LT4634B - Gaminys, skirtas krūties vėžio profilaktikai - Google Patents
Gaminys, skirtas krūties vėžio profilaktikai Download PDFInfo
- Publication number
- LT4634B LT4634B LT99-040A LT99040A LT4634B LT 4634 B LT4634 B LT 4634B LT 99040 A LT99040 A LT 99040A LT 4634 B LT4634 B LT 4634B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- article
- compound
- manufacture
- formula
- label
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims description 101
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims description 101
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 23
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 43
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 32
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 32
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTARQXUXRQHGN-UHFFFAOYSA-N 8-[[3-methyl-4-[[2-methyl-4-[(4,6,8-trisulfonaphthalen-1-yl)carbamoyl]phenyl]carbamoylamino]benzoyl]amino]naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C=3C=C(C(=CC=3)NC(=O)NC=3C(=CC(=CC=3)C(=O)NC=3C4=C(C=C(C=C4C(=CC=3)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 DWTARQXUXRQHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010049151 Neutropenic sepsis Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010071368 Psychological trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002375 environmental carcinogen Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical class OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimo sritis
Šiame išradime pateikiamas gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio įpakavimo medžiagos viduje, skirtas krūties vėžio profilaktikai.
Išradimo prielaidos
Krūties karcinoma arba vėžys yra pagrindinė moterų nuo trisdešimt metų amžiaus ir iki senatvės sveikatos problema. Dabar paskaičiuota, kad Jungtinėse Valstijose tikimybė moterims susirgti šia liga (iki 80 metų amžiaus) yra vienas atvejis iš aštuonių, tuo tarpu mirties nuo krūties vėžio tikimybė moterims yra vienas atvejis iš dvidešimt aštuonių (Harris et.al., ed. Diseases of the Breast, 1996:p. 159-168). Krūties vėžys yra trečia pagal paplitimą vėžio rūšis, ir labiausiai paplitęs vėžys moterų tarpe. Jis yra pagrindinė moterų mirtingumo, taip pat nedarbingumo, psichologinių traumų ir ekonominių nuostolių priežastis. Krūties vėžys yra antra pagal dažnumą JAV moterų mirties nuo vėžio priežastis, o moterų tarp 15 ir 54 metų amžiaus tarpe - pagrindinė su vėžiu susijusios mirties priežastis (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Suppl 1, 1997:p. S1-20-S1-35. Netiesioginė ligos įtaka, įskaitant pažengusios ligos pasekmes, tokias kaip metastazės kauluose ar smegenyse taip pat prisideda prie mirtingumomuo krūties vėžio. Komplikacijos, kylančios dėl kaulų smegenų susilpnėjimo, radiacinės fibrozės ir neutropeninio sepsio, terapinių intervencijų, tokių kaip chirurginis įsikišimas, radiacija, chemoterapija ar kaulų čiulpų persodinimas, šalutinių efektų taip pat prisideda prie sergamumo ir mirštamumo nuo šios ligos.
Nors ši liga intensyviai tiriama, jos epidemiologija vis dar nesuprasta. Manoma, kad egzistuoja esminis genetinis komponentas, kuris nulemia kai kurių moterų polinkį sirgti šia liga. Bet vis dar neaišku, ar šis genetinis komponentas ligos atžvilgiu yra priežastinis, ar nebūtinas, ar tik prognozuojantis ligos eigą. Nors nuo seno žinoma, kad kai kuriose šeimose krūties vėžys linkęs pasireikšti dažniau, tokia analizė ne visada teisingai numato ligos atsiradimą kitiems šeimos nariams, ir yra mažai vertinga numatant ligos paplitimą gyventojų tarpe. Šiuo metu yra paskaičiuota, kad tik 5 % visų krūties vėžio atvejų atsiranda esant genetinėms prielaidoms (Harris et. aL, ed. Disease of the Breast, 1966: p.159-168).
Siekiant išsiaiškinti priklausomybę tarp hormono estrogeno ir krūties vėžio atsiradimo priežasčių bei eigos, atlikti platūs klinikiniai ir farmakologiniai tyrimai. Ligos atsiradimo rizikos faktoriai iš principo yra susiję su didėjančia estrogeno buvimo moters organizme trukme ir apima: pirmųjų mėnesinių atsiradimo amžių, nėštumų buvimo faktą, amžių, kada buvo pirmas pilnas nėštumas ir menopauzė. Nors apie ligos eigos priklausomybę nuo estrogeno ir apie estrogeno įtakos endokrininiam gydymui reikšmę yra daug žinoma, egzistuoja ryškūs prieštaravimai, vertinant estrogeno vaidmenį šios ligos patogenezėje, t.y., ar estrogenas karcinogenezėje yra priežastinis agentas (iniciatorius), ar būtinas kofaktorius (promotorius).
Estrogenas, kuris apima 17-p-estradiolį, estroną ir jų aktyvius metabolitus, yra pagrindinis moterų lytinis hormonas, tačiau be to, jis yra svarbus tiek vyrų, tiek moterų homeostatinis hormonas per visą subrendusio organizmo gyvenimo laiką. Visi žmonės turi tam tikrą endogeninio estrogeno kiekį. Tačiau didžioji dauguma žmonių nesuserga krūties vėžiu, kas palaiko nuomonę, jog estrogenas per se nėra karcinogenezės iniciatorius, kaip būna su cheminiais ar aplinkos karcinogenais. Be to, moterys, pergyvenančios menopauzę ir dėl to sumažėjusią kiaušidžių estrogeno gamybą, nerodo atitinkamo rizikos susirgti šia liga sumažėjimo. Faktiškai, amžius yra vienintelis didesnis rizikos faktorius susirgti šia liga. Krūties vėžys retai pasitaiko moterų iki 20 metų amžiaus tarpe, tačiau rizika smarkiai didėja su amžiumi. Palyginus su 20 metų amžiaus moterimis, rizika susirgti yra didesnė 40 kartų 40-49 metų amžiaus moterims, 60 kartų - 50-59 metų moterims, 90 kartų - moterims virš 60 metų (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Suppl 1, 1997: p.S1-20-S135).
Pakaitinė hormonų terapija (HRT) dažnai rekomenduojama post- ir perimenopauzinio amžiaus moterims, siekiant palengvinti menopauzės simptomus ir sumažinti širdies bei kraujagyslių ligų, osteoporozės ir kitų ilgalaikio estrogeno trūkumo pasekmių riziką. Tačiau dėl visuotinai priimtų duomenų apie tiesioginę didėjančio estrogeno kiekio įtaką krūties vėžio atsiradimui, vyksta aršios diskusijos dėl hormonų pakaitos terapijos galimybių padidinti moterų krūties vėžio atsiradimo riziką. Tuo tarpu kai trumpalaikė HRT (trumpiau nei 5 metai) siejama su minimaliu susirgimo rizikos padidėjimu ar visišku, jo nebuvimu, epidemiologiniai tyrimai Ir ilgalaikės HRT (tarp 5 ir 7 metų) tyrimai rodo krūties vėžio atsiradimo rizikos padidėjimą nuo 35 % iki 75 % (Grady et.al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann. Intern. Med., 117: p. 1016-1037, 1992).
