CZ305398A3 - Benzothiaziny, prostředky s jejich obsahem, a způsoby, při kterých se těchto sloučenin využívá - Google Patents
Benzothiaziny, prostředky s jejich obsahem, a způsoby, při kterých se těchto sloučenin využívá Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305398A3 CZ305398A3 CZ983053A CZ305398A CZ305398A3 CZ 305398 A3 CZ305398 A3 CZ 305398A3 CZ 983053 A CZ983053 A CZ 983053A CZ 305398 A CZ305398 A CZ 305398A CZ 305398 A3 CZ305398 A3 CZ 305398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- raloxifene
- particle size
- pharmaceutical composition
- particles
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 115
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 65
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 50
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 49
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 34
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 31
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 3
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000215040 Neso Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HSSGNVITVKZRHD-UHFFFAOYSA-L magnesium octadecanoate octadecanoic acid Chemical compound [Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HSSGNVITVKZRHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002429 nitrogen sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N phosphorus triiodide Chemical class IP(I)I PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutické a organické chemie a zabývá se sloučeninami benzothiofenu ve formě částeček, která je vhodná pro léčení různých chorob včetně osteoporózy a při snižování obsahu tuků. Zejména se vynález týká benzothiofenů ve formě částeček o velikosti v takovém rozmezí, které zvyšuje biologickou dostupnost a možnosti kontroly během výrobního procesu.
Termínem „osteoporóza se označuje skupina chorob, které mají rozličnou etiologii, ale které jsou charakterizovány úbytkem kostní hmoty na jednotku objemu. Důsledkem tohoto úbytku kostní hmoty a následných zlomenin je, že kosterní systém není schopen zajistit odpovídající strukturální podporu těla. Jedním z nejběžnějších typů osteoporózy je ten, který je spojen s menopauzou u žen. Většina žen ztrácí od 20 do 60 % své kostní hmoty v oblasti trámčiny kosti během tří až šesti let od skončení menstruace. Tento rychlý obvykle spojen se zvýšením kosti. Nicméně resorpční úbytek j e tvarováním resorpce a cyklus je dominantní a výsledkem je ztráta hmoty kostní trámčiny
Osteoporóza mencpause.
j e obvyklou vážnou chorobou žen
Raloxifen je nyní ve třetí fázi klinických zkoušek jako lék proti osteoporóze. Indikace mimo tyto zkoušky a další data ukazují možnosti využití raloxifenu nejen při terapii osteporózy, ale také jeho potenciální využití při snižování úrovně tuků v séru (LDL), inhibici endometriózy, fibrózy dělohy a prevence rakoviny prsu. Výhody raloxifenu jsou poněkud snižovány jeho fyzikálními vlastnostmi, které ovlivňují • · jak jeho biologickou využitelnost, tak výrobu. Například je tato látka prakticky nerozpustná, což nepříznivě ovlivňuje její biologickou přístupnost. Každé zlepšení fyzikálních vlastností raloxifenu může případně nabídnout výhodnější terapii a lepší způsob výroby.
(I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, ve formě částeček, přičemž tyto částečky mají největší rozměr menší, než přibližně 25 mikrometrů, a výhodně je tento rozměr od 5 do 20 mikrometrů.
Dále tento vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde má nejméně 90 % částic velikost částic menší než 50 mikrometrů a výhodně menší než 35 mi kromě t rů.
Vynález dále řeší farmaceutické kompozice, které obsahují samostatně nebo ve směsi jednu nebo více s.loučenin vzorce I a popřípadě obsahují estrogen nebo progestin a použití těchto sloučenin samostatně nebo v kombinaci s estrogenem nebo progestinem pro zlepšení symptomů osteoporózy, snižování úrovně tuků, inhibici endometriózy, fibrózy dělohy, a prevenci rakoviny prsu.
• · • » · · · · • · ·* «»
Bylo zjištěno, že zpracováním sloučeniny vzorce I takovým způsobem, aby se velikost jejích částeček pohybovala v určitém úzkém rozmezí, může být připravena farmaceutická kompozice, jejíž aktivní složka má dobrou rozpustnost in vitro i dobrou biologickou přístupnost in vivo. Navíc k těmto žádoucím vlastnostem, mezi které patří rozpustnost a biologická přístupnost, přináší úprava velikosti částic do úzkého rozmezí signifikantní zlepšení při výrobě.
Střední velikost částic sloučeniny vzorce I, podle vynálezu je méně než asi 25 μια, výhodně mezi asi 5 a 20 pm. Dále vynález zahrnuje sloučeninu vzorce I s alespoň 90% částic velikosti menší než asi 50pm, výhodně menší než asi 35pm. Výhodněji je střední rozměr částic mezi asi asi 20 mikrometrů, s nejméně 90 částic s rozměrem menším než asi 35pm.
Odborníkům obeznámeným s technologií mletí je známo, že pokud se stanoví podmínka určité velikosti pro 90 % a více částic, představuje to omezení pro celkové rozdělení částeček podle vynálezu oproti stavu, kdy má sloučenina širší spektrum velikostí, neboť u všech mletých materiálů je variace velikostí částeček veliká, ať se jedná o jakoukoliv z ro zrně 1ňovacich jako je například mletí využívající dostupných mlecích zařízení, jako jsou technologií, různé typy například kladívkový, segmentový nebo fluidní mlýn.
Vynález se rovněž zabývá farmaceutickými kompozicemi zahrnujícími samostatně nebo ve směsi sloučeninu podle vynálezu ve formě částic a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů nebo nosičů.
• · *· · · ···· ·· · Μ ·«·· ·· · ««··
Í · ···· « · * · ···· · · ·» 9 9 · ·
Termín solváty představuje agregát zahrnující jednu nebo více molekul rozpuštěné látky, jako je látka vzorce I, s molekulou rozpouštědla. Typické solváty jsou vytvořeny s methylenchloridem, 1,2-dichlorethanem, chloroformem, a 1,2,3-trichlorpropanem.
Chemický název raloxifenu je 6-hydroxy-2- (4 hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]-thiofen. Termín raloxifen rovněž zahrnuje jeho soli a solváty, přičemž je dávána přednost jeho hydrochloridu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny známými postupy, jaké jsou detailně popsány v US
| patentech 4 133 814, | 4 4 18 | 0 68 a 4 | 380 635. | ||
| Při použití | pro | potřeby | vynálezu | je dávána | |
| přednost | r a1ox i fenu | HCl | v neso 1vátováné | krystalické | |
| f o rmě, | popsané v | GB 2 | 293 382, | nebo DE | 19534744, |
přičemž má stejné charakteristiky rentgenové difrakce, jaké jsou popsány v uvedených dokumentech.
Často je možné u sloučenin, které mají špatný zlepšení jejich profil rozpustnosti, biologické přístupnosti dosáhnou zvětšením plochy povrchu vytvářených částeček. Plocha povrchu na jednotku objemu se obecně zvětšuje se zmenšující se velikostí částeček. Jsou obecně známy různé techniky rozmělňování a mletí, léčivých látek a každá z těchto technik může být obecně použita pro zmenšení velikosti částice a zvětšení povrchu nejlepší cestou sloučeninami je částice, tento částic. Rozumně se jeví názor, že pro nakládání se špatně rozpustnými jejich rozmělnění na co nejmenší proces však není vždy praktický ani žádoucí. Proces mletí má svůj ekonomický dopad nejen přímo na výrobní proces, ale rovněž má vliv na vedlejší • » · · · ·· ······ • I · ···· · · • · ···· «· ·· 9 · ·· faktory. Například , velmi jemně mletý materiál způsobuje potíže a další náklady při plnění kapslí nebo výrobě tabletek, nebo%t tento materiál neteče, ale vytváří v zařízeních koláče. Tyto potíže na konci výrobního procesu způsobují nehomogenitu konečného produktu, což je u léků nepřijatelné. Navíc mechanické mletí vytváří teplo a tlak ovlivňující materiál, což může vést k chemické degradaci sloučeniny. To jsou důvody, proč je mletí využíváno jen minimálně.
