CZ300261B6

CZ300261B6 - Použití hydrochloridové soli raloxifenu pro prípravu léciva pro prevenci rakoviny prsu

Info

Publication number: CZ300261B6
Application number: CZ0341197A
Authority: CZ
Inventors: Jay Cohen@Frederic; Ellen Glusman@Joan; Keith Knickerbocker@Rolnald; Thomas Nickelsen@Nikolaus; Janine Scott@Teri; Stephen Eckert@Robert
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2009-04-01
Also published as: ES2135342B1; WO1998018325A1; EP1369115B1; IL122025A0; CH693820A5; EP1369115A1; SG83672A1; DE69721692D1; GR1003189B; ITMI972434A1; AP9901494A0; NL1007386C2; SK287047B6; MY121623A; BR9712703A; CN1182590A; DE69736644T2; HUP9701777A3; AR010538A1; PT839532E

Abstract

Použití raloxifenu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo jeho solvátu pro prípravu orálne podávaného léciva pro prevenci rakoviny prsu u postmenopauzální ženy. Úcinná dávka je mezi 55 až 65 mg/den.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobů prevence karcinomu prsu.

Dosavadní stav techniky

Karcinom prsu je významný lékařský problém pro ženy od třetí dekády věku až do stáří. Nyní se uvádí, že ve Spojených státech amerických mají ženy 1/8 šanci na vývoj tohoto onemocnění během jejího života (do věku osmdesáti let), zatímco jeden z dvaceti osmi žen má během života riziko úmrtí na karcinom prsu (Harrie a kol., ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159-168). Karcinom prsu je třetím nejčastějším nádorovým onemocněním, a nejěastějším nádorovým onemocněním u žen. Je hlavní příčinou mortality u žen, stejně jako u příčinou neschopnosti, psychologické15 ho traumatu a ekonomických ztrát. Karcinom prsu je druhou nej častější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění u žen ve Spojených státech a pro ženy mezi 15 a 54 rokem věku je hlavní příčinou úmrtí na nádorové onemocnění (Forbes, Seminars in Oncology, svazek 24(1), Supi. 1, 1997: str. Sl—20—S1—35). Nepřímé účinky, onemocnění také přispívají k mortalitě v důsledku karcinomu prsu včetně následků pokročilého onemocnění, jako jsou metastázy do skeletu nebo do mozku. Komplikace vznikající ze suprese kostní dřeně, radiační fibrosy a neutropenické sepse, kolaterální účinky terapeutických intervencí, jako je chirurgie, radiace, chemoterapie nebo transplantace kostní dřeně, také přispívají k morbiditě a mortalitě způsobené touto chorobou.

Epidemiologie tohoto onemocnění, ačkoliv je intenzivně zkoumána, je stále málo jasná. Zdá se, že to jsou významné genetické složky, které predisponují některé ženy k rozvoji onemocnění. Ještě není zřejmé, zdaje tato genetická složka kausatívní nebo premisivní pro onemocnění, nebo zda pouze zvyšuje pravděpodobnost onemocnění. Ačkoliv je dlouhou dobu známo, že karcinom prsu má tendenci vyskytovat se častěji v některých rodinách, nejsou takové analýzy již prediktivní pro výskyt onemocnění u ostatních členů rodiny a mají malou hodnotu pro určení preva30 lence v obecné populaci. Nyní je uváděno, že pouze 5 % všech karcinomů prsu vzniká v důsledku genetické predispozice (Harris et al., ed Diseases of the Breast, 1996, str. 159-168).

Byly provedeny rozsáhlé klinické a farmako logické výzkumy s cílem zhodnotit vztahy mezi hormonem estrogenem a vznikem a vývojem karcinomu prsu. Rizikové faktory pro onemocnění jsou v zásadě ve vztahu ke kumulativní expozici ženy estrogenu a zahrnují: věk menarché, počet porodů, věk v době prvního dokončeného těhotenství a menopausu. Ačkoli je mnoho známo o roli estrogenu v projevení onemocnění a o významu estrogení závislosti vzhledem k endokrinní léčbě nemocnění, existuje závažná kontroverze ohledně role estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění, tj. toho, zdaje estrogen kauzálním agens (iniciátorem), nebo zdaje obligatomím kofaktorem (promotorem) v procesu karcinogenese.

Estrogen, který zahrnuje 17-p-estradÍol, estron a jejich aktivní metabolity, je hlavním pohlavním hormonem u žen, ale kromě toho se zdá, že je také významným homeostatickým hormonem u žen a mužů v jejich dospělosti. Všichni lidé mají určitou hladinu endogenního estrogenu. U velké většiny lidí se nevyvine karcinom prsu, což podporuje názor, že estrogen, per se, není iniciátorem karcinogenese, tak jako je tomu u chemických karcinogenů nebo u karcinogenů prostředí. Kromě toho, ženy, jak procházejí menopausou s následnou ztrátou endogenní ovariální produkce estrogenu, nevykazují odpovídající redukcí rizika tohoto onemocnění. Ve skutečnosti; kromě osobní anamnesy karcinomu prsu je věk jedním z nejvíce rizikových faktorů pro vznik onemoc50 nění. Karcinom prsu je vzácný u žen mladších než 20 let, ale toto riziko s věkem významně stoupá. Ve srovnání s 20 letou ženou má žena ve věku 40 až 49 let 40-krát vyšší riziko, žena ve věku 50 až 59 let 60-krát vyšší riziko a ženy nad 60 let má 90-krát vyšší riziko (Forbes, Seminars in Oncology, svazek 24-1), Suppl. 1; 1997: str. S1—20—S1—35).

