NO320894B1 - Partikler av benzotiofener, farmasoytiske formuleringer som omfatter disse samt anvendelse av partiklene - Google Patents

Partikler av benzotiofener, farmasoytiske formuleringer som omfatter disse samt anvendelse av partiklene Download PDF

Info

Publication number
NO320894B1
NO320894B1 NO19984444A NO984444A NO320894B1 NO 320894 B1 NO320894 B1 NO 320894B1 NO 19984444 A NO19984444 A NO 19984444A NO 984444 A NO984444 A NO 984444A NO 320894 B1 NO320894 B1 NO 320894B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
particles
particle size
raloxifene
approx
formulation
Prior art date
Application number
NO19984444A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984444L (no
NO984444D0 (no
Inventor
Wayne Douglas Luke
Gordon Arbuthnot
Brian W Dalder
Kerry John Hartauer
Jr Robert E Stratford
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26309061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9607110.5A external-priority patent/GB9607110D0/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO984444D0 publication Critical patent/NO984444D0/no
Publication of NO984444L publication Critical patent/NO984444L/no
Publication of NO320894B1 publication Critical patent/NO320894B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56Radicals substituted by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thin Film Transistor (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår fagfeltet farmakologisk og organisk kjemi og skaffer tilveie en benzotiofenforbindelse, i partikulær form, som er nyttig for behandling av forskjellige medisinske indikasjoner, inkludert osteoporose og lipidsenkning. Mer spesifikt er benzotiofenene av en partikkelstørrelse i området som tillater forbedret biotilgjengelighet og kontroll under fremstillingsprosessen.
Osteoporose beskriver en gruppe sykdommer som oppstår fra forskjellige etiologier, men som er kjennetegnet ved nettotap av benmasse pr. enhetsvolum. Konsekvensen av dette tap av benmasse og resulterende benbrudd er svikt i skjelettet som skaffer tilveie tilstrekkelig strukturell støtte for kroppen. En av de mest vanlige typene osteoporose er den som er forbundet med menopause. De fleste kvinner mister fra ca. 20 til ca. 60% av benmassen i trabekulærkammeret i benet i løpet av 3 til 6 år etter opphør av menustrasjon. Dette raske tap er generelt forbundet med en økning i benresorpsjon og dannelse. Den resorptive syklus er imidlertid mer dominant og resulterer i et nettotap av benmasse. Osteoporose er en vanlig og alvorlig sykdom blant postmenopausale kvinner.
Raloxifen er nå i fase HI kliniske prøver for osteoporose. Indikasjoner så langt fra disse prøvene og andre data, peker mot at raloxifens potensial ikke bare som en osteoporoseterapi, men også av potensiell anvendelse i senking av LDL (serumlipid) nivåer, hemming av endometriose og livmorfibrose, og forandring av brystcancer. Utvikling av raloxifen har vært noe hindret av de fysikalske egenskapene, både når det gjelder biotilgjengelighet og under fremstilling. Den er for eksempel generelt uoppløselig, og dette kan negativt påvirke biotilgjengeligheten. Enhver forbedring i de fysikalske egenskapene til raloxifen vil potensielt innebære en mer fordelaktig terapi og forbedret fremstillingsmuligheter.
Oppfinnelsen skaffer tilveie partikler av en forbindelse med formel I
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, kjennetegnet ved at partiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn ca. 25 (im, og 90% av partiklene har en størrelse som er mindre enn ca. 50 um. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen er fortrinnsvis mellom ca. 5 og ca. 20 um.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre partikler der minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn ca. 35 um.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en farmasøytisk formulering for behandling av osteoporose, kjennetegnet ved at den omfatter partikler ifølge oppfinnelsen og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter. Videre angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for hindring av brystkreft, kjennetegnet ved at den omfatter partikler ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
Slike formuleringer kan videre, eventuelt inneholde østrogen eller progestin. Formuleringene kan anvendes alene eller i kombinasjon med østrogen eller progestin, for lindring av symptomer ved osteoporose ved senking av lipidnivåer, og hemming av endometriose, livmorfibrose og brystcancer.
Det har nå blitt funnet at ved prosesseringspartikler av forbindelser med formel I, for å bringe deres partikkelstørrelse innenfor et spesifisert smalt område, kan farmasøytiske sammensetninger bli fremstilt og disse utviser for sin aktive ingrediens både en konsekvent in vitro oppløsningsprofil og in vivo biotilgjengelighet. I tillegg til å sørge for disse ønskede oppløsnings/biotilgjengelighetskjennetegn, har kontroll av partikkelstørrelse til et smalt område ofte resultert i betydelige forbedringer i fremstillingsmuligheter.
Gjennomsnittlig partikkelstørrelse av forbindelsene med formel I, slik den er angitt i oppfinnelsen, er mindre enn ca. 25 um, fortrinnsvis mellom ca. 5 og 20 um. Videre innbefatter oppfinnelsen partikler av formel I forbindelser hvor minst 90% av partiklene som har en partikkelstørrelse som er mindre enn ca. 50 nm, fortrinnsvis mindre enn ca. 35 nm. Det er mer å foretrekke at gjennomsnittlig partikkelstørrelsesområde er mellom 5 og ca. 20 um, med minst 90% av partiklene som har en størrelse som er mindre enn ca. 35 um.
Det er kjent for personer med kunnskap innenfor fagområdet med finfordelingsprosess-teknikker at grensen som er satt på størrelsen 90% eller mer av partiklene er en begrensning for ytterligere å skille de partikkelformede forbindelsene i oppfinnelsen fra de som utviser en bredere størrelsesfordeling, fordi den vide variasjon i størrelse som man møter i alt materiale som er redusert i størrelse ved en prosess med finfordeling eller partikkelstørrelsesreduksjon, f.eks. ved oppmalingsinnretninger av et antall typer av oppmalingsutstyr som nå er tilgjengelig, for eksempel hammer, nål eller flytende energiinnretninger.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av partikler ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av osteoporose. Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av partiklene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hindring av brystkreft.
