CZ300341B6 - Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300341B6 CZ300341B6 CZ0305398A CZ305398A CZ300341B6 CZ 300341 B6 CZ300341 B6 CZ 300341B6 CZ 0305398 A CZ0305398 A CZ 0305398A CZ 305398 A CZ305398 A CZ 305398A CZ 300341 B6 CZ300341 B6 CZ 300341B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particle size
- raloxifene
- particles
- pharmaceutical composition
- microns
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen vzorce I a/nebo farmaceuticky prijatelnou sul a/nebo solvát této slouceniny v cásticovité forme, pricemž uvedené cástice mají strední ekvivalentní sférický prumer menší než približne 25 mikrometru a alespon približne 90 % hmotn. uvedených cástic má velikost menší než približne 50 mikrometru, vztaženo k celkové hmotnosti cástic obsažených v kompozici.
Description
Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a zabývá se raloxifcnem v částieovité formě, která je vhodná pro léčení různých chorob včetně osteoporózy a při snižování obsahu tuků. Zejména se vynález týká bcnzothiofcnu ve formě částeček o velikosti v takovém rozmezí, které zvyšuje biologickou dostupnost a možnosti kontroly během výrobního procesu.
io
Dosavadní stav techniky
Termínem „osteoporóza“ se označuje skupina chorob, které mají rozličnou etiologii, ale které iš jsou charakterizovány úbytkem kostní hmoty na jednotku objemu. Důsledkem tohoto úbytku kostní hmoty a následných zlomenin je. že kosterní systém není schopen zajistit odpovídající strukturální podporu těla. Jedním z nejběžnějších typů osteoporózy je ten, který je spojen s menopauzou u žen. Většina žen ztrácí od 20 do 60 % své kostní hmoty v oblasti trámčiny kosti během tří až šesti let od skončeni menstruace. Tento rychlý úbytek je obvykle spojen se zvýšením resorpce a tvorbou kosti. Nicméně resorpční cyklus je dominantní a výsledkem je ztráta hmoty kostní trámčiny. Osteoporóza je obvyklou a vážnou chorobou žen v inenopause.
Raloxifen je nyní ve třetí lázi klinických zkoušek jako lék proti osteoporóze. Indikace mimo tyto zkoušky a další data ukazují možnosti využití raloxifenu nejen při terapii osteoporózy, ale také jeho potenciální využití při snižování úrovně tuků v séru (LDL), inhibicí cndomelriózy. fibrózy dělohy a prevence rakoviny prsu. Výhody raloxifenu jsou poněkud snižovány jeho fyzikálními vlastnostmi, které ovlivňuji jak jeho biologickou využitelnost, tak výrobu. Například je tato látka prakticky nerozpustná, což nepříznivě ovlivňuje její biologickou přístupnost. Každé zlepšení fyzikálních vlastností raloxifenu může případně nabídnut výhodnější terapii a lepší způsob to výroby.
Podstata yynálezu ?5 Podstatou řešení podle vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující raloxifen vzorce 1
(I) a/nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo solvát této sloučeniny v částieovité formě, přičemž uvedené částice mají střední ekvivalentní sférický průměr menší než přibližně 25 mikrometrů a alespoň přibližně 90% hmotn. uvedených Částic má velikost menší než přibližné 50 mi krotí) metrů, vztaženo k celkové hmotnosti částic obsažených v kompozici.
Dáie se tento vynález týká výše uvedené farmaceutické kompozice, ve které částice raloxifenu mají střední ekvivalentní sférický průměr v rozmezí od přibližně 5 mikrometrů do přibližně 20 mikrometrů a výhodně alespoň přibližně 90 % hmotn. uvedených částic má velikost menší než
35 mikrometrů, vztaženo k celkové hmotnosti částic obsažených v kompozici.
CZ 300341 Bó
Střední ekvivalentní sférický průměr částic sloučeniny vzorce 1 podle vynálezu je méně než asi 25 μιη. výhodné mezi asi 5 a 20 μιη. Dále vynález zahrnuje sloučeninu vzorce I s alespoň přibližně 90% částic o velikosti menší než asi 50 μιη. výhodně menší než asi 35 μιη. Výhodněji je střední ekvivalentní sférický průměr částic mezi asi 5 a asi 20 mikrometry, s nejméně 90 % částic s rozměrem menším než asi 35 μιη.
Odborníkům obeznámeným s technologií mletí je známo, že pokud se stanoví podmínka určité velikosti pro 90 % a více částic, představuje lo omezení pro ocelkové rozdělení částeček podle id vynálezu oproti stavu, kdy má sloučenina širší spektrum velikosti, neboť u všech mletých materiálů je variace velikostí částeček veliká, ať se jedná o jakoukoliv z rozině Inovacích technologií, jako je například mletí využívající různé typy dostupných mlecích zařízení, jako jsou například kladívkový, segmentový nebo fluidní mlýn.
i? Vynález se rovněž zabývá farmaceutickými kompozicemi zahrnujícími samostatně nebo vc směsi sloučeninu podle vynálezu ve formě částic a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů nebo nosičů.
Termín „solváty“ představuje agregát zahrnující jednu nebo více molekul rozpuštěné látky, jako 2(i je látka vzorce I. s molekulou rozpouštědla. Typické solváty jsou vytvořeny s methylenchloridem. 1.2 dichlormethanem, chloroformem, a 1,2,3-trichlorpropanem.
Chemický název raloxifenu je 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfcnyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo fb] lltiofen. Termín „raloxifen rovněž zahrnuje jeho soli a solváty. přičemž je dávána přednost jeho hydrochloridu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny známými postupy, které jsou detailně popsány v patentech US 4 133 814, US 4 418 068 a US 4 380 635.
io Při použití pro potřeby vynálezu je dávána přednost raloxifenu HCI v nesolvatované krystalické formě, popsané v GB 2 293 382. nebo DL 19534744. přičemž má stejné charakteristiky rentgenové dífrakce. jaké jsou popsány v uvedených dokumentech.
Často je možné u sloučenin, které mají špatný profil rozpustnosti, dosáhnou zlepšení jejich biologické přístupnosti zvětšením plochy povrchu vytvářených částeček. Plocha povrchu na jednotku objemu sc obecně zvětšuje se zmenšující se velikostí Částeček. Jsou obecně známy různé techniky rozmělňování a mletí léčivých látek a každá z těchto technik může byt obecně použita pro zmenšení velikosti částice a zvětšení povrchu částic. Jako rozumný se jeví názor, žc nejlepší cestou pro nakládání se špatně rozpustnými sloučeninami jc jejich rozmělnění na co iiejmenší částice, tento proces však není vždy praktický ani žádoucí. Proces mletí má svůj ekonomický dopad nejen přímo na výrobní proces, ale rovněž má vliv na vedlejší faktory. Například, velmi jemně mletý materiál způsobuje potíže a další náklady při plnění kapslí nebo výrobě tabletek, neboť tento materiál není sypký, ale vytváří v zařízeních koláče. Tyto potíže na konci výrobního procesu způsobují nchomogenitu konečného produktu, což je u leků nepřijatelné. Navíc mechanické mleti vytváří teplo a tlak ovlivňující maleriál, což může vést k chemické degradaci sloučeniny. To jsou důvody, proč je mletí využíváno jen minimálně.
Z uvedeného plyne, že vždy existuje dynamická rovnováha mezi vlastnostmi, které vedou k maximu biologické přístupnosti (velikost povrchu částice) a praktickými limity výroby. Kont50 premis, který zaručí výrobu „nej lepšího řešení, je jedinečný pro každé podmínky a požadavky.
