JPS63112519A - ニフエジピン製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、溶出性の改善されたニフェジピン製剤の製造
方法、とくには製造工種々の問題のある有機溶媒を用い
ずに溶出性を向上させたニフェジピン製剤の製造方法に
関するものである。

（従来技術とその問題点） ニフェジピンは冠血管拡張作用を持ち、狭心症発作の治
療薬として広く用いられているが、それ自体水に難溶性
の薬物であるため、結晶性粉末をそのまま経口投与して
も溶解性が悪く。

したがって消化管からの吸収も悪いという問題がある。

この問題を解決した上記製剤の製法に、ニフェジピンを
ポリビニルピロリドンと共に有機溶媒に溶解少溶媒を除
去し、得られた固形分を散剤または顆粒剤にする方法（
特開昭５４−２３１６号公報）、水溶性の医薬添加物を
造粒して得られる細粒担体をニフェジピンとヒドロキシ
プロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースとの
固溶体でコーティングする方法（＃開閉５８−７７８１
１号公報）が提案されている。

これらの方法はニフェジピンの溶解性あるいは吸収性に
ついての改善がなされている反面、その製造工程におい
て有機溶媒の利用を必須としている点に問題がある。す
なわち、有機溶媒は一般に良く知られているように工程
中において常に火災または爆発の危険性を伴なうだけで
なく、労働衛生の面からも好ましくない、さらに製剤中
に有機溶媒が残留し、これが人体に悪い影響を与える懸
念もある。

そこで、平均粒子径５＃Ｌｍ以下のニフェジピン微粉末
を有効成分とした速放出性製剤組成物（特開昭５８−４
８０１９号公報）、あるいは比表面積０．５〜６ゴ／ｇ
　のニフェジピンを用いた固形製剤（特開昭５９−１４
４４８号公報）などの吸収性の改善された提案もなされ
ている。しかし、これらの微粉末状または比表面積の大
きいニフェジピンを得るにはエアージェット粉砕機など
による粉砕が必要であり、それには設備費が嵩み、また
これらが微粉末であるがために取り扱い難いという問題
がある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、製造工程において有機溶媒の使用や特別
な設備の利用をすることなく、経済的で簡単な操作によ
り溶出性にすぐれたニフェジピン製剤を製造する方法を
見出すべく、鋭意研究を重ねた結果１本発明に到達した
もので、ニフェジピンを水溶性高分子物質の水溶液中に
分散させて湿式粉砕し、得られた分散液を粉粒状の医薬
担体に噴霧し、乾燥させて散剤または顆粒剤にするか、
あるいはこれらを用いて錠剤にすることにより、その目
的を達成したものである。

これを説明すると、本発明の方法により溶出性が改善さ
れる理由は、必ずしも明らかではないが、ニフェジピン
は直接水に分散させ、湿式粉砕を行なっても、すぐに再
び凝集してしまうので、これを用いて製剤化しても溶出
性の点では殆んど改善されない、これに対して本発明に
よるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性
高分子物質の水溶液中に分散させて湿式粉砕するときは
、凝集を起さずに微粉砕されるため、表面積が大きくな
り、溶解速度が速くなることに加え、製剤したときに親
水性の水溶性高分子物質がニフェジピンの表面にコーテ
ィングされ、濡れ易さが改善されることにより、ニフェ
ジピン製剤の溶出性が向上するものと考えられる。

本発明に用いる水溶性高分子としては、とくに溶出性の
改善という観点からはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどが好ましい、水溶性高分
子の溶液濃度の適切な範囲は用いる水溶性高分子の種類
により異なり一概にはいえないが、おおむね０．１〜２
０重量％、好ましくは０．３〜１０重量％の範囲である
。濃度が低すぎては溶出性の点で効果が十分でない、濃
度の高い領域では溶出性の点では問題はないが粘度が高
すぎたりして操作がしにくくなる。ニフェジピンを水溶
性高分子の水溶液中に分散させるときの濃度としては１
〜２０％の範囲が適当である。