Z uvedeného plyne, že vždy existuje dynamická rovnováha mezi vlastnostmi, které vedou k maximu biologické přístupnosti (velikost povrchu částice) a praktickými limity výroby. Kompromis, která zaručí výrobu „nej lepšího roztoku, je jedinečný pro každé podmínky a požadavky.
Postupy pro stanovení velikosti částic jsou obecně známy. V následujícím textu bude popsána jedna z metod, není to však myšleno tak, že by se vynález na tuto metodu omezoval. Například může být použita obecná metoda podle US patentů 4 605 517.
Při přípravě sloučeniny vzorce I podle vynálezu ve formě částeček se při prvním orientačním stanovení velikosti částeček u sloučeniny v surovém stavu používá zařízení přizpůsobené na měření ekvivalentního průměru sférického objemu, konkrétně lze použít laserový rozptylový analyzátor distribuce velikosti částic Horiba LA900 - nebo ekvivalentní přístroj. Lze očekávat, že reprezentativní vzorek sloučeniny vzorce I obsahuje v surovém stavu částice, které mají střední průměr ekvivalentní sférickému objemu přibližně 110-200 mikrometrů, se širokou distribucí velikostí.
Poté, co je stanovena velikost částic u • · * · ···· ·· · ·»«· * · · · ·· «····· • · · · · · · · ···· ·· · · · s ·· sloučeniny v surovém stavu, se surová sloučenina mele, výhodně za použití segmentového mlýna za nastavení rotace mlýna a rychlosti plnění, které mají zajistit, aby se velikost částeček pohybovala v dříve uvedeném rozsahu limitů podle vynálezu. Efektivnost mletí je kontrolována za použití laserového rozptylového analyzátoru distribuce velikosti částic Horiba a konečná velikost částic je zjištěna stejným způsobem. Pokud první průchod mlýnem nezajistí požadovanou distribuci velikostí, je výhodné provést ještě jedno nebo více mletí.
Sloučenina podle vzorce I ve formě částeček v rozměrem, daných dříve uvedenými limity podle vynálezu pak je podle potřeby smíchána s excipientem nebo nosičem a, například, slisována do tablet. Tak například může být sloučenina ve formě částeček smíchána s bezvodou laktózou, monohydrátem laktózy, zesíťovaným povidonem, a poté granulována ve vodní disperzi povidonu a polysorbátu 80. Po vysušení a rozemletí může být materiál smíchán se stearátem horečnatým a poté slisován do tablet.
Protože mají částečky v mletí či jiných postupech pro částeček nepravidelný tvar, charakterizovat ne charakteristik aktuální nebo délka, ale měřením surovém stavu nebo po zmenšování velikosti je nezbytné je prostřednictvím velikosti, jako jsou vlastností částic, s teoreticky vztahují k vlastnosti vzorku s částicemi. U částic se proto udává sférický průměr.
me r e ni tloušťka které se kulo vými ekvivalentní
Hodnoty zjištěné stanovením velkého množství „neznámých částeček jsou vyneseny do grafu četnosti a průměru, nebo u jiných metod hmotnosti a průměru, • · · · • · obvykle tak, že se stanoví procento nebo hmotnost částic menších než je určitý průměr, ke kterému se přiřadí určitá frekvence. Tento postup poskytuje křivku reprezentující distribuci velikostí částic ve vzorku, tzn., kumulativní křivku procentuálního zastoupení částic menších než je daná velikost. Hodnoty z ní mohou být odečítány přímo nebo vyneseny na logaritmický papír, čímž dají výhodnou přímou čáru. Střední ekvivalentní sférický objemový průměr volume je 50% podnormální hodnoty.
Zjištěný střední ekvivalentní sférický průměr je tedy statistickou reprezentací teoretické částice, která má stejné vlastnosti jako „neznámá částice.
Jak bylo uvedeno dříve, střední ekvivalentní sférický průměr částice mleté sloučeniny vzorce I může být zjištěn za použití přístroje Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Použití hodnot z tohoto přístroje pro suspenzi částic části neznámé velikosti mohou být získány za použití kontrolního vzorku s částicemi, které mají velikost v očekávaném rozmezí odvozeném ze statistické analýzy vzorku. Několikanásobné měření kontrolního vzorku stanovilo standardní odchylku měření velikosti částice na 1,3 mikrometrů.
V dalším textu je uveden popis výroby kompozice podle vynálezu. Ve všech uvedených příkladech je sloučenina vyrobena se suroviny s pomocí segmentového mlýna a sestávala z částeček, které měly střední ekvivalentní sférický průměr přibližně 5 až 20 mikrometrů, nejméně 90 % částic mělo velikost částice menší než 35 mikrometrů.
Velikost částice redukovaného raloxifenu HCl • · · # · ·· ··«· ·· ···· · · · ···· • · · »* · · · ······ ··· ··«· « » • · ·«·· ·· · · ·· · · byla změřena následujícím způsobem. Laserová analýza distribuce velikosti částic v rozptýleném světle byla použita na malém vzorku redukovaného materiálu, který byl suspendován v přibližně 180 ml dispersního roztoku. Vzorek se přidává do dispergačního prostředku dokud není dosažena přijatelná úroveň laserového světla, v tomto bodě je měřena z a temnění di s t r ibuce velikostí částic. Před suspenzí vzorku byl připraven kapek dispergantu roztoku raloxifenu roztok dispersantu přidáním 20 Coulter 1A do nasyceného vodného HCl. Roztok dispergantu byl membránový filtr (0,2 mikrometry), potřebný suspendovaný dispergant f iltrován mi kroporé zní byl zís kán jakýchkoliv částeček.
pres čímž bez
V době pěti minut od přípravy disperze bylo provedeno trojnásobné měření velikosti částic. Toto trojnásobné měření bylo minimálním požadavkem:
a) získání věrohodných měření a
b) ověření, že ekvivalentní vzorkování suspendovaného materiálu bylo reprodukovatelné, tj. že suspenze se neusazovala.
Výsledky byly zaznamenávány automaticky a zobrazeny graficky jako závislost procent frekvence na maximální velikosti a velikosti. Z těchto ekvivalentní sférický podnormálních) společně vypočítané distribuce.
souhrnných procent na maximální údaj ů byl průměr s tánoven (50 % s t řední hodnot s standardní odchylkou od dříve
V průběhu výroby bylo zjištěno několik fyzikálních vlastností raloxifenu HCl. Mezi tyto vlastnosti patří velikost částice, velikost povrchu, sypná hmotnost práškové látky.
těchto vlastností na má největší význam ve vodě. Raloxifen HCl má
Pro potenciální vliv účinnost lékového produktu rozpustnost aktivní složky rozpustnost ve vodě přibližně 0,3 mg/ml při 25 ° C a znatelně nižší hodnotu rozpustnosti umělé žaludeční šťávě (Simulated Gastric Fluid, USP) - 0,003 mg/ml, a v umělé střevní šťávě (Simulated Intestinal Fluid, USP) -0,002 mg/ml při 37 °C. Hodnoty rozpustnosti ve vodě spadají podle klasifikace USP mezi velmi málo rozpustné, zatímco podle současné metodiky SUPAC (Industry Guidance Immediate Release Solid Oral
Do s age
Fo rms
Pr eand
Chemistry, Manufacturing and Dissolution Testing, and In Documentation), připravené Release
Post-Approval Changes: Controls, In Vitro Vivo Bioequivalence organizací Immediate of the Center the FDA) pro
Scale-Up and Post Approval Change (SUPAC), Expert Working Group of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Committee (CMC CC) for Drug Evaluation and Research at středně uvolňující pevné orální lékové formy, má sloučenina nízkou rozpustnost a při objemu rozpustné dávky větším než 250 ml. Vzhledem k nízké rozpustnosti může mít rychlost, při níž se léková forma rozpouští v zažívacím traktu, vliv na absorpci aktivní látky. Rychlost rozpuštění lékové formy mohou zastoupit dvě fyzikální vlastnosti léku, jsou to velikost částice a velikost povrchu. Vliv velikosti velikosti částice a je vyjádřeiia povrchu je funkcí v Noyes-Whitneyově rovnici:
dC/dt (D/h) (S) * (Cs-C)
Kde, C je koncentrace látky v čase t,
D je difúzní koeficient látky v daném médiu, h je tloušťka difúzní vrstvy,
Cs je rozpustnost látky v difúzní vrstvě při nasycení a • · * * • ·
S je efektivní velikost povrchu částic látky. Pro ověření vlivu velikosti částice/ve 1 ikosti povrchu u částic raloxifenu HCl při rozpouštění in vitro, bylo získáno mnoho různých vzorků s různou distribucí velikostí částic prostřednictvím rekrysta 1 i zace a dalšími modifikacemi s pomocí různých technologií mletí. Následující tabulka obsahuje příslušná data, která zahrnují hodnoty velikosti částic získaná laserovou světelnou difrakcí, hodnoty velikosti povrchu částic získaná adsopcí dusíku s následným výpočtem podle rovnice BET (Brunauer, Emmett, Teller).