-1CZ 300261 B6

Hormonální náhradní terapie (HRT) je často doporučována pro postmenopauzální a perimenopauzální ženy pro zmírnění menopauzálních symptomů a pro redukci rizika kardiovaskulárních onemocnění, osteoporosi a jiných' závažných následků dlouhodobé estrogenní deficience. Nicméně, vzhledem k době akceptovaným datům o přímém účinku kumulativní životní expozice estrogenům na riziko vzniku karcinomu prsu zde existuje silná diskuse o potenciálu hormonální náhrady na zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu u žen. Zatímco krátkodobá HRT (méně než 5 let) je spojena s minimálním nebo se žádným zvýšením rizika, popisují epidemiologické studie a metaanalýzy dlouhodobého užívání HRT (mezi 5 a 7 lety) zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu ze 35 na 75 % (Grady et al.. Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in io Postmenopausal Women., Ann. Intem. Med. 117: str. 1016-1037,1992).

Teorie a důkazy týkající se role estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění jsou komplexní. Pokusné modely karcinomu prsu u krys vyžadují podání karcinogenu pro indukci tumoru (tumorigenesu), zatímco estrogen se chová jako promotor (spíše než iniciátor) tohoto procesu.

Ovariektomie, v těchto zvířecích modelech, bude interferovat s tímto procesem chemicky indukované karcinogenese. U lidí je nicméně načasování karcinogenní události neznámé. Co je známé je to, že ženy, u kterých probíhá předčasná menopausa nebo medikamentosní nebo chirurgická ovarektomie před 40 rokem věku budou mít asi 50% redukci rizika karcinomu prsu ve srovnání se ženami, u kterých probíhá přirozená menopausa ve věku 50 let (Harris et al., ed. Diseases of the GBreast, 1996, str. 159-168). Je proto logické, žc přístupy pro prevenci karcinomu prsu budou zaměřeny na redukci celoživotní expozice estrogenům. Toto může být provedeno farmakologicky indukovanou estrogenní deprivací pomocí podání agens, která budou blokovat produkci a/nebo účinek estrogenů kdekoliv na ose hypothalamus-hypofýza-gonády, Je nicméně problematické extrapolovat pravděpodobný úspěch zabránění karcinomu prsu, de novo nebo jinak, s použití agens tohoto charakteru.

Oproti komplexní roli estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění, a navzdory kontinuálnímu vývoji dat, byly učiněny významné pokroky v našem chápání účinků estrogenu na již existující karcinom prsu. Estrogen je růstový faktor pro většinu buněk karcinomu prsu v časných stadiích onemocnění. Rychle se dělící buňky jsou citlivé na jeho účinek prostřednictvím estrogenního receptoru. Bylo také stanoveno, ačkoliv to není plně pochopeno, že v určité době tohoto chorobného procesu ztrácejí často transformované (nádorové) buňky svou citlivost na účinky estrogenu. Případně se většina karcinomových buněk stává nezávislá na estrogenu z hlediska svého růstu a ztrácí svou citlivost na hormonální terapii, která obsahuje: GNRH agonisty, „anti-estrogeny“, progestiny a androgeny.

Značného užitku v léčbě karcinomu prsu bylo dosaženo se vznikem a rozšířením hormonálních terapeutických intervencí; Nejčastěji používanou endokrinní terapií je tamoxifen. Pětileté přežití pro ženy s karcinomem prsu se významně zlepšilo při této terapii; nicméně, žádné další výhody nebo lepší přežití není dosaženo při pokračování terapie po více než pět let. Ve skutečnosti data ukazují snížení onemocnění prostého přežití stejně jako celkového přežití při více než pětiletém užíváni stejně jako celkového přežití při více než pětiletém užívání tamoxifenu (NSABP B—14 trieal; Fisher et al., Five Versus More Thán Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Node and Estrogen Receptor Pozitive Tumors, J. Nati, Canc.

Inst., svazek 88 (21): str. 1529-1542, 1996). Naneštěstí je tamoxifen také asociován s nežádoucími účinky jako je: signifikantně zvýšená incidence venosních tromboembolických příhod, významně zvýšená incidence vasomotorických symptomů nebo návalů horka (v rozsahu 16 67%), tvorba katarakty a tvorba aduktu DNA se stále častěji uváděnými, i když klinicky nepotvrzenými, úvahami o jeho potenciálu pro vznik hepatoeelulárního karcinomu (pozorovaném so experimentálně na zvířecích modelech). Nej závažnějším účinkem, nicméně, je estrogenní účinek tamoxifenu na dělohu, který způsobuje endometriální hyperplasii a významné zvýšení incidence karcinomů endometria (tří— až čtyř-násobné zvýšení rizika po pěti letech podávání tamoxifenu) (Goldhirsche et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem. in Oncology, svazek 24(4), str. 494-505, 1996). Z tohoto důvodu a vzhledem k nedostatku zlepšení přežití při dlouhodobém užívání tamoxifenu je nyní terapie tamoxifenem delší než pět let kontraindikována.