得られた分散液を湿式粉砕するに当っては、ボールミル
、振動ボールミル、コロイドミルなどの通常顔料の分散
液の分散に用いられる各種の装置が用いられる。粉砕に
よる平均粒子径はおおむねｌ　ＯＢｍ以下とすればよく
、１０ｇｍを超える場合、溶出性の点で効果が十分に発
揮されないことがある。

湿式粉砕して得られた分散液は、そのまま、木で適当な
濃度まで稀釈するか、あるいは他の医薬成分、色素など
の助剤成分を加えたＳ稀釈し、粉粒状の医薬担体に噴霧
される。

この場合の分散液の噴霧処理量は必要とする製剤中のニ
フェジピンの濃度に応じてその収率を勘案した上で適宜
選択決定すればよい、この装ことしては流動層造粒コー
ティング装置を用いるのが好ましいが、パンコーティン
グ装置、遠心流動型造粒コーティング装置等公知の造粒
あるいはコーティング装置を用いることもできる。これ
らの装置を用い、前記分散液を粉粒状医薬担体に噴霧し
、常法によって乾燥することにより、ニフェジピンの粒
子を包みこんだ水溶性高分子物質の被膜が、コーティン
グにおいては各医薬担体表面に形成され、また造粒にお
いてはニフェジピンの粒子を包みこんだ被膜を介して、
それらの担体の粒子が集合し、造粒される。すなわち本
発明で用いられる水溶性高分子物質は前記コーティング
方式におけるニフェジピンの粒子をコーティングすると
同時に医薬担体自体をコーティングする機ｆｌを有し、
また前記造粒方式においてはニフェジピンの粒子をコー
ティングすると同時に医薬担体の結合剤としての機能を
果すことになる。いずれの場合も、この操作により、溶
出性の点で著しく改善された、ニフェジピンをある一定
量含む細粒あるいは顆粒剤が得られる。使用される医薬
担体は、散剤あるいは顆粒剤状のもので、乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤を主体とじて含有する
ものを用いるのがよく、これらは必要に応じ他の医薬品
、着色剤、崩壊剤、矯味剤。

矯臭剤を含ませても差しつかえない。

以上のようにして得られた散剤あるいは顆粒剤は、必要
に応じ粉砕あるいはふるいわけすることができる。また
それらはそのまま服用に供してもよいが、これをカプセ
ルに充填してカプセル剤として利用することもできる。

さらに、得られた散剤または顆粒剤を公知の方法により
錠剤にすることもできる。

なお本発明において製剤として得られる散剤あるいは顆
粒剤の定義は基本的には粒度として日本薬局方製剤総則
（第十−改正）にしたがうものであるが、本発明の効果
は用いる、あるいは得られた散剤または顆粒剤の粒度と
は無関係であり、それゆえ、これらの粒度は必ずしも日
本薬局方の規定に適合しなくとも差しつかえなし〜。

次に、本発明の具体的態様を実施例に基いて説明する。

実施例１ 平均粒子径５０ｐｍ以上のニフェジピンの結晶５０ｇと
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−メトローズ６
０ＳＨ４０００（信越化学工業社製、商品名）の０．５
％水溶液４５０ｇとを、１６００鳳１の磁製ボールミル
に入れ、ボールミル回転架台上で９０分間回転させ湿式
粉砕を行った。この結果遠心沈降式測定法によるニフェ
ジピンの平均粒子径が７．６牌腸である分散液が得られ
た。ブラット流動造粒コーティング装置ＷＳＧ−１（大
川原製作所製、商品名）に医薬用担体として乳糖１５ｋ
ｇを仕込み、入口温度６０℃の空気中で流動させながら
、ニフェジピンの分散液４８０ｇを噴霧してコーティン
グし、さらに乾燥した結果、Ｉｇ当り２９鵬ｇのニフェ
ジピンを含む散剤を得た。

対照例１として、上記操作においてヒドロキシプロピル
メチルセルロース水溶液の代すに水を用いたほかは全て
同様の処理を行なったところ、１ｇ当り２７厘ｇのニフ
ェジピンを含む散剤が得られた。