Tabulka 6
| Vzorek | Technologie | Velikost | Střední | 90% |
| číslo# | ml e t í | povrchu ( m2 / g ) | vel i ko s t částic ( prn) | mens i ch než ( μπι) |
| #1 | Mikronizováno | 6,09 | 3, 9 | 6,8 |
| #2 | Rekrystalizováno | 2,28 | 8,4 | 13,9 |
| #3 | Mleto kulovým mlýnem | 2,10 | 23,3 | 55,3 |
| #3 | Mletá kaše | 0,45 | 4 8,1 | 8 9 |
Tyto čtyři vzorky byly ručně naplněny do kapslí tak, aby obsahovaly 60,0 mg raloxifenu HCl a podrobeny testům rozpustnosti v 0,1% vodném roztoku poiysorbátu 80 s použitím přístroje USP II, s rychlostí lopatek 50 ot/min. Hodnoty byly odečítány po 10, 20, 30 a 45, čímž byl získán profil rozpustnosti.
| Tabulka 7 | ||||
| Vzorek # 1( | mikronizovaný) | Lot | #2 ( kontrolní) | |
| čas(min) | ro zpuš těno % | čas | (min) | Q. O |
| rozpouštění | ||||
| 10 | 51 | 10 | 4 1 | |
| 20 | 68 | 20 | 60 | |
| 30 | 78 | 30 | 68 | |
| 4 5 | 8 8 | 45 | 74 |
• ·
| 11 | • » « * · · • » · · · · • · ···· ·· ·· | • · · · • • · | • · · · • · • · | ||
| Vzorek#3 | (kulový mlýn | ) | Vzorek#4 (mletá | kaše ) | |
| čas(min) | rozpuštěno % | čas | (min) | (%) | |
| ro zpouštění | |||||
| 10 | 31 | 10 | 15 | ||
| 20 | 45 | 2 0 | 27 | ||
| 30 | 54 | 3 0 | 35 | ||
| 4 5 | 64 | 45 | 4 9 | ||
| Bylo | z j iš těno, | že | rozložení | pro f ilů | |
| rozpustnosti | je výsledkem | di s t r ibuce | různých | ||
| velikostí částic ve vzorcích | , přičemž | hodnoty se | |||
| pohybuj i od | 25 % do 80 % | rozpuštěné látky v | průběhu 30 | ||
| minut. Z a | účelem ověření těchto rozdílů | absorpcí in | |||
| vivo, byly | dále dělány | zkoušky na krysách | Fischer |
344. Krysy dostaly dávku stejných vzorků raloxifenu ve stravě (0,4% hmot.) po dobu sedmi dnů. Koncentrace plasmy s nekonjugováným raloxifenem byla stanovována HPLC pro všechny čtyři vzorky. Následující tabulka ukazuje získanou vynikající lineární procenty raloxifenu HCl rozpuštěného minut při testu rozpouštění odpovídající ploše pod křivkou (AUC, získaných u krys pro každý ze vzorků.
korelaci mezi během 10 nebo 30 i n vitro vůč i ng-h/ml) hodnot
Tabulka 8
| Vzorek | Rozpuštěno | Rozpuštěno | AUC |
| v 10 min | v 30 min a | (n g-h/ml) | |
| #1-Mikronizováno | 5 0 | 7 8 | 1005 6 |
| #2-Rekrystaliz. | 4 1 | 68 | 8 037 |
| #3-Ml. na kulovém | mlýnu 31 | 5 5 | 57 4 3 |
| # 4-Mletá kaše | 15 | 35 | 3329 |
| Tato korelace | výsledků in vitro | a in vivo | podporuj e |
výběrovou schopnost použití rozpustnosti, stejně jako • * · · · • · · · zdůrazňuje nutnost sledování jak distribuce velikostí částic, tak velikosti povrchu část účinné látky. Další vyhodnocování těchto dat ukazuje, že hodnoty velikosti částic korelují lépe s rozdíly rozpustnosti a absorpci in vivo. základě Noyes-Whitneyovy rovnice, zaznamenanými u dat
Lze to vysvětlit na která uvádí vztah mezi rozpustností a efektivní velikostí povrchu. Je jisté, že měřením velikosti povrchu adsorpcí dusíku u různých typů mletého raloxifenu nelze předpovídat efektivní velikost povrchu částice, dostupné pro rozpouštědlo. Tento fakt lze demonstrovat srovnáním re krysta 1 i zováného (kontrolního) vzorku (#2) a vzorku mletého na kulovém mlýnu (#3) . Mají sice velmi podobné hodnoty velikosti povrchu, 2,28 a 2,10 m2/g, ale rekrysta 1 i zováný vzorek má jemnější střední velikost částic - 8,4 pm ve srovnání s 23,3 pm u vzorku mletého na kulovém mlýnu. Mikrofotografie SEM částic ze vzorku mletého na kulovém mlýnu ukazují, že tyto částice mají velmi nepravidelný povrch s velkým množstvím prasklin a štěrbin, které způsobí zvětšení povrchu při měření adsorpcí dusíku, ale nezajistí povrch využitelný rozpouštěcím mediem, což má za následek nižší účinnost povrchu. To vysvětluje lepší korelaci velikosti částic vivo ve srovnání základě těchto rozdílům absorpce rozdílů i n vitro velikostí povrchu obou vzorků.
ve i n
Na bylo rozhodnuto použít jako kontrolní parametr s zj ištění distribuci velikostí částic pro zajištění stálého působení lékových produktů ohledem na uvolňování složek léku.
Pro další výzkum vlivu velikosti částic raloxifenu HCL na účinnost léků, měřený rozpustností in vitro a absorpcí in s jednotlivou dávkou koncentrace plasmy na
Zkouška srovnávala absorpci vivo, byly provedeny testy a zjišťováním závislosti čase u opic druhu dvou vzorků
C ynomo1gu s. raloxi fenu, • · • · · · · · •·ϊ které měly střední velikost částic 48,1 a 9,0 pm . Ze vzorků byly připraveny granuiační matrice, které odpovídaly granulím lisovaným do tablet pro podávání lidem. Navíc byl vzorek a velikostí částic 9,0 pm zpracován technologií segmentového mlýna, která představuje žádoucí komerční způsob zpracování. Tabulka sumarizuje hodnoty velikosti částic dvou vzorků.
Tabulka 9
| Vzorek/ | Střední | ||||||
| Granulace | Technologie | Méně než | Méně | než | Méně | než | Velikost |
| Vzorek# | ml e t í | 10 % pod | 5 0 % | pod | 90 % | pod | částice |
| pm | pm | pm | |||||
| Vz . 5A | Kaše | 11, 4 | 44,1 | 90 | 4 8,1 | ||
| Vz . 5B | Segmenty | 3, 2 | 8 , 6 | 15,1 | 9,0 |
Pro potřeby přípravy profilu rozpouštění byly granulované produkty ručně naplněny do kapslí, tak, aby bylo dosaženo ekvivalentu 60 mg raloxifen hydrochloridu. Dále jsou uvedeny hodnoty rozpustnosti získané ve vodném prostředí s přísadou 0,1% Tweenu, při rychlosti lopatek 50 ot./min.
