PL190551B1

PL190551B1 - Zastosowanie chlorowodorku raloksyfenu

Info

Publication number: PL190551B1
Application number: PL97322926A
Authority: PL
Inventors: Fredric Jay Cohen; Joan Ellen Glusman; Ronald Keith Knickerbocker; Nikolaus Thomas Nickelsen; Teri Janine Scott; Robert Stephen Eckert
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-30
Publication date: 2005-12-30
Also published as: LT4634B; CN1879623A; PL322925A1; PL322926A1; ZA979723B; ZA979720B; RU2203060C2; ZA992858B; LT99040A

Abstract

1. Zastosowanie chlorowodorku raloksyfenu o ponizszym wzorze: do wytwarzania leku do zapobiegania rakowi sutka u kobiet po menopauzie, do podawania droga doustna przez odpowiedni okres czasu, w skutecznej dawce wynosza- cej okolo 60 mg/dzien. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku raloksyfenu.

Rak sutka, inaczej rak piersi, stanowi istotny problem medyczny u kobiet, rozpoczynający się w trzeciej dekadzie życia i trwający w wieku podeszłym. Obecnie szacuje się, że statystycznie rak sutka rozwija się u jednej na osiem kobiet w Stanach Zjednoczonych Ameryki, przy czym jedna na dwadzieścia osiem kobiet jest zagrożona zgonem z powodu tego nowotworu (do osiemdziesiątego roku życia) (Harris i wsp., Ed. Diseases of the Breast, 1996 r: str. 159-168). Rak sutka jest trzecim nowotworem pod względem częstości występowania w populacji oraz najczęstszym nowotworem u kobiet. Stanowi on znaczącą przyczynę śmiertelności u kobiet, jak również przyczynia się do inwalidztwa, urazów psychicznych oraz strat natury ekonomicznej. Rak sutka stanowi drugą pod względem częstości przyczynę zgonu z powodu nowotworu kobiet w Stanach Zjednoczonych Ameryki, a w przypadku kobiet pomiędzy 15 a 54 rokiem życia stanowi on podstawową przyczynę zgonów związanych z nowotworem (Forbes, Seminars in Oncology, tom 24 (1), Suppl. 1, 1997 r: str. S1-20-S1-35). Pośrednie skutki choroby również przyczyniają się do śmiertelności z powodu raka sutka, do takich skutków należą konsekwencje zaawansowania choroby, takie jak przerzuty do kości i mózgu. Powikłania wynikające z supresji szpiku kostnego, zwłóknienie po napromienianiu i stany septyczne połączone z neutropenią, stanowiące uboczne efekty prowadzonej terapii, np. leczenia chirurgicznego, napromieniania, chemioterapii i transplantacji szpiku, także powodują wzrost zachorowalności i śmiertelności z powodu tej choroby.

Epidemiologia tej choroby jest, pomimo znacznej ilości prowadzonych badań, wciąż słabo poznana. Wydaje się, że istnieje podstawowy komponent genetyczny, który predysponuje do rozwinięcia się choroby u pewnych kobiet. Nie wiadomo dotychczas, czy ten komponent genetyczny jest czynnikiem wywołującym chorobę czy też predysponującym do wystąpienia

190 551 choroby, względnie czy pozwala jedynie przewidzieć, że choroba może wystąpić. Chociaż tendencja do częstszego występowania raka sutka w pewnych rodzinach jest znana od dawna, taka analiza nie zawsze pozwala na przewidzenie wystąpienia choroby u innych członków rodziny i ma niewielką wartość w przewidywaniu jej rozpowszechnienia w ogólnej populacji. Obecnie szacuje się, że jedynie 5% wszystkich raków sutka jest wynikiem istnienia predyspozycji genetycznej (Harris i wsp., Ed. Disease of the Breast, 1996 r: str. 159-168).

Prowadzi się szeroko zakrojone badania kliniczne i farmakologiczne, które mają na celu wyjaśnienie związku pomiędzy hormonem estrogenem, a przyczynami i powstawaniem raka sutka. Czynniki ryzyka tej choroby są przede wszystkim związane z łącznym czasem ekspozycji organizmu kobiety na działanie estrogenu i składają się na nie wiek, w którym wystąpiła pierwsza miesiączka, liczba przebytych ciąż, wiek kobiety podczas pierwszej ciąży zakończonej porodem oraz wiek, w którym wystąpiła menopauza. Chociaż wiele wiadomo na temat udziału estrogenu w podtrzymywaniu rozwoju choroby i znaczeniu zależności od estrogenu w odniesieniu do endokrynologicznego leczenia choroby, istnieją znaczne kontrowersje co do roli estrogenu w patogenezie raka, to znaczy wątpliwości, czy estrogen jest czynnikiem przyczynowym (inicjatorem) czy niezbędnym kofaktorem (promotorem) procesu karcynogenezy.

Estrogen, w tym 17-p-estradiol, estron i ich aktywne metabolity, jest głównym żeńskim hormonem płciowym. Ponadto wydaje się on być hormonem ważnym dla homeostazy ustroju zarówno dorosłych mężczyzn, jak i kobiet. Wszyscy ludzie mają pewną ilość endogennego estrogenu. Pomimo to u większości ludzi nie rozwija się rak sutka, co przemawia za opinią, że estrogen jako taki nie jest inicjatorem karcynogenezy, jak ma to miejsce w przypadku estrogenu chemicznego lub środowiskowego. Ponadto u kobiet, których przejście w okres menopauzy wiąże się ze zmniejszeniem endogennego wytwarzania estrogenu przez jajniki, nie ma miejsca adekwatne zmniejszenie zagrożenia rozwojem choroby. Przeciwnie, pomijając wcześniejsze występowanie u danej osoby raka sutka, wiek stanowi najważniejszy pojedynczy czynnik ryzyka rozwoju choroby. Rak sutka stanowi rzadkość u kobiet przed dwudziestym rokiem życia, ale ryzyko wzrasta gwałtownie wraz z wiekiem. W porównaniu z kobietą dwudziestoletnią, u kobiety w wieku od 40 do 49 lat ryzyko rozwoju raka jest czterdziestokrotnie większe, pomiędzy 50, a 59 rokiem życia jest sześćdziesięciokrotnie większe, a powyżej 60 roku życia aż dziewięcdziesieciokrotnie wyższe niż u jej młodszej odpowiedniczki (Forbes, Seminars in Oncology, tom 24 (1), Suppl. 1, 1997 r: str. S1-20-S1-35).