さらに対照例２としてニフェジピン結晶と乳糖を混合し
て常法によりＩｇ当り３０欝ｇのニフェジピンを含有す
る散剤を得た。

これらの試料の各々２５０ｍｇを用い、日本薬局方、溶
出試験法パドル法により、試験液として第１液を用いて
溶出試験を行った。各時間における溶出率は次の通りで
あり、本発明の方法による製剤では対照例１あるいは対
照例２に比べその溶出濃度に著しい改善がみられた。

実施例２ 実施例１において得られた本発明の方法による散剤４０
０ｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・Ｌ−
ＨＰＣタイプＬＨ−１１（信越化学工業社製）１００ｇ
およびステアリン酸マグネシウム２．５ｇ加えて混合し
、製錠し、１錠当り重量２２０ｍｇ、ニフェジピン含有
量５．１ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠を用い、実施
例１と同様にして溶出試験を行った結果。

１０分後の溶出率は１００％であった。

実施例３ 平均粒子径５０７ｚｍ以上のニフェジピンの結晶５０　
ｇとヒドロキシプロピルセルロース瞭ＲＰＣ−ＥＦＧ　
（信越化学工業社製、商品名）の３％水溶液４５０ｇを
用い、実施例１と同様の操作で湿式粉砕を行ない、平均
粒子径８．５ｇ＋ｓのニフェジピン分散液を得た。一方
、あらかじめヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を
噴霧することにより造粒して得た乳糖の顆粒１．５　ｋ
ｇを医薬用担体として、ブラット流動コーティング装置
ＷＳＧ−１（前出）内に仕込み、入口温度６０℃の空気
中で流動させながら、ニフェジピンの分散液３５０ｇを
噴霧してコーティングし、さらに乾燥した結果１ｇ当り
２１ｍｇのニフェジピンを含む顆粒剤が得られた。この
顆粒剤４００ｍｇを用い実施例１と同様に溶出試験を行
った結果、１０分後の溶出率は１００％であった。

実施例４ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液の代りに
ポリビニルピロリドンに−３０（ＧＡＦ社製、商品名）
の５％水溶液を用いたほかは実施例１と同様の方法によ
って、Ｉｇ当り３０鳳ｇのニフェジピンを含む散剤を得
た。この散剤２５０ｍｇを用い、実施例１と同様の溶出
試験を行った結果、１０分後の溶出率は１００％であっ
た。

（発明の効果） 本発明の製造方法によれば、 １、工程中で有機溶媒を使用しないため火災、爆発の危
険性がなく、したがって用いる設備も非防爆型の通常の
ものでよく経済的である。また労力安全衛生面における
配慮が不要となり、有機溶媒の排出に伴う環境汚染の恐
れもないなど多くの利点がある。

２、ニフェジピンの微粉化に際し、エアージェット粉砕
機のような高価な設備を必要とせず、顔料の分散に用い
るボールミルのような汎用装置で充分なため経済的であ
り、さらに湿式粉砕であるため、乾燥粉末におけるよう
な取扱い上の難点がない。

３、得られた粉末は特別な分級などの処理を必要とせず
、スラリー状態のものをそのまま利用して簡単な装置に
より溶出性の改善されたニフェジピン製剤とすることが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ニフェジピンを水溶性高分子物質の水溶液中に分散
   させて湿式粉砕し、得られた分散液を粉粒状の医薬担体
   に噴霧し、乾燥させて散剤または顆粒剤にするか、ある
   いはこれらを用いて錠剤にすることを特徴とするニフェ
   ジピン製剤の製造方法。 ２、水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
   ロース、ポリビニルピロリドンである特許請求の範囲第
   １項に記載のニフェジピン製剤の製造方法。 ３、得られた分散液が、平均粒子径１０μｍ以下のニフ
   ェジピンを含有するものである特許請求の範囲第１項に
   記載のニフェジピン製剤の製造方法。