Postupy pro stanovení velikosti částic jsou obecné známy. V následujícím textu bude popsána jedna z metod, aniž by bylo zamýšleno vynález na tuto metodu omezovat. Například může být použita obecná metoda podle patentu US 4 605 517.
i
Při přípravě sloučeniny vzorce I podle vynálezu ve formě částeček se při prvním orientačním stanovení velikosti částeček u sloučeniny v surovém stavu používá zařízení přizpůsobené na měření ekvivalentního sférického průměru, konkrétně lze použít laserový rozptylový analyzátor distribuce velikosti částic Horiba LA900 - nebo ekvivalentní přístroj. Lze očekávat, že reprezen5 tativní vzorek sloučeniny vzorce I obsahuje v surovém stavu částice, které mají střední ekvivalentní sférický průměr přibližně 1 10 až 200 mikrometrů, se širokou distribucí velikostí.
Poté, co je stanovena velikost částic u sloučeniny v surovém stavu, se surová sloučenina mele, výhodně za použití segmentového mlýnu při nastavení rotace mlýna a rychlosti plnění, které mají io zajistit, aby se velikost částeček pohybovala v dříve uvedeném rozsahu limitu podle vynálezu.
Efektivnost mletí je kontrolována za použiti laserového rozptylového analyzátoru distribuce velikosti částic Iloriba a konečná velikost částic je zjištěna stejným způsobem. Pokud první průchod mlýnem nezajistí požadovanou distribuci velikostí, je výhodné provést ještě jedno nebo více mletí.
Sloučenina vzorce I ve formě částeček s rozměrem daným dříve uvedenými limity podle vynálezu pak jc podle potřeby smíchána s excipientem nebo nosičem a. například, slisována do tablet, l ak například může být sloučenina ve formě částeček smíchána s bezvodou laktózou. monohydrátem laktózy, zesilovaným povidonem, a poté granulována ve vodní disperzi povídonu
2(i a polysorbátu 80. Po vysušeni a rozemletí může být materiál smíchán se stearátem hořečnatým a poté slisován do tablet.
Protože mají částečky v surovém stavu nebo po mletí či jiných postupech pro zmenšování velikosti částeček nepravidelný tvar, je nezbytné je charakterizovat ne prostřednictvím měření charakteristik aktuální velikosti, jako jsou tloušťka nebo délka, ale měřením vlastností částic, které se vztahují k vlastnosti vzorku s teoreticky kulovými částicemi. U částic se proto udává „ekvivalentní sférický průměr”.
Hodnoty zjištěné stanovením velkého množství „neznámých” částeček jsou vyneseny do grafu četnosti a průměru, nebo u jiných metod hmotnosti a průměru, obvykle tak, že se stanoví procento nebo hmotnost částic menších než je určitý průměr pro danou četnost nebo hmotnost, lento postup poskytuje křivku reprezentující distribuci velikostí částic ve vzorku, tzn. kumulativní křivku procentuálního zastoupení částic menších než je daná velikost (tzv. podsítného). Hodnoty z ní mohou být odečítány přímo nebo vyneseny na logaritmický papír, čímž dají výhodnou pří55 mou čáru. Střední ekvivalentní sférický průměr představuje hodnotu, při které 50 % částic tvoří podsít né.
Zjištěný střední ekvivalentní sférický průměr je tedy statistickou reprezentací teoretické částice, která má stejné vlastnosti jako „znamená částice.
w
Jak bylo uvedeno dříve, střední ekvivalentní sférický průměr částice mleté sloučeniny vzorce l může být zjištěn za použití přístroje Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Použitím takovéhoto přístroje mohou být získány hodnoty pro suspenzi částic o neznámé velikosti a přístroj může být kontrolován použitím kontrolního vzorku s částicemi, které mají velikost v očekávaném rozmezí odvozeném ze statistické analýzy vzorku. Několikanásobné měření kontrolního vzorku stanovilo standardní odchylku měření velikosti částice na 1,3 mikrometru.
V dalším textu je uveden popis výroby kompozice podle vynálezu. Ve všech uvedených příkla5(i dech je sloučenina vyrobena ze suroviny s pomocí segmentového mlýna a sestávala z částeček, které měly střední ekvivalentní sférický průměr přibližně 5 až 20 mikrometrů, nejméně 90% částic mělo velikost částice menší než 35 mikrometrů.
Velikost částice redukovaného raloxifenu 1K7I byla změřena následujícím způsobem; Laserová analýza distribuce velikostí částic pomocí rozptýleného světla byla použita na malém vzorku redukovaného materiálu, který byl suspendován v přibližně 180 ml disperzního roztoku. Vzorek se přidává do dispergačního prostředku dokud není dosažena přijatelná úroveň zatemnění laserového světla, v tomto bodě je měřena distribuce velikostí částic. Před suspenzí vzorku byl připraven roztok dispergantu přidáním 20 kapek dispergantu Coulter IA do nasyceného vodného roztoku raloxífenu HCI. Roztok dispergantu byl filtrován přes mtkroporézni membránový filtr (0.2 mikrometru), čímž byl získán potřebný suspendovaný dispergant bez jakýchkoliv částeček.
V době pěti minut od přípravy disperze bylo provedeno trojnásobné měření velikosti částic, foto trojnásobné měření bylo minimálním požadavkem: a) získání věrohodných měření a b) ověření.
ia že ekvivalentní vzorkování suspendovaného materiálu bylo reprodukovatelné, tj. že suspenze se neusazovala.
Výsledky byly zaznamenávány automaticky a zobrazeny graficky, čímž byl získán graf závislosti procentuální četnosti na podsítném a kumulativní procentuální četnosti na podsítném. Z těchto údajů byl stanoven střední ekvivalentní sférický průměr (50% bylo podsítné) společně se standardní odchylkou z dříve vypočítané distribuce.
V průběhu výroby bylo zjištěno několik fyzikálních vlastností raloxifenu HCI. Mezi lyto vlastnosti patří velikost částice, velikost povrchu, sypná hmotnost práškové látky.
Pro potenciální vliv těchto vlastností na účinnost lékového produktu má největší význam rozpustnost aktivní složky ve vodě. Raloxifen HCI má rozpustnost ve vodě přibližně 0.3 mg/ml při 25 °C a znatelně nižší hodnotu rozpustnosti v umělé žaludeční šťávě (Simulated Gastrie Fluid. USP) - 0,003 mg/ml a v umělé střevní šťávě (Simulated Intestinal Fluid. USP) - 0,002 mg/ml při
37 °C. Hodnoty rozpustnosti ve vodě spadají podle klasifikace USP mezi „velmi málo rozpustné”, zatímco podle současné metodiky SUPAC („Industry Guidance Immediate Relcasc Solid Oral Dosage Forms Pre- and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls. In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Docnmentation”), připravené organizací Immediate Release Seale-Up and Post Approval Change (SUPAC). Fxpert Working
Group of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Commiltee (CMC CC) of the Center for Drug Fvaluation and Research at the FDA) pro pevné orální lékové formy s okamžitým uvolňováním, má sloučenina nízkou rozpustnost při objemu potřebném pro rozpuštění dávky větším než 250 ml. Vzhledem k nízké rozpustnosti může mít rychlost, jakou sc léková forma rozpouští v zažívacím traktu, vliv na absorpci aktivní látky. Rychlost rozpuštění lékově formy mohou změnit dvě fyzikální vlastnosti léku. jsou to velikost částice a velikost povrchu. Vliv velikosti povrchu, který je funkcí velikosti částice, je vyjádřen v Noves-Whitneyově rovnici:
dC/dl = (D/h) * (S) * (Cs-C) to kde
C je koncentrace látky v čase t,
D je difúzní koeficient látky v daném médiu.
h je tloušťka difúzní vrstvy.