-2CZ 300261 B6

Data naznačují, že při dlouhodobé expozici tamoxifenu podléhají buňky karcinomu prsu alteracím, které způsobují, že se u nich vyvíjí rezistence na jeho antiestrogenní účinek a alternativně odpovídají na jeho estrogenní vlastnosti (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antogonist become and Agonist?, J. Clin. Endo and metab., svazek 81 (6), str. 2027-2029,

1996). Změny v jakémkoliv kroku signální dráhy estrogenního receptoru mohou být odpovědné za vývoj resistence na terapii tamoxifenem, kdy některé z nich nezpůsobují zkrácenou rezistenci na jiné hormonální terapie a některé z nich vedou ke kompletní necitlivosti na hormonální terapii jakéhokoli druhu. Jeden mechanismus pro rezistenci a některé z nich vedou ke kompletní io necitlivosti na hormonální terapii jakéhokoliv druhu. Jeden mechanismus pro rezistencí na tamoxifen byl přisuzován postupnému vývoj i karcinomových buněk z estrogenní závislosti na estrogenní nezávislost (estrogen receptor pozitivní buňky se stávají estrogen receptor negativní). Tak je i přes nejpokročilejší dostupné kombinace léčebných modalit (chirurgie, ozařování a/nebo chemoterapie) dlouhodobá prognosa pro pacienty špatná, zejména je-li přítomno metastatické onemocnění. Je jasné, že zde existuje potřeba lepší terapie a, co je snad nejvýznamnější, kritická potřeba prevence onemocnění (de novo, nebo primární prevence).

Ačkoliv byl tamoxifen rozsáhle studován a ověřen jako účinný u již existující choroby, neexistují kompletní, rozsáhlé prospektivní placebo kontrolované, klinické studie týkající se potenciálního použití této sloučeniny pro primární prevenci karcinomu prsu. Existují studie, které ukazují, že ženy s anamnesou karcinomu jednoho prsu a léčení tamoxifenem mají sníženou incidenci výskytu nádoru u kontralaterálního prsu. Ačkoliv toto může být interpretováno jako typ prevence onemocnění, není jasné, zda se jedná o antimetastatický účinek nebo o de novo inhibiei onemocnění. Pochopení takových rozdílů v biologickém mechanismu je velmi významné pro pokusy o zachránění de novo iniciace onemocnění u zdravých žen bez anamnesy nebo rizikových faktorů pro vznik karcinomu prsu.

V poslední dekádě bylo poukazováno na to, že „anti-estrogenová“ terapie, zejména použití . tamoxifenu, by měla být studována ohledně svého účinku zabránit de novo karcinomu prsu. 30 Nicméně, zejména vzhledem k nedostatku důkazů benefitu a vzhledem ke známé a potenciální toxicitě tamoxifenu, nebyly provedeny žádné studie prospektivní prevence pro zdravé ženy.

Nedávno byly navrženy dvě takové studie prevence a každá studie byla předmětem značné kontroverse. Výsledkem bylo, že studie, která měla být provedena ve Velké Británii, byla považována za nevýhodnou z hlediska poměru rizika a benefitu a nebyla provedena. Podobně v Itálii, úvahy o bezpečnosti týkající se výskytu karcinomu endometria vedly k tomu, že studie o preventivním účinku tamoxifenu jsou prováděny pouze u žen, u kterých byla provedena hysterektomie. Ve Spojených státech byla nicméně taková studie provedena pod záštitou National Cancer Institute. V hodnocení kontroverzních analýz takových studí a enormní velikosti vzorku, který je jinak požadován, je US studie omezena pouze na ženy, které mají vysoké riziko vzniku onemoc40 není a zahrnuje pre- i post-menopauzální ženy (mladé ženy musí mít vyhodnocené riziko ekvivalentní riziku 60-leté ženy pro zařazení do studie). Výsledky této studie nebudou dostupné po alespoň tři roky. (Pro další informace týkající se argumentů pro potenciální použití tamoxifenu . jako chemoprotektivního agens u karcinomu prsu, klinického vývoje a definice vysokého rizika viz: Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded

Research?“, Transcript of the Hearing Before Subcommittee of the Committee on Govemmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, 22.10.1992 (ISNB 0-16-044316-4) a odkazy zde citované).

Protože cílem prevence onemocnění je chránit ženy před karcinogenezí (nebo před výskytem pre50 , kancerosních lézí) a následným nastavováním nebo progresí invazivního onemocnění (karcinomu), je dlouhodobé užívání preventivního terapeutického agens nutné (Kelloff et al., Aproaches to the Development and Marketing Approvat Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, svazek 4, str. 1 -10, 1995), Toto vyžaduje, aby byla terapie extremně dobře tolerována, s jedinečným profilem bezpečnosti a minimálními vedlejšími účinky. Raloxífen byl studován u více než 12 000 subjektů. Byla provedena analýza bezpečnosti užívání raloxifenu

-3CZ 30U261 B6 v rozsáhlých integrovaných datech z fáze III klinických studií raloxifenu pro prevenci nebo léčbu osteoporosy u postmenopauzátních žen. Pokud jsou všechny dávky raloxifenu integrovány, pak tato analýza obsahuje více než 12850 pacientů-let expozice raloxifenu. Raloxifen byl ověřen jako extremně dobře tolerovatelný, a jsou minimální důkazy akutní nebo chronické toxicity, založené na téměř 3-letých klinických zkušenostech. Nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým užíváním tamoxifenu, oproti tomu, vedou k závažným pochybnostem o jeho vhodnosti pro použití jako chemoprotektivního agens (Grainger et al., Tamoxifen: Teaching an Old Drog New Tricks, Nat. Med, svazek 2 (4), str. 381 - 385, 1996).

io Dosud není demonstrována účinná preventivní terapie, pro de novo karcinomu prsu. Dále, nepokračují žádné výzkumy nebo nejsou zamýšleny žádné výzkumy zaměřené na prevenci karcinomu prsu u žen v obecné populaci bez zvýšeného rizika vývoje karcinomu prsu. Je jasné, že zde je značná potřeba terapie a prevence karcinomu prsu pro celou populaci, včetně jedinců s vysokým rizikem, stejně jakojedinců pro bez zvýšeného rizika, a včetně mužů i žen,

Předkládaný vynález poskytuje metody pro prevenci karcinomu prsu, včetně de novo karcinomu prsu.

