JP2016106159A - ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
様々な医療徴候の処置に有用であるベンゾチオフェン化合物を粒子状で提供する。より詳
細には、そのベンゾチオフェンは、バイオアベイラビリティと製造工程の間の制御とを高
める粒径範囲のものである。
付けられる一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響と結果的に起こる骨折は、身体に適
切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの1つは、閉経
と関連のある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後3〜6年以内に、骨の小柱区画
で約20%〜約60%の骨質量を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の
増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優勢であって、その結果が正味の骨質量
損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重大な疾患である。
れらの試験および他のデータから得られた適応は、骨粗鬆症の療法としてのラロキシフェ
ンの可能性だけではなく、LDL(血清脂質)レベルを低下させる、子宮内膜症および子宮
線維症を抑制する、そして乳癌を予防する際の使用可能性というラロキシフェンの可能性
を示している。ラロキシフェンの進歩は、バイオアベイラビリティと製造する際との両方
に関して、その物理的特性により幾分妨げられている。例えば、それは一般に不溶性であ
って、このことが、そのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。明らかに、ラロ
キシフェンの物理的特性におけるいずれかの改善は、より有利な療法と製造能力の向上を
与える可能性があるであろう。
5ミクロン未満の粒径を有する式Iの化合物を包含する。
膜症、子宮線維症、および乳癌を抑制するための、エストロゲンまたはプロゲスチンを場
合により含むことがあるか、1つもしくはそれ以上の式Iの化合物を含むか、または1つ
もしくはそれ以上の式Iの化合物を使用して製剤化した医薬組成物、およびそのような化
合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関す
る。
り、それらの活性成分に関して、一貫したインビトロにおける溶解プロフィールとインビ
ボにおけるバイオアベイラビリティとを示す医薬組成物を製造することができることが見
出された。これらの所望の溶解/バイオアベイラビリティ特性をもたらすことに加えて、
狭い範囲への粒径の制御はまた、製造能力において顕著な改善をももたらす。
5〜約20ミクロンである。さらに本発明は、その粒子の少なくとも90%が約50ミク
ロン未満、好ましくは約35ミクロン未満の粒径を有する式Iの化合物を包含する。より
好ましくは、その平均粒径範囲が約5〜約20ミクロンであり、その粒子の少なくとも9
0%が約35ミクロン未満の径を有する。
えば、ハンマー、ピン、もしくは流体エネルギー摩砕機)を利用しての摩砕により、径を
小さくした物質全てに起こる径の大幅な変動から、その粒子の90%またはそれ以上の径
に対して設定される限定が、本発明の粒子化合物を、より広い径分布を示す粒子化合物と
さらに区別するための限定であることは、勿論、微粉砕法技術をよく知る者達により理解
されるであろう。
れ得る賦形剤もしくは担体を含んでなるか、または本発明の該粒子化合物、および1つも
しくはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤もしくは担体を使用して製剤化した医薬組
成物も提供する。
以上の溶質分子を含んでなる凝集体を表す。代表的な溶媒和物は、塩化メチレン、1,2
−ジクロロエタン、クロロホルム、および1,2,3−トリクロロプロパンと共に形成され
る。
4−(2−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフェンである。「ラロキシフ
ェン」はまた、その塩および溶媒和物も包含し、塩酸塩が好ましい。
同第4,380,635号に詳述されている方法のような、確立された方法により製造する
ことができる。
82号、または独国特許明細書第19534744号に記載されており、そこで規定され
たX線回折特性を有する、溶媒和していない結晶形態である。
させることにより高められた、それらのバイオアベイラビリティを有し得る。その表面積
は、一般に、粒径を小さくするにつれて、単位体積あたりに増大する。薬剤物質を粉砕ま
たは摩砕するための様々な技術は、当業界において周知であり、これらの技術は各々、粒
径を小さくして、その粒子の表面積を増大させるために一般的に使用される。いずれかの
僅かに可溶性の化合物を取り扱うための最良の方法は、それを出来る限り最小径まで摩砕
することであろうことが理にかなっているように思われる;しかし、このことが常に実用
的である、または望ましいというわけではない。摩砕法は、その方法自体の直接的な費用
だけではなく、他の関連のある要因でもまた経済的費用がかかる。例えば、大変微細に粉
砕された物質は、その物質が流動せずに、仕上の機械においてケークとなるであろうこと
から、カプセル充填または錠剤製造では困難と費用が生じる。そのような仕上の困難は、
最終生成物において、薬剤物質には許容され得ない不均質性を発生させる。加えて、その