Cs je rozpustnost látky v difúzní vrstvě při nasycení a
S je efektivní velikost povrchu částic látky.
Pro zjištění vlivu velikosti částice/velikosti povrchu částic raloxifenu HCI na rozpouštění in vitro byty prostřednictvím rckrystalizace získány vzorky s různou distribucí velikostí částic a byly déle modifikovány pomoci různých technologií mletí. Následující tabulka obsahuje příslušná data pro čtyři vyrobené vzorky, přičemž tato tabulka obsahuje hodnoty velikostí částic získané difrakeí
-4C7. 300341 B6 laserového světla, hodnoty velikostí povrchu částic získané adsorpcí dusíku s následným výpočtem podle rovnice BET (Brunauer, Emmetl, Teller).
Tabulka !
Vzorek | Technologie mletí | Velikost | Střední | 90 % menších |
číslo | povrchu | velikost | než (pm) | |
(m7g) | částic (pm) | |||
ttl | Mikronizováno | 6,09 | 3,9 | 6,8 |
Rekrystalizováno | 2,28 | 8,4 | 13,9 | |
#3 | Mleto kulovým mlýnem | 2,10 | 23,3 | 55,3 |
Íf4 | Mleto v suspenzi | 0,45 | 48,1 | 89 |
Tyto čtyři raloxifenu | vzorky byly ručně naplněny HCI. a byly podrobeny testům | do kapslí tak, rozpustnosti v | aby tyto kapsle obsahovaly 60,0 mg 0,1 % vodném roztoku polysorbátu 80 |
s použitím přístroje USP 11, s rychlostí lopatek 50 ol./min. Hodnoty bvlv odečítány po 10, 20, 30 a 45 minutách, čímž byl získán rozpouštěcí profil.
Tabulka 2
Vzorek #l (mikronizovaný) Vzorek #2 (kontrolní)
Doba | rozpouštění | Rozpuštěno (%) | Doba rozpouštění | Rozpust, ěno | (%) |
(min) | (min) | ||||
io | 51 | 10 | 41 | ||
20 | 68 | 20 | 60 | ||
30 | 78 | 30 | 68 | ||
45 | 88 | 45 | 74 | ||
Vzorek #3 (kulový | mlýn) | Vzorek #4 (mletá | suspenze) | ||
Doba | rozpouštění | Rozpuštěno (%) | Doba rozpouštění | Rozpuštěno | (%) |
(min) | (min) | ||||
10 | 31 | 10 | 15 | ||
20 | 45 | 20 | 27 | ||
30 | 54 | 30 | 35 | ||
45 | 64 | 45 | 49 |
Bylo zjištěno, že rozložení rozsah roz.pou štěcích profilů je výsledkem různých distribucí velikostí částic ve vzorcích, přičemž hodnoty se pohybují od 25 do 80 % rozpuštěné látky v průběhu 30 minut. Za účelem ověření těchto rozdílů absorpcí in vivo byly dále dělány zkoušky na potkanech Fischer 344. Potkani dostávali dávky stejných čtyř vzorků raloxifenu ve stravě (0,4 % hmot.) po dobu sedmi dnů. Pro všechny čtyři vzorky byly pomocí I IPlX? stanovovány koncentrace nekonjugovaného raloxifenu v plazmě. Následující tabulka ukazuje získané vynikající lineární korelace mezi procenty raloxifenu HCI. rozpuštěného během 10 nebo 30 minut při testu rozpouštění in vitro vůči odpovídající ploše pod křivkou (AUC ng-h/ml) hodnot získaných u potkanů pro každý z uvedených vzorků.
- 5 CZ 300341 136
Tabulka 3
vzorek | Rozpuštěno do 10 minut (%} | Rozpuštěno do 30 minut (%) | AUC (ng-h/ml |
ttl-Mirkoni zováno | 50 | 78 | 10 056 |
#2-Rekryst. | 41 | 68 | 8037 |
#3-Kulový mlýn | 31 | 55 | 5743 |
#4-Mleto v suspenzi | 15 | 35 | 3329 |
Tato korelace výsledků in vitro a in vivo podporuje výběrovou schopnost použiti rozpustností, stejně jako zdůrazňuje nutnost sledování jak distribuce velikosti částic, tak velikosti povrchu částic účinné látky. Další vyhodnocováni těchto dat ukazuje, že hodnoty velikosti částic korelují lépe s rozdíly zaznamenaným ί u dat rozpustnosti a absorpce in vivo. To lze vysvětlit na základě Noyes-Whitneyovy rovnice, která uvádí vztah mezi rozpustnosti a efektivní velikostí povrchu. Předpokládá se, že na základě měření velikosti povrchu pomocí adsorpce dusíku u různých typů mletého raloxifenu nelze předpovídat efektivní velikost povrchu částice, dostupnou pro rozpouštědlo. Tento fakt lze demonstrovat srovnáním rekrystalizovaného (kontrolního) vzorku (#2) a vzorku mletého na kulovém mlýnu (#3). Mají sice velmi podobné hodnoty velikosti povrchu, 2,28 a 2.10 m/g, ale rekrystalizovaný vzorek má jemnější střední velikost částic - 8,4 μιη ve srovnání s 23,3 μιη u vzorku mletého na kulovém mlýnu. SEM fotomikrografy částic zc vzorku mletého na kulovém mlýnu ukazují, že tyto částice mají velmi nepravidelný povrch s velkým množstvím prasklin a štěrbin, které způsobí zvětšení povrchu při měřeni adsorpeí dusíku, ale neposkytují povrch využitelný rozpouštědlu médiem, což má za následek nižší efektivní velikost povrchu. 1 o vysvětluje lepší korelaci rozdílů ve velikosti částic s rozdíly v in vitro rozpouštění a in vivo absorpci ve srovnání s podobnou velikostí povrchu obou vzorků. Na základě těchto zjištění bylo rozhodnuto použít distribuci velikostí částic jako kontrolní parametr pro zajištění konzistentního chování lékových produktů s ohledem na uvolňování složek léku.
Pro další výzkum vlivu velikosti částic raloxifenu HCI na chování léků, měřeného rozpustností in vitro a absorpci in vivo, byly provedeny testy sjednotlivou dávkou, při kterých se zjišťovala závislost koncentrace léčiva v plazmě na čase u opic druhu Cynomolgus. Zkouška srovnávala absorpci dvou vzorků raloxifenu, které měly střední velikost Částic 48,1 a 9,0 μιη. Uvedené vzorky byly formulovány do granulaěních matric, které reprezentovaly granule lisované do tablet pro podáváni lidem. Kromě toho byl vzorek s velikostí částic 9,0 μηι vytvořen pomocí technologie segmentového mletí, která představovala žádoucí průmyslový způsob mletí. Tabulka sumarizuje hodnoty velikosti částic uvedených dvou vzorků.
Tabulka 4
Vzorek/vzorek | Technologie | 10 % | 50 Ϊ | 90 % | Střední | |
granu | tátu | mleti | menších | menších | menších | velikost |
než (pm) | než (μιη) | než (pm) | částice | |||
Vz. | 5A | Suspenze | 11,4 | 44,1 | 90 | 48,1 |
Vz. | 5B | Segmenty | 3,2 | 8,6 | 15,1 | 9,0 |
Pro potřeby získání rozpouštěcího profilu byly granulované produkty ručně naplněny do kapslí, tak, aby bylo dosaženo ekvivalentu 60 mg raloxifen hydrochloridu. Dále jsou uvedeny rozpoušlěei data získaná ve vodném prostředí s přísadou 0,1 % Tweenu. při rychlosti lopatek 50 ot./min.