Šios ligos patogenezėje teorija ir estrogeno vaidmens įrodymai yra sudėtingi. Eksperimentinis žinduolių karcinomos modeliavimas žiurkėms reikalauja naudoti karcinogeną auglio indukcijai, tuo tarpu estrogenas šiame procese veikia kaip promotorius, o ne kaip iniciatorius. Šiuose gyvuliukų modeliuose kiaušidžių pašalinimas kliudo chemiškai indukuotos karcinogenezės procesui. Tačiau žmonių atveju karcinogeninio įvykio pasirodymo laikas yra nežinomas. Yra žinoma, kad moterims, kurios pergyveno ankstyvą menopauzę arba medikamentinį ar chirurginį kiaušidžių pašalinimą iki 40 metų amžiaus, rizika susirgti krūties vėžiu yra 50 % mažesnė, lyginant su moterimis, kurios pergyvena normalią menopauzę, turėdamos 50 metų (Harris et.al., ed. Diseases of the Breast, 1996:p.159-168). Todėl logiška, kad pastangos dėl krūties karcinomos profilaktikos turėtų būti nukreiptos j estrogeno buvimo laiko sumažinimą. Tai gali būti įgyvendinta farmakologiškai indukuojant estrogeno nepakankamumą, skiriant pacientui agentą, kuris blokuotų estrogeno produkciją ir/arba veikimą bet kurioje hipotalamo-hipofizės4 lytinių liaukų ašies vietoje. Vis dėlto, šios rūšies agentų atveju prognozuoti krūties vėžio profilaktikos galimą sėkmę yra problematiška.
Nežiūrint j sudėtingą estrogeno vaidmenį šios ligos patogenezėje ir pastoviai didėjantį duomenų kiekį, pasiekta žymi pažanga etrogeno įtakos j pasireiškusią krūties karcinomą supratime. Ankstyvose ligos stadijose estrogenas yra daugumos krūties vėžio ląstelių augimo faktorius. Greitai besidalijančios ląstelės yra jautrios jo Įtakai estrogeno receptorių dėka. Taip pat yra nustatyta, nors ir ne visai suprantama, kad kai kuriais šios ligos eigos
Iv momemtais transformuotos (vėžinės) ląstelės dažnai praranda savo jautrumą skatinančiai estogeno įtakai. Ilgainiui didžioji dauguma vėžinių ląstelių nustoja priklausyti nuo estrogeno, kaip augimo faktoriaus, ir praranda savo reaktyvumą hormonais paremtos terapijos, kuri bendru atveju apima GNRH agonistus, “anti-estrogenus”, progestinus ir androgenus, atžvilgiu.
Didžiulė pažanga gydant krūties vėžį pasiekta atsiradus ir plačiai paplitus hormonais paremtam gydymui. Plačiausiai vartotas endokrininis gydymas yra gydymas tamoksifenu. Taikant šj gydymą, penkių metų moterų išgyvenimo trukmė labai pagerėjo, tačiau, tęsiant gydymą ilgiau nei penkis metus, negauta jokios papildomos naudos ar išgyvenimo pailgėjimo. Faktiškai, naudojant tamoksifeną ilgiau nei penkis metus, duomenys rodo tiek bendros išgyvenimo trukmės, tiek nuo ligos nepriklausomo išgyvenimo sutrumpėjimą (NSABP B-14 tyrimas: Fisher etai. Five Versus More Than five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen ReceptorPositive Tumore, J. Nat/FCanc. Inst, vol. 88 (21) : p. 1529-1542,1996). Deja, tamoksifenas taip pat yra susijęs su žymiais neigiamais efektais, tokiais kaip žymiai dažnesnis venų tromboembolizmo, vazomotorinių simptomų arba karščio bangų (16-67 %) pasireiškimas, kataraktos susiformavimas ir DNR adukto susidarymas, kuris, nors kliniškai nėra patvirtintas, yra įtariamas kaip potencialus kepenų ląstelių karcinomos sukėlėjas (eksperimentiškai stebėtas gyvuliukų modeliuose). Tačiau rimčiausia įtaka yra tamoksifeno estrogeninis poveikis gimdai, kas sąlygoja endometrinę hiperplaziją ir dažnesnj endometrinės karcinomos pasireiškimą (po 5 metų tamoksifeno vartojimo rizika padidėja 3-4 kartus) (Goldhirsh et.ai., Endocrine Therapies of Breast cancer, Sem. !n One., vol.23(4), p. 494-505, 1996). Dėl šių priežasčių ir kad ilgai vartojant tamoksifeną nepailgėją išgyvenimas, gydymas tamoksifenu ilgiau nei 5 metus dabar laikomas kontraindikuotinu.
Duomenys duoda pagrindo manyti, kad ilgo tamoksifeno vartojimo poveikyje krūties auglio ląstelės patiria pakitimus, kurie sąlygoja atsparumo antiestrogeniniam poveikiui atsiradimą (Santen, Editorial: Long Term Tamoksifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist? J. din. Endo. & Metab., vol. 81 (6), p. 2027-2029, 1996). Pakitimai bet kurioje estrogeno receptorių signalo perdavimo vietoje gali būti atsakingi už atsparumo tamoksifenui atsiradimo mechanizmą, kai kai kurie momentai nesukelia kryžminio atsparumo kitiems hormonams atsiradimo, o kai kurie duoda visišką nejautrumą bet kokiai endokrininei terapijai. Pagal vieną atsparumo tamoksifenui mechanizmą vėžio ląstelės iš priklausančių nuo estrogeno palaipsniui virsta nepriklausančiomis nuo estrogeno (teigiamos estrogeno receptorių požiūriu ląstelės tampa neigiamomis estrogeno receptorių požiūriu). Tokiu būdu, netgi naudojant pažangiausius šiuo metu turimų gydymo būdų derinius (chirurgiją, švitinimą ir/arba chemoterapiją), ilgalaikė prognozė pacientui yra bloga, ypač kai yra metastazių. Aišku, kad egzistuoja didžiulis geresnės terapijos poreikis, ir, kas galbūt yra svarbiausia, poreikis užkirsti kelią ligai pradinėje stadijoje (de noi/oarba pirminė profilaktika).
Nors tamoksifenas buvo plačiai ištirtas ir pasirodė efektyvus gydant nustatytą ligą, pilni, plataus masto, numatantys kontrolę pagal placebo, klinikiniai tyrimai dėl galimybių panaudoti šj junginį krūties vėžio profilaktikai nebuvo atlikti. Yra tyrimų, nurodančių, kad moterys, turėjusios vėžį vienoje krūtyje ir gydytos tamoksifenu , pasižymi mažesniu skaičiumi atvejų, kad vėžys pasireikštų kitoje krūtyje. Nors šis faktas gali būti interpretuojamas kaip tam tikras profilaktikos atvejis, neaišku, ar tai yra antimetastazinis poveikis, ar ligos de novo inhibicija. Tokių skirtumų biologiniame mechanizme supratimas yra labai svarbus, bandant užkirsti kelią de novo ligos inicijavimui sveikoms moterims, kurios neturėjo krūties vėžio konkretaus pasireiškimo fakto ar rizikos faktoriaus.