Begrepet «solvat» representerer et aggregat som omfatter en eller flere molekyler av oppløsning, slik som en formel I forbindelse, med et molekyl av oppløsningsmiddel. Representative solvater ble dannet med metylklorid, 1,2-dikloretan, kloroform og 1,2,3-triklorpropan.
Raloxifens kjemiske navn er 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-3-[4-(2-piperidinetoksy)benzoyl]benzo[b]-tiofen. «Raloxifen» omfatter også saltene og solvatene derav, med hydrokloirdsaltet som det foretrukkede.
Forbindelsene i partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli laget i henhold til etablerte prosedyrer, slik som de som er detaljbeskrevet i US-patent nr. 4.133.814, nr. 4.418.068 og nr. 4.380.635.
En foretrukket form av raloxifenhydroklorid for anvendelse i oppfinnelsen er ikke-oppløst, krystallinsk form beskrevet i UK patentsøknad nr. 2293382, eller tysk patentbeskrivelse nr. 19534744, som har røntgendiffraksjonskarakteristika som der er spesifisert.
Forbindelser som har dårlig oppløselighetsprofiler kan ofte ha bedret biotilgjengelighet ved økning av overflateareal til de formulerte partiklene. Overflatearealet øker generelt pr. enhetsvolum når partikkelstørrelsen avtar. Forskjellige teknikker for knusing eller oppmaling av en medikamentsubstans er velkjent innenfor fagområdet og hver av disse teknikkene blir vanligvis anvendt for å minske partikkelstørrelse og å øke overflateareal av partikkelen. Det synes rimelig at den beste måten å ta seg av enhver svakt oppløselig forbindelse vil være å oppmale den til en minste mulig størrelse; dette er imidlertid ikke alltid praktisk eller ønskelig. Oppmalingsprosessen har en økonomisk kostnad ikke bare direkte kostnad i prosessen selv, men også med andre forbundne faktorer. Meget finfordelt materiale innebærer f.eks. vanskeligheter og kostnader når det gjelder kapselfylling eller tablettpreparering, fordi materialet ikke vil strømme, men kommer ut i kakeform i det ferdige maskineri. Slike vanskeligheter med det ferdige materialet genererer ikke-homogenitet i sluttproduktet, og dette er ikke akseptabelt for en medikamentsubstans. Oppmalingsprosessen genererer i tillegg fysikalsk varme og trykk på materialet, slike tilstander fører til kjemisk nedbryting av forbindelsen, således at oppmålingsteknikker vanligvis bør gjennomføres i et minimum.
Det er derfor alltid dynamikk mellom egenskapene som gir maksimal biotilgjengelighet (partikkeloverflateareal) og praktiske grenser for fremstilling. Kompromisspunktet som angir den «beste løsning» er unik for hver situasjon og unik når det gjelder bestemmelsene.
Fremgangsmåter for bestemmelse av størrelse på partiklene er kjent innenfor fagområdet. Følgende er en beskrivelse av en metode, men den har ikke til hensikt å være begrensende. Den generelle metoden i US-patent nr. 4.605.517 kan for eksempel bli benyttet.
Ved fremstilling av partikkelformet forbindelse i oppfinnelsen blir en forbindelse med formel I, eller dens rå tilstand, først karakterisert når det gjelder størrelse ved å anvende et instrument tilpasset for måling av ekvivalent sfærisk volumdiameter, dvs. en Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer eller tilsvarende instrument. En typisk representativ prøve av en forbindelse med formel I vil bli forventet å omfatte i sin råtilstand partikler som har en gjennomsnittlig ekvivalent sfærisk volumdiameter på ca. 110-200 fim og med en bred størrelsesfordeling.
Etter å ha blitt karakterisert for størrelse i sin råtilstand, blir råforbindelsen deretter oppmalt, fortrinnsvis ved å anvende en nålekvern («pin mill») under egnede betingelser ved kvernrotasjonshastighet og fødehastighet, for å bringe partikkelstørrelsesverdien i de ovenfor nevnte grenser i henhold til oppfinnelsen. Effekt av oppmalingen blir undersøkt ved prøvetaking ved å anvende en Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer og sluttpartikkelstørrelsen blir undersøkt på tilsvarende måte. Dersom første gjennomgang i kvernen ikke gir den ønskede størrelsesfordeling, blir den kjørt gjennom flere ganger.
Forbindelsen med formel I i partikkelform innenfor de oven fomevnte grenser i henhold til oppfinnelsen kan deretter bli blandet med en eksipient eller bærer om nødvendig, og f.eks. presset sammen til tabletter. Den partikkelformede forbindelsen kan således f.eks. bli blandet med vannfri laktose, laktosemonohydrat, krysspovidon og granulert i en vandig dispersjon av povidon og polysorbat 80. Etter tørking og maling til granuler kan materialet avslutningsvis bli blandet med magnesiumstearat og presset sammen til
tabletter.
Fordi partiklene i råtilstand så vel som etter oppmaling eller annen partikkelstørrelsesreduksjonsteknikk har uregelmessig fonn, er det nødvendig å karakterisere dem ikke bare ved måling av en virkelig størrelse slik som tykkelse eller lengde, men ved måling av en egenskap ved partiklene som er relatert til prøveegenskaper som innehas av en teoretisk sfærisk partikkel. Partiklene får således tildelt en «ekvivalent sfærisk diameter».
Verdiene som blir funnet fra karakterisering av et stort antall «ukjente» partikler kan bli plottet frekvens mot diameter eller på andre metoder vekt mot diameter, vanligvis ved å velge prosentdel understørrelsesverdier for frekvens eller vekt Dette gir en karakteristisk kurve som representerer størrelsesfordeling av prøven, dvs. kumulativ prosentdel understørrelsesfordelingskurve. Verdier fra dette kan bli avlest direkte eller plottet på log-sannsynlighetspapir for å gi en passende rett linje. Gjennomsnittlig ekvivalent sfærisk volumdiameter er 50% understørrelsesverdi.