-6Q7. 300341 B6
Tabulka 5
Vzorek 5A (mletá suspenze) | vzorek 5B | (segmentový mlýn) | |
Doba rozpouštění Rozpuštěno (%) | Doba rozpouštění Rozpuštěno (¾) | ||
(min) | (min) | ||
10 | 33 | 10 | 63 |
20 | 55 | 20 | 91 |
30 | 65 | 30 | 95 |
45 | 74 | 45 | 97 |
Tyto rozdíly v distribuci velikosti částic opět dávají vznik znatelným rozdílům v rozpouštčcim profilu vc vodném roztoku 0,1% poiysorbátu 80. Při testech na opicích se použilo křížového způsobu testování s periodickým opakováním, aby se eliminovaly rozdíly způsobené variabilitou testovaných zvířat. Následující tabulka 6 ukazuje střední průměrné celkové koncentrace raloxifenu v plazmě po orálním dávkování 25 mg/kg opicím. | |||
T abulka 6 | |||
Vzorek 5A | (mletá suspenze) | Vzorek 5B | (segmentový mlýn) |
Čas | ng celkového | Čas | ng celkového |
(hod) | raloxifenu/ml plazmy | (hod) | raloxifenu/ml plazmy |
1,4 | 78 | 1,4 | 108 |
3,e | 67 | 3,6 | 84 |
8,2 | 81 | 8,2 | 121 |
12,1 | 60 | 12,1 | 95 |
24,3 | 45 | 24,3 | 70 |
30 | 32 | 30 | 51 |
36,4 | 22 | 36,4 | 34 |
48,6 | 14 | 48,6 | 23 |
Jak je zřejmé ze srovnání závislosti koncentrace raloxifenu v plazme na čase v tabulce 6, prostředek s jemnější velikost částic aktivní látky zajišťuje vyšší koncentraci celkového raloxifenu v plazmě ve všech časech, kdy bylo měření prováděno. Vynikající absorpce z prostředku s jemnější velikostí částic se projevuje jak v rychlosti, tak v rozsahu absorpce, jak je ukázáno v následujícím souhrnu farmakokineliekých parametrů.
Vzorek číslo Cmax (ng/ml) AUC (ng-h/ml)
5A 0,0 pm) 131 3608
5B (48,1 pm) 96 2357
Zjištěné rozdíly byly shledány jako významné na základě statistické analýzy (AUC, p<0,005 o a Cmax, p<0,02). Tato data jsou dalším důkazem kritického vlivu distribuce velikosti částic na biologickou dostupnost, fest rovněž potvrzuje výběrovou schopnost metody rozpouštění in vitro a její vztah k absorpci in vivo. Opět. rozdíly pozorované ti rozpouštědel! profilů in vitro se odrážejí v rozdílech při absorpci in vivo.
Na základě uvedených zjištění a získaných hodnot fyzikálních vlastností byla specifikována velikost částice. Podle vynálezu by střední velikost částice, stanovená di frakcí laserového světla,
- 7 CZ 300341 B6 měla být menši než přibližně 25 μηι. Navíc by 90 % objemu částic mělo mít velikost pod 50 pm. což dovoluje charakterizovat distribuci velikostí. Výhodně se velikost částic pohybuje mezi přibližně 5 a přibližně 20 μτη a 90 % částic má velikost menší než přibližně 35 μιη. Pro odůvodnění uvedeného rozsahu velikostí byly v segmentovém mlýně vyrobeny vzorky účinné látky a vzorky dostupných mezních velikostí částic byly zpracovány do tablet a ty byly podrobeny zkouškám rozpustnosti in vitro. Při jedné studii bylo získáno šest vzorků raloxifeiui HCI (cca. 1 kg) a loto množství bylo zpracováno do tablet s obsahem 60 mg raloxifenu HCI, které představovaly tablety používané vc fázi III klinických zkoušek. I lodnoty velikostí částic použitých vzorků jsou shrnuty v následující tabulce 7.
ábulka 7 | ||||
Vzorek | 10 % menších než (pm) | 50 % menších než (pm) | 90 % menších než (pm) | Průměr |
6 | 2 | 6 | 12 | 6 |
7 | 3 | 8 | 21 | 10 |
8 | 3 | 11 | 31 | 15 |
9 | 3 | 12 | 30 | 14 |
10 | 2 | 5 | 10 | 5 |
11 | 3 | 9 | 23 | 11 |
Rozpouštěcí profily ve vodném 0.1% polysorbátu 80 pro všech těchto šest vzorků ve formě tablet jsou ve všech případech srovnatelné. Navíc všechny vzorky vykazovaly relativné rychlé rozpouštění, s hodnotami vyššími než 90 % rozpuštěné látky v průběhu 20 minut. V tabulce 8 jsou uvedena odpovídající data.
Tabulka 8
Rozpouštění (%) raloxifenu HCI z potažených tablet vzorek číslo
(min) | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
10 | 89,2 | 88,1 | 81,1 | 74,5 | 84,1 | 80,5 |
20 | 92,3 | 92,6 | 95,4 | 91,3 | 96,0 | 93,7 |
30 | 93,2 | 93,9 | 97,0 | 93,3 | 96,3 | 94,0 |
45 | 93,0 | 94,1 | 98,4 | 93,9 | 96,1 | 94,6 |
Pro statistické vyhodnocení rozpouštění jako funkce velikosti částic byl použit software JMP (Statistieal and Graphics Guide Software. SAS, Institute, lne.. Cary, North Carolina) a byl vytvořen diagram, kde byla vynesena velikost procentuálního podílu rozpuštěné látky v závislosti na střední velikosti částice každého vzorku.
Rozptyl pozorovaný v diagramu spolu s vysokou p-hodnotou (0,81) podporuje závěr, že nad tímto rozmezím velikosti částic již není vliv velikosti částic na rozpustnost výrazný. Podobné analýzy byly provedeny v jiných časech, 10, 30 a 45 minut, s vypočítanou p-hodnotou 0,11, 0.76, respektive 0,40. Tyto vysoké p-hodnoty sólu s pozorováním jak negativního, tak pozitivního sklonu v různých časech znovu podporují vhodnost stanoveného rozmezí velikosti částic.
-8CZ 300341 B6
Další podobná zkouška byla provedena se sedmi vzorky s různou distribucí velikostí částic léčiva, přičemž z každého vzorku byly vyrobeny tablety obsahující 60 mg léčiva. Hodnoty velikostí částic pro tyto vzorky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
Vzorek | 10 % menších | 50 % menších 90 % | menších | Průměr | ||
než (pm) | než (pm) než (pm) | |||||
70B | 3,3 | 14,5 | 39,3 | 18,8 | ||
70E | 2,8 | 10,5 | 26,3 | 13,0 | ||
70F | 3,4 | 16,0 | 50,2 | 22,9 | ||
71B | 3,1 | 12,9 | 38,9 | 17, 8 | ||
71D | 2,8 | 10,1 | 25,6 | 12,6 | ||
7LG | 3,3 | 14,6 | 42,1 | 19,6 | ||
71H | 2,9 | 11,1 | 28,2 | 13,7 | ||
Rozpoušlčeí data získaná ve vodném z nichž byly vyrobeny tablety, jsou uve | roztoku 0,1% polysorbátu 80 pro těchto sedm vzorků, děny v následující tabulce 10. | |||||
Tabulka 10 | ||||||
Rozpuštěný podíl (%) | raloxifcnu HCl | |||||
Vzorek číslo | ||||||
Čas (min) | 7QB | 70E | 70F 71B | 7 ID | 71G | 71H |
10 | 76 | 81 | 73 76 | 75 | 61 | 68 |
20 | 94 | S6 | 91 93 | 88 | 85 | 91 |
30 | 98 | 99 | 95 98 | 91 | 88 | 95 |
4 5 | 99 | 99 | 97 99 | 97 | 97 | 98 |
Stejně jako li předchozího souboru testů distribuce velikostí částic, podporují srovnatelné rozpouštěcí profily získané s pro tyto distribuce velikostí částic vymezení rozsahu velikosti částic podle vynálezu. Z prokazatelného vztahu mezi rozpustilostí in vitro a absorpcí in vivo vyplývá, žc rozmezí distribuce velikostí částic podle tohoto vynálezu přináší překvapivě konsistentní charakteristiky absorpce/biologické dostupnosti in vivo.