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká použití hydrochíoridové soli sloučeniny vzorce I

pro přípravu orálně podávaného léčiva pro primární prevenci rakoviny prsu u post-menopauzální ženy, přičemž léčivo je podáváno po dostatečnou dobu a v účinné dávce, kde účinná dávka je 55 až 65 mg/den.

Výhodné je takové použití, kdy uvedená dávka je 60 mg/den a kdy uvedené léčivo obsahuje 60 mg uvedené soli.

Výhodné je dále takové použití, kdy uvedená doba je nejméně šest měsíců, výhodněji nejméně jeden rok a nej výhodněji nejméně dva roky.

Výhodné je nakonec takové použití, kdy uvedené post-menopauzální ženě hrozí vysoké riziko vzniku rakoviny prsu.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje procentuální incidencí karcinomu prsu u pacientů ošetřených placebem nebo 40 hydrochloridem raloxifenu placebem kontrolovaných studiích.

Předkládaný vynález se týká zjištění, že sloučeniny podle vzorce I jsou užitečné pro prevenci karcinomu prsu. Metody poskytnuté předkládaným vynálezem jsou použitelné pro podání dávky

-4CZ 300261 B6 raloxifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, která je účinná pro prevenci karcinomu prsu, po dostatečně dlouhou dobu, pacientům, kteří potřebují takovou léčbu.

Termín „prevence“, pokud je použit s karcinomem prsu, znamená redukci pravděpodobnosti vzniku nebo vývoje karcinomu prsu u lidí. Termín nezahrnuje léčbu pacientů s diagnostikovaným karcinomem prsu.

Termín „de novo“ jak je použit v předkládaném vynálezu, znamená chybění transformace nebo metamorfosy normálních buněk prsu na nádorové nebo maligní buňky v prvním případě. Taková io transformace se může vyskytovat v krocích v jedné buňce nebo v dceřiných buňkách cestou evolučních procesů nebo se může vyskytnout v jedné, pivotní události. Tento de novo proces je proces odlišný od procesu metastazování, kolonizace nebo šíření již transformovaných nebo maligních buněk z místa primárního tumoru do nových lokalit. Termín „de novo“ je asociován s primární prevencí. Tento vynález se také týká podávání sloučeniny podle vzorce I pacientům, kteří mají zvýšené riziko vývoje karcinomu prsu, de novo nebo jiným způsobem.

Osoba, která nemá zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je ta, u které se může vyvinout de novo karcinom prsu a která nemá žádné důkazy nebo náznaky potenciálního vzniku onemocnění vyšší než je normální riziko a která nikdy neměla diagnózu tohoto onemocnění. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem přispívajícím ke vzniku karcinomu prsu je osobní anamnesa karcinomu prsu, i když zde nejsou žádné důkazy reziduální choroby, osoba je 5 let nebo více po léčbě onemocnění a osoba je považována za „přežívající karcinom prsu“. Jiným dobře akceptovaným rizikovým faktorem je rodinná anamnesa onemocnění.

Raloxifen, který je hydrochloridovou solí sloučeniny podle vzorce I, se váže na estrogenní receptor a původně se soudilo, že jeho funkce a farmakologie byla funkcí á farmakologií „anti-estrogenu“ Opravdu, raloxifen blokuje účinek estrogenu v některých tkáních; nicméně v jiných tkáních aktivuje raloxifen stejné geny jako estrogen, vykazuje podobnou farmakologii a chová se jako estrogenový agonista, například ve skeletu nebo s ohledem na sérové lipidy. Jedinečný profil, který raloxifen vykazuje a který se liší od estrogenu a jiných „anti-estrogenů“, je nyní přisuzován jedinečné aktivaci a/nebo supresi různých genových funkcí komplexem raloxifenestrogenový receptor oproti aktivaci a/nebo supresi genů komplexem estrogen-estrogenový receptor. Proto, ačkoliv raloxifen a estrogen využívají a kompetují o stejný receptor, farmakologický důsledek genové regulace těchto dvou látek není snadno předpokládatelný a je jedinečný pro každou tuto látku.

Obecně, sloučenina je formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a je komprivována do tablet, nebo je formulována jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání, nebo pro podá- ní intramuskulámím nebo intravenozním způsobem. Sloučenina může být podána transdermálně nebo intravaginálně a může být formulována v dávkové formě se zpomaleným uvolňováním, v parenterální formě, depo formách a podobně. Sloučeniny použité v metodách podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny podle zavedených postupů, jako jsou ťy, které jsou podrobně popsány v patentech US 4 133 814, US 4 418 068, US 4 380 635, US 5 629 425, UK patentové přihlášce GB 2293602, publikované 3.3.1996 a Evropské patentové přihlášce 95301291 podané

28.2.1995, publikované 6,8.1995, které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz. Obecně, proces začíná benzo(b)thiophenem majícím 6-hydroxy lovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl) skupinu. Hydroxylové skupiny počáteční sloučeniny jsou chráněny, tři pozice je acylována a produkt je zbaven chránící skupiny pro vytvoření sloučenin podle vzorce I. Příklady přípravků takových sloučenin jsou poskytnuty v US patentech a UK přihlášce uvedených výše.

Sloučeniny použité v metodách podle předkládaného vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a bázemi s mnoha organickými a anorganickými kyselinami a zásadami a zahrnují fyziologicky akceptovatelné sole, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové sole jsou také součástí předkládaného vynálezu. Typické anorganické kyseliny používané pro tvorbu takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou,

-5CZ 300261 B6 dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methyl benzoát, o-acetoxybenzoát, nafta len-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát hexin-l,4~dioát, kaprát, kapiylát, chlorid cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isoníkotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftaio lát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propionát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, bisulfát, pyrusulfát, sulfit, bisulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brombenzensulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluen sulfonát, xylensulfonát, tartrát a podobně. Preferovanou solí je hydrochloridová sůl.