Pastarąjį dešimtmetį svarstoma, ar “antiestrogeninė” terapija, ypač tamoksifeno naudojimas, turėtų būti tiriamas dėl de novo krūties vėžio profilaktikos. Tačiau, iš dalies dėl naudingumo įrodymų nebuvimo, dėl žinomo ir galimo tamoksifeno toksiškumo, su sveikomis moterimis neatlikti jokie profilaktikos tyrimai. Neseniai buvo pasiūlyti du tokie profilaktikos tyrimai, ir abiejų įvertinimai buvo prieštaringi. Rezultate, tyrimas, kuris turėjo būti atliktas Jungtinėje Karalystėje, pripažintas turinčiu nenaudingą rizikos/naudos santykį, ir jo atsisakyta. Panašiai Italijoje, saugumo sumetimais, atsižvelgiant į endometrinio vėžio atsiradimą, leista atlikti profilaktikos su tamoksifenu tyrimus tik moterims, kurioms atlikta histerektomija. Tačiau Jungtinėse Amerikos Valstijose tokie bandymai atlikti vadovaujant Nacionaliniam Vėžio Institutui. Pripažįstant tokių tyrimų analizės kontraversiškumą, ir tai, kad reikalingas didžiulis skaičius pavyzdžių, JAV tyrimas apsiribojo tik moterimis, turinčiomis aukštą rizikos laipsnį ir apėmė tiek pre- tiek post-menopauzinio amžiaus moteris (tyrimų vientisumui, jaunų moterų rizikos laipsnis turėjo būti panašus į 60-mečių rizikos laipsnį). Šio tyrimo rezultatai nebus prieinami dar mažiausiai tris metus. (Daugiau informacijos, liečiančios galimą tamoksifeno panaudojimą chemoprofilaktiniu agentu prieš krūties vėžį, klinikinius tyrimus ir rizikos įvertinimą žiūr. '‘Breast cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally FundečT Research?”, Transcript of the Hearing Before The Human Resources and Intergovernmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISBN 0-16-044316-4] bei ten pateiktas nuorodas ir pacituotus duomenis).
Kadangi ligos profilaktikos tikslas yra apsaugoti moterį nuo karcinogeninio fakto (arba nuo priešvėžinių darinių susidarymo) ir po to sekančio jo išsivystymo į invazinę ligą (vėžį), reikalingas ilgas profilaktinio terapinio agento naudojimas (Kelloff et.aL, Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemio/ogy, Biomarkers & Prevention, vol. 4, p. 1-10, 1995). Tai reikalauja, kad terapija būtų ypač gerai toleruojama, pasižymėtų ypatingu saugumu ir minimaliais pašaliniais efektais. Raloksifenas ištirtas su daugiau nei 12000 asmenų. Saugumo požiūriu išanalizuoti platūs apibendrinantys raloksifeno III klinikinių bandymų fazės duomenys apie osteoporozės gydymą ar profilaktiką postmenopauzės periodo moterims. Sujungus duomenis apie visas raloksifeno dozes, ši analizė apėmė raloksifeno vartojimo daugiau nei 12850 pacientųmetų. Remiantis maždaug 3 metų klinikine praktika, raloksifenas pasirodė esąs itin gerai toleruojamas, turintis platų terapinį veikimą ir minimalų ūmų ar lėtinį toksiškumą. Neigiami efektai, susiję su ilgu tamoksifeno naudojimo laiku, kelia rimtų abejonių dėl jo tinkamumo naudoti chemoprofilaktiniu agentu (Grainger et.aL Tamoxifen: Teaching an Old drug new Tricks, Nat Med., vol. 2(4), p. 381 385, 1996).
Iki šios dienos nėra efektyvaus profilaktinio de novo krūties vėžio gydymo. Be to, neatlikti tyrimai dėl krūties vėžio profilaktikos moterims, kurios neturi jokio didesnio rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu. Aišku, kad egzistuoja didžiulis poreikis krūties vėžio profilaktikos terapijai, kuri būtų naudinga visai populiacijai, įskaitant asmenis, turinčius didelį rizikos laipsnį, taip pat asmenis be jokio konkretaus rizikos faktoriaus, įskaitant tiek vyrus, tiek moteris.
šis išradimas pateikia krūties vėžio, įskaitant de novo krūties vėžį, profilaktikos būdus.
Išradimo santrauka
Išradimas nukreiptas surasti žmonių krūties vėžio profilaktikos būdą, kuris apima skyrimą žmogui tam tikrą laiką efektyvios dozės junginio, kurio formulė I
i, arba jo farmaciškai priimtinos druskos arba solvato.
Be to, išradimas susijęs su gaminiu, kuris apima įpakavimo medžiagą ir farmacinį agentą, esantį tos įpakavimo medžiagos viduje, kur įpakavimo medžiaga turi etiketę, nurodančią, kad farmacinis agentas gali būti skiriamas krūties vėžio profilaktikai, kur farmacinis agentas yra I formulės junginys arba jo farmaciškai priimtina druska arba solvatas.
Trumpas brėžinio aprašymas
Fig.1 vaizduoja krūties vėžio dažnumą procentais placebo ir raloksifeno hidrochloridu gydytuose pacientams tyrimuose su kontrole placebo.
Smulkus Išradimo aprašymas
Šis išradimas susijęs su patebėjimu, kad I formulės junginiai tinka krūties vėžio profilaktikai. Šiame išradime pateikti būdai įgyvendinami skiriant žmogui, jei jam reikia, pakankamą laiką raloksifeno arba jo farmaciškai priimtinos druskos ar solvato dozę, kuri yra efektyvi krūties vėžio profilaktikos požiūriu.
Terminas “profilaktika”, naudojant jį krūties vėžio atveju, apima šanso žmoguje atsirasti arba išsivystyti krūties vėžiui sumažėjimą. Šis terminas neapima paciento, kuriam diagnozuotas krūties vėžys, gydymo.
Šiame išradime naudojamas terminas “de novd' pirmiausia reiškia normalių krūties ląstelių pakitimo ar virtimo j vėžines ar piktybines ląsteles nebuvimą. Tokie pakitimai gali įvykti pačioje ląstelėje ar dukterinėje, raidos eigoje, arba gali atsirasti vienu pagrindiniu atveju. Šis de novo procesas skiriasi nuo jau transformuotų arba piktybinių ląstelių metastazavimo, kolonizavimo arba išsisėjimo iš pradinio vėžio židinio į kitas vietas proceso. Terminas “de novo yra susijęs su pirmine prevencija. Šis išradimas taip pat susijęs su skyrimu I formulės junginio pacientui, kuris turi padidintą riziką susirgti krūties vėžiu, de novo ar kitu būdu.
Asmuo, kuris neturi konkretaus rizikos faktoriaus krūties vėžio atsiradimui yra toks, kuriam gali atsirasti de novo krūties vėžys, kurio atžvilgiu nėra jokių požymių ar įtarimų dėl galimybių atsirasti ligai ir kuriam niekada nebuvo diagnozuota ši liga. Didžiausias rizikos faktorius krūties vėžio atsiradimui yra asmeninė krūties vėžio istorija, netgi kai nėra jokių liekamųjų ligos požymių ir praėję daugiau kaip 5 metai nuo gydymo pabaigos, o asmuo laikomas išgyvenusiu po krūties vėžio. Kitas plačiai pripažįstamas rizikos faktorius yra krūties vėžio atvejai šeimoje.
Įrodyta, kad raloksifenas, kuris yra I formulės junginio hidrochorido druska, jungiasi prie estrogeno receptorių, ir iš pradžių manyta, jog šios molekulės funkcijos ir farmakologija bus kaip “anti-estrogeno”. Iš tikrųjų, raloksifenas blokuoja estrogeno veikimą kai kuriuose audiniuose; tačiau kitose vietose, pavyzdžiui, skelete ir serumo lipiduose, raloksifenas aktyvuoja patį estrogeno geną, rodo /panašią farmakologiją ir elgiasi kaip estrogeno agonistas. Savotiškas profilis, kuriuo raloksifenas pasireiškia ir skiriasi nuo estrogeno ir kitų “anti-estrogenų”, manoma, priklauso nuo unikalaus įvairių geno funkcijų aktyvavimo ir/arba slopinimo raloksifeno-estrogeno receptorių kompleksu, priešpastatytu genų aktyvavimui ir/arba slopinimui estrogenoestrogeno receptorių kompleksu. Todėl, nors raloksifenas ir estrogenas naudoja ir konkuruoja dėl tų pačių receptorių, genų reguliavimo jų pagalba farmakologinis rezultatas yra nelengvai nuspėjamas ir unikalus kiekvieno jų atveju.