Hormonalna terapia zastępcza jest często polecana kobietom w okresie po- i okołomenopauzalnym w celu zmniejszenia objawów menopauzy i zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia, osteoporozy i innych poważnych następstw długotrwałego braku estrogenów. Jednak z powodu istnienia powszechnie akceptowanych danych na temat bezpośredniego wpływu łącznej ekspozycji organizmu na estrogen na ryzyko rozwoju raka sutka, toczy się ożywiona dyskusja nad możliwością wywoływania wzrostu zagrożenia rakiem sutka u kobiet poddawanych substytucyjnemu leczeniu hormonalnemu. Krótkotrwała terapia substytucyjna (poniżej 5 lat) wiąże się z minimalnym Iub żadnym ryzykiem rozwoju nowotworu, natomiast badania epidemiologiczne i meta-analizy długotrwałego stosowania hormonalnej terapii zastępczej (pomiędzy 5 a 7 lat) wskazują na wzrost zagrożenia rozwojem raka sutka o 35 - 75% (Grady i wsp., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann. Intern. Med., 117: str. 1016-1037, 1992 r.).

Teorie i dowody odnośnie roli estrogenu w patogenezie tej choroby są złożone. Eksperymentalne modele raka gruczołu piersiowego u szczurów wymagają podawania środków karcynogennych w celu indukcji guza (tumorogeneza), podczas gdy estrogen działa raczej jako promotor (a nie substancja inicjująca) tego procesu. Usunięcie jajników w tych modelach zwierzęcych ma wpływ na chemicznie indukowany proces karcynogenezy. Jednakże czas, w jakim występuje karcynogeneza, nie jest znany u ludzi. Wiadomo jedynie, że w przypadku kobiet, u których występuje przedwczesna menopauzą oraz tych, u których operacyjnie usunięto jajniki przed czterdziestym rokiem życia, istnieje średnio o 50% mniejsze ryzyko rozwinięcia się raka sutka w porównaniu do kobiet, u których menopauza występuje w prawidłowym czasie, to znaczy w wieku 50 lat (Harris i wsp., Ed. Diseases of the Breast, 1996 r: str. 159-168). Jest zatem logiczne, że działania podjęte w celu zapobiegania rozwojowi raka sutka będą miały na celu zmniejszenie całkowitej życiowej ekspozycji organizmu na estrogen. Można to

190 551 osiągnąć poprzez stymulowane farmakologicznie zmniejszenie aktywności estrogenu, uzyskiwane poprzez podanie środka hamującego produkcję i/lub działanie estrogenu, mającego punkt uchwytu gdziekolwiek na osi podwzgórze - przysadka - gonady. Niemniej jednak problematyczne pozostaje zagadnienie ekstrapolacji prawdopodobnego sukcesu w zapobieganiu rozwojowi raka sutka, de novo Iub w jakikolwiek inny sposób, na substancje charakteryzujące się wspomnianymi właściwościami.

Niezależnie od złożonej roli estrogenu w patogenezie choroby i mimo wciąż rosnącej liczby danych na temat omawianego nowotworu, dokonał się istotny postęp w zrozumieniu efektów działania estrogenu w warunkach istniejącego raka sutka. Estrogen jest czynnikiem wzrostu dla większości komórek raka sutka we wczesnych okresach choroby. Intensywnie dzielące się komórki są wrażliwe na jego działanie dzięki obecnemu na powierzchni komórki receptora dla estrogenu. Wiadomo także, choć nie jest to do końca zrozumiałe, że w pewnym etapie rozwoju procesu chorobowego, stransformowane (rakowe) komórki często tracą swą początkową wrażliwość na działanie estrogenu jako promotora. Wreszcie wzrost większości komórek rakowych staje się niezależny od estrogenu i przestają one reagować na leczenie środkami hormonalnie czynnymi, takimi jak agoniści GnRH, „anty-estrogeny”, progestageny i androgeny.

Znakomite efekty lecznicze w raku sutka osiągnięto wraz z wprowadzeniem do leczenia i szerokim rozpowszechnieniem interwencji terapeutycznych opartych na środkach hormonalnych. Najbardziej znanym środkiem w terapii hormonalnej jest tamoksyfen. Pięcioletnia przeżywalność kobiet z rakiem sutka uległa znacznej poprawie dzięki tej metodzie leczenia, brak jest jednakże dalszej poprawy Iub zwiększonej przeżywalności przy kontynuowaniu tej terapii dłużej niż przez pięć lat. Przeciwnie, posiadane dane wskazują na spadek odsetka osób wolnych od choroby, jak również ogólnej przeżywalności przy dłuższym niż pięcioletnie stosowaniu tamoksyfenu (Doświadczenie NSABP B-14, Fisher i wsp., Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors, J. Natl. Canc. Inst, tom 88 (21) str: 1529-1542, 1996 r.). Ponadto tamoksyfen wykazuje również, niestety, istotne działania uboczne, takie jak znacząco zwiększona częstość występowania zakrzepicy żylnej, znacząco zwiększone występowanie objawów naczynio-ruchowych Iub uderzeń gorąca (rzędu 16 - 67%), powstawanie zaćmy oraz interkalację DNA, co, chociaż nie potwierdzone klinicznie, może być podłożem do rozwoju raka z komórek wątrobowych (obserwowanego w warunkach eksperymentalnych u zwierząt). Jednakże najpoważniejszym ubocznym skutkiem działania tamoksyfenu jest jego działanie estrogenowe na macicę, co powoduje rozrost endometrium i znaczący wzrost częstości występowania raków endometrium (trzy- Iub czterokrotny wzrost zagrożenia rozwojem raka po pięciu latach stosowania tamoksyfenu) (Goldhirsch i wsp., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in One., tom 23(4), str. 494-505, 1996 r.). Z tego powodu, a także z powodu braku poprawy przeżywalności przy długotrwałym stosowaniu tamoksyfenu, dłuższe niż pięcioletnie leczenie tamoksyfenem jest obecnie przeciwwskazane.