Dalším důležitým aspektem k úloze velikosti částic v rozpustnosti in vitro a absorpci in vivo. je jejich úloha při různých výrobních operacích při výrobě lékových torem. Ačkoli popsaná velikost částic zajišťuje konzistentní dopravu molekuly leku na místo vstřebávání v zažívacím traktu,
2? umožňuje rovněž lepší řízení stupně mokré granutace během výroby tablet. Řízením velikosti Částic se omezují změny ve spotřebě vody. potřebné pro vyvolání odpovídajícího průběhu granuláte. Udržováním velikostí částic v dříve uvedeném rozmezí určuje množství vody, která mohou být zanesena do manuálů pro rutinní výrobní postupy. (í ránu lační stupeň je běžným postupem při výrobě mnoha tablet a kapslí a je obvykle prováděn tak. že se přidává voda, čímž se ta přivodí konec granulacc. Další výrobní operací, závislou na konci granulacc, je mletí vysušeného granulovaného materiálu a distribuce velikostí částic získaných granulách Bylo zjištěno, že velikost výchozích částic aktivní látky má vliv na konečné rozložení velikosti v suchých mletých aglomcrátech vytvořených během gratuilace. Při neměnném množství vody způsobí hrubší distribuce výslednou jemnější distribuci velikostí suchých mletých aglomerátii. Příliš jemná distribuce granulátu může vést ke špatné sypkosli granulátu a ke špatné kontrole hmotnosti jed-9CZ 300341 Bó notlivvch tablet během lisovacího stupně. Z toho plyne, že úzké rozmezí distribuce velikosti částic, již dříve zmíněné, rovněž způsobí, že proces je přístupnější automatizaci, protože se omezí změny v objemech vody potřebných pro průběh granulačního stupně a výrobu suchých mletých granulí s odpovídajícím rozložením velikostí částic, čímž se omezí vyřazování tablet během lisování z důvodu nepřijatelné hmotnosti.
Předkládaný vynález, rovněž uvádí způsoby použití sloučenin vzorec 1 při inhibicí. I oto použití zahrnuje inhibicí osteoporózy. léčení a prevenci karcinomu prsu, prevenci fibrózy dělohy, endometriózy. a snižováni sérového cholesterolu.
io
Termín „účinné množství používaný v tomto textu znamená množství sloučeniny vzorec I, které je schopné zeslabit symptomy různých zde uvedených patologických stavů. Specifická dávka sloučeniny používané podle vynálezu bude samozřejmé stanovena na základě okolností konkrétního případu, které například zahrnují otázku, jaká látka a jakou cestou je podávána, stav pacienta a léčený patologický stav. Obvyklá denní dávka obsahuje nctoxickou úroveň dávky od přibližně 10.0 mg do přibližně 1000 mg/den sloučeniny podle vynálezu. Je dávána přednost denní dávce, která se obvykle pohybuje od přibližně 50 mg do přibližně 150 mg/den.
Vedle hydrochloridových solí vytváří sloučenina podle vynálezu farmaceuticky akceptovatelné kyselé a bazické adiční soli s širokým spektrem organických a anorganických kyselin a zásad, včetně fyziologicky přijatelných solí. které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Tylo soli jsou rovněž součástí vynálezu. Typickými anorganickými kyselinami, které vytvářejí tyto soli jsou kyselina bromovodíková. jodovodíková. dusičná, sírová, fosforečná a fosforitů apod. Mohou být rovněž použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substiluované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sullbiiové kyseliny. Tyto farmaceuticky přijatelné soli tedy zahrnují aeetat, fenylacetát. trifluoracetát, akry lát, askorbát, benzoát, ehlorbenzoát. dinitrobenzoát, hydroxybcnzoát. methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen 2 benzoát. bromid, isobutyrát, fenyl buty rát, (J-hydroxy50 bulyrál. butyn—1.4—dioát, hexyn- l ,4-dioát, kaprát, kapry lát, chlorid, cinamát. citrát, formiát. fumarát, glykoiát, hcplanoát. hippurát, laktát. malonát, maleát, hydroxymaleát, malonát. mandelál, mesylát. nikotinát, isonikotinát, dusitan, oxalál, ftalál. tereftalát. fosfát, monohydrogenfosfát. dihydrogenfosfát, metafosfát. pyrofosfát. propionát. fenylpropionát. salieylát, dekandioát, sukcinát. suberát. sulfát, bisulfát. pyrosulfát. sulfit. bisulfít. sulfonát, benzensulfonát. p-brom55 fenylsulfonát, ehlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-liydroxyelhansulfonát. methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2 sulfonát. p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát apod, Avšak přednost se dává adiční soli s IICI.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se obvykle připravují reakcí sloučeniny sekvi•io molárním množstvím nebo přebytkem kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány různými cestami, tj. orálně, rektálně, transderntálně. subkutánne, intravenózně, intramuskulárně a intranasálně. Tyto sloučeniny jsou výhodně formulovány před jejich aplikaci, jejíž výběr je záležitostí lékaře. Dalším aspektem tohoto vyná45 lezu je farmaceutická kompozice obsahujíc účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli, případně obsahujících účinné množství estrogenu nebo progestinu a farmaceuticky přijatelný nosič, rozpouštědlo nebo excipient.
Celkové množství účinné složky v těchto prostředcích představuje od 0,1 do 99.9% hmotnost5(i ního prostředku. Termínem „farmaceuticky přijatelný jsou myšleny nosiče, rozpouštědla, excipienty a soli. které musí byt kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nesmí škodit jejich příjemci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze vyrobit známými postupy s použitím dobře zná55 mých a snadno dostupných přísad. Například ze sloučeniny vzorce I. s přídavkem nebo bez pří- 10CZ 300341 Bň dávku estrogenu nebo progestínu, může být vyroben prostředek s běžnými excipienty. rozpouštědly nebo nosiči a zformulován do tablety, kapsle suspenze, prášku a podobné. Příkladem excipientu. rozpouštědla nebo nosiče, kterč jsou vhodně pro přípravu takového prostředku jsou: plnidla a nastavovadla jako jsou škrob, sacharidy, mannitol a deriváty křemíku; pojivá, jako jsou karboxymethylcelulóza a další deriváty celulózy, algináty. želatina, a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovači činidla, jako je glycerol: dezíntegrační činidla, jako jc uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný a zesíťovaný povidon (krospovidon): činidla pro zpomalení rozpouštění, jako je parafín: urychlovače resorpcc. jako jsou kvarlérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako jsou cetvlalkohol, polysorbát 80, glyeerolmonostearát: adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a lubrikanty, jako jsou mastek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny rovněž mohou být připraveny jako tinktury a roztoky pro pohodlné orální použití nebo jako roztoky vhodné pro parenterální aplikaci například intramuskulániě, subkutánně nebo intravenóznč. Dále jsou sloučeniny velmi vhodné do prostředku s trvalým uvolňováním složek a podobně. Prostředky proto mohou být vytvořeny tak, abv uvolňovaly svoji aktivní složku jen nebo přednostně v určitých fyziologických umístěních, případně během delší časové periody. Potahy, obaly a ochranné povrchy mohou být vytvořeny například z polymemích sloučenin nebo VOSkŮ.