Paprastai junginys įjungiamas į kompoziciją su įprastiniais užpildais, skiedikliais ar nešikliais ir supresuojamas į tabletes, arba sudaromi eliksyrai ar tirpalai įprastiniam peroraliniam vartojimui, arba įvedamas į raumenis ar intaveniniu būdu. Junginiai gali būti įvedami transdermiškai arba intravaginaliniu būdu, gali būti pagaminta sulėtinto atpalaidavimo vaisto forma, parenteralinė forma, depo forma ir panašiai.
Šio išradimo būduose naudojami junginiai gali būti gauti pagal žinomas metodikas, tokias, kaip aprašytos JAV patentuose Nr. 4133814, 4418068,
4380635, 5629425, Jungtinės Karalystės patentinėje paraiškoje GB 2293602, paskelbtoje 1996 m. kovo 3 d., Europos patento paraiškoje 95301291, paduotoje 1995 m. vasario 28 d., paskelbtoje 1995 m. rugsėjo 6 d., PCT paraiškoje PCT/US97/04259, paduotoje 1997 m. kovo 20 d., ir paskelbtoje 1997 m. rugsėjo 26 d.; visi jie įtraukti čia kaip nuorodos. Bendru atveju, išeinama iš benzo[b]tiofeno, turinčio 6-hidroksilo grupę ir 2-(4-hidroksifenilo) grupę. Pradinio junginio hidroksilo grupės blokuojamos, trečia padėtis acilinama ir, produktą deblokavus, susidaro I formulės junginiai. Tokių junginių gavimo pavyzdžiai yra pateikti aukščiau paminėtuose JAV patentuose ir JK patentinėje paraiškoje.
Šio išradimo būduose naudojami junginiai sudaro farmaciškai priimtinas druskas su įvairiausiomis organinėmis bei neorganinėmis rūgštimis ir bazėmis, ir apima fiziologiškai priirfitinas druskas, kurios dažnai fartojamos farmacinėje chemijoje. Tokios druskos taip pat yra šio išradimo dalis. Tipiškos neorganinės rūgštys, naudojamos druskų sudarymui, apima hidrochlorido, hidrobromido, hidrojodido, nitrato, sulfato, fostato, hidrofosfato rūgštis ir panašiai. Taip pat gali būti naudojamos druskos, sudarytos su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip alifatinės mono- ir dikarboksirūgštys, fenilu pakeistos alkankarboksirūgštys, hidroksialkankarboksi- ir hidroksialkandikarboksirūgštys, aromatinės rūgštys, alifatinės ir aromatinės sulfonrūgštys. Tokiu būdu, tokios farmaciškai priimtinos druskos apima acetatus, fenilacetatus, trifluoracetatus, akrilatus, askorbatus, benzoatus, chlorbenzoatus, dinitrobenzoatus, hidroksibenzoatus, metoksibenzoatus, metilbenzoatus, o-acetoksibenzoatus, naftalen-2benzoatus, bromidus, izobutiratus, fenilbutiratus, β-hidroksibutiratusbutin-l ,4dioatus, heksin-1,4-dioatus, kapratus, kaprilatus, chloridus, cinamatus, citratus, formiatus, fumaratus, glikolatus, heptanoatus, hipuratus, laktatus, malatus, maleatus, hidroksimaleatus, malonatus, migdolų rūgšties druskas, mezilatus, nikotinatus, izonikotinatus, nitratus, oksalatus, ftalatus, tereftalatus, fosfatus, monovandenilio fosfatus, divandenilio fosfatus, metafosfatus, pirofosfatus, propiolatus, propionatus, fenilpropionatus, salicilatus, sebacatus, sukcinatus, suberatus, sulfatus, bisulfatus, pirosulfatus, sulfitus,bisulfitus, sulfonatus, benzensuifonatus, p-brombenzensulfonatus, chlorbenzensulfonatus, etansulfonatus, 2-hidroksietansulfonatus, metansulfonatus, naftalen-1sulfonatus, naftalen-2-sulfonatus, p-toluensulfonatus, ksilensulfonatus, tartratus ir panašiai. Pirmenybė teikiama hidrochlorido druskai.
Farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos paprastai susidaro I formulės junginiui reaguojant su ekvimoliariniu arba pertekliniu rūgšties kiekiu. Reagentai paprastai sumaišomi tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris arba benzenas. Druska paprastai iškrenta iš tirpalo per nuo 1 valandos iki 10 dienų laiką, ir gali būti išskirta filtruojant, arba nusiurbiant tirpiklį įprastiniais metodais.
Bazės, paprastai vartojamos druskų sudarymui, apima amonio hidroksidą ir šarminių bei žemės šarminių metalų hidroksidus, karbonatus, taip pat alifatinlus pirminius, ąntriius ir tretinius aminus, alifatinius diaminus. Bazės, ypač naudotinos prisijungimo druskų gavimui, apima natrio hidroksidą, kalio hidroksidą, amonio hidroksidą, kalio karbonatą, metilaminą, dietilaminą, etilediaminąir cikloheksilaminą.
Farmaciškai priimtinos druskos paprastai pasižymi didesniu tirpumu, lyginant su pradiniais junginiais, iš kurių jos padarytos, ir tokiu būdu lengviau pasiduoda vaisto formos skysčio ar emulsijos pavidale sudarymui.
Farmacinės kompozicijos gali būti pagamintos žinomais šioje srityje būdais. Pavyzdžiui, junginiai gali būti sumaišomi su įprastais užpildais, skiedikliais arba nešikliais, ir suformuojamos tabletės, kapsulės, suspensijos, milteliai ir panašiai. Užpildų, skiediklių ir nešiklių, tinkančių tam tikslui, pavyzdžiai apima: užpildus, tokius kaip krakmolas, cukrai, manitolis ir silikatų dariniai; rišiklius, tokius kaip karboksimetilceliuliozė ir kiti celiuliozės dariniai, alginatai, želatina ir polivinilpirolidonas; drėkinančius agentus, tokius kaip kalcio karbonatas ir natrio bikarbonatas; lėtinantys ištirpimą agentai, tokie kaip parafinas; resorbcijos greitikiiai, tokie kaip ketvirtiniai amonio junginiai; paviršinio aktyvumo medžiagos, tokios kaip cetilo alkoholis, glicerolio monostearatas; adsorbuojantys nešikliai, tokie kaip kaolinas ir bentonitas; ir lubrikantai, tokie kaip talkas, kalcio ir magnio stearatai ir kieti polietilglikoliai.
Junginiai taip pat gali būti sukomponuoti kaip eliksyrai arba tirpalai įprastiniam peroraliniam įvedimui arba kaip tirpalai, tinkami parenteraliniam įvedimui, pavyzdžiui, į raumenis, po oda ar intraveniniu būdu. Be to, junginiai gerai tinka sulėtinto išsiskyrimo vaisto formos gavimui ir panašiai. Vaisto forma gali būti taip sudaryta, kad aktyvus ingredientas atsipalaiduotų tiktai, arba teikiant pirmenybę, tam tikroje virškinamojo trakto vietoje, galimai per tam tikrą laiko tarpą. Dangos, apvalkalai ir apsauginiai skuoksniai gali būti padaryti iš, pavyzdžiui, polimerinių medžiagų ar dervų.