Tabulka 10
Vzorek 5A Čas (min)
2 0
5 (mletá kaše) Rozpuštěno %
55 65 7 4 • · ·
Vzorek 5B Čas (min. 1 0
0
5 segmentový mlýn) Rozpuštěno %
Tyto rozdíly v distribuci velikosti částic opět dávají vznik znatelným rozdílům v profilu rozpustnosti polysorbátu 80. Při testech na křížového způsobu testování ve vodném roztoku 0,1 opicích se použilo s periodickým opakováním aby se eliminovaly rozdíly způsobené variabilitou tabulka 11 ukazuje testovaných zvířat. Následující střední průměrné celkové koncentrace raloxifenu v plasmě po orálním dávkování 25 mg/kg opicím.
Tabulka 11.
Vzorek 5A (mletá kaše)
Čas (hod) ng celkového ra 1oxifenu/ml plasmy
| 1, 4 | 7 8 |
| 3, 6 | 67 |
| 8 , 2 | 8 1 |
| 12,1 | 60 |
| 24,3 | 45 |
| 30 | 32 |
| 36,4 | 22 |
| 4 8,6 | 14 |
• · · · • ·
Vzorek 5B Čas (hod)
1, 4 3 , 6 8, 2 12, 1
4,3 30
6,4 48,6 (segmentový mlýn) ng raloxifenu/ml plasmy
108
121
0 51
3
Jak je zřejmé ze srovnání koncentrací plasmy s časovou závislostí v tabulce 11, prostředek s jemnější velikostí částic aktivní látky zajišťuje vyšší koncentraci celkového raloxifenu v plasmě ve všech časech, kdy bylo měření prováděno. Vynikající absorpce z prostředku s jemnější velikostí částic se projevuje jak v rychlosti, tak rozsahu absorpce, jak je ukázáno v následujícím souhrnu farmakokinetických parametrů.
Vzorek číslo 5A (9,0 pm ) 5B (48,1 pm )
Cmax (ng/ml
131
AUC (ng-hlml)
608
2357
Zjištěné rozdíly byly shledány jako signifikantní na základě statistické analýzy (AUC, p<0,005 a Cmax, p<0,02) . Tato hodnota je dalším důkazem kritického vlivu distribuce velikosti částic na bio logickou využitelnost. Test rovněž potvrzuje výběrovou schopnost metody rozpouštění in vitro a její vztah k absorpci in vivo. Opět rozdíly zjištěné u profilu rozpouštění in vitro přecházejí v rozdíly při absorpci in vivo.
Na základě uvedených a získaných • · · « • « • · hodnot fyzikálních vlastností byla specifikována velikost částice. Podle vynálezu by střední velikost světelnou difrakcí, měla pm . Navíc by 90% objemu pod 50 pm , což dovoluje velikostí. Výhodně se částice, stanovená laserovou být menší než přibližně 25 částic mělo mít velikost charakterizovat rozložení velikost částic pohybuje mezi přibližně 5 a přibližně 20 pm, a 90% částic má velikost menší než přibližně 35 pm. Pro ověření uvedeného rozsahu velikostí byly vyrobeny v segmentovém mlýně vyrobeny základní vzorky, vzorky s dostupnou extrémní velikostí částic byly zpracovány do tablet a ty byly podrobeny zkouškám rozpustnosti in vitro. Pro jednu zkoušku bylo použito šest základních vzorků raloxifenu HCl (cca. 1 kg) a toto množství bylo zpracováno do tablet s obsahem 60 mg raloxifenu HCl. Tyto tablety byly použity pro F8zi III klinických zkoušek. Hodnoty velikosti částic použitých vzorků jsou shrnuty v následující tabulce 12.
Tabulka 12 (všechny velikosti částic jsou uvedeny v pm ) Méně nežMéně nežMéně než Střed
| Vzorek | 10 | % 50 % | 90 | o 0 |
| 6 | 2 | 6 | 12 | 6 |
| 7 | 3 | 8 | 2 1 | 10 |
| 8 | 3 | 11 | 31 | 1 5 |
| 9 | 3 | 12 | 30 | 1 4 |
| 1 0 | 2 | 5 | 1 0 | 6 |
| 11 | 3 | 9 | 2 3 | |
| Profily | rozpustnosti | ve | vodném | |
| 8 0 pro | všech | těchto šest | vzorků ve |
srovnatelný ve všech vykazovaly relativně
0,1% polysorbátu f o rmě tablet je případech. Navíc všechny vzorky rychlé rozpouštění, s hodnotami vyššími než 90 % rozpuštěné látky v průběhu 20 minut.
V tabulce 13 jsou uvedeny odpovídající hodnoty.
• ·
Tabulka 13
Rozpouštění (%) raloxifenu HCl z potahovaných tablet
Vzorek číslo
| 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | |
| Čas (min) | ||||||
| 1 0 | 89,2 | 8 8,1 | 8 1,1 | 74,5 | 84,1 | 80,5 |
| 2 0 | 92,3 | 92 , 6 | 95,4 | 91,3 | 96,0 | 93,7 |
| 30 | 93,2 | 93,9 | 97,0 | 93,3 | 96,3 | 94,0 |
| 45 | 93, 0 | 94 , 1 | 98,4 | 93, 9 | 96,1 | 94,6 |
| Pro s1 | cké vyhodnocení rozpustnosti jako | |||||
| funkce | velikosti částic byl použit | software JMP | ||||
| (Statistical | and | Graphics | Guide | So ftware, | SAS , | |
| Institute, lne | . , Cary, North | Caro1ina) | a byl vytvořen | |||
| d i a g r am, | kde | byla vynesena % | rozpustnosti jako | funkce |
průměrné velikosti částice pro každý vzorek.
Rozptyl zjištěný v diagramu v souvislosti s vysokou p-hodnotou (0,81) podporuje závěr, že nad touto hranicí velikostí částic již se ztrácí signifikantní vliv velikosti částic na rozpustnost. Podobné analýzy byly provedeny v jiných časech, 10, 30 a 45 minut, s vypočítanou p-hodnotou 0,11, 0,76, a 0,40. Tyto vysoké p-hodnoty zároveň se sledování jak negativního tak pozitivního sklonu při různých časech znovu podporují závěr, že stanovení rozmezí velikostí částic je průkazné.
Další podobná zkouška byla provedena se sedmi vzorky s různou distribucí velikostí částic suroviny, z každého z nich byly vyrobeny 60 mg tablety. Hodnoty velikostí částic pro tyto vzorky jsou uvedeny v tabulce 14 .
···· · · · ···· ·« · · · · · » · » • * · ·· · ·· *····· ··· ···· · · ·* ···· ·· ·· · · » ·
Tabulka 14
| (všechny velikosti částic | jsou uvedeny v pm ) | ||||
| Méně než Méně než | Méně | než | Střed | ||
| Vzorek | 10 % | 50 % | 90 % | ||
| 7 OB | 3 , 3 | 14,5 | 39,3 | 18, | 8 |
| 7 0E | 2, 8 | 10,5 | 26,3 | 13, | 0 |
| 7 OF | 3,4 | 16,0 | 50 , 2 | 22, | 9 |
| 7 1B | 3, 1 | 12,9 | 38,9 | 17, | 8 |
| 7 ID | 2,8 | 10,1 | 25,6 | 12, | 6 |
| 71G | 3 , 3 | 14,6 | 42,1 | 19, | 6 |
| 7 IH | 2,9 | 11,1 | 28,2 | 13, | 7 |
vodném roztoku vzorků, z nichž v nás leduj ící
Hodno t y
0,1% polysorbátu byly vyrobeny tabulce.
rozpustnosti získaná ve 80 pro těchto sedmi tablety, jsou uvedeny
T abu1ka 15.