Raloxifen vzorce I, samotný nebo v kombinaci s dalšími farmaceutickými činidly může být obvykle zapracován do běžného prostředku. Následující příklady prostředků jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny pro vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V následujících prostředcích má raloxifen IIC1 velikost částic podle vynálezu. Prostředek I: Želalinová kapsle
Tvrdé Želatinové kapsle byly vyrobeny za použití následujících látek:
Složka___Množství (mg/kaps 1 ej
Raloxifen HC1 10,0-1000
Škrob. NP 0-650
Tekutý škrob 0 - 650
Silikonová tekutina 350 cSt 0-15
Shora zmíněný prostředek může být změněn v souladu se zdůvodněnými změnami. Prostředek ve formě tablet je vyroben za použití uvedených složek:
Prostředek 2: Tablety
Složka_______
Raloxifen HC1 Celulóza, mikrokrystalická Oxid křemičitý, kouřový Kyselina stearová
Množství (mg/tablcta)
2.5 - 1000 200 - 650 10 - 650 5-15
Složky jsou smíšeny a slisovány do tablet. Alternativně mohou tablety obsahovat každá 2,5 až 1000 mg Raloxifenu a jsou vyrobeny následujícím způsobem:
C'Z 300341 B6
Prostředek 3: Tablety
Složka _
Raloxifen HCI
Škrob
Celulóza, mikrokry stalická Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) Karboxymethylcelulóza. sodná sul io Stearát hořečnatý Mastek
Množství (mg/tableta)
-1000 45 35 4
4,5
0,5 l
Raloxifen. škrob a Celulóza se protlačí sítem ě. 45 mesh 1.1.S. a dobře se smísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a získané částice se prosejí sítem ě. 14 mesh U.S.
(1,41 mm), lakto vyrobené granule se vysuší při 50 až 60 °C a prosejí sítem ě. 18 mesh U.S.
(1 mm). Karbo.xymelhylcelulóza. škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem proseté přes síto ě. 60 mesh U.S. (0,25 mm) se pak přidají do granulí, které jsou po promíchání slisovány do tablet v přístroji.
Suspenze s obsahem 0,1 až 1000 mg léku na 5 ml dávky se vyrobí následujícím způsobem; Prostředek 4; Suspenze
Složka_
Raloxifen HCI
Karboxymethylcelulóza
Sirup
Roztok kyseliny benzoové Ochucovadlo to Barvivo
Čištěná voda do
Množství (mg/5 ml)
0,1-1000 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml q.v. q.v.
ml
Přípravek byl proset před síto ě. 45 mesh U.S. (0.354 mm) a smíchán se sodnou solí karboxyineihylcelulózy a sirupem, čímž vznikla jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo byly rozpuštěny s trochou vody a přidány za míchání. Bylo přidáno potřebné množství vody pro dosažení žádaného objemu.
Aerosolový roztok se připraví následujícím způsobem
4o Prostředek 5: Aerosol
Složka__ Množství (% hmotnostních)
Raloxifen IICl 0,25
Ethanol 25,75 i? Nosný plyn 22 (Chlordiíluormethan) 70,00
Raloxifen se smísí sethanolem a směs se přidá po částech do nosného plynu 22. ochladí na 30 °C. a přenese do plnicího přístroje. Požadované množství se naplní do nerezového kontejneru a rozředí zbytkem nosného plynu. Nakonec se nainstaluje rozprašovač.
o
Čípky se připravují následujícím způsobem; Prostředek 6: Čípky
Složka__Množství (mg/čípek)
Raloxifen HCI 250
Glyeeridy nasycených mastných kyselin 2000
Raloxifen se proseje přes síto ě. 60 mesh U.S. (0,25 mm)) a suspenduje v glyeerideeh nasycených mastných kyselin, předem rozpuštěných s minimálním množství tepla. Směs se potom nalije do forem na čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Intravenózní prostředek se připraví následujícím způsobem:
Prostředek 7: Intravenózní roztok
Složka_Množství
Raloxifen HCI 50 mg
Isotonický roztok 1000 ml
Roztok raloxifenu se intravenózně aplikuje pacientovi rychlostí asi 1 ml za minutu.
Prostředek 8: Kombinovaná kapsle I
Složka_Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 50
Premarin I
Avicel pi l 101 50
Škrob 1500 II 7.50
Silikonový olej 2
I ween 8θ' 0.50
Cab-O-Sil 0.25
Prostředek 9: Kombinovaná kapsle II
Složka____
Raloxifen HCI Norethylnodrcl Avicel pi l 101 Škrob 1500 Silikonový olej Tween 80
Prostředek 10: Kombinovaná tableta
Složka_
Raloxifen HCI Premarin
Kukuřičný škrob NF Povidon, K29-32 Avicel pil 101 Avicel pH 102 Zesilovaný povidon XL10 Stearát hořečnatý Cab-O-Si!
Množství (mg/kapsle)
82,50
0,50
Množ.ství (mg/kapsjej 50
I
41.50
136.50
2.50
0,50
0,50
C7. 300341 B6
Prostředek I t:
Složka___
Raloxifen IICl
Póly viny lpvrrolidon
Polysorbát 80
Laktóza bezvodá
Zes íf o va ný po I y v i ny I py rro 1 i d o n
Kyše I i na stearová
Stearát hořečnatý
Množství (ing/kapsic)
60-150
15.75
5.25
264,62
31,5
5.25
2,63
Směs raloxifenu HCI. laktózy. a část zesilovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a poiysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší na vhodnou velikost a smísí s kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým a zbylým zesíťovaným polyvinylpyrrolidonem. Směs se pak slisuje do samostatných tablet.
Prostředek 12:
Složka_
Raloxifen 11CI
Póly vinylpyrrolidon Polysorbát 80 Laktóza bezvodá Dextróza
Zesíťováný polyvinylpyrrolidon Kyselina stearová Stearát hořečnatý
Μnožství (mg/kapsle) 60-150
15.75
5.75
132,06
132,06
31,5
5,25
2,63
Směs raloxifenu 1IC1, bezvodé laktózy. dextrózy, a části zesilovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje v alkoholickém roztoku polyvinylpyrrolidonu a poiysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým. kyselinou stearovou, a zbytkem zesilovaného polyvinylpyrrolidonu. Směs se slisuje do samostatných tablet.
Prostředek 13:
Složka______Μnožství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 60-150
Hydroxypropylcelulóza 16,00
Laurylsulfát sodný 10,00
Dextróza 154,00
Zcsíťovaná sodná sul karboxymethylcelulózy 16.00
Stearát hořečnatý 4,00
Směs raloxifenu HCI, dextrózy a zesilované sodné soli karboxymethylcelulózy se granuluje ve vodném roztoku hydroxypropyleelulózy a laurylsulfátu sodného. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým. Směs se slisuje do samostatných tablet.
- 14 C7 300341 B6
Prostředek 14:
Složka____
Raloxifen 1ICI s Laktóza bezvodá
Laktóza. sprejově sušená Polyvinylpyrrolidon Polysorbát 80
Zesilovaný polyvinylpyrrolidon io Stearát hořečnatv
Μnožství (mg/kapsle) 30.00 144.00 36.00 12.00
2.40
14.40
1.20
Směs raloxifenu HCI, bezvodé laktózy, sprejově sušené laktózy, a části zesilovaného polyvinylpyrrolidon se granuluje svodným roztokem polyvinylpyrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým a zbylým zesíťovaným iš polyvinylpyrrolidonem. Směs se slisuje do samostatných tablet a hmotnosti 240mg.