Konkrečiu atveju I formulės junginio vartojimo efektyvus ir pakankamas laiko tarpas bei dozavimas, reikalingas krūties vėžio profilaktikai, priklauso nuo paciento fizinių charakteristikų, vaisto įvedimo būdo ir susijusių faktorių, kuriuos įvertina gydantis gydytojas. Geriau, jei vartojimo trukmė yra mažiausiai šeši mėnesiai, dar geriau - mažiausiai vieneri metai, geriausia - mažiausiai du metai, arba pastoviai. Paprastai priimtinos ir efektyvios dozės yra nuo maždaug 0,1 iki 1000 mg/per dieną, geriau nuo maždaug 30 iki maždaug 200 mg/per dieną, dar geriau - nuo maždaug 50 iki maždaug 150 mg/per dieną. Geriausias dozių intervalas yra tarp maždaug 60 ir maždaug 120 mg/per dieną, ypač teikiama pirmenybė 60 mg/per dieną dozei.
Aprašyti dozių intervalai nereiškia, kad jais apribojamas išradimas. Priešingai, intervalai paaiškina išradimą, o išradimas apima tuos intervalus, kurie funkcionaliai tinka atskleisti junginio chemoprofilaktines savybes. Todėl kai kurie įvedimo būdai gali reikalauti tiesiogiai skirtingo I formulės junginio dozių intervalo, kad jis būtų efektyviai panaudotas pagal šį išradimą, ir išradimas taip pat apima tokius skirtingus dozių intervalus bei jų pagal funkciją ekvivalentiškus atitikmenis.
Be to, dozių intervalai yra išreikšti I formulės junginio hidrochlorido druskos atžvilgiu. Todėl 60 mg dozė yra ekvivalentiška 55,71 mg laisvos bazės. Vidutinis šios srities specialistas sugebės apskaičiuoti laisvos bazės kiekį, kuris yra farmaciškai priimtinas, ekvivalentišką I formulės junginio bet kurios druskos atžvilgiu. Pavyzdžiui, “maždaug 60 mg” apima nuo 55 iki 65 mg raloksifeno hidrochlorido, tuo pačiu apima nuo 51,73 iki 60,35 mg laisvos bazės.
Naudinga įvesti junginį peroraliai. Tam tikslui yra peroralinio vartojimo dozavimo formos.
Kompozicijos kompozicija: želatininė kapsulė.
Kieta želatininė kapsulė gaminam iš:
| Ingredientas | Kiekis (mg/kapsulei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas, NF | 0 -650 |
| krakmolo takūs milteliai | 0 -650 |
| silikoninė alyva, 350 centistoksų klampos | 0 - 15 |
Ingredientai sumaišomi, praleidžiami per 45 mešų sietą, ir jais užpildoma kieta želatininė kapsulė.
Kompozicijų kapsulei pavyzdžiai apima žemiau pateiktas:
kompozicija: raloksifeno kapsulė.
| Ingredientas | Kiekis (mg/kapsulei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas, NF | 112 |
| krakmolo takūs milteliai | 225,3 |
| silikoninė alyva, 350 centistoksų klampos | 1,7 |
3 kompozicija: raloksifeno kapsulė.
| Ingredientas | Kiekis (mg/kapsulei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas, NF | 108 |
| krakmolo takūs milteliai | 225,3 |
| silikoninė alyva, 350 centistoksų klampos | 1,7 |
kompozicija: raloksifeno kapsulė.
| Ingredientas | Kiekis (mg/kapsulei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas, NF | 103 |
| krakmolo takūs milteliai | 225,3 |
| silikoninė alyva, 350 centistoksų klampos | 1,7 |
kompozicija: raloksifeno kapsulė.
| Ingredientas | Kiekis (mg/kapsulei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas, NF | 150 |
| krakmolo takūs milteliai | 397 |
| silikoninė alyva, 350 centistoksų klampos | 3,0 |
Aukščiau pateiktos konkrečios kompozicijos gali būti pakeistos, sutinkamai su aprašytomis priimtinomis variacijomis.
Tabletės vaisto forma gaminama naudojant žemiau pateiktus ingredientus:
6 kompozicija: tabletės.
| Ingredientas | Kiekis (mg/tabletei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| mikrokristalinė celiuliozė | 0 -650 |
| silicio dioksidas, | 0 -650 |
| stearino rūgštis | 0 - 15 |
Komponentai sumaišomi ir supresuojami į tabletę.
Alternatyviai, tabletė;, turinčios 0,1-1000 mg aktyvaus ingrediento, pagaminamos iš šių medžiagų:
kompozicija: tabletės.
| Ingredientas | Kiekis (mg/tabletei) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| krakmolas | 45 |
| mikrokristalinė celiuliozė | 35 |
| polivinilpirolidonas (10 % tirpalas vandenyje) | 4 |
| natrio karboksimetilceliuliozė | 4,5 |
| magnio stearatas | 0,5 |
| talkas | 1 |
Aktyvus ingredientas, krakmolas ir celiuliozė praleidžiami per 45 mešų sietą ir kruopščiai sumaišomi. Su susidariusiais milteliais sumaišomas polivinilpirolidono tirpalas, po to praleidžiama per 14 mešų sietą. Taip gautos granulės džiovinamos 50-60 °C temperatūroje ir praleidžiamos per 18 mešų sietą. Tada pridedama natrio karboksimetilceliuliozės, magnio stearato ir talko, prieš tai praleistų per 60 mešų sietą, ir, sumaišius, suspaudžiama j tabletes tablečių gaminimo mašinoje.
Suspensijos, turinčios 0,1-1000 mg medikamento 5 ml dozėje, gaminamos taip:
kompozicija: suspensijos.
| Ingredientas | Kiekis (mg/5 ml) |
| raloksifenas · HCI | 30-200 |
| natrio karboksimetilceliulioze | 50 mg |
| sirupas | 1,25 mg |
| benzoinės rūgšties tirpalas | 0,10 ml |
| kvapai | q.v. |
| dažai | q.v. |
| grynintas vanduo iki | 5 ml |
Medikamentas praleidžiamas per 45 mešų sietą ir sumaišomas su natrio karboksimetilceliulioze bei sirupu, kad susidarytų vientisa pasta. Benzoinės rūgšties tirpalas, kvapai ir dažai praskiedžiami mažu vandens kiekiu irmaišant pridedami. Po to pridedamas pakankmas vandens kiekis, kad gautume reikalingą tūrį.
Tablečių kompozicijos, kurioms teikiama pirmenybė, apima šias dvi:
kompozicija:
| Ingredientas | Kiekis (mg) | Funkcija |
| Raloksifenas · HCI | 60,0 | aktyvus |
| laktozė, išdžiovinta purškiant | 30,0 | tirpus skiediklis |
| laktozė, bevandenė | 12,0 | tirpus skiediklis |
| povidonas | 12,0 | rišiklis |
| polisorbatas 80 | 2,4 | drėkinantis agentas |
| krospovidonas | 14,4 | dezintegratorius |
| magnio stearatas | 1,2 | lubrikantas |
| (Tabletės šerdies masė | 240) | |
| Denqianti plėvelė | ||
| baltų dažų mišinys | 12,0 | dažantis agentas |
| talkas | pėdsakai | poliruojantis priedas |
| karnaubo vaškas | — | poliruojantis priedas |
kompozicija:
| Ingredientas | Kiekis (mg) | Funkcija |
| Raloksifenas · HCI | 60,0 | aktyvus |
| laktozė, išdžiovinta purškiant | 29,4 | tirpus skiediklis |
| laktozė, bevandenė | 120,0 | tirpus skiediklis |
| povidonas | 12,0 | rišiklis |
| polisorbatas 80 | 2,4 | drėkinantis agentas |
| krospovidonas | 14,4 | dezintegratorius |
| magnio stearatas | 1,2 | lubrikantas |
| (Tabletės šerdies masė | 240) | |
| Denqianti plėvelė | ||
| baltų dažų mišinys | 12,0 | dažantis agentas |
| talkas | — | poliruojantis priedas |
| karnaubo vaškas | pėdsakai | poliruojantis priedas |
Tyrimų metodika
Kaip šio išradimo panaudojimo įrodymas, toliau pateikiami preliminarūs raloksifeno III klinikinių tyrimų fazės rezultatai.