Rozpuštěný (%) raloxifen HC1 Vzorek číslo
| 7 OB | 7 0E | 7 OF | 7 1B | 7 ID 71G | 7 IH | ||
| Čas(min) | |||||||
| 1 0 | 7 6 | 8 1 | 7 3 | 7 6 | 7 5 | 61 | 68 |
| 20 | 94 | 96 | 91 | 93 | 88 | 85 | 91 |
| 30 | 98 | 99 | 95 | 98 | 91 | 88 | 95 |
| 4 5 | 99 | 99 | 97 | 99 | 97 | 97 | 98 |
| Stej ně | jako | u | předcho z 5 |
distribuce velikostí profily rozpouštění souboru testu částic, podporují srovnatelné získané s pro tuto distribuci velikostí částic vymezení rozsahu velikostí částic podle vynálezu. Ze zřejmého vztahu mezi rozpustností in vitro a absorpcí in vivo vyplývá, že rozmezí distribuce velikostí částic podle tohoto vynálezu přináší překvapivě konsistentní charakteristiky abscrpce/biologické přístupnosti in vivo .
• ·
Dalším důležitým aspektem k úloze velikosti částic v rozpustnosti in vitro a absorpci in vivo, je jejich úloha při různých výrobních opěracích při výrobě lékových forem. Velikost částic zajišťuje dopravu molekuly léku na místo vstřebávání v zažívacím traktu, umožňuje však také lepší řízení výrobního kroku mokré granulace během výroby tablet. Řízením velikosti částic se omezuje různá spotřeba vody, potřebná pro vyvolání odpovídajícího průběhu
Udržováním velikostí částic v dříve rozmezí určuje množství vody, která mohou být zanesena do manuálů pro rutinní
Granulační krok je běžným postupme tablet a kapslí a je obvykle prováděn tak, přidává voda, čímž se přivodí konec granulace.
výrobní operací, závislou na konci granulace, je mletí vysušeného granulovaného materiálu a distribuce velikosti částic získaných granulací. Bylo zjištěno, že velikost přicházejících částic aktivní látky má vliv na konečné rozložení velikosti v suchých mletých aglomerátech vytvořených během granulace. Při neměnném hrubší distribuci velikostí suchých aglomerátú. Příliš jemné rozložení během vede špatnému průběhu granulace a znemožňuje kontrolu hmotnosti jednotlivých tablet během lisovacího kroku. Z toho plyne, že úzké rozmezí distribuce velikostí částic, již dříve zmíněné, způsobí, že proces je přístupnější automatizaci tím, že se omezí změny v objemech vody potřebných pro průběh granulačního kroku a výrobu suchých mletých granulí rozložením velikostí částic, čímž se granulace uvedeném výrobní postupy, při výrobě mnoha že se Další množství vody způsobí jemnější rozložení výslednou mletých granulace s odpovídajícím omezí vyřazování tablet během lisování z důvodu nepřijatelné hmotnosti.
Předkládaný vynález rovněž uvádí způsoby • · ·« · · · · ·« ·· ·* « * » · * » · ·»»· • ♦ · » · · · » «····< • * · · · · · · « « · « 4 · · · · ·· ·« · · použití sloučenin vzorce I v inhibici. zahrnuje inhibici osteoporózy, léčení karcinomu prsu, prevenci fibrózy dělohy, a snižování sérového cholesterolu.
Toto použití a prevenci endometriózy,
Termín účinné množství zde používaný znamená množství sloučeniny vzorce I, které je schopné zeslabit symptomy různých patologických okolností, zde uvedených. Specifická dávka sloučeniny používané podle vynálezu musí být samozřejmě stanovena na základě konkrétním podmínek případu, což například zahrnuje, jaká látka a jakou cestou je podávána, stav pacienta, druh léčené choroby. Obvyklá denní dávka obsahuje netoxickou úroveň dávky od 10,0 mg do 1000 mg/den sloučeniny podle vynálezu. Je dávána přednost denní dávce, která se obvykle pohybuje od 50 mg do 150 mg/den.
Vedle hydroch1oridových solí vytváří sloučenina podle vynálezu farmaceuticky akceptovatelnou kyselé a bazické adiční soli s širokým spektrem organických a anorganických kyselin a zásad, včetně solí, které jsou chemii. Tyto soli fyziologicky používány ve často jsou rovněž součástí anorganickými kyselinami, které jsou kyselina bromovodí ková, přijatelných farmaceutické vynálezu. Typickými vytvářejí tyto soli jodovodí ková, dusičná, sírová, fosforečná a fosforitá a podobné. Mohou být rovněž použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Tyto faramaceuticky přijatelné soli tedy zahrnují acetát, fenylacetát, trif1uoroacetát, akrylát, sůl kyseliny askorbové, benzoové, chlorbenzoové, dinitrobenzoové, hydroxybenzoové, methoxybenzoové, methylbenzooové, o-acetoxybenzoové, naphthalen-2-benzoové, bromid, sůl kyseliny isomáselné, phenylmáselné, Q-hydroxymáselné, sůl kyseliny butin1,4-diové, hexin-1,4-diové, kaprát, sůl kyseliny skořicové, citrónové, glykolové, heptanové, hippurové, maleát, hydroxymaleate, kaprylát, chlorid, mravenčí, fumarové, mléčné, malonát, mandelát, šťavelové, me s y1á t, ftalové, malonate, nikotinové, isonikotinové, dusičné, terefalové, fosforečné, monohydrogenfosforečné, dihydrogenfosforečné, metafosforečné, pyrofosforečné, propionové, fenylpropionové, salicylové, dekandíové, jantarové, suberát, sírové, bisulfate, pyrosulfate, sulfite, bisulfite, sulfonate, benzensulfonové, pbromofeny1su1fonové, chlorbenzensulfonové , ethansulfonové, 2-hydroxyethansulfonové, methansulfonové, nafta 1 en- 1 - s u 1 f ono vé , nafta1en-2-su1fonové, p-toluensulfonové, xylensulfonové, vinné, a podobně. Ovšem přednost se dává adiční soli HC1.
Farmaceuticky přijatelné kyselé: obvykle připravují reakcí sloučeniny množství nebo přebytkem kyseliny.
adiční soli se s ekvimolárním
Sloučeniny podle vynálezu může různými cestami, tj.orálně, rektálně, subkutánně, intranasálně před jejich být aplikovány transdermálně, intrámus kulárně a jsou výhodně vytvářeny výběr je záležitostí intravenó zně,
Tyto sloučeniny aplikací, jejich lékaře. Dalším tématem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, případně obsahujících účinné množství estrogenu nebo progestinu farmaceuticky přijatelný nosič rozpouštědlo nebo excipient.
Celkové mno ž s tví účinné složky v těchto * · · ·· »·· · prostředcích představuje od 0,1% do 99,9% hmotnostních prostředku. Termínem „farmaceuticky přijatelný jsou myšleny nosiče, rozpouštědla, excipienty a soli, které musí být kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nesmí škodit jejich příjemci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze známými postupy dostupných přísad vyrobit snadno vzorce proge s t inu, excipienty, s přídavkem může být vyroben rozpouštědly nebo s použitím Například nebo bez dobře známých a ze sloučeniny estrogenu nebo prostředek s běžnými nosiči a zformován do tablety, kapsle suspenze, prášku podobně
Příkladem excipientu, rozpouštědla nebo nosiče, které jsou vhodné prostředku jsou: škrob, cukry, vázací činidla a další deriváty plnidla a manitol a jako jsou celulosy, polyvinyl-pyrrolidon; zvlhčovači jako je glycerol; činidla pro vápenatý a hydrogenuhličitan ro zpadavo s t sodný a pro přípravu takového nastavovadla jako jsou deriváty křemíku; karboxymethylcelulóza algináty, želatina, a činidla, uhličitan zesíťovaný povidon; činidla pro zpomalení rozpouštění, jako je parafín; urychlovače resorpce, jako jsou amoniové sloučeniny, povrchově aktivní jako jsou cetylalkohol, polysorbát 80, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče jako jsou kaolin a bentonit; a lubrikanty jako jsou mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné po 1yethy1eng1yko1y.
kvarterní činidla
Sloučeniny rovněž mohou být připraveny jako tinktury a roztoky pro pohodlné orální použití nebo jako roztoky vhodné pro parenterální aplikaci napři klad intravenó zně.
subkutánně nebo velmi vhodné do intramuskulárně,
Sloučeniny jsou prostředků s pozvolných uvolňováním složek a podobných. Prostředky proto mohou být vytvořeny tak, aby ·· ·· ·· »··· ·· ·· • · · · ·· · ·*·»· • · · · · · · · *> * • · · ·· · ·· ·« »· ·»· • · * ···· ·» · ·· ···* »· ·· ·· ·· uvolňovaly jsou aktivní složku jen nebo přednostně v určitých fyziologických umístěních, případně během delší časové periody. Povlaky, obaly a ochranné povrchy mohou být vytvořeny například z polymerních sloučenin nebo vosků.