摩砕法は、物質に対して熱と圧力を物理的に発生させ、そのような条件は、化合物の化学
分解をもたらし、そのようなわけで、そのような摩砕技術は、通常、最小限に留められる
。
定との間は常に動的である。この「最良の解決」を得る妥協点は、各々の状況に独自のも
のであり、またその測定に関して独自のものである。
の記述であって、限定しようとするものではない。例えば、米国特許第4,605,517
号の一般法を使用することができるだろう。
diameter)を測定するのに適した機器、すなわちHoriba LA900 Laser Scatterin
g Particle Size Distribution Analyzerまたは同等の機器を使用して、式Iの化合
物を、その未処理の状態で、径に関して最初に特徴付ける。典型的には、式Iの化合物の
代表的な試料は、その未処理の状態で、約110−200ミクロンの平均当量球体積直径
を有する粒子を広い径分布で含んでなると予想されるであろう。
および供給量の適当な条件下にピン摩砕機を使用して、未処理の化合物を摩砕して、その
粒径値を本発明による上述の限定内とする。Horiba LA900 Laser Scattering P
article Size Distribution Analyzerを使用してサンプリングすることにより、摩砕
効率を調べ、また最終粒径を同様の方法で調べる。摩砕機を通す最初の通過が必要な径分
布をもたらさないならば、1回またはそれ以上のさらなる通過を行う。
、賦形剤または担体と混合して、例えば、錠剤に圧縮してもよい。そのようなわけで、例
えば、粒子化合物を無水ラクトース、ラクトース一水和物、クロス(cross)ポビドンと混
合して、ポビドンおよびポリソルベート 80の水性分散液中で粒状化してもよい。乾燥
させて顆粒に摩砕した後、その物質をステアリン酸マグネシウムと最後に混合して、錠剤
に圧縮することができる。
、形状が不均一であることから、厚みまたは長さといったような実際の径の測定によって
ではなく、理論的な球状粒子がもつ試料の性質に関する粒子の性質の測定により、それら
を特徴付けることが必要である。そのようなわけで、その粒子に、「当量球直径」を割り
当てる。
関するアンダーサイズ(undersize)値(%)を採用して、頻度 対 直径、または他の方法で
は、重量 対 直径をプロットすることができる。このことは、試料の径分布を表す特性曲
線、すなわち、累積アンダーサイズ分布曲線(%)を与える。これから得られる値は、直接
読み取るか、または対数確率紙にプロットして、適当な直線を与えることができる。その
平均当量球体積直径は、50% アンダーサイズ値である。
する理論的な粒子の統計的表現である。
ibution Analyzerを使用して、摩砕した式Iの化合物の粒子の平均当量球体積直径を評
価することができる。そのような機器を使用して、未知の径の粒子の懸濁液に関する値を
得ることができ、またその試料の統計的分析に基づいて予想される径範囲内の粒子を有す
る対照試料を使用して、その機器をモニターすることができる。対照試料の多数回の操作
が、平均測定における標準偏差が1.3ミクロンであることを確立した。
て、その化合物は、ピン摩砕機を使用して未処理の形態から製造され、また約5〜20ミ
クロンの平均当量球体積直径を有する粒子からなり、その粒子の少なくとも90%が約3
5ミクロン未満の粒径を有する。
mlに懸濁させた、小さくした物質の小さな試料に対して、レーザー散乱粒径分布分析を行
った。その分散剤に、許容され得るレベルのレーザー光の不明瞭な状態(obscuration)が
達せられるまで試料を加え、この時点で、その粒径分布を測定する。ラロキシフェン H
Clの飽和水溶液にCoulter 1A 分散剤を20滴加えることにより、その分散剤溶液を
調製した後、試料を懸濁させた。その分散剤溶液を、0.2ミクロンのミクロ細孔膜フィ
ルターを通して濾過して、必要な、粒子を含まない懸濁分散剤を与えた。
かな測定をもたらして、b)懸濁させた物質の同等のサンプリングが再現可能であること
、すなわち、その懸濁液が沈降していないことを確認するための、最小限の検査として行
う。
ズおよび累積(%) 対 アンダーサイズ特性曲線を得た。これから、先のように計算した分
布の標準偏差と一緒に、平均当量球体積直径値(50% アンダーサイズ値)が得られた。
された。これらには、粒径、表面積、および粉末嵩密度が含まれる。
質の水溶性である。ラロキシフェン塩酸塩は、25℃で約0.3mg/mlの水溶解度を有し
、また37℃ではSimulated Gastric Fluid、USP(0.003mg/ml)およびSimula
ted Intestinal Fluid、USP(0.002mg/ml)において顕著により低い値を有する。
その水性値は、「極僅かに可溶性である」のUSP分類に入るが、即時放出型固体経口用
量形態に関する最近のSUPACガイダンス(「Industry Guidance Immediate Relea
se Solid Oral Dosage Forms Pre− and Post−Approval Changes:Chemistry
,Manufacturing and Controls,In Vitro Dissolution Testing,and In Vivo
Bioequivalence Documentation」、Prepared by the Immediate Release Scale−
Up and Post Approval Change(SUPAC)、Expert Working Group of the Che
mistry Manufacturing Controls Coordinating Committee(CMC CC) of the Ce