Didžioji dauguma krūties vėžio atvejų nustatyta didelėje 7704 postmenopauzinio amžiaus moterų grupėje, kurioms diagnozuota osteoporozė ir kurioms tebevykdomi osteoporozės gydymo tyrimai. Tačiau be to dar nustatyti atvejai mažesnės apimties tyrimuose su postmenopauzinio amžiaus moterimis, turinčiomis osteoporozės rizikos faktorių. Čia pateikti tyrimai yra atlikti pagal dvigubo aklumo metodiką ir lyginami su placebo; dauguma jų truko maždaug tris metus, ir buvo skirti nustatyti raloksifeno efektyvumą gydant arba užkertant kelią postmenopauzinio amžiaus moterų osteoporozę. Be to, tyrimai pateikia informaciją apie širdies-kraujagyslių sistemos ir kitų pagrindinių sistemų būklę (įskaitant krūties vėžio atsiradimą). Pacientai buvo atsitiktinai atrenkami, kad per dieną gautų arba placebo, arba 30 mg, 60 mg, 120 mg ar 150 mg vaisto per dieną. Visi pacientai ir tyrėjai nežinojo apie vaisto skyrimą (dvigubo aklumo metodika). Visose pacientų grupėse buvo skiriama kalcio priedo maždaug 500 mg per dieną. Be to, didelė 7704 pacientų grupė gavo vitamino D priedą, 400-600 IU per dieną.
Šiems tyrimams atrinkti asmenys yra postmenopauzinio amžiaus moterys (mažiausiai 2 metai nuo paskutinių mėnesinių), amžius svyruoja nuo maždaug keturiasdešimt penkių iki aštuoniasdešimt metų.
Tipiški eliminavimu.iš šių tyrimų kriterijai apima: 1) rimtos sisteminės ligos buvimą: 2) ūmų ar lėtinį kepenų susirgimą; 3) žymiai pažeistą inkstų funkciją; 4) asmenys, kurie tyrinėtojų nuomone pasižymi blogais medicininiais ar psichiatriniais požymiais klinikinių tyrimų požiūriu, pavyzdžiui, yra priklausomi nuo narkotikų arba alkoholio ir t.t.; 5) asmenys, turėję vėžį penkių metų laikotarpyje nuo tyrimų pradžios, išskyrus paviršinius pažeidimus, pavyzdžiui, odos bazaliomą; 6) patologinis kraujavimas iš gimdos. Svarbiausias eliminavimo iš tyrimų kriterijus buvo krūties vėžio ar kito nuo estrogeno priklausomo naviko pasireiškimas dabar ar praeityje. Šie eliminavimo kriterijai leidžia sukurti populiaciją, atspindinčią bendrą gyventojų sudėtį krūties vėžio atsiradimo rizikos požiūriu, arba, kitaip tariant, asmenis, kurie neturi jokio konkretaus padidinto rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu.
Asmenys tyrimams atrinkti iš anksto. Buvo reikalaujama pateikti duomenis apie savo sveikatos istoriją ir dabartinę būklę. Iš potencialių pacienčių buvo reikalaujama turėti bazinę mamogramą arba krūties tyrimo ultragarsu rezultatus, arba būti atlikusiai šiuos tyrimus per pastaruosius 12 mėnesių prieš tyrimų pradžią. Daugelio tyrimų eigoje buvo reikalaujama atlikti mamografinj tyrimą kartą per du metus, tačiau rekomenduojama kartą per metus. Visi asmenys, kuriems diagnozuotas krūties vėžys, nedelsiant išeliminuojami iš tyrimų, ir jiems paskiriamas atitinkamas onkologinis gydymas.
Iš visų su placebo lyginamų tyrimų , trukusių mažiausiai 6 mėnesius ir iš visų asmenų, gavusių gydymą tiriamuoju vaistu daugiau nei 1 mėnesį, pasireiškė 42 krūties vėžio atvejai: 24 atvejai placebo grupėje ir 18 atvejų raloksifeno grupėje. Bendras atrinktų gydymui pacientų santykis (raloksifeno su placebo) yra maždaug 2:1.
1-4 lentelėse pateikti rezultatai asmenims, turintiems histopatologinę krūties vėžio diagnozę. Duomenys apima vienų metų mamogramų rezultatus, taip pat iš privalomos bazinės mamogramos ir mamogramos dviejų metų tyrimų eigoje. Diagnozavus krūties vėžį, asmenys išeliminuojami iš tolesnių tyrimų, ir jų duomenys dekoduojami, atskleidžiant, kokį vaistą jie buvo gavę.
Šiame išradime aprašytuose tyrimuose atsitiktinai atrinktų gauti placebo pacientų skaičius yra maždaug 3195. Pacientų, atsitiktinai atrinktų gauti raloksifeną, skaičius yra maždaug 6681. (Didelėje 7704 pacientų grupėje gydymo kodas pacientams nebuvo atskleistas, kol jie dalyvavo tyrimuose. Todėl pacientų skaičius kiekvienoje gydymo grupėje yra apytikris.)
Žemiau pateikti rezultatai pacientams, kuriems diagnozuotas krūties vėžys bet kuriuo tyrimų momentu, bet ne mažiau kaip po mėnesio nuo atsitiktinio gydymo tipo parinkimo (placebo ar raloksifenas). 1 lentelėje pateikti visų su placebo lyginamų tyrimų rezultatai, sujungus duomenis apie visas raloksifeno dozes. 2 lentelėje pateikta dalis 1 lentelės atvejų, konkrečiai, pacientus iš didelės 7704 pacientų grupės, kurioje pasireiškė dauguma krūties vėžio atvejų. Šiame tyrime naudotos dvi raloksifeno dozės - 60 mg/per dieną ir 120 mg/per dieną. Kadangi krūties vėžio atvejai dažnėja su amžiumi, tikimasi, kad šiame tyrime bus didesnis krūties vėžio dažnumas (vidutinis pacienčių amžius tyrimų pradžioje 67 metai). Lentelėse pateiktas krūties vėžo atvejų kiekvienoje grupėje skaičius n, bendras pacientų toje grupėje skaičius N, santykinės krūties vėžio atsiradimo rizikos įvertinimas ir 95 % patikimumo interva'-las santykinei krūties vėžio atsiradimo rizikai. Pažymėtina, kad jei viršutinė 95 % patikimumo riba yra mažesnė nei 1,0, turime statistiškai reikšmingą įrodymą (5 % lygyje), kad krūties vėžio dažnumas naudojant raloksifeną yra mažesnis už dažnumą, naudojant placebo.