Sloučenina vzorce I, samotná nebo v kombinaci s dalšími farmaceutickými činidly může být obvykle zapracována do běžného prostředku. Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny pro vymezení limitů vynálezu.
Pros tředky
V následujících prostředcích má raloxifen HCl velikost částic podle vynálezu.
| Prostředek 1: | Želatinové | kapsle |
| Tvrdé želatinové kapsle byly vyrobeny za použití | ||
| nás leduj i ci ch | látek: | |
| Složka | Množství (mg/kapsle) | |
| Raloxi fen HCl | 10,0 - 1000 | |
| Škrob, NF | 0 - 650 | |
| Tekutý š krob | 0 - 650 | |
| Silikonová tekutina 350 | c S t 0-15 | |
| Shora | zmíněný | prostředek může být změněn v |
souladu se zdůvodněnými změnami. Prostředek ve formě tablet je vyroben za použití uvedených složek:
Prostředek 2: Tablety
Složka
Raloxifen HCl
Celulóza, mikrokrystalická Oxid křemičitý, kouřový Kyselina stearová
Množství(mg/tableta) 2,5 - 1000 200 - 650
- 650
5-15 • ·
Složky jsou smíšeny a slisovány do tablet. Alternativně mohou tablety obsahovat každá 2,5 - 1000 mg Raloxifenu a jsou vyrobeny následujícím způsobem:
Prostředek 3: Tablety
Složka Množství
Raloxifen HCl 25 Š krob
Celulóza, mikrokrysta 1 ická
Polyvinylpyrolidon (jako 10% roztok ve vodě)
Karboxymethylcelulóza, sodná sůl
Stearát horečnatý
Mastek (mg/tableta) 1000
4,5 , 5
Raloxifen, škrob
Celulóza se protlačí sítem mesh U.S. a dobře se smísí. Se získaným práškem smísí roztok po1yvinylpyro1 idonu a získané částice se prosejí sítem č. 14 mesh U.S. Takto vyrobené granule se vysuší při 50°-60° C a prosejí sítem č. 18 mesh U.S. Karboxymethy1celulóza, škrob, stearát horečnatý a mastek, předem proseté přes síto č. 60 mesh U.S. se pak přidají do granulí, které jsou po promíchání slisovány do tablet v přístroji.
Suspenze s obsahem 0 , 1 - 1 000 mg léku na 5 ml dávky se vyrobí následujícím způsobem:
• · <
<
Prostředek 4: Suspenze
Složka
Raloxi fen HCl
Karboxymethylcelulóza
Sirup
Roztok kyseliny benzoové
Ochucovadl o
Barvivo
Čištěná voda do
Množství (mg/5 ml) 0,1 - 1000 mg
0 mg 1,25 mg 0,10 ml g . v . g. v.
ml
Přípravek byl proset před síto č. 45 mesh U.S.
solí karboxymethy1ce1u1ózy a jemná pasta. Roztok kyseliny a barvivo byly rozpuštěny s za míchání. Bylo přidáno a smíchán se sodnou sirupem, čímž vznikla benzoové, ochucovadlo trochou vody a přidány potřebné množství vody pro dosažení žádaného objemu.
Aerosolový roztok se připraví následujícím způsobem
Prostředek 5
Složka
Aerosol
Množství (% hmotnostních)
Raloxifen HCl 0,25
Ethanol 25,75
Nosný plyn 22 ( Chlorodifluormethan) 70,00
Raloxifen se smísí s ethanolem a směs se přidá po částech do nosného plynu 22, ochladí na 30° C, a přenese do plnícího přístroje. Požadované množství se naplní do nerezového kontejneru a rozředí zbytkem nosného plynu. Nakonec se nainstaluje rozprašovač.
Čípky jsou připraveny následujícím způsobem:
Prostředek 6: Cípky
Složka (mg/čípek)
Raloxifen HCl
Glyceridy nasycených mastných kyselin
Mno ž s tví
250
2,000
Raloxifen se proseje přes síto č. 60 mesh U.S. a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem rozpuštěných s minimálním množstvím tepla. Směs se potom nalije do forem na čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Intravenó zní následujícím způsobem:
prostředek se připraví
Prostředek 7: Intravenózní roztok
Složka Množství
Raloxifen HCl 50 mg
Isotonický roztok 1 000 ml
Roztok raloxifenu se intravenózně aplikuje pacientovi rychlostí asi 1 ml za minutu.
Prostředek 8: Kombinovaná
Složka
Raloxifen HCl
Premarin
A v icel pH 101
Škrob 1500
Silikonový olej
Tween 8 0
Cab-O-Sil kapsle I
Množství (mg/kapsle)
117,50
0,50
0,25 ·· ···· ·«·· • · 9 ·· · ·· ······ ··· ···· · * «· ···· ·· · 9 9· · ·
Prostředek 9: Kombinovaná kapsle II
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| Raloxi fen HC1 | 50 |
| Norethylnodrel | 5 |
| Avi ce1 pH 101 Škrob 1500 | 82,50 90 |
| Silikonový olej | 2 |
| Twe en 8 0 | 0,50 |
Prostředek 10: Kombinovaná tableta
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| Raloxi fen HCl | 50 |
| Premarin | 1 |
| Kukuřičný škrob NF | 50 |
| Povidon, K29-32 | 6 |
| Av icel pH 101 | 4 1,50 |
| Avi cel pH 102 | 136,50 |
| Zesíťovaný povidon XL10 | 2,50 |
| Stearát hořečnatý | 0,50 |
| Cab-O-Sil | 0,50 |
| Prostředek 11: | |
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| Raloxifen HCl | 60-150 |
| Polyvinylpyrrolidon | 15,75 |
| Polysorbát 80 | 5,25 |
| Laktóza bezvodá | 264,62 |
| Zesíťovaný | 31,5 |
| polyvinylpyrrolidon | |
| Kyselina stearová | 5,25 |
| Stearát hořečnatý | 2,63 |
| Směs raloxifenu HCl, | laktosy, a část zesilovaného |
po 1yvinylpyrro 1 idonu se granuluje s vodným roztokem po1yvinylpyrro1 idonu a poiysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší na vhodnou velikost a smísí s kyselinou stearovou, stearátem horečnatým a zbylým zesíťovaným po1yvinylpyrro 1 idonem. Směs se pak slisuje do samostatných tablet.
Prostředek 12:
Složka
Raloxifen HCI Polyvinylpyrrolidon Po 1ysorbát 8 0 Laktóza bezvodá Dextrosa
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Kyselina stearová Stearát hořečnatý
Množství (mg/kapsle) 60-150
15.75
5.75 132,06 132,06 31,5
5,25
2,63
Směs raloxifenu HCI, bezvodé laktosy, dextrosy, a části zesíťovaného po 1yvinylpyrro 1 idonu se granuluje v alkoholickém roztoku po 1yvinylpyrro1idonu a polysorbátu se vysuší, zmenší na vhodnou velikost a stearátem horečnatým, kyselinou stearovou, a zesíťovaného po1yvinylpyrro1idonu . Směs se
0 . Granule smísí se zbytkem slisuje do samostatných tablet.
Prostředek 13:
Složka
Raloxifen HCI
Hydroxypropylcelulóza Laurylsulfát sodný Dextróza
Zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy Stearát hořečnatý
Množství (mg/kapsle) 60-150 16,00 10,00 154,00 16,00
4,00 • · • · · · · ·
Směs raloxífenu HCl, dextrózy a zesilované sodné soli karboxymethylcelulózy se granuluje ve vodném roztoku hydroxypropylcelulózy a 1aury1su1fátu sodného. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým. Směs se slisuje do samostatných tablet.