Dostępne dane sugerują, że długotrwała ekspozycja na tamoksyfen powoduje zmiany w komórkach raka sutka polegające na rozwoju oporności na jego działanie antyestrogenne i odmiennej odpowiedzi tych komórek na jego właściwości estrogenowe (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist ? J. Glin. Endo. & Metab., tom 81 (6), str. 2027-2029, 1996 r.). Zmiany na dowolnym etapie procesu transmisji sygnału z receptora estrogenowego do wnętrza komórki mogą być odpowiedzialne za mechanizm rozwoju oporności na leczenie tamoksyfenem; część z tych zmian nie powoduje krzyżowej oporności na inne rodzaje terapii hormonalnej, natomiast druga część powoduje całkowity brak odpowiedzi na dowolny rodzaj terapii hormonalnej. Jeden z mechanizmów oporności na tamoksyfen został przypisany stopniowej ewolucji komórek rakowych ze stanu zależności od estrogenów do stanu niewrażliwości na te związki (komórki posiadające receptor estrogenowy tracą ten receptor). W takim przypadku nawet po zastosowaniu najnowocześniejszej dostępnej kombinacji metod leczniczych (chirurgia, napromienianie i/lub chemioterapia), długoterminowa prognoza dla pacjentek jest niekorzystna, szczególnie gdy choroba jest w stadium przerzutów. Jest zatem oczywiste, że istnieje pilna potrzeba opracowania lepszych

190 551 metod terapeutycznych i co jest prawdopodobnie najważniejsze, paląca potrzeba zapobiegania pierwotnemu rozwojowi choroby (zapobieganie de novo czyli zapobieganie pierwotne).

Chociaż tamoksyfen został szeroko przebadany i jego skuteczność została udowodniona w warunkach rozwiniętego procesu chorobowego, brak jest zakończonych, kontrolowanych placebo, prospektywnych badań prowadzonych na dużą skalę nad potencjalnym zastosowaniem tego związku w pierwotnym zapobieganiu rozwojowi raka sutka. Istnieją badania wskazujące, że u kobiety, u której wystąpił rak jednej piersi i leczonej tamoksyfenem istnieje zmniejszone prawdopodobieństwo wystąpienia raka w drugiej piersi. Chociaż można by interpretować to zjawisko jako pewien rodzaj prewencji choroby, nie jest jasne, czy jest to wynikiem działania zapobiegającego powstawaniu przerzutów pierwszego nowotworu czy też powstrzymanie rozwoju choroby de novo w drugiej piersi. Zrozumienie takiego rozróżnienia w mechanizmach biologicznych ma kluczowe znaczenie dla podejmowania prób zapobiegania rozwojowi choroby de novo u zdrowych kobiet, które nie mają w wywiadzie czynników ryzyka dla powstania raka sutka.

W przeciągu ostatniego dziesięciolecia brak jest zgody na temat tego czy powinno się badać potencjalne możliwości terapii antyestrogenowej, a w szczególności stosowania tamoksyfenu, w zapobieganiu rozwojowi raka de novo. Jednakże, częściowo z powodu braku udowodnionych korzyści oraz znanej toksyczności tamoksyfenu, nie prowadzono prospektywnych badań nad prewencją raka przy zastosowaniu tego leku u zdrowych kobiet. Ostatnio zaproponowano dwa takie badania, a każde z nich stanowi przedmiot kontrowersji. W rezultacie badanie, które miało być przeprowadzone w Wielkiej Brytanii, uznano za charakteryzujące się niekorzystnym stosunkiem ryzyka do korzyści i w związku z tym nie zostało podjęte. Podobnie we Włoszech, względy bezpieczeństwa, w szczególności występowanie raków endometrium, spowodowały, że badania nad tamoksyfenem mogą zostać przeprowadzone jedynie u kobiet, które przebyły zabieg usunięcia macicy. Takie badania zostały jednakże podjęte w Stanach Zjednoczonych pod auspicjami National Cancer Institute. Z powodu kontrowersyjnej analizy takich badań oraz niezmiernie dużej próby wymaganej w innych przypadkach, badanie prowadzone w Stanach Zjednoczonych ogranicza się tylko do kobiet, które cechują się wysokim ryzykiem rozwoju raka sutka i prowadzone jest ono zarówno u kobiet w okresie przed, jak i pomenopauzalnym (dla przydatności badania młode kobiety musiały mieć oszacowane zagrożenie równe zagrożeniu występującemu u sześćdziesięcioletnich kobiet). Wyniki tego badania nie będą dostępne jeszcze przez co najmniej trzy lata. (Dla uzyskania dalszych informacji na temat argumentów dla stosowania tamoksyfenu jako chemicznego środka prewencyjnego w raku sutka patrz: „Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Reasearch ?”, kopia z przesłuchania przed Human Resources and Intergovernmental Relations Subcomittee of the Comittee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, sesja druga, 22 października 1992 r. [ISBN 0-16-044316-4] oraz cytowane tamże piśmiennictwo oraz zeznania).

Ponieważ celem zapobiegania chorobie jest ochrona kobiet przed karcynogenezą (lub wystąpieniem stanów przedrakowych) i następczym wystąpieniem Iub progresją choroby inwazyjnej (raka), niezbędne jest przedłużone stosowanie zapobiegawczego środka farmaceutycznego (Kelloff i wsp., Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, tom 4, str. 1-10, 1995 r.). Wymagać to będzie, aby terapia była niezwykle dobrze tolerowana, z wyjątkowym profilem bezpieczeństwa i minimalnymi działaniami ubocznymi. Raloksyfen został przebadany u ponad 12000 osób. Ze względu na bezpieczeństwo przeanalizowano znaczącą ilość danych pochodzących z badań klinicznych III fazy nad zastosowaniem raloksyfenu w zapobieganiu Iub leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie. Po zintegrowaniu wszystkich dawek raloksyfenu, analizą objętych zostało ponad 12850 osobo-lat ekspozycji na raloksyfen. W oparciu o niemal trzy lata doświadczeń klinicznych udowodniono doskonałą tolerancję raloksyfenu, szeroki indeks terapeutyczny oraz minimalną częstość występowania ostrej Iub przewlekłej intoksykacji. Z drugiej strony działania niepożądane, związane z długotrwałym stosowaniem tamoksyfenu, wywołują istotne wątpliwości co do przydatności tego związku jako chemicznego środka w zapobieganiu rozwoju choroby (Grainger i wsp., Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat. Med., tom 2(4), str. 381-385, 1996 r.).