lentelė. Santykinės krūties vėžio atsiradimo rizikos analizė iš apjungtų su piacebo lyginamų tyrimų duomenų
| Laikas nuo gydy- | Placebo | Raloksifeno | Santykinė | 95 % patikimu- |
| mo pradžios iki | atvejai | atvejai | rizika | mo intervalas |
| diagnozės | n/N (%) | n/N (%) | (raloksifenas su piacebo) | santykinei rizikai |
| mažiausiai 1 rnėn. | 24/3195 | 18/6681 | 0,36 | (0,20, 0,64) |
| mažiausiai 12 mėn. | 21/3195 | 10/6681 | 0,23 | (0,11, 0,45) |
lentelė. Santykinės rizikos susirgti krūties vėžiu analizė didelėje (7704 pacienčių) postmenopauzinio amžiaus moterų grupėje, kurioms diagnozuota osteoporozė
| Laikas nuo gydy- | Placebo | Raloksifeno | Santykinė | 95 % patikimu- |
| mo pradžios iki | atvejai | atvejai | rizika | mo intervalas |
| diagnozės | n/N (%) | n/N (%) | (raloksifenas su placebo) | santykinei rizikai |
| mažiausiai 1 mėn. | 21/2659 | 12/5317 | 0,29 | (0,15, 0,55) |
| mažiausiai 12 mėn. | 18/2659 | 5/5317 | 0,14 | (0,06, 0,32) |
Šių su placebo lyginamų tyrimų duomenys aiškiai parodo, kad pacientėms, atsitiktinai atrinktoms gydymui raloksifenu, krūties vėžio atsiradimo dažnumas žymiai mažesnis, lyginant su pacientėmis, gydytomis placebo. Grynos santykinės rizikos po 1 mėn. nuo tiriamojo vaisto skyrimo pradžios įvertinimas yra 0,36 su 95 % patikimumo intervalu (0,20, 0,64), rodantis 64 % krūties vėžio atvejų sumažėjimą. Kai didelės apimties tyrimai paimami atskirai, grynos santykinės rizikos įvertinimas yra 0,29 su 95 % patikimumo intervalu (0,15, 0,55), rodantis 71 % krūties vėžio atvejų sumažėjimą. Rezultatai pasižymi aukštu statistiniu patikimumu.
Kadangi vėžio atvejai, diagnozuoti po mažiausiai 1 metų nuo stebėjimo pradžios, tikriausiai atspindi tuos vėžio atvejus, kurie klinikiniu požiūriu iki tol r* neegzistavo, mes taip pat išanalizavome duomenis, apimančius tiktai tuos atvejus, kurie pasireiškė po mažiausiai 1 metų nuo atrinkimo tyrimams pradžios. Iš apjungtų visų su placebo lyginamų tyrimų duomenų santykinės rizikos įvertinimas yra 0,23 su 95 % patikimumo intervalu (0,11, 0,45), atitinkantis 77 % krūties vėžio atvejų sumažėjimą. Didelės apimties tyrimuose apskaičiuotas grynas santykinis rizikos laipsnis yra 0,14 su 95 % patikimumo intervalu (0,06, 0,32), atitinkantis 86 % krūties vėžio atvejų sumažėjimą.
Tolimesnei vėžio atsiradimo analizei priklausomai nuo tyrimų trukmės 3 ir 4 lentelėse pateikiami santykinio rizikos faktoriaus duomenys, kurie suskirstyti j tris laiko atkarpas: 1) atvejai, diagnozuoti toliau tiriant po bazinės mamogamos, t.y., visi atvejai, diagnozuoti tarp 1 ir 6 mėnesių nuo tiriamo vaisto įvedimo pradžios; 2) atvejai, diagnozuoti po 1 metų atliktos mamogramos, t.y., visi atvejai, diagnozuoti tarp 6 ir 18 mėnesių nuo tiriamo vaisto įvedimo pradžios; ir 3) atvejai, diagnozuoti po 2 metų atliktos mamogramos, t.y., visi atvejai, diagnozuoti tarp 18 ir 24 mėnesių nuo tiriamo vaisto įvedimo pradžios.
lentelėje pateikiamas santykinės krūties vėžio rizikos kiekvienai laiko atkarpai apjungtiems visų su placebo lyginamų tyrimų įvertinimas. 4 lentelėje pateikiami dalies pacientų, įvertintų 3 lentelėje, duomenys, būtent, pacientų iš didelės 7704 narių tyrimo grupės. Abiejų lentelių duomenys akivaizdžiai rodo, kad santykinė rizika susirgti krūties vėžiu mažėja su kiekvienu sekančiu tyrimų etapu. Santykinė rizika abiejose populiacijose tampa statistiškai reikšminga dviejų metų tyrimų taške.
lentelė. Santykinės metinės krūties vėžio atsiradimo rizikos analizė iš apjungtų su placebo lyginamų tyrimų duomenų a
| Mamogramos b | Placebo atvejai | Raloksifeno atvejai | Santykinė rizika | 95 % patikimumo intervalas santykinei rizikai |
| Bazinė (1-6 mėn.) | 2 | 5 | 1,20 | (0,23, 6,15) |
| Po 1 metų tyrimų (6-18 mėn.) | 6 | 7 | 0,56 | (0,19, 1,63) |
| Po 2 metų tyrimų (18-30 mėn.) | 16 | 5 | 0,15 | (0,06, 0,36) |
| a Atrinkimas ra | oksifenas.-placebo yra 2,1: | 1. |
b Vienam pacientui krūties vėžys diagnozuotas po 30 mėn., jo duomenys neįtraukti j šią analizę pagal laiko tarpus.
lentelė. Santykinės metinės rizikos susirgti krūties vėžiu analizė didelėje (7704 pacienčių) postmenopauzinio amžiaus moterų grupėje, kurioms diagnozuota osteoporozė a
| Mamogramos | Placebo atvejai | Raloksifeno atvejai | Santykinė rizika | 95 % patikimumo intervalas santykinei rizikai |
| Bazinė (1-6 mėn.) | 2 | 5 | 1,25 | (0,24, 6,42) |
| Po 1 metų tyrimų (6-18 mėn.) | 6 | 4 | 0,33 | (0,10, 1,11) |
| Po 2 metų tyrimų (18-30 mėn.) | 13 | 3 | 0,12 | (0,04, 0,33) |
| a Atrinkimas ra | oksifenas:placebo yra 2,1: | 1. |
Galutinai susumuojant, Fig.1 vaizduoja krūties vėžio atvejus visuose su placebo lyginamuose tyrimuose. (Vienas pacientas, kuriam krūties vėžys buvo diagnozuotas po 30 mėnesių, neįtrauktas į šį grafiką, taigi grafikas atspindi maždaug tą patį laiko tarpą abiejose tyrimų grupėse.) Dvi kreivės (placebo ir raloksifeno) beveik nesisiskiria iki 1 metų taško, po to jos išsiskiria, placebo grupėje krūties vėžio atvejams daugėjant didesniu greičiu, negu raloksifeno grupėje.
Claims (65)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efektyviomis dozėmis invazinio žmogaus krūties vėžio profilaktikai, ir kur minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginys (l) arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 2. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 3. Gaminys pagal i* punktą, etiketėje nurodyta efektyvi junginio 150 mg per dieną.
- 4. Gaminys pagal 1 punktą, etiketėje nurodyta efektyvi junginio 120 mg per dieną.besiskiriantis tuo, kad minėtoje turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki besiskiriantis tuo, kad minėtoje turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki
- 5. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 6. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai šeši mėnesiai.
- 7. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai vieneri metai.
- 8. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 9. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas trunka nuolat.
- 10. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 11. Gaminys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris, neturinti jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu.
- 12. Gaminys pagal· 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas krūties vėžys yra de novo.
- 13. Budas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris.
- 14. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efektyviomis dozėmis krūties vėžio profilaktikai post-menopauzinio amžiaus moteriai, ir kuriame minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginysOH (l) arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 15. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 16. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki 150 mg per dieną.