¹⁵ * Farmaceuticky přijatelné kyseliny adiční sole jsou typicky tvořeny reakcí sloučeniny podle vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reaktanty jsou obvykle kombinovány ve společném rozpouštědle jako je diethylether nebo benzen. Sůl se normálně sráží z roztoku během jedné hodiny až 10 dní a může být izolována filtrací nebo může být ředidlo odstraněno konvenčními prostředky.

Zásady obecně používané pro tvorbu solí zahrnují hydroxid amonný a hydroxid alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy. Zásady zejména použitelné v přípravě adiČních solí zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexy lamin.

Farmaceuticky přijatelné soli mají obecně zvýšené charakteristiky rozpustnosti ve srovnání se sloučeninami, od kterých jsou odvozeny a tak jsou často přijatelnější pro formulaci jako kapaliny nebo emulze.

Farmaceutické formulace mohou být připraveny postupy v oboru známými. Například, sloučenina může být formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a formována do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady přísad, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové formulace, zahrnují: plnidla a nastavovadla jako je škrob, .cukry, manitol a deriváty kyseliny křemičité; vazebná činidla jako je karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčující činidla jako je glycerol; dezintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpomalené rozpouštění jakó jé pařafin; akcelerátory resorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit a lubrikanty jako je talek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylgkykoly,

Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulárním, subkutánním nebo intravenozním způsobem. Kromě toho, sloučeniny se dobře hodí pro dávkové formy se zpomaleným uvolňováním a podobně. Formulace mohou být také konstituovány tak, aby uvolňovaly aktivní složku pouze nebo preferovaně v určité části zažívacího traktu, pokud možno po určitou dobu. Potažení, obaly a ochranné matrice mohou být vyrobeny, například, z polymemích substancí nebo vodků.

Jednotlivá účinná a dostatečná doba a dávka sloučeniny podle vzorce I nutná pro prevenci karcinomu prsu bude podle předkládaného vynálezu záviset na fyzikálních charakteristikách pacienta, způsobu podání a souvisejících faktorech, které budou zhodnoceny ošetřujícím lékařem. Preferovaná doba podávání je alespoň šest měsíců, lépe alespoň jeden rok a nejlépe alespoň dva

-6CZ 300261 B6 roky, nebo chronicky. Obecně, akceptovaná a účinná denní dávka bude od 55 do 65 mg/den, kdy zejména preferováno je 60 mg/den.

Rozsah dávek zde popsaný není míněn jako omezení rozsahu vynálezu. Spíše než to rozsah 5 dávek dokresluje vynález a vynález zahrnuje ty rozsahy, které jsou funkčně ekvivalentní poskytnutím objevených chemo-preventívních charakteristik sloučeniny. Proto, zatímco jisté způsoby podání mohou počítat s různými rozsahy dávek sloučeniny podle vzorce I pro účinné použití podle vynálezu, takové různé rozsahy dávky budou, jelikož jsou funkčně ekvivalentní uvedeným rozsahům, obsaženy ve vynálezu, io ' . .

Dále, dávkové rozsahy zde uvedené jsou založeny na hydrochloridové soli sloučeniny podle vzorce 1. Proto je 60 mg dávka ekvivalentní 55,71 mg volné báze. Odborník v oboru bude schopen spočítat ekvivalenty volné báze jakékoliv sloučeniny podle vzorce 1, která je farmaceuticky přijatelná. Například, „okolo 60 mg“ bude obsahovat 55 až 65 raloxifenhydrochloridu, zatímco toto bude obsahovat 51,73 až 60,35 volné báze.

. Je také výhodné podat sloučeninu orálním způsobem. Pro takové účely jsou dostupné následující orální dávkové formy.

Formulace

Formulace 1: Želatinové kapsle

Kapsle z tuhé želatiny jsou připraveny následujícím způsobem:

Přísada	Množství (mg/kapsli)
raloxifren. HC1	30-200
škrob, NF	0-650
škrobový tekoucí prášek	0-650
silikonová kapalina 350 mm²/s	0-15
Přísady jsou smísený, protlačeny přes síto 0,354 mm (45 mesh) a plněny do kapslí z tuhé
želatiny.
Příklady formulací kapslí obsahují ty, které jsou	ukázány dále:
Formulace 2: Raloxifenové kapsle
Přísada	Množství (mg/kapsΪi)
raí oxi fen.HC1	30 - 200
škrob, NF	1.12
škrobový tekoucí prášek	225,3
silikonová kapalina 350 mm²/s	1,7

Formulace 3: Raloxifenové kapsle

Př i sada	Množství	(mg/.kapsl i)
ra1ox i f en.HCl	30 -	200
škrob,. NF	108
škrobový tekoucí prášek.	225,3
silikonová kapal i na 350 mrh^2,/s	1,7