190 551

Do chwili obecnej nie ma udokumentowanej, skutecznej metody zapobiegawczej terapii raka sutka powstającego de novo. Ponadto brak jest prowadzonych bądź zakończonych badań nad prewencją raka sutka u kobiet w populacji ogólnej, nieposiadających szczególnych czynników ryzyka rozwoju choroby. Istnieje zatem wyraźna potrzeba opracowania leczenia zapobiegawczego, które mogłoby być wykorzystane w całej populacji, jak również u osób bez szczególnego zagrożenia rozwojem raka, zarówno kobiet, jak i mężczyzn.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że chlorowodorek raloksyfenu jest przydatny w zapobieganiu rakowi sutka, w tym rakowi sutka de novo.

Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku raloksyfenu o poniższym wzorze:

do wytwarzania leku do zapobiegania rakowi sutka u kobiet po menopauzie, do podawania drogą doustną przez odpowiedni okres czasu, w skutecznej dawce wynoszącej około 60 mg/dzień.

Korzystny odpowiedni okres podawania wynosi co najmniej 6 miesięcy, co najmniej 1 rok Iub co najmniej 2 lata albo ten okres czasu obejmuje stałe podawanie.

Korzystnie zgodnie z wynalazkiem lek jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie, u których nie występują szczególne czynniki zagrożenia rozwojem raka sutka.

Korzystnie zgodnie z wynalazkiem lek jest przeznaczony do zapobiegania rakowi sutka de novo.

Chlorowodorek raloksyfenu może stanowić substancję czynną środka farmaceutycznego zawartego w wyrobie. Wyrób taki oprócz zawartego w nim środka farmaceutycznego złożony jest z materiału opakowaniowego. Materiał opakowaniowy jest wyposażony w informację o środku farmaceutycznym wskazującą, że ten środek farmaceutyczny można podawać przez odpowiedni okres czasu w skutecznej dawce w celu zapobiegania rakowi sutka u kobiet.

Chlorowodorek raloksyfenu stanowi substancję czynną środka farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania rakowi sutka u kobiet. Środek taki oprócz substancji czynnej zawiera znane substancje pomocnicze. Można go wytworzyć drogą formułowania substancji czynnej.

Na figurze przedstawiono procentowe występowanie raka sutka u pacjentów leczonych placebo bądź raloksyfenem w badaniach kontrolowanych placebo.

Zgodnie ze sposobem zapobiegania rakowi sutka podaje się potrzebującym tego kobietom po menopauzie, przez odpowiedni okres czasu, chlorowodorek raloksyfenu w powyżej podanej dawce, skutecznie zapobiegającej rakowi sutka.

Określenie „zapobiegać”, stosowane w odniesieniu do raka sutka, obejmuje zmniejszenie prawdopodobieństwa zagrożenia rakiem sutka Iub powstania raka sutka u kobiet. To określenie nie obejmuje leczenia pacjenta z rozpoznanym rakiem sutka.

Stosowane tu pojęcie „de novo” oznacza brak transformacji Iub pierwotnego przekształcania normalnych komórek sutka w komórki rakowe Iub inne komórki nowotworowe. Taka transformacja może nastąpić na etapie tych samych komórek Iub komórek potomnych poprzez proces ewolucji lub może wystąpić w postaci pojedynczego, kluczowego wydarzenia. Proces nowotworzenia „de novo” należy odróżnić od przerzutów, kolonizacji Oraz szerzenia się przez ciągłość znajdujących się w miejscu pierwotnego guza już stransformowanych Iub nowotworowych komórek na nowe obszary. Pojęcie „de novo” jest związane z pierwotnym zapobieganiem. Chlorowodorek raloksyfenu można zatem podawać kobiecie u której występuje zwiększone zagrożenie rozwojem raka sutka, de novo Iub w jakikolwiek inny sposób.

Osobą, u której nie występuje szczególnie zwiększone ryzyko rozwoju raka sutka de «ovo, jest osoba, u której może się rozwinąć rak sutka de novo, lecz w przypadku, której brak jest dowodów ani nawet podejrzeń na większe zagrożenie rozwojem raka niż zagrożenie właściwe dla całej populacji, a przy tym osoba, u której nigdy nie postawiono rozpoznania raka sutka.

190 551

Największym czynnikiem ryzyka biorącym udział w rozwoju raka sutka jest wcześniejsze występowanie raka sutka u danej osoby, nawet, gdy brak jest dowodów na istnienie utajonej choroby, pacjentka ma za sobą co najmniej pięcioletni okres po zaprzestaniu leczenia i jest określana jako „osoba, która przeżyła raka sutka”. Innym powszechnie uznawanym czynnikiem ryzyka rozwoju raka jest występowanie raka sutka w rodzinie.

Wykazano, że raloksyfen wiąże się z receptorem estrogenowym. Pierwotnie wydawało się, że działanie i farmakologia tego związku polega na jego aktywności „antyestrogenowej”. W istocie, raloksyfen rzeczywiście blokuje działanie estrogenu w pewnych tkankach, jednak w innych tkankach raloksyfen aktywuje te same geny co estrogen, cechuje się podobną farmakologią i zachowuje jak agonista estrogenu, co ma miejsce np. w przypadku szkieletu lub lipidów surowicy. Obecnie uważa się, że unikalne właściwości raloksyfenu, różniące się od efektów estrogenu i innych środków „antyestrogenowych”, wynikają ze swoistego dla tej substancji hamowania i/lub aktywacji funkcji różnych genów przez kompleks estrogen-receptor estrogenowy. Tak więc, chociaż estrogen i raloksyfen wykorzystują i konkurują o ten sam receptor, farmakologiczny skutek regulacji funkcji genów nie jest łatwy do przewidzenia i wynika z charakterystycznych właściwości każdej z tych substancji.

Ogólnie chlorowodorek raloksyfenu, stanowiący substancję czynną, formułuje się ze znanymi zarobkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami i sprasowuje w tabletki, względnie formułuje się je jako eliksiry lub roztwory dla wygodnego podawania doustnego, albo też można je podawać domięśniowo lub dożylnie. Związek ten można podawać przez skórę lub dopochwowo, a także można je formułować jako postacie uwalniające substancję czynną w sposób ciągły, postacie do podawania pozajelitowego, postacie depot itp.