- 17. Gaminys pagal .J 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki 120 mg per dieną.
- 18. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 19. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai šeši mėnesiai.
- 20. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai vieneri metai.
- 21. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 22. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laikas trunka nuolat.
- 23. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 24. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris, neturinti jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu.
- 25. Gaminys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas krūties vėžys yra de novo.
- 26. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efektyviomis dozėmis krūties vėžio profilaktikai žmogui, neturinčiam jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu, ir kuriame minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginys (D arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 27. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 28. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki 150 mg per dieną.
- 29. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki 120 mg per dieną.
- 30. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 31. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai šeši mėnesiai.
- 32. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai vieneri metai.
- 33. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 34. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laikas trunka nuolat.
- 35. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 36. Gaminys pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris.
- 37. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efaktyviomis dozėmis, kai minėtas laiko tarpas yra bent jau vieneri metai, žmogaus krūties vėžio profilaktikai, ir kuriame minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginysO), arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 38. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 39. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki 150 mg per dieną.
- 40. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki 120 mg per dieną.
- 41. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 42. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 43. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas trunka nuolat.
- 44. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 45. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris, neturinti jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu.
- 46. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas krūties vėžys yra de novo.M. Gaminys pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris.
- 48. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efaktyviomis dozėmis, kai minėtas laiko tarpas yra bent jau vieneri metai, krūties vėžio profilaktikai post-menopauzinio amžiaus moteriai, ir kuriame minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginys (l) arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 49. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 50. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki 150 mg per dieną.
- 51. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki 120 mg per dieną.
- 52. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 53. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 54. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laikas trunka nuolat.
- 55. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 56. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris, neturinti jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu.
- 57. Gaminys pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas krūties vėžys yra de novo.
- 58. Gaminys, susidedantis iš įpakavimo medžiagos ir farmacinio agento, esančio minėtos įpakavimo medžiagos viduje, besiskiriantis tuo, kad minėta įpakavimo medžiaga turi etiketę, kurioje nurodyta, kaip minėtas farmacinis agentas turėtų būti įvedamas pakankamą laiko tarpą efaktyviomis dozėmis, kai minėtas laiko tarpas yra bent jau vieneri metai, krūties vėžio profilaktikai žmogui, neturinčiam jokio konkretaus rizikos faktoriaus susirgti krūties vėžiu, ir kuriame minėtas farmacinis agentas yra I formulės junginys (l) arba jo farmaciškai priimtina druska ar solvatas.
- 59. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 30 mg iki 200 mg per dieną.
- 60. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 50 mg iki 150 mg per dieną.
- 61. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra nuo 60 mg iki 120 mg per dieną.
- 62. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodyta efektyvi junginio, turinčio I formulę, dozė yra 60 mg per dieną.
- 63. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laiko tarpas yra mažiausiai dveji metai.
- 64. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje etiketėje nurodytas įvedimo laikas trunka nuolat.
- 65. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas junginys yra jo hidrochlorido druska.
- 66. Gaminys pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas žmogus yra post-menopauzinio amžiaus moteris.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2985096P | 1996-10-30 | 1996-10-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99040A LT99040A (lt) | 1999-10-25 |
| LT4634B true LT4634B (lt) | 2000-03-27 |
Family
ID=21851218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-040A LT4634B (lt) | 1996-10-30 | 1999-04-26 | Gaminys, skirtas krūties vėžio profilaktikai |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1879623A (lt) |
| LT (1) | LT4634B (lt) |
| PL (2) | PL190551B1 (lt) |
| RU (1) | RU2203060C2 (lt) |
| ZA (3) | ZA979723B (lt) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| EP0670162A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-09-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations containing raloxifere, a surfactant and a watersoluble diluent |
| GB2293602A (en) | 1994-09-19 | 1996-04-03 | Lilly Co Eli | 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophenes |
| US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| WO1997035571A1 (en) | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
-
1997
- 1997-10-29 ZA ZA9709723A patent/ZA979723B/xx unknown
- 1997-10-29 ZA ZA979720A patent/ZA979720B/xx unknown
- 1997-10-29 RU RU97118475A patent/RU2203060C2/ru active
- 1997-10-29 ZA ZA9902858A patent/ZA992858B/xx unknown
- 1997-10-30 PL PL97322926A patent/PL190551B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-30 PL PL32292597A patent/PL322925A1/xx unknown
- 1997-10-30 CN CN 200610067302 patent/CN1879623A/zh active Pending
-
1999
- 1999-04-26 LT LT99-040A patent/LT4634B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| EP0670162A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-09-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations containing raloxifere, a surfactant and a watersoluble diluent |
| GB2293602A (en) | 1994-09-19 | 1996-04-03 | Lilly Co Eli | 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophenes |
| US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| WO1997035571A1 (en) | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| BERNARD FISHER ET AL.: "Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positive Tumors", J. NATL. CANC. INST., 1996, pages 1529 - 1542 |
| GOLDHIRSH ET AL.: "Endocrine Therapies of Breast cancer", SEM. IN ONC., 1996, pages 494 - 505 |
| GRADY D ET AL.: "Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women.", ANN INTERN MED., 1992, pages 1016 - 1037 |
| GRAINGER ET AL.: "Tamoxifen: Teaching an Old drug new Tricks", NAT. MED., 1996, pages 381 - 385, XP000604987, DOI: doi:10.1038/nm0496-381 |
| HARRIS ET AL.: "Diseases of the Breast", pages: 159 - 168 |
| J. F. FORBES: "The incidence of breast cancer: The global burden, public health considerations", SEMINARS IN ONCOLOGY, 1997, pages 1 - 20 |
| KELLOFF GJ ET AL.: "APPROACHES TO THE DEVELOPMENT AND MARKETING APPROVAL OF DRUGS THAT PREVENT CANCER", CANCER EPIDEMIOLOGY, BIOMARKERS & PREVENTION, 1995, pages 1 - 10 |
| R J SANTEN: "Long-term tamoxifen therapy: can an antagonist become an agonist?", JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 1996, pages 2027 - 2029 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA979723B (en) | 1999-07-29 |
| LT99040A (lt) | 1999-10-25 |
| ZA992858B (en) | 1999-07-29 |
| PL322926A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL190551B1 (pl) | 2005-12-30 |
| RU2203060C2 (ru) | 2003-04-27 |
| CN1879623A (zh) | 2006-12-20 |
| PL322925A1 (en) | 1998-05-11 |
| ZA979720B (en) | 1999-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2123335C1 (ru) | Средство для снижения содержания холестерина в крови, фармацевтическая композиция | |
| JP2749247B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 | |
| EP1369115B1 (en) | Methods of preventing breast cancer by the administration of Raloxifene | |
| LT4634B (lt) | Gaminys, skirtas krūties vėžio profilaktikai | |
| HUT76890A (en) | Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer | |
| HUT76828A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing benzotiophen derivatives for inhibiting endometrial mitoses | |
| KR100522646B1 (ko) | 유방암의예방방법 | |
| AU2004231254B8 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| MXPA97008341A (en) | Procedures to prevent the cancer of m | |
| JP2007508265A (ja) | 乳癌処置レジメン | |
| US20040167170A1 (en) | Methods of preventing breast cancer | |
| TW586942B (en) | A pharmaceutical composition for use in preventing breast cancer | |
| IL152080A (en) | Use of raloxifene or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof in the preparation of a medicament for preventing breast cancer | |
| HK1010493A (en) | Methods of preventing breast cancer by the administration of raloxifene | |
| MXPA97006520A (en) | Methods to inhibit the ova cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20081029 |