Gjennomsnittlig ekvivalent sfærisk volumdiameter som blir funnet er således en statistisk representasjon av en teoretisk partikkel som har samme egenskap som den «ukjente» partikkelen.
Som angitt over kan gjennomsnittlig ekvivalent sfærisk volumdiameter av partiklene til den oppmalte forbindelsen med formel I bli formulert ved å anvende Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Anvendelse av slike instrumentverdier for en suspensjon av partikkelen med ukjent størrelse kan bli oppnådd og instrumentet kan bli overvåket ved å anvende en kontrollprøve som har partikler innenfor størrelsesområde som forventes basert på statistisk analyse av prøven. Mange kjøringer av kontrollprøven etablerer standardavvik i måling av gjennomsnitt til å være 1,3 um.
I det følgende er en beskrivelse av et eksempel av fremstilling av sammensetningene ifølge oppfinnelsen. I alle eksemplene ble forbindelsen fremstilt fra råform ved å anvende en «nåle» kvern (pin mill) og besto av partikler som har en gjennomsnittlig ekvivalent sfærisk volum diameter på mellom ca. 5 og 20 um, minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn ca. 35 fim.
Partikkelstørrelsen av redusert raloxifen HC1 ble målt som følger. Lasersprednings-partikkelstørrelsesfordelingsanalyse ble gjennomført på en liten prøve av det reduserte materialet som suspendert i tilnærmet 180 ml dispergeringsoppløsning. Prøven blir tilsatt dispergeringsmiddel inntil et akseptabelt nivå av laserlysformørking er oppnådd på dette punktet blir partikkelstørrelsesfordelingen målt. Forut for prøvesuspensjonen ble dispergeringsoppløsningen fremstilt ved tilsetning av 20 dråper Coulter IA dispergeringsmiddel til en mettet vandig oppløsning raloxifen HC1. Dispergerings-oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,2 um mikroporøst membranfilter for å skaffe tilveie nødvendig partikkel-fri suspenderingsdispergeringsmiddel.
I løpet av 5 minutter ble fremstillingen av dispergering, tredoble partikkelstørrelses-målinger gjennomført. Tredoble målinger blir gjennomført som en minimums-undersøkelse a) for å undersøke mer pålitelige målinger og b) for å undersøke om ekvivalent prøvetaking av det suspenderte materialet har vært reproduserbar, dvs. suspensjonen har ikke bunnfalt.
Resultatene ble automatisk registrert og vist grafisk for å gi en frekvensprosentdel vs. understørrelse og en kumulativ prosentdel vs. understørrelse og en kumulativ prosentdel vs. understørrelse karakteristiske kurver for prøven. Fra dette ble gjennomsnittlig ekvivalentsfærisk volumdiameterverdi utledet (50% understørrelsesverdi) sammen med standardavvik av fordelingen beregnet som over.
Flere fysikalske egenskaper ved raloxifen hydroklorid har blitt undersøkt under fremgang av forbindelsen gjennom utvikling. Disse innbefatter partikkelstørrelse, overflateareal og pulverbulktetthet.
En viktig bestemmende faktor i den potensielle påvirkning av slike egenskaper på medikamentproduktytelse er vandig oppløselighet av medikamentsubstansen. Raloxifenhydroklorid har en vannoppløselighet på tilnærmet 0,3 mg/ml ved 25°C og betydelig lavere verdier i Simulated Gastric Fluid, USP (0,003 mg/ml) og Simulated Intestinal Fluid, USP (0,002 mg/ml) ved 37°C. Den vandige verdien faller inn under USP klassifiseringen «very slightly soluble», mens i henhold til nyere SUP AC veiledning («Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Pre- and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation», Prepared by the Immediate Release Scale-Up and Post Approval Change (SUPAC), Expert Working Group of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Commitee (CMC CC) fra Center for Drug Evaluation and Research i FD A) på umiddelbar frigjøring av faststoff oral doseringsformer, forbindelsen har lav oppløselighet med et doseoppløselighetsvolum som er høyere enn 250 ml. Gitt den lave oppløseligheten, kan hastigheten være doseringsformen oppløses i gastrointenstinalsystemet potensielt innvirke på hastighet og grad av absorpsjon av aktiv forbindelse. To beslektede fysikalske egenskaper av bulkmedikamentet som kan endre oppløsningshastighet av doseringsformen er partikkelstørrelse og overflateareal. Påvirkning av overflateareal som er en funksjon av partikkelstørrelse blir illustrert i Noyes-Whitney ligning som er gitt under.
Her er C konsentrasjon av medikament ved tiden t, D er diffusjonskoeffesient av medikament i medium, h er tykkelse på diffusjonslag, Cs er metningsoppløselighet av medikament i diffusjonslag og S er effektivt overflateareal av medikamentpartikler. For å fastslå effekt av partikkelstørrelse/overflateareal av raloxifen HC1 på in vitro oppløsning, ble satser med varierende partikkelstørrelsesfordeling oppnådd via rekrystallisering og videre modifisert gjennom forskjellige oppmalingsteknologier. Følgende tabell inneholder aktuell data om fire bulksatser produsert i denne sammenheng, hvilke innbefatter partikkelstørrelsesdata generert ved å utnytte laserlysspredning, og overflatearealdata samlet ved nitrogenadsorpsjon, og analysert gjennom BET (Brunauer, Emmett, Teller) ligningen.
Disse fire bulksatsene ble håndfylt i kapsler for å skaffe tilveie 60,0 mg raloxifenhydroklorid og utsatt for oppløsningstesting i en 0,1% vandig polysorbat 80 medium ved utnyttelse av USP apparatur n, med en skovlehastighet på 50 rpm. Data ble samlet ved 10,20, 30 og 45 minutter for å produsere en oppløsningsprofil.