-7CZ 300261 B6

Formulace 4: Raloxífenové kapsle

Přísada	MnoZs: tví; (mg/kapsli)
ra1oxi f en.HCl	30 - 200
škrob, ŇF	1.03
škrobový tekoucí prášek	225,3
silikonová kapalina 350 mm²/s	1,7
Formulace 5: Raloxífenové kapsle
Př í sada	Množství (mg/kapsli)
raloxifen.HCl	30 - 200
škrob, NF	150
škrobový tekoucí prášek	397
sl ikonová kapalina 350 mm²/s	3,0
Specifické formulace uvedené výše mohou být změněny ve shodě s poskytnutými rozumnými
variacemi.
Tabletová formulace je připravena za použití přísad uvedených dále:
Formulace 6: Tablety
Přísada	MnoZs tví (mg/1 abletu)
raloxifen.HČl	30 - 200
celuló za, mikrokrys táli cká	0 - 650
oxid křemičitý, odkouřený	0 -650
kyselina stearová	0 - 15
Složky jsou smíseny a stlačeny do kapslí.
Alternativně, tablety, které každá obsahují 0,1 až	1000 mg aktivní složky, jsou vyrobeny násle-
dujícím způsobem:	- 1 -
Formulace 7: Tablety
Přísada	Mnozství. (mg/tabletu)
raloxifen.HČl	30 - 200
Škrob	45
celulóza, mikřókrýstalická	35
polyvinylpyrrolidon	4
(jako 10% roztok vé vodě)
karboxymethylcelulóza sodná	4,5
stearát hořečnatý	0,5
talek	1

-8CZ 300261 B6

Aktivní složka, škrob a celulóza jsou protlačeny přes US síto 45 mesh (0,354 mm) a důkladně promíseny. Roztok polyvinylpyrrolidonu je smísen se vzniklým práškem, který je potom protlačen přes US síto ě. 14 mesh (1,4 mm). Takto produkované granule jsou sušeny při 50 až 60 ^ŮC a potom jsou protlačeny přes US síto č. 18 mesh (1 mm). Sodný karboxymethylškrob, stearát horečnatý a talek, předem protlačené přes US síto č. 60 mesh (0,25 mm) jsou potom přidány ke granulím, kteréjsou, po smísení, stlačeny na přístroji pro výrobu tablet za vzniku tablet. Suspenze, které obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva na 5 ml dávku jsou vyrobeny následovně:

Formulace 8: Suspenze

Přísada	Mno ž ství (mg/5 ml)
raloxi f en.HČ1	30 - 200
karbo xymé thýl celulóza· sodná	50 mg
sirup	1 i 25 mg
roztok kyseliny.benzoové	0,10 ml
příchuť	q.v.
barvivo	, ,q · ‘v.
čištěná voda do	5 ml

Léčivo je protlačeno přes US síto č. 45 mesh (0,354 mm) a smíseno s karboxymethylcelulózou 15 sodnou’a sirupem za vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo jsou ředěny ve vodě a přidány, za míšení. Potom je přidán dostatečný objem vody pro produkci požadovaného objemu.

Preferované tablety formulace jsou následující dvě:

Formulace 9:

Přísada Množství (mgj funkce

ra1oxifen.HCI	60,0.	aktivní
postřikem; sušená, lak.toza	:3ó,o	šo1ubi1 ní ředidlo
bezvodá laktóza	12,0	solubilni ředidlo
pov idon	12,0	vazebná s1ožka
Polysorbat 80	2,4	zvlhčovači činidlo
žěsítěný póvidón	14,4	dezintegrant
stearát horečnatý	1,2	1ubr ikant
(hmotnost náplně tablety	240,0)
potahový film
bílá barvicí směs	12,0	barv ivo
t al e k	stopa	leštidlo
karnaubský vosk	___	leštidlo

-9CZ 3(10261 B6

Formulace 10:

Pří sada	Množstvf (mg)	funkce
raloxifen.HCl	60,0	aktivní
postřikem sušená	lákťóža 29,4;	solubi1 ní ředidlo
bezvodá laktóza	1 2Ό, 0	s o 1ub i 1 η í ř e d i d1 o
povídon	1.2,0	vazebná složka
Po 1ysorbat 80	2,4'	zvihčóýac í činidlo
z.esttěný povídon:	14,4	dezintegrant
s t e arát hořeč n a.tý	1 ,2	lubr ik.ánt
(hmotnost náplně	tablety 240:,0.)
potahový film·
bílá barvicí směs	12,0	barvivo
tal ék	stopa	leštidlo
karnaubský vosk	—	leštidlo

Testovací postupy

Pro podporu použití předkládaného vynálezu jsou dále prezentovány výsledky bezpečnosti fáze III klinických studií s raloxifenem.

Většina případů karcinomu prsu se vyskytuje v rozsáhlé studii léčby probíhající osteoporosy u 7704 postmenopauzálních žen s diagnostikovanou osteoporosou. Nicméně další případy byly popsány u postmenopauzálních žen s rizikem osteoporosy. Studie zde popisované jsou dvojitě slepé studie a placebem kontrolované; většina má trvání přibližně tři roky a byly navrženy pro určení účinnosti raloxifenu pro prevenci nebo pro léčbu osteoporosy u postmenopauzálních žen.

Kromě toho studie poskytují informace o kardiovaskulárním zdravotním stavu a o jiných zdravotních stavech (věetně incidence karcinomu prsu). Pacientky byly náhodně rozděleny tak, aby dostaly buď placebo, 30, 60, 120 nebo 150 mg léčiva na den, orálně. Ani pacienti, ani výzkumníci neznali rozdělení léku (dvojitě slepý-pokus). Všechny pacientky ve všech skupinách dostaly denně doplněk vápníku asi 500 mg/den. Kromě toho, pacientky ve velké studii léčby o

7704 pacientkách dostaly vitamin D, 400 až 600 IU/den.

Subjekty vybrané pro tyto studie jsou postmenopauzální ženy (alespoň dva roky od doby poslední menstruační periody), věkový rozsah je od asi 55 do 80 let.