Prostředek 15:
Složka____
Raloxifen HCI Laktóza bezvodá
I lydroxypropy leelulóza
Poloxamer
Zesilovaná sodná sůl karboxymethyleelulózy Kyselina stearová Stearát horečnatý
Množství (mg/kapsle) 30,00 160,00 11,00 7,00 23,00 2,00 4,00
Směs raloxifenu HCI, bezvodé laktózy. a zesíťované sodné soli karboxymethyleelulózy se granuluje ve vodném roztoku poloxameru a hydroxypropyleelulózy. Granule se vysuší, zmenší se na io vhodnou velikost a smísí se stearátem horečnatým a kyselinou stearovou. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 240 mg.
Prostředek 16:
Složka _ _
Raloxifen HCI
Laktóza
Dexlróza
I lydroxypropyleeliilózamethylcelulóza Laury Isulfát sodný
Zesífovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Kyselina stearová
Množství (mg/kapsle) 30,00 89.00 89,00 10.00 5,00 12,00 5,00
Směs raloxifenu HCI, laktózy, dextrózy, a zesilovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve 45 vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy a sodné soli lauryIsulfátu. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se kyselinou stearovou. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotnostní tablety 240 mg.
- Í5 CZ 300341 B6
Prostředek 17:
Složka___Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 60.00
Laktóza bezvodá 156,00
Po ly v i nyl py rro 1 i d o n 7.20
Polysorbát 80 7,20
Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu 7,20
Stearát horečnatý 2,40 o
Směs raloxifenu HCI, bczvodé laktózy a zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 249 mg.
Prostředek 18;
Složka_____Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 60,00 tu Laktóza bezvodá 120,00
Laktóza, sprejové sušená 30,00
Polyvinylpyrrolidon 12,00
Polysorbát 80 2,40
Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu 14,40
Stearát hořečnatý 1,20
Směs raloxifenu HCI, bezvodé laktózy. sprejové sušené laktózy a části zesíťovaného póly viny Ipyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým a zbývajícím zesíťova«i ným polyvinylpyrrolidonem. Smčs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 240 mg.
Prostředek 19:
Složka__
Raloxifen HCI Mannitol Dextróza
I lydroxypropyl methyleelulóza
Polysorbát 80 io Glykolát škrobu, sodná sůl Kyselina stearová Stearát hořečnatý _Množství (mg/kapsle)
60,00
77,00
73,00
7.00
4,00
14,00
4.00
1.00
Smčs raloxifenu 1 ICL mannilolu. dextrózy, a sodné solí glykolátu škrobu se granuluje ve vodném 45 rozioku polysorbátu 80 a hydroxypropylmethylcelulózy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se s kyselinou stearovou a stearátem hořečnatým. Smčs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 240 mg.
- 16 CZ 300341 B6
Prostředek 20:
Složka_
Raloxifen HCI
Laktóza bczvodá
Laktóza, sprejově sušená
Polyvinylpyrrolidon
Polysorbat 80
Zesíťovaná sodná sůl polyvinylpyrrolidonu Stearát hořečnatý
Množství (mg/kapsle)
150.00
41,00
10,25
11,50
2,30
13.80
1,15
Směs raloxifenu HCI. bezvodé laktózy, sprejově sušené laktózy a Části zesítovaného póly viny IpyriOlidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenši se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým a zbývajícím zesilovaným polvvinylpyrrolidonem. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotnosti tablety 230 mg.
Prostředek 2 I:
Složka___Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 150,00
Laktóza. sprejově sušená 56,00
Po ly v i ny l py rro I i don 7,00
Polysorbat 80 1,20
Zesíťovaná sodná sul polyvinylpyrrolidonu 13,80
Stearát hořečnatý 2,00
Směs raloxifenu HCI, sprejově sušené laktózy, a částí zesítovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí se stearátem hořečnatým a zbývajícím zesíťovaným polyvinvipyrrolidonem. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 230 mg.
Prostředek 22:
Složka ___Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 150,00
Laktóza bczvodá 52.40
Polyvinylpyrrolidon 11,50
Polysorbat 80 4,60
Polyethylenglykol 8000 11,50
Směs raloxifenu HCI a bezvodé laktózy se granuluje ve vodném roztoku polyvinylpyiTolidoiiu a polysorbátu 80. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí s polvelhylenglykolem 8000. Směs se slisuje do samostatných tablet s hmotností tablety 230 mg.
Kapsle lze vyrobit těchto pomocí složek a postupů:
Prostředek 23:
Složka__
Raloxifen HCI Laktóza, sprejově sušená Laurylsulfát sodný Zes íťovaný po ly v iny I py rro I id on I lydroxypropyl methy leelulóza Koloidní oxid křemičitý
Množství (mg/kapsle) 30.00 178,30 4,60 9.20 6,90 1.00
- 17 CZ 300341 B6
Směs raloxifenu HCI. sprejově sušené laktózy. a zesíťovancho polyvinyIpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku laurylsulfátu sodného a hydroxypropylmethylcelulózy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí s koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikostí 3 za použití běžného zařízení na výrobu kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg konečné směsi,
Prostředek 24
Složka_____Množství (mg/kapsle)
Raloxifen HCI 60,00
Laktóza, sprejově sušená 148.30
Laurylsulfát sodný 4,60
Zesítovaný polyviny lpyrrolidon 9,20
Hydroxvpropyl methy leelulóza 6,90
Koloidní oxid křemičitý 1,00
Smčs raloxifenu I ICl, sprejově sušené laktózy, a zcsífovaného polyvinylpyrrolidonu sc granuluje vc vodném roztoku laurylsulfátu sodného a hydroxypropylmetltylcelulózy. Granule se vysuší, zmenší se na vhodnou velikost a smísí s koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikostí 3 za použití běžného zařízení na výrobu kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg konečné směsi.
Prostředek 25:
Složka__
Raloxifen HCI Laktóza, sprejově sušená Laurylsulfát sodný Zesítovaný póly viny Ipyrrol idon Hydroxy propy I methy leelulóza Koloidní oxid křemičitý
Množství (mg/kapsle) 150,00 58,30 4,60 9,20 6,90 1,00
Směs raloxifenu HCI. sprejově sušené laktózy a zesiťovaného polyvinylpyrrolidonu se granuluje ve vodném roztoku laurylsulfátu sodného a hydroxypropylmethylcelulózy. Granule se vysuší, zmenší sc na vhodnou velikost a smísí s koloidním oxidem křemičitým. l ato smčs sc naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 3 za použití běžného zařízeni na výrobu kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 230 mg konečné směsi.
Claims (6)
1. Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen vzorce I (I)
- 18CZ 300341 B6 a/nebo farmaceuticky přijatelnou sul a/nebo solvát této sloučeniny v ěásticovité formě, vyznačující se t í m , že uvedené částice mají střední ekvivalentní sférický průměr menší než přibližně 25 mikrometrů a alespoň přibližně 90 % hmotn. uvedených částic má velikost men5 ši než přibližně 50 mikrometrů, vztaženo k celkové hmotnosti částic obsažených v kompozici.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1. v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedené částice mají střední ekvivalentní sférický průměr v rozmezí od přibližně 5 mikrometrů do přibližně 20 mikrometrů.
io
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tí m , že alespoň přibližně 90% hmotn. uvedených částic má velikost menší než přibližně 35 mikrometrů, vztaženo k celkové hmotnosti částic obsažených v kompozici.
is
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z. nároků I až 3. v y z n a č uj í c í se tím, že aktivní složkou je hydrochlorid raloxifenu.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků I až 4. vy z n a č u j í c í se tím. že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipicntů.