Prostředek. 14:
Složka
Raloxifen HCl
Laktóza bezvodá
Laktóza, sprejově sušená Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 80 Zesíťováný polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý
Množství (mg/kapsle) 30,00 144,00
6,00 12 , 00
2.40
14.40
1,20
Směs raloxifenu HCl, bezvodé laktosy, sprejově sušené laktosy, a části zesilovaného polyvinylpyrrolidon se granuluje s vodným roztokem po1yviny1pyrro1 idonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým a zbylým zesíťovaným ρo 1yvinylpyrro 1 idonem . Směs se slisuje do samostatných tablet a hmotnosti 240mg.
Prostředek 15:
Složka
Raloxifen HCl
Laktóza bezvodá
Hydroxypropylcelulóza
Průxamer
Zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulosy Kyselina stearová
Množství (mg/kapsle) 30,00 160,00 11,00 7,00 23,00
2,00 • ·
4,00
HCl, bezvodé laktosy, karboxymethylcelulózy roztoku průxameru
Stearát hořečnatý
Směs raloxifenu zesíťované sodné soli granuluje ve vodném a
s e a
hydroxypropylcelulosy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým a kyselinou stearovou. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 240 mg.
Prostředek 16:
Složka
Raloxifen HCl L a k t ó z a Dextróza Hydroxypropyl methylcelulosa Laurylsulfát sodný Zesilovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Kyselina stearové
Množství (mg/kapsle) 30,00 89,00 89,00 10,00
5,00
12,00
5,00
Směs raloxifenu HCl, laktosy, dextrosy, a zesilovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy a sodné soli 1 aury1su1fátu. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se kyselinou stearovou. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotnostní tablety 240 mg.
Prostředek 17:
Složka
Raloxifen HCl Laktóza bezvodá Polyvinylpyrrolidon Po 1ysorbát 8 0
Množství (mg/kapsle) 60,00 156,00 7,20 7,20 • · · · » · • · · · · · • ·
Zesíťovaná sodná sůl 7,20 polyvinylpyrrolidonu
Stearát horečnatý 2,40
Směs raloxifenu HCl, bezvodé laktózy a zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 249 mg.
Prostředek 18:
Složka
Raloxifen HCl
Laktóza bezvodá
Laktóza, sprejově sušená Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 80 Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Stearát horečnatý
Množství (mg/kapsle) 60,00 120,00
30,00
12,00
2.40
14.40
1,20
Směs raloxifenu HCl, sušené laktózy a polyvinylpyrrolidonu se polyvinylpyrrolidonu a vysuší, zmenší se na bezvodé laktosy, sprejově části zesíťovaného granuluje ve vodném roztoku polysorbátu 80. vhodnou velikost a zbýváj ícím stearátem horečnatým po 1yvinylpyrro 1 idonem. Směs se slisuje do tablet s hmotností tablety 240 mg.
Granule se a smísí se zes í továným s amo s t a tných • β
Množství (mg/kapsle)
60,00
77,00
73,00
7,00
4,00
14,00
4,00
1,00
Prostředek 19:
Složka
Raloxifen HCl
Mannitol
Dextrosa
Hydroxypropyl methylcelulosa
Polysorbát 8 0
Glykolát škrobu, sodná sůl Kyselina stearová Stearát hořečnatý mannitolu, dextrosy, a se granuluje ve vodném polysorbátu 80 a hydroxypropylmethylcelulosy.
se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a
Směs raloxifenu HCl, sodné soli glykolátu škrobu roztoku
Granule smísí s kyselinou Směs se slisuje do tablety 240 mg.
stearovou a stearátem horečnatým, samostatných tablet s hmotností
Prostředek 20:
Složka
Ralox i fen HCl
Laktóza bezvodá
Laktóza, sprejově sušená Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 8 0 Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Stearát hořečnatý
Směs raloxifenu sušené laktosy, polyvinylpyrrolidonu se polyvinylpyrrolidonu
Množství (mg/kapsle) 150,00 4 1,00
10,25
11,50
2,30
13,80
1,15
HCl, bezvodé laktosy, sprejově a části zesilovaného granuluje ve vodném roztoku polysorbátu 80. Granule se • · · · vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým a zbývajícím zesíťovaným polyvinylpyrrolidonem. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 230 mg.
Prostředek 21:
Složka
Raloxifen HCl
Laktóza, sprejově sušená Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 8 0 Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Stearát horečnatý
Množství (mg/kapsle) 150,00
56,00
7,00
1,20
13,80
2,00
Směs raloxifenu HCl, sprejově sušené laktosy, a a části zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým a zbývajícím zesíťovaným polyvinylpyrrolidonem. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 230 mg .
Prostředek 22:
Složka
Ralcxi fen HCl
Laktóza, bezvodá Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 8 0 Polyethylenglykol 8000
Množství (mg/kapsle) 150,00 52,40
11,50 4,60
11,50
Směs raloxifenu HCl granuluje ve vodném roztoku a bezvodé laktózy se polyvinylpyrrolidonu a • · · ·
Granule se vysuší, zmenší se na a smísí s polyethylenglykolem 8000.
do samostatných tablet s hmotností polysorbátu 80. vhodnou velikost Smě s se slisuje tablety 230 mg.
Kapsle mohou být vyrobeny za použití složek a postupů popsaných dále:
Prostředek 23:
Složka
Raloxi fen HCl
Laktóza, sprejově sušená Laurylsulfát sodný Zesilovaný polyvinylpyrrolidon Hydroxypropy1 methylcelulosa Koloidní oxid křemičitý
Množství (mg/kapsle) 30,00 178,30 4,60 9,20
6,90
1,00
Směs raloxifenu HCl, sprejově sušené laktosy, a zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku 1 aury1su1fátu sodného a hydroxypropylmethylcelulosy. Granule se vysuší, zmenší na vhodnou velikost smi s i s koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 3 za použití běžného zařízení na výrobu kapslí, konečné směsi.
přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg
Prostředek 24
Složka
Raloxi fen HCl
Laktóza, sprejově sušená Laurylsulfát sodný Z e s í ťováný
Množství (mg/kapsle) 60,00 148,30 4,60 9,20 • to · · · to polyvinylpyrrolidon
Hydroxypropy1 6,90 methylcelulosa
Koloidní oxid křemičitý 1,00
Směs raloxifenu HCl, sprejově sušené laktosy, a zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku laurylsul fátu sodného a hydroxypropylmethylcelulosy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí s koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 3 za použití běžného zařízení na výrobu kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg konečné smě s i.
Prostředek 25 :
Složka
Raloxifen HCl
Laktóza, sprejově sušená Laurylsulfát sodný Z e s í továný polyvinylpyrrolidon Hydroxypropyl methylcelulosa Koloidní oxid křemičitý
Množství (mg/kapsle) 150,00 58,30 4,60 9,20
6, 90
1,00
Směs raloxifenu HCl, sprejově sušené laktosy, a zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku laurylsulfátu sodného a hydroxypropylmethylcelulosy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí s koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 3 za použití běžného zařízení na výrobu kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg konečné smě s i.