Typická vylučovací kritéria pro účast v těchto studiích zahrnovala: 1) přítomnost vážného systémového onemocnění, 2) akutní nebo chronickou chorobu jater, 3) významné poškození lédvinných funkcí, 4) subjekty, které podle názoru výzkumníků, mají špatné lékařské nebo psychiatrické rizikové faktory pro zařazení do klinické studie, např. abusus alkoholu nebo drog, atd., 5) subjekty s jakoukoliv anamnézou nádorového onemocnění během 5 let před vstupem do této studie, kromě superficiálních lézí, např. basocelulámího karcinomu kůže, 6) přítomnost abnormálního děložního krvácení. Nej důležitějším vylučovacím kriteriem bylo vyloučení žen s nynější nebo minulou osobní anamnesou karcinomu prsu nebo jiných neoplasií závislých na estrogenech. Tato vylučovací kritéria generovala populaci subjektů, které odráží obecnou populaci s ohledem na riziko vývoje karcinomu prsu, nebo jinými slovy, těch osob, které nemají zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu.

-10CZ 300261 B6

Potenciální subjekty byly vyšetřovány před zařazením do studie. Od subjektů byla odebrána jejich lékařská anamnesa a byl zjištěn jejich současný zdravotní stav. U všech potenciálních pacientů byl požadován bud’ základní mamogram, nebo ultrazvukové vyšetření prsu, nebo mít tato vyšetření během 12 měsíčního období před vstupem do studie. Ve většině studií je vyžado5 váno mamografické vyšetření během dvou let; nicméně, jsou doporučovány mamogramy ročně. Všechny subjekty s diagnostikovaným a popsaným karcinomem prsu byly ihned vyloučeny z účasti na studii a místním výzkumníkem byly odebrány k vhodnému onkologickému zhodnocení a péči.

Pro všechny placebem kontrolované studie o trvání alespoň 6 měsíců a u všech subjektů, které ío obdržely více než jeden měsíc léčby studovaným léčivem bylo popsáno celkem 42 případů karcinomu prsu: 24 případů bylo pozorováno v placebo skupině oproti 18 ve skupině s raloxifenem.

Celkový poměr sestavení skupin pro randomizované pacienty (raloxifen ku placebu) je asi 2:1.

Výsledky ukázané v tabulkách 1 - 4 jsou pro pacienty s hístopato logickou diagnózou karcinomu prsu. Data obsahují výsledky z volitelného jednoročního mamogramu, stejně jako nutných zá15 kladního a dvouletého mamogranu. Pokud byl diagnostikován karcinom prsu, byl subjekt vyloučen ze studie a jeho zařazení do testu bylo dekódováno tak, aby byla určena terapie (tedy větev testu) kterou subjekt dostával (tj. které studované léčivo bylo subjektu v rámci testu podáváno).

Pro studie uvedené v tomto vynálezu byl počet pacientů, kteří byly náhodně rozděleni do skupin dostávajících placebo přibližně 3195. Počet pacientů náhodně přidělených do skupin dostávají20 cích raloxifen (všechny dávky dohromady) byl asi 6681. V rozsáhlé studii o 7704 pacientech nebylo zakódování terapie odhaleno pro pacienty, kteří zůstávají zařazeni do studie. Proto je počet pacientů zařazených do každé skupiny terapie odhadnut.

Výsledky ukázané dále jsou pro pacienty, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu v jakoukoliv dobu během studie, ale alespoň jeden měsíc po náhodném zařazení do léčebných skupin (placebo nebo raloxifen). Tabulka 1 předkládá výsledky ze všech placebo-kontrolovaných studií, s daty pro všechny dávky raloxifenu dohromady. Tabulka 2 předkládá podskupinu případů presentovaných v tabulce 1, přesněji pacienty zařazené do rozsáhlé léčebné studie o 7704 pacientech, ve které se vyskytla většina případů karcinomu prsu. Dvě dávky raloxifenu v této léčebné < studii jsou 60 mg/den a 120 mg/den. Protože incidence karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, je očekáváno, že léčebná studie bude mít vyšší incidenci karcinomu prsu (průměrný věk pacientů je let v době vstupu do studie). Tabulka předkládá počet případů karcinomu prsu (n) na každou léčenou skupinu, celkový počet pacientů zařazených do této léčby (N) a hodnocení relativního rizika pro vznik karcinomu prsu a interval 95% důvěryhodnosti pro relativní riziko vzniku karcinomu prsu. Všimněte si, že pokud je horní hranice intervalu 95% důvěryhodnosti je menší než

1,0, pak je zde statisticky signifikantní důkaz (na 5% hladině), že incidence karcinomu.prsu při raloxifenu je nižší než incidence karcinomu prsu pro placebo.

Tabulka l - Analýza relativního rizika karcinomu prsu

Všechny placebem kontrolované studie dohromady

Doba od zařazení do . terapie k d i agnóze	Placebo n/.N (%)	Ra_;l oxi fen n/N (%)	Pelat ivní riziko (raloxifen placebo)	Interval 95% důvěryhodnost i ku pro relativní riziko
Alespoň 1 měsíc	24/3195	18/6681	0,36	(0,20, 0,6.4)
Ale spoň 12 měsíců	21/3195	10/6681	0,23	(0,11, ,0,45)

- 11 CZ 3U0Z61 B6

Tabulka 2 - Analýza relativního rizika karcinomu prsu

Rozsáhlá (7704 pacientů) léčebná studie postmenopauzátních žen s rozvinutou osteoporózou

Doba od zařazení do terapie k diagnóze	Plačěbo n/N (¾)	Raloxi f en n/Ň (%)	Relát i vn í riziko (raloxifen plácebo)	Interval 95% důvěryhodnost i ku pro relativní riziko
Alespoň	21/2659	12/5317	0,29	(0,15, 0-,55)
1 měs í c
Alespoň	18/2659	5/5337-	0,14	(0,06, 0,32)
12 měs í fců

V těchto placebech kontrolovaných studiích data jasně ukazují, že pacienti náhodně přidělení do reloxifenové skupina měli sníženou incidenci karcinomu prsu ve srovnání s pacienty náhodně přidělenými do placebové skupiny. Odhad hrubého relativního rizika pro všechny pacienty diagnostikované alespoň jeden měsíc po zařazení do skupiny studovaného léku je 0,36, s intervalem 95% důvěryhodností (0,20, 0,64), což ukazuje 64% snížení výskytu karcinomu prsu. Pokud je rozsáhlá léčebná studie posuzována samostatně, pak je odhad hrubého relativního rizika 0,29, $ intervalem 95% důvěryhodnosti (0,15, 0,55), což ukazuje 71% snížení výskytu karcinomu prsu. Tyto výsledky jsou vysoce statisticky signifikantní.