Det ble observert at dette området av oppløsningsprofiler resulterte fra forskjellige partikkelstørrelsesfordelinger aV bulkmedikamentsubstansen, med verdier i området fra 25% til tilnærmet 80% oppløst ved 30 minutter. I et forsøk på å evaluere disse forskjeller ved in vivo absorpsjon, ble det gjennomført en studie i Fischer 344 rotter. I denne studien ble rotter dosert med samme fire bulk raloxifensatser i sine dietter (0,4% v/v) i syv dager. Plasmakonsentrasjoner av ukonjugert raloxifen ble kvantifisert ved HPLC for de fire bulksatsene. Følgende tabell viser ypperlige lineære korrelasjoner oppnådd mellom prosent raloxifen hydroklorid oppløst ved 10 minutter eller 30 minutter i in vitro oppløsningstest til gjennomsnittsareal under kurven (AUC, ng-h/ml) verdier oppnådd i rotter for hver av bulkmedikamentsatser.
Denne in vitro til in- vivo korrelasjon støtter evnen til å gjøre forskjell på oppløselighets-metoden så vel som understreking av nødvendighet for en kontrollstrategi for enten partikkelstørrelsesfordeling eller overflateareal av bulkmedikamentsubstansen. Videre evaluering av disse data viste at partikkelstørrelsesdata korrelerer bedre med forskjeller notert i oppløsningsdata og in vivo absorpsjon. Dette kan forklares basert på Noyes-Whitney ligningen, som angår oppløsning til effektivt overflateareal. Det kan postuleres at overflateareal som målt ved nitrogenadsorpsjon for forskjellige typer oppmalt raloxifen ikke forutsier effektiv overflateareal tilgjengelig til oppløsningsmediet. Dette blir demonstrert når man sammenligner rekrystallisert (kontroll) sats (sats nr.2) og kuleoppmalt sats (sats nr.3). Selv om de har meget like overflatearealverdier, hhv. 2,28 og 2,10 m<2>/g, har rekrystallisert sats en finere gjennomsnittlig partikkelstørrelse, 8,4 um sammenlignet med 23,3 um for oppmalt kulelott. SEM fotomikrografier av kuleoppmalte partikler viser meget uregelmessige overflater med tallrike brudd og sprekker som resulterer i øket overflateareal som målt ved nitrogenabsorpsjon, men som ikke vil skaffe tilveie overflateareal som er tilgjengelig til oppløsningsmediet, og resulterer i lavere effektivt overflateareal. Denne begrunnelse kan forklare bedre korrelasjon av forskjeller i partikkelstørrelse til forskjeller in vitro oppløsning og in vivo absorpsjon, sammenlignet med likheten i overflateareal for de to satsene. Basert på disse funn, ble avgjørelsen gjort for å følge paratikkelstørrelsesfordeling som en kontrollparameter for å sikre konsekvent ytelse av medikamentproduktet med hensyn på frigjøring av medikamentkomponent.
For ytterligere å undersøke virkning av partikkelstørrelse av raloxifen HC1 på medikamentproduktytelse som målt ved in vitro oppløsning og in vivo absorpsjon, ble en enkel dose, plasmakonsentrasjon versus tid studie utformet i cynomolusaper. Studien sammenlignet absorpsjon fra to bulksatser av raloxifen som innehar gjennomsnittlig partikkelstørrelser på 48,1 og 9,0 nm. Satsene ble formulert til granulerte matrikser som var representative på granulering og ble presset sammen til tabletter for human bruk. Bulksatsen med 9,0 gjennomsnittlig partikkelstørrelse ble i tillegg generert gjennom nåleoppmalingsteknologi som representerer den ønskede kommersielle oppmalings vei.
Tabellen under oppsummerer partikkelstørrelsesdata av to bulksatser.
Med det formål å produsere en oppløsningsprofil, ble granuleringene handfylt i kapsler for å skaffe tilveie ekvivalenten av 60 mg raloxifenhydroklorider. Oppløsningsdata produsert i 0,1% vandig Tween medium, ved å utnytte skovlemetoden ved 50 rpm, er vist under.
Disse forskjellene i partikkelstørrelsesfordeling produserte igjen betydelige forskjeller i oppløsningsprofil i vandig 0,1% polysorbat 80 oppløsningsmedium. I studien mottok apene hver formulering i henhold til en kryssoverstudie utforming på inkorporering av en replikerende periode for å tillate for intrasubjektvariasjon. Følgende tabell 11 viser middelgjennomsnittlig plasmakonsentrasjoner av total raloxifen etter administrering av en 25 mg/kg oral dose til apene.
Slik man kan se fra plasmakonsentrasjon versus tidsprofiler gitt i tabell 11, ga formuleringen med finere partikkelstørrelse bulkmedikamentsubstans høyere plasmakonsentrasjoner av total raloxifen ved alle tidspunkter som var prøvetatt. Ypperlig absorpsjon fra formuleringen med finere partikkelstørrelser ble reflektert i både hastighet og grad av absorpsjon som illustrert i følgende oppsummering av farmakokinetiske parametere fra studien.
Forskjellen som er vist ble funnet å være signifikant ved statistisk analyse (AUC, p<0,005 og Cmax, p<0,02). Disse data er videre evidens på den kritiske naturen til partikkelstørrelsesfordelingen på dens virkning på biotilgjengelighet. Studien bekrefter også den diskrimerende evnen ved in vitro oppløsningsmetoden og dens forhold til in vivo absorpsjon. Igjen blir forskjeller observert i in vitro oppløsningsprofiler oversatt til in vivo absorpsjonsforskjeller.