2(1
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro inhibici patologických jevů u člověka.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1416796P | 1996-03-26 | 1996-03-26 | |
GBGB9607110.5A GB9607110D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Benzothiopenes formulations containing same and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ305398A3 CZ305398A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ300341B6 true CZ300341B6 (cs) | 2009-04-22 |
Family
ID=26309061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0305398A CZ300341B6 (cs) | 1996-03-26 | 1997-03-20 | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0910369B1 (cs) |
JP (5) | JP2000507268A (cs) |
CN (1) | CN1162153C (cs) |
AR (1) | AR006387A1 (cs) |
AT (1) | ATE464897T1 (cs) |
AU (1) | AU723797B2 (cs) |
BR (1) | BR9708248A (cs) |
CA (1) | CA2250191C (cs) |
CO (1) | CO4780022A1 (cs) |
CZ (1) | CZ300341B6 (cs) |
DE (1) | DE69739855D1 (cs) |
DK (1) | DK0910369T3 (cs) |
EA (1) | EA001257B1 (cs) |
ES (1) | ES2341399T3 (cs) |
HK (1) | HK1020671A1 (cs) |
ID (1) | ID19813A (cs) |
IL (2) | IL140742A (cs) |
ME (2) | ME00074B (cs) |
MY (1) | MY115533A (cs) |
NO (1) | NO320894B1 (cs) |
NZ (1) | NZ332036A (cs) |
PL (1) | PL191148B1 (cs) |
PT (1) | PT910369E (cs) |
RO (1) | RO121117B1 (cs) |
SI (1) | SI0910369T1 (cs) |
TR (1) | TR199801915T2 (cs) |
TW (1) | TW513421B (cs) |
UA (1) | UA57596C2 (cs) |
WO (1) | WO1997035571A1 (cs) |
YU (1) | YU41898A (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300341B6 (cs) * | 1996-03-26 | 2009-04-22 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
CA2219377A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-04-30 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to the prophylaxis of breast cancer |
ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
EP1832583A1 (en) * | 2002-09-30 | 2007-09-12 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene sulphuric acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
WO2008047105A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
EP2242483B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-20 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
SI2373305T1 (sl) * | 2008-12-11 | 2017-09-29 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermalni farmacevtski sestavki, ki obsegajo serm |
EP2448562B1 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
GB201515391D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
GB201515387D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
EP3251661B1 (en) | 2016-05-30 | 2020-12-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Raloxifene sprinkle composition |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
CZ149893A3 (en) * | 1992-07-28 | 1994-04-13 | Lilly Co Eli | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene derivative for the preparation of a pharmaceutical preparation against loss of bone mass and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised |
CZ57894A3 (en) * | 1993-03-19 | 1994-12-15 | Lilly Co Eli | SULFONATE AND CARBAMATE DERIVATIVE OF 3-AROYLBENZO(b)THIOPHENES AND PHARMACEUTICAL PREPARATION IN WHICH IT IS COMPRISED |
US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
DE19534744A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-21 | Lilly Co Eli | Neues pharmazeutisches Produkt |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
JPS63112519A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | ニフエジピン製剤の製造方法 |
NL9000634A (nl) * | 1990-03-20 | 1991-10-16 | Catharina Ziekenhuis Stichting | Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding. |
EP0616841B1 (en) * | 1992-10-09 | 1998-12-23 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Production method for fine granulate |
AU1339795A (en) * | 1993-12-21 | 1995-07-10 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
ZA951497B (en) * | 1994-03-02 | 1996-08-23 | Lilly Co Eli | Orally administerable pharmaceutical formulations |
US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
US5567820A (en) * | 1994-05-20 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
US5494920A (en) | 1994-08-22 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting viral replication |
US5494929A (en) * | 1995-01-12 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting growth hormone effects |
US5532254A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Modulation of calcium channels using benzothiophenes |
CZ300341B6 (cs) * | 1996-03-26 | 2009-04-22 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice obsahující raloxifen |
-
1997
- 1997-03-20 CZ CZ0305398A patent/CZ300341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 DK DK97915139.6T patent/DK0910369T3/da active
- 1997-03-20 CN CNB971932492A patent/CN1162153C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 ME MEP-2008-183A patent/ME00074B/me unknown
- 1997-03-20 EP EP97915139A patent/EP0910369B1/en not_active Revoked
- 1997-03-20 IL IL140742A patent/IL140742A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CA CA002250191A patent/CA2250191C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-20 TR TR1998/01915T patent/TR199801915T2/xx unknown
- 1997-03-20 EP EP09165873A patent/EP2266560A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-20 SI SI9730794T patent/SI0910369T1/sl unknown
- 1997-03-20 AT AT97915139T patent/ATE464897T1/de active
- 1997-03-20 RO RO98-01419A patent/RO121117B1/ro unknown
- 1997-03-20 PT PT97915139T patent/PT910369E/pt unknown
- 1997-03-20 WO PCT/US1997/004259 patent/WO1997035571A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-20 UA UA98095028A patent/UA57596C2/uk unknown
- 1997-03-20 NZ NZ332036A patent/NZ332036A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 ES ES97915139T patent/ES2341399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 IL IL12632097A patent/IL126320A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 EA EA199800865A patent/EA001257B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 AU AU22154/97A patent/AU723797B2/en not_active Expired
- 1997-03-20 PL PL329051A patent/PL191148B1/pl unknown
- 1997-03-20 DE DE69739855T patent/DE69739855D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-20 JP JP9534467A patent/JP2000507268A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-20 ME MEP-183/08A patent/MEP18308A/xx unknown
- 1997-03-20 BR BR9708248A patent/BR9708248A/pt active IP Right Grant
- 1997-03-21 CO CO97015459A patent/CO4780022A1/es unknown
- 1997-03-24 MY MYPI97001237A patent/MY115533A/en unknown
- 1997-03-24 ID IDP970956A patent/ID19813A/id unknown
- 1997-03-25 AR ARP970101196A patent/AR006387A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 TW TW086103861A patent/TW513421B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 NO NO19984444A patent/NO320894B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 YU YU41898A patent/YU41898A/sh unknown
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104833.5A patent/HK1020671A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-04 JP JP2008227311A patent/JP2009019057A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-06-04 JP JP2013118034A patent/JP2013166797A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-06-09 JP JP2015116526A patent/JP6095725B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-03-23 JP JP2016059108A patent/JP6095821B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
CZ149893A3 (en) * | 1992-07-28 | 1994-04-13 | Lilly Co Eli | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene derivative for the preparation of a pharmaceutical preparation against loss of bone mass and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised |
CZ57894A3 (en) * | 1993-03-19 | 1994-12-15 | Lilly Co Eli | SULFONATE AND CARBAMATE DERIVATIVE OF 3-AROYLBENZO(b)THIOPHENES AND PHARMACEUTICAL PREPARATION IN WHICH IT IS COMPRISED |
US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
DE19534744A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-21 | Lilly Co Eli | Neues pharmazeutisches Produkt |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200375968A1 (en) | Apixaban formulations | |
JP6095725B2 (ja) | ベンゾチオフェン類、それを含む製剤、および方法 | |
US8545884B2 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
SK76999A3 (en) | Composition based on ziprasidone, method for treating psychoses and process for preparing big crystals of ziprasidone | |
JP2021512869A (ja) | 経口製剤及びその使用 | |
US20100034885A1 (en) | Formulations containing glimepiride and/or its salts | |
AU2018296476B2 (en) | Pharmaceutical composition and method for preparing same | |
KR100514014B1 (ko) | 벤조티오펜,그를함유한제제및방법 | |
US20050129768A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing an LTB4-antagonist, as well as processes for the preparation thereof and the use thereof | |
AU2019250238A1 (en) | Apixaban formulations | |
ZA200309710B (en) | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140320 |