• · ···· · · ·« • · · · · * • ·· · · · ··· • · · · · » · · · · · ··
Claims (1)
- NÁROKY (I) a její farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se tím, že je ve formě částeček střední velikost menší než asi 25 pm .a solváty, které maj í ma j í . Sloučenina střední velikost v podle nároku 1, rozmezí od asi 5 jejíž částečky do asi 20 pm.3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, jejíž alespoň 90% částeček má velikost menší než asi 50 pm .4. Sloučenina podle nároku 3, jejíž alespoň 90% částeček má velikost menší než asi 35 pm5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kterou je raloxifen hydrochlorid.6. Sloučenina podle nároku 5, kterou nesolvátovaný krystalický hydrochlorid, který následující rentgenogram, získaný při záření mědi:j e má • · • · • · • · 1 • · 4 • · « · · 4 • 4 • · · ·
d-interval (A) I/Io (xlOO) 13,3864 7 1,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6, 17 17 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,7 5 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 2 2,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3 , 7 0 9 6 33,38 3,6561 2 1,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 3,0025 2,9437 2,8642 2,7904 2,7246 2,6652 2,58829,4312,134,967,7011,953,053,327,77. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje samostatně nebo ve směsi sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5 a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad ze skupiny, zahrnující nosiče, rozpouštědla a excipienty.8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje samostatně nebo ve směsi sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo její solvát, v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou ze skupiny zahrnující nosiče, rozpouštědla a excipienty9. Způsob zvýšení biologické přístupnosti při léčení osteoporózy raloxifenem, vyznačující se tím, že se osobě, která toto léčení potřebuje, podává účinné množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, nebo farmaceutický prostředek podle nároků 7 nebo 8.10. Způsob zvýšení biologické přístupnosti při snižování úrovně tuků v séru raloxifenem, vyznačující se tím, že se osobě, která toto léčení potřebuje podává účinné množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 7 nebo 8 .· • » 9 · *« 9 • · «11. Způsob zvýšení biologické přístupnosti při prevenci rakoviny prsu raloxifenem, vyznačující se tím, že se osobě, která to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 7 nebo 8.*9 ·»9·· · · · • « · · · · ·· «··· · · • · · » · · ·12. Výrobek vyznačující se tím, že obsahuje obalový materiál a farmaceutický prostředek, zmíněný obalový materiál obsahuje označení, že uvedený farmaceutický prostředek je vhodný pro inhibici patologických jevů u lidí a uvedený farmaceutický prostředek obsahuje samostatně nebo ve směsi sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1416796P | 1996-03-26 | 1996-03-26 | |
| GBGB9607110.5A GB9607110D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Benzothiopenes formulations containing same and methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305398A3 true CZ305398A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ300341B6 CZ300341B6 (cs) | 2009-04-22 |
Family
ID=26309061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0305398A CZ300341B6 (cs) | 1996-03-26 | 1997-03-20 | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0910369B1 (cs) |
| JP (5) | JP2000507268A (cs) |
| CN (1) | CN1162153C (cs) |
| AR (1) | AR006387A1 (cs) |
| AT (1) | ATE464897T1 (cs) |
| AU (1) | AU723797B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708248A (cs) |
| CA (1) | CA2250191C (cs) |
| CO (1) | CO4780022A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300341B6 (cs) |
| DE (1) | DE69739855D1 (cs) |
| DK (1) | DK0910369T3 (cs) |
| EA (1) | EA001257B1 (cs) |
| ES (1) | ES2341399T3 (cs) |
| ID (1) | ID19813A (cs) |
| IL (2) | IL126320A (cs) |
| ME (2) | ME00074B (cs) |
| MY (1) | MY115533A (cs) |
| NO (1) | NO320894B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332036A (cs) |
| PL (1) | PL191148B1 (cs) |
| PT (1) | PT910369E (cs) |
| RO (1) | RO121117B1 (cs) |
| SI (1) | SI0910369T1 (cs) |
| TR (1) | TR199801915T2 (cs) |
| TW (1) | TW513421B (cs) |
| UA (1) | UA57596C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997035571A1 (cs) |
| YU (1) | YU41898A (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300261B6 (cs) * | 1996-10-30 | 2009-04-01 | Eli Lilly And Company | Použití hydrochloridové soli raloxifenu pro prípravu léciva pro prevenci rakoviny prsu |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300341B6 (cs) * | 1996-03-26 | 2009-04-22 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
| ZA979723B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| EP1832582A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-09-12 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene malonic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| GB2456096B (en) | 2006-10-17 | 2011-08-17 | Cipla Ltd | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| WO2009080364A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| AU2009236877B2 (en) * | 2008-04-15 | 2014-01-23 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Activator for peroxisome proliferator-activated receptor |
| EP2373305B1 (en) * | 2008-12-11 | 2017-03-15 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm |
| EP2448562B1 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| GB201515391D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| GB201515387D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| EP3251661B1 (en) | 2016-05-30 | 2020-12-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Raloxifene sprinkle composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| JPS63112519A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | ニフエジピン製剤の製造方法 |
| NL9000634A (nl) * | 1990-03-20 | 1991-10-16 | Catharina Ziekenhuis Stichting | Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5547683A (en) * | 1992-10-09 | 1996-08-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for producing microgranulated particle |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| JPH09506898A (ja) * | 1993-12-21 | 1997-07-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト |
| US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| IL112746A (en) * | 1994-03-02 | 1999-12-31 | Lilly Co Eli | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising raloxifene hydrochoride |
| US5567820A (en) | 1994-05-20 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
| US5494920A (en) * | 1994-08-22 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting viral replication |
| CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5494929A (en) * | 1995-01-12 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting growth hormone effects |
| US5532254A (en) | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
| CZ300341B6 (cs) * | 1996-03-26 | 2009-04-22 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
-
1997
- 1997-03-20 CZ CZ0305398A patent/CZ300341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CA CA002250191A patent/CA2250191C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-20 TR TR1998/01915T patent/TR199801915T2/xx unknown
- 1997-03-20 BR BR9708248A patent/BR9708248A/pt active IP Right Grant
- 1997-03-20 WO PCT/US1997/004259 patent/WO1997035571A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-20 JP JP9534467A patent/JP2000507268A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-20 NZ NZ332036A patent/NZ332036A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 SI SI9730794T patent/SI0910369T1/sl unknown
- 1997-03-20 DE DE69739855T patent/DE69739855D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 EP EP97915139A patent/EP0910369B1/en not_active Revoked
- 1997-03-20 EP EP09165873A patent/EP2266560A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-20 ME MEP-2008-183A patent/ME00074B/me unknown
- 1997-03-20 AT AT97915139T patent/ATE464897T1/de active
- 1997-03-20 IL IL12632097A patent/IL126320A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 DK DK97915139.6T patent/DK0910369T3/da active
- 1997-03-20 AU AU22154/97A patent/AU723797B2/en not_active Expired
- 1997-03-20 PT PT97915139T patent/PT910369E/pt unknown
- 1997-03-20 ES ES97915139T patent/ES2341399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 IL IL140742A patent/IL140742A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 RO RO98-01419A patent/RO121117B1/ro unknown
- 1997-03-20 ME MEP-183/08A patent/MEP18308A/xx unknown
- 1997-03-20 UA UA98095028A patent/UA57596C2/uk unknown
- 1997-03-20 PL PL329051A patent/PL191148B1/pl unknown
- 1997-03-20 EA EA199800865A patent/EA001257B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CN CNB971932492A patent/CN1162153C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 CO CO97015459A patent/CO4780022A1/es unknown
- 1997-03-24 MY MYPI97001237A patent/MY115533A/en unknown
- 1997-03-24 ID IDP970956A patent/ID19813A/id unknown
- 1997-03-25 AR ARP970101196A patent/AR006387A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 TW TW086103861A patent/TW513421B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 NO NO19984444A patent/NO320894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 YU YU41898A patent/YU41898A/sh unknown
-
2008
- 2008-09-04 JP JP2008227311A patent/JP2009019057A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-06-04 JP JP2013118034A patent/JP2013166797A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-06-09 JP JP2015116526A patent/JP6095725B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-23 JP JP2016059108A patent/JP6095821B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300261B6 (cs) * | 1996-10-30 | 2009-04-01 | Eli Lilly And Company | Použití hydrochloridové soli raloxifenu pro prípravu léciva pro prevenci rakoviny prsu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6095725B2 (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
| US20200375968A1 (en) | Apixaban formulations | |
| PT1485094E (pt) | Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais | |
| EA002223B1 (ru) | Составы на основе зипразидона | |
| US10702477B2 (en) | Afatinib-containing formulation | |
| EP3650025A1 (en) | Pharmaceutical composition and method for preparing same | |
| KR100514014B1 (ko) | 벤조티오펜,그를함유한제제및방법 | |
| JP2003535827A (ja) | ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびその塩の安定化製剤 | |
| HUP9902750A2 (hu) | Raloxifén sói és szolvátjai, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására | |
| HK1152488A (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| HK1020671B (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| EP4615421A1 (en) | Galantamine minitablets | |
| WO2025046606A1 (en) | Granules of mavacamten for oral administration | |
| EP3362051A1 (en) | Afatinib-containing formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140320 |