Basert på arbeidet over og de fysikalske egenskapsdata som er generert, ble en partikkelstørrelsesspesifikasjon etablert. Oppfinnelsen tilveiebringer at gjennomsnittlig partikkelstørrelse, slik den er bestemt ved laserlysdiffraksjon, bør være mindre enn 25 um. 90% av partiklene ved volum bør i tillegg være under 50 um, hvilket tillater karakterisering av fordelingen. Størrelsen er fortrinnsvis mellom ca. 5 og ca. 20 um, og 90% av partiklene har en størrelse som er mindre enn ca. 35 um. For å rettferdiggjøre dette området, ble bulksatser produsert ved nåleoppmaling og prøver av tilgjengelige ekstremer fremstilt til formulerte tabletter og in vitro oppløsningstesting. I en studie ble seks bulksatser av raloxifenhydroklorid (ca. 1 kg) mottatt og fremstilt til formulerte 60 mg raloxifen HC1 tabletter som representerer tabletter som ble utnyttet i fase HI klinisk testing. Partikkelstørrelsesdata for lottene som er utnyttet er oppsummert i følgende tabell 12.
Oppløsningsprofilen i 0,1% vandig polysorbat 80 for alle disse 6 bulksatsene formulert til tabletter er sammenlignbare i alle tilfeller. Alle satser utviste i tillegg en relativt hurtig oppløsningsprofil, med verdier høyere enn 90% oppløst ved 20 minutter. Tabell 13 angir data.
For statistisk å bestemme oppløsningen som en funksjon av partikkelstørrelse, JMP Statistical and Graphics Guide Software (SAS Institute, Inc., Gary, North Carolina) ble utnyttet og en psats ble generert der prosent oppløst ved 20 minutter ble plottet som en funksjon av gjennomsnittlig partikkelstørrelse av hver sats. Spredningen som observeres i plottet, sammen med høy p-verdi (0,81) støtter konklusjon av en ikke-signifikant defekt av partikkelstørrelse på oppløsningen over dette området av partikkelstørrelser. Tilsvarende analyser ble gjennomført ved annet tidspunkt, 10, 30 og 45 minutter, med beregnede p-verdier på hhv. 0,11, 0,76 og 0,40. Disse p-verdier sammen med den observasjon at både negative og positive helninger ved forskjellige tidspunkter igjen støtter egnetheten av området for partikkelstørrelse.
En annen tilsvarende studie ble gjennomført med syv forskjellige partikkelstørrelses-fordelinger av bulkmedikament, der hver igjen blir formulert til 60 mg tabletter. Partikkelstørrelsesdata for disse satsene er oppsummert i tabell 14.
Oppløsningsdata samlet i 0,1% vandig polysorbat 80 for disse syv bulksatsene formulert i tabletter har gitt følgende tabell.
Som med tidligere sett av partikkelstørrelsesfordelinger, vil sammenlignbare oppløsningsprofiler bli oppnådd med disse partikkelstørrelsesfordelingene støtte området for partikkelstørrelse gitt i oppfinnelsen. Gitt slektskap som er vist mellom in vitro oppløsning og in vivo absorpsjon, følger det at paratikkelstørrelsesfordelings-områdene som er angitt i foreliggende patent vil skaffe tilveie overraskende konsekvente in vivo absorpsjon/biotilgjengelighetskaraktertrekk.
I tillegg til rollen til partikkelstørrelse in vitro oppløsning og in vivo absorpsjon, er et annet viktig trekk dens rolle på forskjellige enhetsoperasjoner av medikamentproduktfremstillingsprosessen. Selv om partikkelstørrelsesspesifikasjonen sikrer konsekvent avlevering av medikamentmolekyl til steder for absorpsjon i gastrointestinalsystemet, tillater den også bedre kontroll under våtgranuleringstrinnet av tabelettfremstillingsprosessen. Ved kontrollering av partikkelstørrelse, blir variasjon i mengden av vann som er nødvendig for å utløse passende progresjon og granuleringspulverforbrukskurven redusert. Ved opprettholdelse av partikkelstørrelse innenfor de tidligere nevnte grenser, kan etablerte vannmengder benyttes i fremstillingsmåten for rutinelottfremstilling. Granuleringstrinnet er felles for mange tabelett- og kapselfremstillingsoperasjoner og blir typisk drevet ved tilsetning av vann for å sørge for det ønskede sluttpunktet for granulering. En nedstrømsenhetsoperasjon avhenger av granuerlingssluttpunkt er oppmaling av den tørkede granulering og resulterende partikkelstørrelsesfordeling oppnådd på granulering. Det har blitt oppdaget at innkommende partikkelstørrelse av den aktive ingrediensen også påvirker den endelige partikkelstørrelsesfordelingen av de tørroppmalte agglomeratene som er dannet under granuleringen. For en fast vannmengde, vil en grovere fordeling resultere i en finere størrelsesfordeling av de tørre oppmalte agglomeratene. For fin granulerings-fordeling kan føre til dårlig granuleirngsstrøm og dårlig kontroll av den individuelle tablettvekten under sammenpressingstrinnet. De smalere partikkelstørrelsesgrensene som tidligere er nevnt har også resultert i at prosessen lettere kan endres til automatisering ved redusering av variasjon i vann som er nødvendig under granuleringstrinnet og produsering av tørroppmalte granuler av passende fordeling for å forhindre vraking av tabletter under sammenpressing på grunn av uakseptabel tablettvekt.
Partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for å anvende de hemmende forbindelsene i formel I. Slike anvendelser innbefatter hemming av osteoporose, behandling eller for hindring av brystcancer, hemming av livmorfibrose, hemming av endometriose og senking av serumkolesterol.
Slik det blir brukt her innebærer begrepet «effektiv mengde» en mengde av en forbindelse med formel I som har evne til å lindre symptomene ved de forskjellige patologiske tilstandene som her er beskrevet. Den spesifikke dosen av en forbindelse som administreres vil naturligvis bli bestemt av de spesielle omstendighetene som omgir saken, inkludert f.eks. administrerte forbindelser, administreringsvei, tilstand hos pasienten, og patologisk tilstand som blir behandlet. En typisk daglig dose vil inneholde et ikke-toksisk doseringsnivå fra ca. 10,0 mg til ca. 1000 mg/dag av forbindelsen med formel I. Foretrukne daglige doseringer vil generelt være fra ca. 50 mg til ca. 150 mg/dag.