Protože karcinomy diagnostikované alespoň 1 rok po randomiraci pravděpodobně representují karcinomy, které nebyly klinicky preexistující, analyzovali jsme také data týkající se pouze těch případů, které se vyskytly alespoň 12 měsíců po randomizaci do skupin studovaných léků. Pro všechny placebem kontrolované studie je odhad hrubého relativního rizika 0,23, s intervalem

95% důvěryhodnosti (0,11; 0,45), což koresponduje se 77% snížením incidence karcinomu prsu.

Pro velkou léčebnou studii je odhad hrubého relativního rizika 0,14, s intervalem 95% důvěryhodnosti (0,06; 0,32), což koresponduje se 86% snížením incidence karcinomu prsu.

Pro další analýzu výskytu tumorů s ohledem na dobu studie presentují tabulky 3 a 4 data relativ25 ního rizika, která jsou rozdělena do třech období: 1) případy diagnostikované při sledování základního mamogramu, tj. všechny případy diagnostikované mezi 1 a 6 měsícem po přidělení do skupin; 2) případy diagnostikované při sledování jednoročního mamogramu, tj. všechny případy diagnostikované mezi 6 a 18 měsícem po přidělení do skupin; a 3) případy diagnostikované při sledování dvouletého mamogramu, tj. všechny případy diagnostikované mezi 18 a 30 měsícem po přidělení do skupin.

Tabulka 3 předkládá relativní riziko karcinomu prsu pro každé období pro všechny placebem kontrolované studie dohromady. Tabulka 4 předkládá informace pro podskupinu pacientů presentovaných v tabulce 3, přesněji pro pacienty zařazené do rozsáhlé léčebné studie o 7704 pacientech. V obou tabulkách je zřejmé, že relativní riziko karcinomu prsu klesá s každým dalším časovým obdobím. Relativní riziko pro obě populace dosahuje statistické signifikance po dvou letech sledování,

-12CZ 3UUZ61 B6

Tabulka 3 Roční relativní riziko karcinomu prsu

Všechny placebem kontrolované studie dohromady³

Mamogramyť Placebo Raloxifen Relativní Interval 95^ τ i z i,ko důvěryhodnosti pro re 1at ivní r i ziko základní 2 5 (1-6 měsíců)

1,20 (0,23, 6,15) jednoroční 6 sledování

(.6-18 měs íců) dvoul eté 16’

s.l edování (18-30 měsíců)

0,56 (0,19, 1,63)

0,15 (0,06, 0,36) ³ Randomizace - raloxífen:placebo je 2,1:1 ^b Jeden pacient, který měl diagnostikovaný karcinom prsu po 30 měsících je vyloučen z této analýzy podle časových kategorií.

Tabulka 4 Roční relativní riziko karcinomu prsu

Rozsáhlá (7704 pacientů) léčebná studie³ postmenopauzálních žen s rozvinutou io osteoporózou

Mamogramy

Placebo Raloxifen Relativní Interval 95% riziko důvěryhodnosti pro relativní riziko základní 2 (í.-6 měsíců) jednoroční 6 s 1 edován í (6-18 měsíců) dvouleté 13 s 1 edování (18-30 měsíců)

1,25 (0,24, 6,42)

0,33 (0, 10, 1,11)

0,12 (0,04, 0,33) ‘‘Randomizace - raloxifemplaceboje 2,1:1

-13CL 3UUZ01 Bó

Jako konečné shrnutí, obrázek 1 graficky prezentuje incidenci karcinomu prsu ve všech placebech kontrolovaných studiích. Jeden pacient, který měl karcinom prsu diagnostikovaný po 30 měsících je vyloučen z tohoto grafu, takže graf reprezentuje přibližně stejné období sledování v obou léčených skupinách. Dvě křivky (placebo a raloxifen) jsou téměř nerozlišitelné do 1 roku, kdy se stávají divergentními, s tím, že výskyt karcinomu prsu ve skupině s placebem stoupá více než je pozorováno ve skupině s raloxifenem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Použití hydrochloridové soli sloučeniny vzorce I pro přípravu orálně podávaného léčiva pro primární prevenci rakoviny prsu u post-menopauzální ženy, kdy léčivo je podáváno po dostatečnou dobu a v účinné dávce, kde účinná dávka je 55 až 65 mg denně.
2. Použití podle nároku 1, kdy uvedená dávka je 60 mg denně.
3. Použití podle nároku l nebo nároku 2, kdy Uvedené léčivo obsahuje 60 mg uvedené soli,

25
4. Použití podle nároků 1 až 3, kdy uvedená doba je nejméně šest měsíců.
5. Použití podle nároků 1 až 3, kdy uvedená doba je nejméně jeden rok.
6. Použití podle nároků 1 až 3, kdy uvedená doba je nejméně dva roky.
7. Použití podle nároků 1 až 6, kdy uvedené post-menopauzální ženě hrozí vysoké riziko vzniku rakoviny prsu.