Związek stosowany zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać znanymi sposobami, np. opisanymi szczegółowo w US 4133814, US 4418068, US 4380635, US 5629425, brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2293602 opublikowanym 3 marca 1996 r. i europejskim zgłoszeniu patentowym nr 95301291 z 28 lutego 1995 r., opublikowanym 6 września 1995 r. Ogólnie proces rozpoczyna się od benzo[b]tiofenu zawierającego 6-hydroksyl i 2-(4-hydroksyfenyl). Grupy hydroksylowe w związku wyjściowym zabezpiecza się, pozycję 3 acyluje się i produkt odbezpiecza się z wytworzeniem związku o powyżej podanym wzorze. Przykłady wytwarzania tego typu związków podano w powyższych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki i brytyjskim zgłoszeniu patentowym.

Raloksyfen tworzy farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami z wieloma organicznymi i nieorganicznymi kwasami i zasadami, przy czym należą do nich sole fizjologicznie dopuszczalne, często stosowane w chemii farmaceutycznej. Takie sole również stanowią część niniejszego wynalazku. Typowymi kwasami nieorganicznymi są kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas podfosforowy itp. Można także stosować sole kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, fenylo-podstawionę kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe i hydroksyalkanodikarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są zatem octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2-benzoesan, bromek, izomaślan, fenylomaślan, β-hydroksymaślan, butyno-1,4-dian, heksyno-1,4-dian, heksyno-1,6-dian, kaprynian, kaprylan, chlorek, cynamonian, cytrynian, mrówczan, iumaran, glikolan, heptanian, hipurynian, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, siarczan, wodorosiarczan, pirosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, sulfonian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian itp. Korzystną solą jest chlorowodorek.

Te farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami zazwyczaj wytwarza się drogą reakcji raloksyfenu z równomolową ilością lub nadmiarem kwasu. Reagenty zwykle

190 551 łączy się we współ-rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub benzen. Sól na ogół wytrąca się z roztworu w ciągu od około 1 godziny do 10 dni i można ją wyodrębnić przez odsączenie, względnie rozpuszczalnik można odparować z użyciem znanych sposobów.

Zasadami powszechnie stosowanymi do wytwarzania soli są wodorotlenek amonowy oraz wodorotlenki i węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a także alifatyczne I-, II- lub III-rzędowe aminy i alifatyczne diaminy. Zasadami szczególnie użytecznymi w przypadku wytwarzania soli addycyjnych są wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina i cykloheksyloamina.

Te farmaceutycznie dopuszczalne sole mają na ogół polepszoną rozpuszczalność w porównaniu ze związkiem, którego pochodne stanowią, a zatem często są wygodniejsze przy sporządzaniu preparatów w postaci cieczy lub emulsji.

Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać z użyciem znanych sposobów. Przykładowo chlorowodorek raloksyfenu można formułować z użyciem znanych zarobek, rozcieńczalników lub nośników i formować w tabletki, kapsułki, zawiesiny, proszki itp. Przykładowymi zarobkami, rozcieńczalnikami i nośnikami, odpowiednimi w przypadku takich preparatów są: wypełniacze i obciążacze, takie jak skrobia, cukry, mannitol i pochodne krzemowe, środki wiążące, takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon, zwilżacze, takie jak gliceryna, substancje rozsadzające, takie jak węglan wapniowy i wodorowęglan sodowy, środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina, przyspieszacze resorpcji, takie jak IV-rzędowe związki amoniowe, środki powierzchniowo czynne, takie jak alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny, chłonne nośniki, takie jak kaolin i bentonit, a także środki smarujące, takie jak talk, stearynian wapniowy i magnezowy oraz stałe poliglikole etylenowe.

Chlorowodorek raloksyfenu można także formułować jako eliksiry lub roztwory do wygodnego podawania doustnego. Ponadto można go formułować jako roztwory do podawania pozajelitowego, np. domięśniowego, podskórnego lub dożylnego. Dodatkowo związek ten dobrze nadaje się do formułowania jako postacie dawkowane uwalniające substancję czynną w sposób ciągły, itp. Preparaty można tak sporządzić, aby wydzielały one substancję czynną tylko lub korzystnie w określonym miejscu przewodu pokarmowego, ewentualnie przez pewien okres czasu. Powłoczki, osłonki i matryce ochronne można wytwarzać np. z substancji polimerycznych i wosków.

Szczególnie skuteczne i wystarczające okresy podawania i dawka raloksyfenu stosowane w profilaktyce raka sutka będą zgodnie z wynalazkiem zależeć od cech fizycznych pacjenta, drogi podawania i pokrewnych czynników ocenianych przez lekarza prowadzącego. Jak podano powyżej, korzystny okres podawania to co najmniej 6 miesięcy, korzystniej co najmniej 1 rok, a najkorzystniej co najmniej 2 lata, względnie stałe podawanie. Ogólnie, akceptowalna i skuteczna dawka dzienna będzie wynosić około 60 mg/dzień.

Podana dawka odnosi się do chlorowodorku raloksyfenu.

Tak więc dawka 60 mg jest równoważna 55,71 mg wolnej zasady. Fachowiec będzie w stanie obliczyć równoważnik wolnej zasady dla dowolnej innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli raloksyfenu. Dawka „około 60 mg” będzie odpowiadać 55 - 65 mg chlorowodorku raloksyfenu, a 51,73 - 60,35 mg wolnej zasady. Dla potwierdzenia użyteczności wynalazku poniżej przedstawiono wyniki III fazy badań klinicznych.