Ved siden av hydrokloridsaltet, danner forbindelsen i partiklene ifølge oppfinnelsen farmasøytisk akseptable syre og baseaddisjonssalter med et antall organiske og uorganiske syrer og baser innbefatter fysiologisk akseptable salter som ofte blir anvendt innenfor farmasøytisk kjemi. Slike salter er også en del av oppfinnelsen. Typisk uorganiske syrer som blir anvendt for å danne slike salter innbefatter bromsyre, jodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre og lignende. Salter avledet fra organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituert alkansyre, hydroksyalkansyre og hydroksyalkandionsyrer, aromatiske syrer, alifatiske syrer og aromatiske sulfonsyrer kan også bli anvendt. Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter således acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, B-hydroksy-butyrat, butyn-l,4-dioat, heksyn-l,4-dioat, caprat, kaprylat, klorid, kinnamat, citrat, format, fumarat, glykollat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymalet, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, teraftalat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, salicylat, sebacat, suksinat, suberat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfit, bisulfit, sulfonat, benzen-sulfonat, p-bromfenylsulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksyetansulfonat, metansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat og lignende. Det foretrukkede saltet er naturligvis hydrokloirdsaltet.
De farmasøytiske akseptable syreaddisjonssaltene blir typisk dannet ved reagering av en forbindelse med formel I med en ekvimolar eller overskuddsmengde syre. Forbindelsen i partiklene i oppfinnelsen kan bli administrert i et antall veier som innbefatter oral, rektal, transdermal, subkutan, intrevenøs, intramuskulær og intranasal. Disse forbindelsene blir fortrinnsvis formulert før administrering, valg av disse vil bli avgjort av den behandlede lege. En farmasøytisk sammensetning kan omfatte en effektiv mengde av partiklene ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt inneholdende en effektiv mengde østrogen og progestin, og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient.
Totalt aktive ingredienser i slike formuleringer omfatter fra 0,1% til 99,9 vekt-% av formuleringen. Med «farmasøytisk akseptabel» menes at bæreren, fortynningsmidlet, eksipientene og saltet må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen, og ikke være skadelig på mottakeren.
De farmasøytiske formuleringene i foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet ved å anvende velkjente og raskt tilgjengelig ingredienser. Partikler av forbindelsene med formel I, med eller uten en østrogen eller progestin forbindelse, kan f.eks. bli formulert med vanlige eksipienter, fortynningsmidler, eller bærere og dannet til tabeletter, kapsler, suspensjoner, pulvere og lignende. Eksempler på eksipienter, fortynningsmidler og bærere som er egnet for slike formuleringer innbefatter følgende: fyllstoffer og ekstendere som stivelse, sukkere, mannitol og kielsederivater; bindingsmidler som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinyl-pyrrolidon; fuktningsmidler som glyserol; disintegreirngsmidler som kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat og kryss-bundet povidon (krysspovidon); midler for retardering av oppløsning som parafin; resorpsjonsakseleratorer som kvaternære ammoniumforbindelser; overflateaktive midler som cetylalkohol, polysorbat 80, glyserolmonostearat; adsorptive bærere som kaolinog bentonitt; og smøremidler som talk, kalsium og magnesiurnstearat og faststoff polyetylglykoler.
Forbindelser kan også bli formulert som eliksierer eller oppløsninger for hensiktsmessig oral administrering eller som oppløsninger som er passe for parenteral administrering, f.eks. ved intramuskulær, subkutan eller intravenøse veier. Forbindelsene er i tillegg velegnet til formulering som vedvarende frigjøringsdoseringsforrner og lignende. Formuleringen kan bli satt sammen slik at de frigjør bare den aktive bestanddelen eller fortrinnsvis i en spesiell fysiologisk lokalitet, muligens over en tidsperiode. Belegg, kapper og beskyttende matrikser kan bli laget, f.eks. fra polymere substanser eller vokser.
Forbindelse med formel I, alene eller i kombinasjon med et annet farmasøytisk middel, vil generelt bli administrert i en hensiktsmessig formulering. Følgende formulerings-eksempler er bare illustrative.
Formuleringer
I formuleringene som følger, har raloxifen HC1 en partikkelformet størrelse slik den er angitt i oppfinnelsen.
Formulering 1: Gelatinkapsler
Harde gelatinkapsler ble fremstilt ved å anvende følgende:
Formuleringene over kan bli endret i overensstemmelse med de rimelige variasjonene som er tilveiebrakt.
En tablettformulering blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under:
Formulering 2: Tabletter
Komponentene blir blandet og presset sammen for å danne tabletter.
Alternativt blir tabletter som hver inneholder 2,5 - 1000 mg raloxifen laget opp som følger:
Formulering 3: Tabletter
Raloxifen, stivelse og cellulose blir sendt gjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med resulterende pulvere som deretter blir sendt gjennom en nr. 14 mesh U.S. sikt. Granulene som blir produsert på denne måten blir tørket ved 50-60°C og ført gjennom en nr. 18 mesh U.S. sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, som tidligere er sendt gjennom en nr. 60 U.S. sikt, blir deretter tilsatt granulene, som etter blanding blir presset sammen på en tablettmaskin for å gi tabletter.
Suspensjoner hver inneholdende 0,1 - 1000 mg medikament pr. 5 ml dose blir laget som følger:
Formulering 4: Suspensjoner
Medikamentet ble sendt gjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, aroma og farge blir fortynnet med noe vann og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann ble deretter tilsatt for å produsere det ønskede volum.