nter for Drug Evaluation and Research at the FDA)によれば、その化合物は、
250mlを超える用量溶解度体積で、低い溶解度を有する。低い溶解度であるとすれば、
その用量形態が胃腸管において溶解する速度は、その活性化合物の吸収の速度と程度に影
響を与える可能性があり得る。その用量形態の溶解速度を変えることができる、バルク薬
剤の2つの関連した物理的性質は、粒径および表面積である。粒径の関数である表面積の
影響は、以下のNoyes−Whitney式で説明される。
dC/dt = (D/h) * (S) * (Cs−C)
は拡散層の厚みであり、Csは拡散層での薬剤の飽和溶解度であり、そしてSは薬剤粒子
の有効表面積である。インビトロにおける溶解に対する、ラロキシフェン HClの粒径/
表面積の効果を確かめるために、様々な粒径分布をもつロットを再結晶化により得て、様
々な摩砕技術によってさらに変化させた。以下の表は、この努力で製造した4つのバルク
ロットに直接関係のあるデータを含み、これには、レーザー光回折を利用して得られた粒
径データ、および窒素吸着により集められて、BET(Brunauer,Emmett,Teller)式
によって分析された表面積データが含まれる。
塩酸塩を得、USP装置 IIを50rpmのパドル速度で利用して、0.1% 水性ポリソルベ
ート 80媒体中での溶解試験にかけた。データを10分、20分、30分、および45
分で集めて、溶解プロフィールを作成した。
薬剤物質の様々な粒径分布から得られることが観察された。インビボにおける吸収に関し
、これらの相違を評価しようと試みて、試験をFischer 344ラットで行った。その試
験では、ラットに、彼らの食物中、同じ4つのバルクラロキシフェンのロット(0.4%
w/w)を7日間投与した。4つのバルクロットに関して、コンジュゲートしていないラ
ロキシフェンの血漿濃度をHPLCにより定量した。以下の表は、各々のバルク薬剤のロ
ットに関して、ラットにおいて得られた曲線より下の平均面積値(AUC、ng−h/ml)に
対する、インビトロにおける溶解試験において10分または30分で溶解したラロキシフ
ェン塩酸塩(%)の間で得られた、優れた直線関係を示す。
た、バルク薬剤物質の粒径分布または表面積のいずれかに関する制御法の必要性を強調す
る。このデータのさらなる評価は、粒径データが、溶解データおよびインビボにおける吸
収において述べた相違とよりよく関連することを示した。このことは、溶解を有効面積に
関連付けるNoyes−Whitney式に基づいて説明することができる。様々な種類の摩砕した
ラロキシフェンに関して窒素吸着により測定された表面積からは、溶解媒体に近づきやす
い有効表面積が予測されないと仮定する。このことは、再結晶化した(対照)ロット(ロッ
ト2番)とボール摩砕したロット(ロット3番)とを比較すると実証される。それらは、大
変よく似た表面積値(各々、2.28および2.10m2/gm)を有するが、再結晶化したロ
ットは、より微細な平均粒径(ボール摩砕したロットに関する23.3ミクロンと比較して
、8.4ミクロン)を有する。ボール摩砕した粒子のSEM顕微鏡写真は、窒素吸着により
測定される表面積の増大をもたらすであろう、多数のひび割れや割れ目がある大変不均一
な表面を示すが、溶解媒体に近づきやすい表面積を与えることはできないことから、有効
表面積の低下をもたらす。この推論は、2つのロットに関する表面積の類似性に比べて、
インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収での相違に対する、粒径における相違の
よりよい関係を説明することができる。これらの発見に基づいて、薬剤成分の放出に関し
ての薬品の一貫した性能を確実なものとするための、制御パラメーターとしての粒径分布
を探求するという決定を下した。
ラロキシフェン HClの粒径の影響をさらに調査するために、単回用量の、血漿濃度 対
時間の試験をシノモルグスザルにおいて計画した。その試験は、48.1および9.0ミク
ロンの平均粒径を有するラロキシフェンの2つのバルクロットから得られる吸収を比較し
た。そのロットを、ヒトへの使用のために錠剤に圧縮する造粒の代表的な造粒マトリック
スに製剤化した。加えて、9.0の平均粒径をもつバルクロットを、所望の商業的な摩砕
経路を表すピン摩砕技術によって得た。以下の表は、2つのバルクロットの粒径データを
要約する。
mg当量のラロキシフェン塩酸塩を与えた。パドル法を50rpmで利用して、0.1% 水性
Tween媒体中で作成した溶解データを以下に示す。
解媒体中での溶解プロフィールにおいて顕著な相違をもたらした。その試験では、クロス
オーバー試験計画により、サルに各々の製剤を与えて、反復試験期間を組み込んで、被験
者内変動性(intrasubject variability)を可能とした。以下の表 11は、サルに25mg
/kgの経口用量を投与した後の全ラロキシフェンの平均標準血漿濃度を示す。
ルク薬剤物質を含む製剤は、サンプリングした全ての時点で、より高い血漿濃度の全ラロ
キシフェンを与えた。より微細な粒径をもつ製剤から得られる優れた吸収は、その試験か
ら得られた薬物動態学的パラメーターの以下の要約で説明するように、吸収の速度と程度
の両方に反映される。
0およびCmax、p<0.02)。このデータは、バイオアベイラビリティに対するその影
響についての、粒径分布の重要な性質のさらなる証拠である。その試験はまた、インビト
ロにおける溶解法の識別能力とインビボにおける吸収に対するその関係も確かめる。再度
、インビトロにおける溶解プロフィールで観察された相違を、インビボにおける吸収の相
違に置き換えた。
ーザー光回折により測定される平均粒径が約25ミクロン未満であるべきことを提供する
。加えて、その粒子の90体積%は、50ミクロンより下であるべきであり、これは、分
布の特徴付けを可能とする。好ましくは、その径が約5〜約20ミクロンであって、その
粒子の90%が約35ミクロン未満の径を有する。この範囲を正当化するために、バルク
ロットをピン摩砕により製造して、入手できる極限の試料を製剤化した錠剤に製造して、
インビトロにおける溶解を試験した。ある試験では、ラロキシフェン塩酸塩の6つのバル
クロット(約1kg)を得て、臨床第III相試験で利用される錠剤の代表的な60mgのラロキ
シフェン HClの製剤化した錠剤に製造した。利用したロットに関する粒径データを以下
の表12に要約する。
ート 80中での溶解プロフィールは、全ての場合において同等である。加えて、ロット
は全て比較的速い溶解プロフィールを示し、20分で90%以上が溶解した。
s Guide Software(SAS Institute,Inc.、Cary、North Carolina)を利用し、2
0分で溶解した%を各々のロットの平均粒径の関数としてプロットして、プロットを作成
した。
囲での、溶解に対する粒径の顕著でない効果の結論の裏付けとなる。同様の分析を他の時
点(10分、30分、および45分)で行って、p値(各々、0.11、0.76、および0.
40)を計算した。これらの高いp値は、様々な時点での負と正の両方の傾きの観察と共
に、さらにまた、粒径に関する範囲の適切性の裏付となる。
剤化して、別の同様の試験を行った。これらのロットに関する粒径データを表 14に要
約する。
、本発明に記す粒径に関する範囲の裏付となる。インビトロにおける溶解とインビボにお
ける吸収との間の関係が示されると、本特許で請求する粒径分布範囲が、驚くほど一貫し
たインビボにおける吸収/バイオアベイラビリティ特性を与えるであろうという結論に達
する。
態様は、薬品を製造する方法の様々な単位操作におけるその役割である。粒径規格は、薬
剤分子の、胃腸管における吸収部位への一貫した送達を確実なものとするが、錠剤を製造
する方法の湿式造粒工程の間の、よりよい制御もまた可能とする。粒径を制御することに
より、造粒電力消費量曲線の適当な進行を引き出すのに必要とされる、水量の変動を減少
させる。その粒径を上述の制約内に維持することにより、確立された水量を、日常のロッ
ト製造に関する製造チケットにおいて指示することができる。造粒工程は、多くの錠剤お
よびカプセル剤を製造する操作に一般的であって、典型的には、水を加えて、造粒の所望
の終点を引き起こすことにより行われる。造粒の終点に依存する下流の単位操作は、乾式
造粒の摩砕と、その造粒で得られる結果として生ずる粒径分布である。入ってくる(incom
ing)活性成分の粒径がまた、造粒の間に形成される、乾式摩砕した凝集塊の極限粒径分布
も生じさせるということが発見された。一定の水量の場合、より粗い分布は、乾式摩砕し
た凝集塊のより微細な径分布をもたらすであろう。造粒分布が微細すぎると、圧縮工程の
間に、乏しい造粒のフローおよび個々の錠剤の重量の乏しい制御をもたらし得る。そのよ
うなわけで、先に述べた狭い粒径制約はまた、造粒工程の間に必要とされる水の変動を減
少させ、適当な分布の乾式摩砕した顆粒を製造して、許容され得ない錠剤の重量による、
圧縮の間に錠剤を取り除くことを防止することにより、その方法を、自動化をより受けや
すくした。
、骨粗鬆症を抑制すること、乳癌を処置または予防すること、子宮線維症を抑制すること
、子宮内膜症を抑制すること、そして血清コレステロールを低下させることが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病
理学的状態の症状を軽減することができる式Iの化合物の量を意味する。本発明により投
与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態
、および処置すべき病理学的状態を含め、その症例を取り巻く個々の状況により決定され
るであろう。典型的な1日の用量は、無毒用量レベルの約10.0mg〜約1000mg/日
の本発明の化合物を含むであろう。好ましい1日の用量は、一般に、約50mg〜約150
mg/日であろう。
基と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩および塩基付加塩を形成し、製薬化学で使用さ
れることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた本発明の一部
である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジ
カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン
二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘
導される塩もまた使用することができる。そのようなわけで、そのような医薬的に許容さ
れ得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩
、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−
1,4−二酸塩、ヘキシン−1,4−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ
皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸
塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバ
シン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロ
ロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。勿論、好まし
い塩は塩酸塩である。
の酸と反応させることにより形成される。
様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが
好ましく、この選択は担当医により決定されるであろう。そのようなわけで、本発明の別
の態様は、式Iの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場
合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体
、希釈剤、または賦形剤を含むことのある医薬組成物である。
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適
合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。
いる方法により製造することができる。例えば、式Iの化合物は、エストロゲンもしくは
プロゲスチン化合物と共に、またはエストロゲンもしくはプロゲスチン化合物なしで、一
般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉
末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の
例には、以下のものが含まれる:デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体と
いったような充填剤および増量剤;カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘
導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤;グ
リセロールのような湿潤剤;炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、および架橋ポビドン(
クロスポビドン)といったようなの崩壊剤;パラフィンのような溶解を遅延するための物
質;第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤;セチルアルコール、ポリソルベート
80、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤;カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体;並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステア
リン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
ば、筋肉内、皮下、もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化す
ることもできる。加えて、その化合物は、徐放性用量形態等としての製剤に十分適してい
る。その製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生
理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築すること
ができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物
質またはワックスから製造することができる。
式Iの化合物は、単独で、または別の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製剤で投与
されるであろう。以下の製剤例は、説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定し
ようと意図するものではない。
以下の製剤例において、ラロキシフェン HClは、本発明で示すような粒径を有する。
する。
製剤例 3:錠剤
、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これをNo.14メッシュ U.S.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を50−6
0℃で乾燥させて、No.18メッシュ U.S.の篩にかける。次いで、あらかじめNo.6
0メッシュ U.S.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、
錠剤を得る。
。
製剤 4:懸濁液剤
よびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料
を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な体積とする
。
製剤例 5:エアゾール剤
、30℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレススチール製の容
器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける
。
製剤例 6:坐剤
らかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
2g容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。
、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート 80の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥
させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、および残りの
架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。
ドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート 80のアルコール
溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々
の錠剤に圧縮する。
ウムの混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液
で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウムと混
合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
80の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々の錠
剤に圧縮して、重量が240mgである錠剤を得る。
ウムの混合物を、ポロキサマーおよびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で粒状化す
る。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が240mgである錠
剤を得る。
の混合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶
液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸と混合する。次
いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が240mgである錠剤を得る。
ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート 80の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥さ
せ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合物
を個々の錠剤に圧縮して、重量が240mgである錠剤を得る。
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
80の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を
個々の錠剤に圧縮して、重量が240mgである錠剤を得る。
デンプンの混合物を、ポリソルベート 80およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸およびス
テアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量
が240mgである錠剤を得る。
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
80の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を
個々の錠剤に圧縮して、重量が230mgである錠剤を得る。
リドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート 80の水溶液で
粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウム、およ
び残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮
して、重量が230mgである錠剤を得る。
リビニルピロリドンの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ポ
リエチレングリコール 8000と混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮し
て、重量が230mgである錠剤を得る。
製造例 23:
リドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、コロイド状二酸化ケイ
素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、この混合物をサイズ 3の硬殻ゼラ
チンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物を230mg含むよう充填する。
リドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、コロイド状二酸化ケイ
素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、この混合物をサイズ 3の硬殻ゼラ
チンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物を230mg含むよう充填する。
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