Większość przypadków raka sutka wystąpiła w dużym programie badawczym dotyczącym leczenia osteoporozy, prowadzonym u 7704 kobiet po menopauzie, u których stwierdzono osteoporozę. Jednakże istniały doniesienia o innych przypadkach, stwierdzanych w podobnych badaniach obejmujących kobiety po menopauzie z czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy. Cytowane tutaj badania są kontrolowanymi placebo, podwójnie ślepymi próbami, większość z nich prowadzono przez około 3 lata i miała na celu ustalenie skuteczności raloksyfenu w zapobieganiu bądź leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie. Badania te dostarczają ponadto informacji o stanie układu krążenia i innych istotnych z medycznego punktu widzenia stanów (z rakiem sutka włącznie). Pacjentki były w przypadkowy sposób przypisane do określonych grup, otrzymujących placebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg lub 150 mg leku/dziennie doustnie. Wszystkie pacjentki i badacze zostali w sposób przypadkowy przyporządkowani do od190 551 powiednich grup, bez powiadomienia o przynależności do konkretnej grupy (formuła podwójnie ślepej próby). Wszystkie pacjentki we wszystkich grupach otrzymywały uzupełniającą dawkę wapnia w ilości około 500 mg dziennie. Ponadto pacjentki objęte dużym programem badawczym z udziałem 7704 osób otrzymywały uzupełniającą dawkę witaminy D w ilości 400-600 IU dziennie.

Osoby wybrane do tych badań to kobiety po menopauzie (tj. kobiety, w przypadku, których upłynęło co najmniej 2 lata od czasu ostatniej miesiączki), w wieku od około czterdziestu pięciu do osiemdziesięciu lat.

Do typowych kryteriów wykluczenia z udziału w badaniu należały: 1) obecność poważnej choroby układowej, 2) ostre i przewlekłe choroby wątroby, 3) znaczny stopień upośledzenia funkcji nerek oraz 4) złe medyczne lub psychiatryczne czynniki ryzyka, w opinii badacza, utrudniające włączenie do badania klinicznego, np. nadużywanie alkoholu Iub leków itp., 5) wystąpienie raka w wywiadzie w okresie pięciu lat przed przystąpieniem do badania, za wyjątkiem zmian powierzchownych, takich jak np. rak podstawnokomórkowy skóry, 6) obecność nienormalnego krwawienia macicznego. Najważniejszym z kryteriów wykluczenia było wyłączenie z badania kobiet z istniejącym Iub wyleczonym rakiem sutka bądź innym nowotworem estrogenozależnym. Wspomniane kryteria wyłączenia z badania pomogły w wykształceniu populacji pacjentek, odzwierciedlającej populację ogólną pod względem ryzyka rozwoju raka sutka; inaczej mówiąc, badanie objęło osoby bez szczególnie podwyższonego ryzyka rozwoju raka sutka.

Potencjalne pacjentki były przed włączeniem do próby poddane badaniu przesiewowemu. Proszono je o przedstawienie wywiadów chorobowych i danych dotyczących obecnego stanu zdrowia. Od wszystkich potencjalnych pacjentek wymagano podstawowej mammografu Iub ultrasonograficznej oceny piersi bądź przedstawienia wyników takich badań wykonanych w okresie 12 miesięcy przed badaniem. W większości badań wymagana jest mammografia po dwuletnim okresie obserwacji, jednakże zalecane jest coroczne wykonywanie tego badania. Od wszystkich osób, u których zdiagnozowano raka sutka, wymagano bezzwłocznego zaprzestania brania udziału w badaniu i osoby te kierowano do odpowiedniej oceny i opieki onkologicznej.

Spośród wszystkich osób objętych przez co najmniej 6 miesięcy kontrolowanymi placebo badaniami oraz spośród wszystkich osób leczonych przez ponad 1 miesiąc stwierdzono całkowitą liczbę 42 przypadków raka sutka: 24 przypadki zaobserwowano w grupie placebo, w porównaniu do 18 przypadków w grupie leczonej raloksyfenem. Całkowity stosunek przyporządkowań leczniczych dla randomizowanych pacjentów (raloksyfen do placebo) wynosi około 2:1.

Wyniki podane w tabelach 1-4 odnoszą się do osób z histopatologicznym rozpoznaniem raka sutka. Dane te zawierają wyniki opcjonalnych corocznych mammografu, jak również mammogramów wyjściowych i wykonanych po dwóch latach obserwacji. Po postawieniu rozpoznania raka sutka osoby te zostały wyłączone z badania i ich status zmienił się w ten sposób, że ujawniony został sposób leczenia, do którego zostali przypisani (to znaczy, który z objętych badaniem leków otrzymywali).

W przypadku badań tu przedstawianych, liczba pacjentów przypadkowo przypisanych do otrzymywania placebo wynosi około 3195. Liczba pacjentów, którzy zostali w sposób przypadkowy przypisani do grup otrzymujących raloksyfen (wszystkie dawki łącznie) wynosi około 6681. (W dużym, obejmującym 7704 pacjentów badaniu, kody leczenia nie były ujawniane w przypadku pacjentów, którzy pozostawali objęci badaniem. Dlatego liczba pacjentów przypisanych do każdej z grup została podana z przybliżeniem).

Pokazane poniżej wyniki dotyczą pacjentów, u których rozpoznano raka sutka w dowolnym etapie badania, ale co najmniej miesiąc po przypadkowym przypisaniu do objętego badaniem leku (placebo Iub raloksyfenu). Tabela 1 przedstawia wyniki wszystkich badań kontrolowanych placebo, łącznie z danymi dotyczącymi wszystkich stosowanych dawek raloksyfenu. Tabela 2 - część przypadków przedstawionych w tabeli 1, konkretnie pacjentki włączone w duże, obejmujące 7704 pacjentek badanie, u których wystąpiła większość przypadków raka sutka. Dawki raloksyfenu w tym badaniu wynosiły 60 mg dziennie i 120 mg dziennie. Ponieważ częstość występowania raka sutka rośnie wraz z wiekiem, oczekuje się, że w badaniu

190 551 wystąpi więcej przypadków raka sutka (średni wiek pacjentów wynosi 67 lat w chwili rozpoczęcia próby). Tabele przedstawiają liczbę przypadków raka sutka (n) w każdej z grup poddanych leczeniu, całkowitą liczbę pacjentów przyporządkowanych leczeniu (N), ocenę względnego ryzyka rozwoju raka sutka oraz 95% przedział ufności dla względnego ryzyka rozwoju raka sutka. Należy zwrócić uwagę, że gdy górna granica 95% przedziału ufności jest mniejsza niż 1,0, istnieje statystycznie znamienny dowód (na poziomie 5%) na to, że częstość występowania raka sutka w grupie otrzymującej raloksyfen jest mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 1

Analiza względnego zagrożenia wystąpieniem raka sutka, wszystkie badania kontrolowane placebo łącznie

Czas od przyporządkowania do grupy do rozpoznania	Przypadki w grupie z placebo n/N(%)	Przypadki w grupie z raloksifenem n/N(%)	Względne ryzyko (raloksyfen względem placebo)	95% przedział ufności dla względnego ryzyka
Co najmniej 1 miesiąc	24/3195	18/6681	0,36	(0,20; 0,64)
Co najmniej 12 miesięcy	21/3195	10/6681	0,23	(0,11; 0,45)

Tabela 2

Analiza względnego zagrożenia wystąpieniem raka sutka. Duże (obejmujące 7704 pacjentki) badanie prowadzone u kobiet po menopauzie, u których rozpoznano osteoporozę

Czas od przyporządkowania do grupy do rozpoznania	Przypadki w grupie z placebo n/N(%)	Przypadki w grupie z raloksyfenem n/N(%)	Względne ryzyko (raloksyfen względem placebo)	95% przedział ufności dla względnego ryzyka
Co najmniej 1 miesiąc	21/2659	12/5317	0,29	(0,15; 0,55)
Co najmniej 12 miesięcy	18/2659	5/5317	0,14	(0,06; 0,32)

W przedstawionych badaniach kontrolowanych placebo, uzyskane dane jasno wskazują, że u pacjentek w przypadkowy sposób przypisanych do grupy otrzymującej raloksyfen występuje zmniejszona częstość występowania raka sutka w porównaniu z pacjentkami w przypadkowy sposób przypisanymi do grupy otrzymującej placebo. Szacunkowe względne zagrożenie w przypadku wszystkich pacjentek, u których postawiono rozpoznanie przynajmniej w miesiąc po przypadkowym przypisaniu do objętego badaniem leku wynosi 0,36, przy 95% przedziale ufności (0,20, 0,64), co wskazuje na 64% spadek częstości występowania raka sutka. Kiedy rozważa się samo duże badanie, szacowane względne ryzyko wynosi 0,29, przy 95% przedziale ufności (0,15, 0,55), co wskazuje na 71% spadek częstości występowania raka sutka. Uzyskane wyniki cechują się wysoką istotnością statystyczną.

Ponieważ przypadki raka rozpoznane co najmniej rok po przypadkowym przypisaniu do badanego leku, najprawdopodobniej nie występowały w formie klinicznie utajonej przed rozpoczęciem badania, przeanalizowano również dane dotyczące wyłącznie przypadków, które wystąpiły co najmniej 12 miesięcy po przypadkowym przypisaniu do badanego leku. Dla wszystkich kontrolowanych placebo badań łącznie, szacunkowe względne ryzyko wynosi 0,23, przy 95% przedziale ufności (0,11, 0,45), co wskazuje na 77% spadek częstości występowania raka sutka. W samym dużym badaniu szacowane względne ryzyko wynosi 0,14, przy 95% przedziale ufności (0,06, 0,32), co świadczy o 86% spadku częstości występowania raka sutka.

190 551

W celu dalszej analizy występowania guzów w odniesieniu do czasu trwania badania, w tabelach 3 i 4 przedstawiono dane dotyczące względnego zagrożenia w trzech okresach: 1) przypadki rozpoznane od okresu obserwacji po pierwszym badaniu mammograficznym, to znaczy wszystkie przypadki rozpoznane pomiędzy miesiącem a pół roku po przyporządkowaniu do grupy otrzymującej lek; 2) przypadki rozpoznane od okresu obserwacji po wykonanym po roku badaniu mammograficznym, to znaczy wszystkie przypadki rozpoznane pomiędzy 6, a 18 miesiącami po przyporządkowaniu do grupy otrzymującej lek; 3) przypadki rozpoznane od okresu obserwacji po wykonanym po dwóch latach badaniu mammograficznym, to znaczy wszystkie przypadki rozpoznane pomiędzy 18, a 30 miesiącami po przyporządkowaniu do grupy otrzymującej lek.

W tabeli 3 przedstawiono względne zagrożenie wystąpieniem raka sutka dla każdego przedziału czasu we wszystkich kontrolowanych placebo badaniach łącznie. W tabeli 4 przedstawiono dane na temat części pacjentek przedstawionych w tabeli 3, konkretnie pacjentki z dużego, obejmującego 7704 osoby badania. Z obu tabel jasno wynika, że względne zagrożenie rozwojem raka sutka zmniejsza się wraz z każdym następnym okresem obserwacji. Względne ryzyko dla obu populacji osiąga znamienność statystyczną po dwuletnim okresie obserwacji.

Tabela 3

Roczne względne ryzyko rozwoju raka sutka (wszystkie badania kontrolowane placebo łącznie³)

Mammogramyb	Przypadki w grupie placebo	Przypadki w grupie z raloksyfenem	Ryzyko względne	95% przedział ufności dla względnego ryzyka
Wyjściowe (1-6 miesięcy)	2	5	1,20	(0,23; 6,15)
Po rocznej obserwacji (6- 18 miesięcy)	6	7	0,56	(0,19; 1,63)
Po dwuletniej obserwacji (18-30 miesięcy)	16	5	0,15	(0,06; 0,36)

³ Randomizacja - raloksyfen:placebo wynosi 2,1:1 ^b Jedna pacjentka, u której raka sutka rozpoznano po 30 miesiącach, została wyłączona z tej analizy ze względów czasowych.

Tabela 4

Roczne względne ryzyko rozwoju raka sutka. Duże (obejmujące 7704 pacjentki) badaniea kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą

Mammogramyb	Przypadki w grupie placebo	Przypadki w grupie z raloksyfenem	Ryzyko względne	95% przedział ufności dla względnego ryzyka
Wyjściowe (1-6 miesięcy)	2	5	1,25	(0,24; 6,42)
Po rocznej obserwacji (6-18 miesięcy)	6	4	0,33	(0,10; 1,11)
Po dwuletniej obserwacji (18-30 miesięcy)	13	3	0,12	(0,04; 0,33)

Randomizacja - raloksyfen:placebo wynosi 2,1:1

190 551

W celu ostatecznego podsumowania omawianych danych, na figurze rysunku przedstawiono w sposób graficzny występowanie raka sutka we wszystkich kontrolowanych placebo badaniach. Jedna pacjentka, u której rozpoznano raka sutka po 30 miesiącach, została wyłączona z danych przedstawionych na figurze rysunku, tak więc przedstawia ona mniej więcej ten sam okres obserwacji dla obu objętych leczeniem grup. Obie krzywe (placebo i raloksyfenu) są niemal nierozróżnialne aż do okresu jednorocznej obserwacji, kiedy to zaczynają się rozdzielać.

Od tego punktu częstość występowania raka sutka w grupie placebo rośnie szybciej niż w grupie otrzymującej raloksyfen.

Dostępne są następujące postacie dawkowane przeznaczone do podawania doustnego, przedstawione w przykładach 1-10. Ilości poszczególnych składników można zmieniać w rozsądnych granicach.

Przykład 1

Kapsułki żelatynowe

Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:

Składnik IIość (mu/kansułkęf

Raloksyfen (HCl) 30 - 200

Skrobia, NF 0 - 650

Sypka skrobia sproszkowana 0 - 650

Płyn silikonowy, 3,5 cm²/s (350 cSt) 0- 15

Składniki zmieszano, przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych.

Przykład 2

Kapsułka

Składnik

Raloksyfen (HCl)

Skrobia, NF

Sypka skrobia sproszkowana Płyn silikonowy, 3,5 cm²/s (350 cSt) Przykład 3

Kapsułka

Składnik

Raloksyfen (HCl)

Skrobia, NF

Sypka skrobia sproszkowana Płyn silikonowy, 3,5 cm2/s (350 cSt) Przykład 4

Kapsułka

Składnik

Raloksyfen (HCl)

Skrobia, NF

Sypka skrobia sproszkowana Płyn silikonowy, 3,5 cm2/s (350 cSt) Przykład 5

Kapsułka

Składnik

Raloksyfen (HCl)

Skrobia, NF

Sypka skrobia sproszkowana Płyn silikonowy, 3,5 cm2/s (350 cSt)

Ilość (mg/kapsułkę)

- 200

112

225,3

1,7

Ilość (mg/kapsułkę)

- 200

108

225,3

1,7

Ilość (mg/kapsułkę)

- 200

103

225,3

1,7

Ilość (mg/kapsułkę)

- 200

150

397

3,0

190 551

Przykład 6

Tabletki

Składnik

Raloksyfen (HCl)

Celuloza mikrokrystaliczna

Koloidalny ditlenek krzemu

Kwas stearynowy

Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki. Przykład 7

Ilość (mg/tabletke)

- 200

0-650 0-650 0- 15

Tabletki

Alternatywnie tabletki zawierające po 0,1 - 1000 mg substancji czynnej wytwarza się z następujących składników:

Składnik Hość (mg/tabletke)

Raloksyfen (HCl) 30 - 200

Skrobia 415

Celuloza mikrokrystaliczna 335

Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4

Sól sodowa karboksymetylocelulozy 4,5

Stearynian magnezu 0,5

Talk 1

Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 14 według norm amerykańskich. Granulat wysuszono w 50 - 60°C i przesiano przez sito nr 18 według norm amerykańskich. Do granulek dodano sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezu i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 według norm amerykańskich i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki.

Przykład 8

Zawiesiny

Zawiesiny zawierające po 0,1 - 1000 mg leku w dawce 5 ml wytwarza się z następujących składników:

Składnik Rość (mg/5 ml)

Raloksyfen (HCl) 30 - 200

Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50 mg

Syrop 1,25 mg

Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml

Środek smakowo-zapachowy He joorr^<ot^a

Barwnik lle porrzeba

Oczyszczona woda do ogółem 5 ml

Lek przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem na gładką pastę. Kwas benzoesowy, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńczono wodą i dodano w trakcie mieszania, a następnie dodano tyle wody, by uzyskać pożądaną objętość.

Korzystnymi preparatami tabletkowymi są następujące dwa preparaty.

Przykład 9

Składnik	Ilość (mg)	Funkcia
Raloksyfen (HCl)	60,0	Substancja czynna
Laktoza suszona rozpryskowo	30,0	Rozpuszczalny rozcieńczalnik
Laktoza bezwodna	12,0	Rozpuszczalny rozcieńczalnik
Poliwinylopirolidon	12,0	Substancja wiążąca
Polisorbat 80	2,4	Zwilżacz
Usieciowany poliwinylopi-
rolidon	14,4	Substancja rozsadzająca

190 551

Stearynian magnezowy	1,2	Środek smarujący
(Waga rdzenia tabletki	240,0)
Powłoczka błonotwórcza
Color Mixture White	12,0	Barwnik
Talk	śśadowa iiość	Pomocniczy środek do polerowania
Wosk karnauba	—	Pomocniczy środek do polerowania
Przykład 10
Składnik	Ilość (mg)	Funkcja
Raloksyfen (HCl)	660)	Substancja czynna
Laktoza suszona rozpryskowo	29,4	Rozpuszczalny rozcieńczalnik
Laktoza bezwodna	122,0	Rozpuszczalny rozcieńczalnik
Poliwinylopirolidon	120	Substancja wiążąca
Polisorbat 80	2,4	Zwilżacz
Usieciowany Poliwinylopi-
rolidon	14,1	Substancja rozsadzająca
Stearynian magnezowy	1,2	Środek smarujący
(Waga rdzenia tabletki	240,0)
Powłoczka błonotwórcza
Color Mixture White	120	Barwnik
Talk	—	Pomocniczy środek do polerowania
Wosk karnauba	śkiclowa iiość	Pomocniczy środek do polerowania

190 551

Fig.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie chlorowodorku. raloksyfenu o poniższym wzorze:

HO do wytwarzania leku do zapobiegania rakowi sutka u kobiet po menopauzie, do podawania drogą doustną przez odpowiedni okres czasu, w skutecznej dawce wynoszącej około 60 mg/dzień.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ten okres czasu wynosi co najmniej 6 miesięcy.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ten okres czasu wynosi co najmniej 1 rok.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ten okres czasu wynosi co najmniej 2 lata.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ten okres czasu obejmuje stałe podawanie.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie, u których nie występują szczególne czynniki zagrożenia rozwojem raka sutka.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do zapobiegania rakowi sutka de novo.