En aerosoloppløsning ble fremstilt inneholdende følgende ingredienser:
Formulering 5: Aerosol
Raloxifen blir blandet med etanol og blandingen tilsatt en porsjon av propellant 22, avkjølt til 30°C og overført til en fylleinnretning. Den nødvendige mengden blir deretter tilført en rustfri stålbeholder og fortynnet med gjenværende drivmiddel. Ventilenhetene blir deretter tilpasset beholderen.
Suppositorer blir fremstilt som følger:
Formulering 6: Suppositorer
Raloxifen blir sendt gjennom en nr. 60 mesh U.S. sikt og suspendert i mettede fettsyreglyserider som tidligere smeltet ved å anvende minimal nødvendig varme. Blandingen blir deretter tømt i en suppositorieform med nominell 2 g kapasitet og får anledning til å avkjøles.
En intravenøs formulering blir fremstilt som følger:
Formulerin<g> 7: Intravenøs oppløsning
Oppløsningen av raloxifen blir deretter intravenøst administrert til en pasient i en hastighet på ca. 1 ml per minutt.
Formulering 8: Kombinasjonskapsel I
Formulerin<g> 9: Kombinasjonskapsel II
Formulering 10: Kombinasjonstablett
Formulering 11:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med stearinsyre, magnesiumstearat og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen er presset sammen til individuelle tabletter.
Formulering 12:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose vannfri, dekstrose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat, stearinsyre og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen er presset sammen til individuelle tabletter.
Formulering 13:
Blandingen av raloxifen HC1, dekstrose og tverr-bundet natriumkarboksymetylcellulose blir granulert med en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og natriumlaurylsulfat. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat. Blandingen er presset sammen til individuelle tabletter.
Formulering 14:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose vannfri, spray-tørket vannholdig laktose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen er presset sammen til individuelle tabletter som gir en
tablettvekt på 240 mg.
Formulering 15:
Blandingen av raloxifen HC1, vannfri laktose og tverr-bundet karboksymetylcellulose blir granulert med en vandig oppløsning av poloksamer og hydroksypropylcellulose. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med stearinsyre og magnesiumstearat. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 240 mg.
Formulering 16:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose, dekstrose og tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og natriumlaurylsulfat. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med stearinsyre. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en
tablettvekt på 240 mg.
Formulering 17:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose vannfri og tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 240 mg.
Formulering 18:
Blandingen av raloxifen HC1, laktose vannfri, spray-tørket vannholdig laktose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 240 mg.
Formulering 19:
Blandingen av raloxifen HC1, mannitol, dekstrose og natriumstivelsesglykolat blir granulert med en vandig oppløsning av polysorbat 80 og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med stearinsyre og magnesiumstearat. Blandingen er presset sammen til individuelle tabletter som gir en
tablettvekt på 240 mg.
Formulering 20:
Blandingen av raloxifen HC1, vannfri laktose, vannholdig, spray-tørket laktose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med magnesiumstearat og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 230 mg.
Formulering 21:
Blandingen av raloxifen HC1, vannholdig, spray-tørket laktose og en porsjon av tverr-bundet polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse og blandet med magnesiumstearat og gjenværende tverr-bundne polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 230 mg.
Formulering 22:
Blandingen av raloxifen HC1 og vannfri laktose blir granulert med en vandig oppløsning polysorbat 80 og polyvinylpyrrolidon. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse og blandet med polyetylenglykol 8000. Blandingen blir deretter presset sammen til individuelle tabletter som gir en tablettvekt på 230 mg.
Kapslene kan bli fremstilt ved å anvende ingrediensene og prosedyrene som er beskrevet under.
Formulering 23:
Blandingen av raloxifen HC1, vannholdig spray-tørket laktose og en kryss-bundet
polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med kolloidal silisiumdioksid. Denne blandingen blir deretter fylt i størrelse 3 hard-skall gelatinkapsler ved å utnytte konvensjonelle innkapslingsutstyr, der hver kapsel inneholder 230 mg av den endelige blandingen.
Formulering 24:
Blandingen av raloxifen HC1, vannholdig spray-tørket laktose og kryss-bundet
polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse, og blandet med kolloidal silisiumdioksid. Denne blandingen blir deretter fylt i størrelse 3 hard-skall gelatinkapsler ved å utnytte konvensjonelle innkapslingsutstyr, med hver kapsel inneholdende 230 mg av den endelige blandingen.
Formulering 25:
Blandingen av raloxifen HC1, vannholdig spray-tørket laktose og kryss-bundet
polyvinylpyrrolidon blir granulert med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene blir tørket, redusert til en egnet størrelse og blandet med kolloidal silisiumdioksid. Denne blandingen blir deretter fylt i størrelse 3 hard-skall gelatinkapsler ved å utnytte konvensjonelle innkapslingsutstyr, der hver kapsel inneholdende 230 mg av den endelige blandingen.

Claims (9)

1. Partikler av en forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn ca. 25 um, og 90% av partiklene har en størrelse som er mindre enn ca. 50 um.
2. Partikler ifølge krav 1, karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mellom ca. 5 og ca. 20 nm.
3. Partikler ifølge krav 2, karakterisert ved at minst 90% av disse partiklene har en størrelse som er mindre enn ca. 35 um.
4. Partikler ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er raloxifenhydroklorid.
5. Partikler ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at forbindelsen er ikke-oppløst krystallinsk raloxifenhydroklorid.
6. Farmasøytisk formulering for behandling av osteoporose, karakterisert ved at den omfatter partikler ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
7. Farmasøytisk sammensetning for hindring av brystkreft, karakterisert ved at den omfatter partikler ifølge krav 1 i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
8. Anvendelse av partikler ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av osteoporose.
9. Anvendelse av partikler ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hindring av brystkreft.
NO19984444A 1996-03-26 1998-09-24 Partikler av benzotiofener, farmasoytiske formuleringer som omfatter disse samt anvendelse av partiklene NO320894B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1416796P 1996-03-26 1996-03-26
GBGB9607110.5A GB9607110D0 (en) 1996-04-04 1996-04-04 Benzothiopenes formulations containing same and methods
PCT/US1997/004259 WO1997035571A1 (en) 1996-03-26 1997-03-20 Benzothiophenes, formulations containing same, and methods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984444D0 NO984444D0 (no) 1998-09-24
NO984444L NO984444L (no) 1998-11-26
NO320894B1 true NO320894B1 (no) 2006-02-06

Family

ID=26309061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984444A NO320894B1 (no) 1996-03-26 1998-09-24 Partikler av benzotiofener, farmasoytiske formuleringer som omfatter disse samt anvendelse av partiklene

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0910369B1 (no)
JP (5) JP2000507268A (no)
CN (1) CN1162153C (no)
AR (1) AR006387A1 (no)
AT (1) ATE464897T1 (no)
AU (1) AU723797B2 (no)
BR (1) BR9708248A (no)
CA (1) CA2250191C (no)
CO (1) CO4780022A1 (no)
CZ (1) CZ300341B6 (no)
DE (1) DE69739855D1 (no)
DK (1) DK0910369T3 (no)
EA (1) EA001257B1 (no)
ES (1) ES2341399T3 (no)
HK (1) HK1020671A1 (no)
ID (1) ID19813A (no)
IL (2) IL140742A (no)
ME (2) ME00074B (no)
MY (1) MY115533A (no)
NO (1) NO320894B1 (no)
NZ (1) NZ332036A (no)
PL (1) PL191148B1 (no)
PT (1) PT910369E (no)
RO (1) RO121117B1 (no)
SI (1) SI0910369T1 (no)
TR (1) TR199801915T2 (no)
TW (1) TW513421B (no)
UA (1) UA57596C2 (no)
WO (1) WO1997035571A1 (no)
YU (1) YU41898A (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300341B6 (cs) * 1996-03-26 2009-04-22 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen
CA2219377A1 (en) * 1996-10-30 1998-04-30 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
EP1832583A1 (en) * 2002-09-30 2007-09-12 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene sulphuric acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
WO2008047105A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
SI2373305T1 (sl) * 2008-12-11 2017-09-29 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermalni farmacevtski sestavki, ki obsegajo serm
EP2448562B1 (en) 2009-07-02 2013-11-06 Synthon B.V. Raloxifene composition
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
GB201515391D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
GB201515387D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
EP3251661B1 (en) 2016-05-30 2020-12-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Raloxifene sprinkle composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
JPS63112519A (ja) * 1986-10-28 1988-05-17 Shin Etsu Chem Co Ltd ニフエジピン製剤の製造方法
NL9000634A (nl) * 1990-03-20 1991-10-16 Catharina Ziekenhuis Stichting Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding.
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
EP0616841B1 (en) * 1992-10-09 1998-12-23 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Production method for fine granulate
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
AU1339795A (en) * 1993-12-21 1995-07-10 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
ZA951497B (en) * 1994-03-02 1996-08-23 Lilly Co Eli Orally administerable pharmaceutical formulations
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5567820A (en) * 1994-05-20 1996-10-22 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
US5494920A (en) 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
CZ300341B6 (cs) * 1996-03-26 2009-04-22 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0910369A1 (en) 1999-04-28
PL191148B1 (pl) 2006-03-31
NO984444L (no) 1998-11-26
CZ300341B6 (cs) 2009-04-22
CA2250191C (en) 2005-11-15
PT910369E (pt) 2010-06-04
JP2009019057A (ja) 2009-01-29
EP0910369B1 (en) 2010-04-21
TR199801915T2 (xx) 1998-12-21
EA199800865A1 (ru) 1999-02-25
DE69739855D1 (de) 2010-06-02
CN1162153C (zh) 2004-08-18
DK0910369T3 (da) 2010-07-26
ME00074B (me) 2010-10-10
JP2016106159A (ja) 2016-06-16
JP2000507268A (ja) 2000-06-13
EA001257B1 (ru) 2000-12-25
NO984444D0 (no) 1998-09-24
CO4780022A1 (es) 1999-05-26
CN1213967A (zh) 1999-04-14
ID19813A (id) 1998-08-06
ES2341399T3 (es) 2010-06-18
PL329051A1 (en) 1999-03-01
AU2215497A (en) 1997-10-17
IL126320A0 (en) 1999-05-09
JP2013166797A (ja) 2013-08-29
SI0910369T1 (sl) 2010-08-31
UA57596C2 (uk) 2003-06-16
JP6095725B2 (ja) 2017-03-15
AU723797B2 (en) 2000-09-07
MY115533A (en) 2003-07-31
JP2015157865A (ja) 2015-09-03
MEP18308A (en) 2010-06-10
IL140742A0 (en) 2002-02-10
EP0910369A4 (en) 2001-03-21
NZ332036A (en) 1999-04-29
RO121117B1 (ro) 2006-12-29
CA2250191A1 (en) 1997-10-02
CZ305398A3 (cs) 1999-05-12
HK1020671A1 (en) 2000-05-19
AR006387A1 (es) 1999-08-25
EP2266560A1 (en) 2010-12-29
BR9708248A (pt) 1999-07-27
YU41898A (sh) 1999-07-28
IL140742A (en) 2012-02-29
JP6095821B2 (ja) 2017-03-15
WO1997035571A1 (en) 1997-10-02
TW513421B (en) 2002-12-11
ATE464897T1 (de) 2010-05-15
IL126320A (en) 2001-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6095821B2 (ja) ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法
US8030330B2 (en) Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
AP1216A (en) Crystalline ziprasidone formulations for treating psychosis
US20170202824A1 (en) Apixaban formulations
Tomaszewska et al. Pharmaceutical characterisation and evaluation of cocrystals: importance of in vitro dissolution conditions and type of coformer
CA3066046A1 (en) Pharmaceutical composition and method for preparing same
KR100514014B1 (ko) 벤조티오펜,그를함유한제제및방법
MXPA99005524A (en) Ziprasid formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees