PL191148B1

PL191148B1 - Chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo] benzeno[b] tiofenu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL191148B1
Application number: PL329051A
Authority: PL
Inventors: Gordon Nelson Arbuthnot; Brian Weston Dalder; Kerry John Hartauer; Wayne Douglas Luke; Robert Eugene Stratford Jr.
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2006-03-31
Also published as: EP0910369A1; NO984444L; CZ300341B6; CA2250191C; PT910369E; JP2009019057A; EP0910369B1; TR199801915T2; EA199800865A1; DE69739855D1; CN1162153C; DK0910369T3; ME00074B; JP2016106159A; JP2000507268A; EA001257B1; NO984444D0; CO4780022A1; CN1213967A; ID19813A

Abstract

1. Chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benze- no[b]tiofenu, zwiazku o wzorze I znamienny tym, ze jest w postaci czastek, przy czym srednia wielkosc czastek jest mniejsza od 25 µm, a co najmniej 90% czastek ma wielkosc mniejsza niz 50 µm. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu i środek farmaceutyczny zawierający taki związek. Związek ten jest użyteczny w leczeniu wielu stanów medycznych, w tym osteoporozy, oraz obniżaniu poziomu lipidów.

Mianem osteoporozy określa się grupę chorób o różnej etiologii, których wspólną cechą jest to, że charakteryzują się ubytkiem masy kości na jednostkę objętości. W wyniku tego ubytku masy kości i złamań koś ci bę d ą cych jego nastę pstwem, krę gosłup przestaje spełniać funkcję odpowiedniej strukturalnej podpory ciała. Jednym z najczęściej występujących typów osteoporozy jest ta związana z menopauzą. Większość kobiet traci około 20-60% masy kości w obrębie kości beleczkowatej w cią gu 3-6 lat po ustaniu miesią czkowania. Ten szybki ubytek wiąże się ogólnie ze wzmoż onym tworzeniem i resorpcją kości. Cykl resorpcji jest jednak dominujący, czego wynikiem jest ubytek masy kości. Osteoporoza stanowi powszechną i poważną chorobę wśród kobiet po menopauzie.

Raloksyfen, jego chemiczna nazwa to 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofen, znajduje się obecnie w trzeciej fazie prób klinicznych dla osteoporozy. Wyniki dotąd uzyskane w tych próbach i inne dane wskazują na zastosowanie raloksyfenu nie tylko w terapii osteoporozy, ale również w obniżaniu poziomu LDL (poziomu lipidów w surowicy), hamowaniu endometriozy i zwłóknienia macicy oraz zapobieganiu rakowi sutka. W postępie badań nad raloksyfenem pewną przeszkodę stwarzają jego właściwości fizyczne, wpływające zarówno na biodostępność, jak i na wytwarzanie. Przykładowo jest on na ogół nierozpuszczalny, co może niekorzystnie wpływać na biodostępność. Oczywiście każde polepszenie właściwości fizycznych raloksyfenu potencjalnie oferowałoby korzystniejszą terapię i wzrost zdolności produkcyjnej.

Tak więc, wynalazek dotyczy chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu, związku o wzorze I

HO

który charakteryzuje się tym, że jest w postaci cząstek, przy czym średnia wielkość cząstek jest mniejsza od 25 μm, a co najmniej 90% cząstek ma wielkość mniejszą niż 50 μm.

Korzystnie, średnia wielkość cząstek związku według wynalazku wynosi 5-20 μm.

Korzystniej, średnia wielkość cząstek związku według wynalazku wynosi 5-20 μm, przy czym co najmniej 90% cząstek ma wielkość mniejszą niż około 35 μm.

Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera wyżej określony chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu w postaci cząstek.

Związek według wynalazku sam albo w połączeniu z estrogenem lub związkiem o działaniu progesteronu znajduje zastosowanie w celu łagodzenia objawów osteoporozy, obniżania poziomu lipidów oraz hamowania endometriozy, zwłóknienia macicy i raka sutka.

Obecnie stwierdzono, że poprzez taką obróbkę chlorowodorku związku o wzorze I, by wielkość cząstek znajdowała się w określonym wąskim przedziale, można wytwarzać środki farmaceutyczne, które wykazują dla zawartej w nich substancji czynnej zarówno stały profil rozpuszczania in vitro, jak i biodostępność in vivo. Oprócz zapewnienia tych pożądanych właściwości rozpuszczania/biodostępności kontrola wielkości cząstek w wąskim przedziale powoduje również znaczący wzrost zdolności produkcyjnej.

Dla fachowców w dziedzinie rozdrabniania oczywiście jest zrozumiale, że określenie granicy wielkości 90% lub większej liczby cząstek stanowi ograniczenie w celu dalszego odróżnienia związku według wynalazku w postaci cząstek od tych wykazujących szerszy rozkład wielkości, z uwagi na duże różnice w wielkości cząstek napotkanych w każdym przypadku zmniejszania wielkości poprzez

PL 191 148 B1 rozdrabnianie lub zmniejszanie wielkości cząstek np. poprzez mielenie z użyciem różnego rodzaju obecnie dostępnych urządzeń do mielenia, np. młyna młotkowego, młyna kołkowego lub młyna strumieniowego.

Związek według wynalazku można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814, 4418068 i 4380635.

Korzystną postacią chlorowodorku raloksyfenu do stosowania w wynalazku jest niezsolwatowana krystaliczna postać opisana w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2293382 i w niemieckim opisie patentowym nr 19534744 o podanym tam charakterystycznym dyfraktogramie rentgenowskim.

Często w przypadku związków o słabych profilach rozpuszczalności można polepszać biodostępność poprzez zwiększanie pola powierzchni wytworzonych cząstek. Pole powierzchni na jednostkę objętości zwykle zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wielkości cząstek. Różne techniki rozdrabniania lub mielenia substancji czynnej są dobrze znane w chemii i każdą z tych technik powszechnie stosuje się w celu zmniejszania wielkości cząstek oraz zwiększania pola powierzchni cząstek. Wydaje się być rozsądne, że najlepszym sposobem postępowania w przypadku słabo rozpuszczalnego związku byłoby zmielenie go do uzyskania najmniejszej możliwej wielkości cząstek, jednak nie zawsze jest to praktyczne lub pożądane. Proces mielenia jest kosztowny nie tylko ze względu na bezpośrednie koszty procesu, ale również na inne związane z tym czynniki. Przykładowo bardzo drobno rozdrobniony materiał przysparza trudności i kosztów związanych z napełnianiem kapsułek lub wytwarzaniem tabletek, gdyż materiał ten nie płynie lecz oblepia maszyny wykańczające. Takie trudności w etapie koń cowym prowadzą do niejednorodnoś ci w koń cowym wyrobie, co jest nie do zaakceptowania w przypadku leku. W dodatku w trakcie procesu mielenia fizycznie wydziela się ciepło i jest wywierane ciśnienie na materiał, co prowadzi do chemicznego rozkładu związku, a zatem takie techniki mielenia zwykle ogranicza się do minimum.

Zatem zawsze istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy właściwościami decydującymi o maksymalnej biodostępności (pole powierzchni cząstek) a ograniczeniami w praktyce związanymi z wytwarzaniem. Kwestia kompromisu wyznaczająca to „najlepsze rozwiązanie” jest charakterystyczna dla każdej sytuacji i pod względem jego wyznaczenia.

Sposoby określania wielkości cząstek są znane. Poniżej podano opis jednego sposobu, lecz nie stanowi to ograniczenia niniejszego wynalazku. Przykładowo można zastosować ogólny sposób podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4605517.

W przypadku wytwarzania zwią zku według wynalazku w postaci cz ą stek, dla chlorowodorku związku o wzorze I, w stanie surowym, najpierw określa się wielkość cząstek z użyciem urządzenia dostosowanego do mierzenia zastępczej średnicy kuli o takiej samej objętości, to jest analizatora Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer lub równoważnego aparatu. Zwykle oczekuje się, że reprezentatywna próbka chlorowodorku związku o wzorze I będzie zawierać w stanie surowym cząstki mające średnią zastępczą średnicę kuli o takiej samej objętości wynoszącą około 110-200 μm, oraz wykazywać szeroki rozkład wielkości.

Po określeniu wielkości w stanie surowym surowy związek następnie poddaje się mieleniu, korzystnie z użyciem młyna kołkowego w odpowiednich warunkach szybkości obrotu wirnika młyna i szybkości podawania, w celu uzyskania wielkości cząstek o wartości w wyżej podanych granicach zgodnie z wynalazkiem. Skuteczność mielenia sprawdza się analizując próbki z użyciem aparatu Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer, a końcową wielkość cząstek sprawdza się w podobny sposób. Jeżeli w wyniku pierwszego przepuszczenia przez młynek nie uzyska się żądanej wielkości cząstek, to następnie czynność tę powtarza się jeden lub więcej razy.

Chlorowodorek związku o wzorze I w postaci cząstek o wielkości w wyżej podanych granicach zgodnie z wynalazkiem można następnie zmieszać z zaróbką lub nośnikiem w razie potrzeby i np. sprasować w tabletki. Tak więc np. związek w postaci cząstek można mieszać z bezwodną laktozą, monohydratem laktozy i crosspovidonem (usieciowanym poliwinylopirolidonem) i granulować w wodnej dyspersji povidonu (poliwinylopirolidonu) i polisorbatu 80. Po wysuszeniu i zmieleniu z wytworzeniem granulatu związek można na koniec zmieszać ze stearynianem magnezu i sprasować w tabletki.

Ze względu na to, że cząstki w stanie surowym, jak również po zmieleniu lub zastosowaniu innych technik zmniejszania wielkości cząstek, mają nieregularny kształt, należy charakteryzować je nie tylko poprzez zmierzenie rzeczywistej wielkości, np. grubości lub długości, ale poprzez określenie właściwości cząstek, która wiąże się z właściwością cząstki wykazywaną poprzez teoretyczną cząstkę sferyczną. Cząstkom w ten sposób przypisuje się „zastępczą średnicę sferyczną”.

PL 191 148 B1

Na podstawie wartości uzyskanych w wyniku charakteryzowania dużej liczby „nieznanych” cząstek można sporządzić wykres zależności częstości od średnicy, względnie w innych sposobach sporządzić wykres zależności masy od średnicy, na ogół obierając procentowe wartości przesiewu dla częstości lub masy. W ten sposób uzyskuje się charakterystyczną krzywą przedstawiającą rozkład wielkości w próbce, to jest kumulacyjną krzywą procentowego rozkładu wielkości dla przesiewu. Z tej krzywej można bezpośrednio odczytać wartości lub sporządzić wykres zależności logarytmicznej na papierze dla uzyskania odpowiedniej linii prostej. Średnia zastępcza średnica kuli o takiej samej objętości wynosi 50% wartości dla przesiewu.

Wyznaczona w ten sposób średnia zastępcza średnica kuli o takiej samej objętości stanowi statystyczne przedstawienie teoretycznej cząstki mającej takie same właściwości jak „nieznana” cząstka.

Jak wskazano powyżej średnią zastępczą średnicę kuli o takiej samej objętości w przypadku cząstek zmielonego związku można oszacować z użyciem aparatu Horiba LA900 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Używając takiego aparatu można uzyskać wartości dla zawiesiny cząstek o „nieznanej” wielkości, przy czym aparat ten można sprawdzać z użyciem próbki kontrolnej o wielkoś ci czą stek w oczekiwanym zakresie w oparciu o analizę statystyczną próbki. W oparciu o wielokrotne analizy próbki kontrolnej ustalono, ż e standardowe odchylenie w pomiarze ś redniej wynosi 1,3 μm.

Poniżej podano przykładowo opis sposobu wytwarzania środków farmaceutycznych według wynalazku. We wszystkich przykładach związek wytworzono z surowej postaci z użyciem młyna kołkowego, w postaci cząstek mających średnią zastępczą średnicę kuli o takiej samej objętości pomiędzy około 5-20 μm, przy czym co najmniej 90% cząstek miała wielkość mniejszą niż około 35 μm.

Wielkość cząstek rozdrobnionego chlorowodorku raloksyfenu mierzono w następujący sposób. Analizę rozkładu wielkości cząstek techniką rozproszenia światła laserowego wykonywano na małej próbce rozdrobnionego materiału, którą zdyspergowano w około 180 ml roztworu dyspergującego. Próbkę dodawano do roztworu dyspergującego, aż do osiągnięcia dopuszczalnego poziomu przyciemnienia światła laserowego, w którym to momencie mierzono rozkład wielkości cząstek. Przed uzyskaniem zawiesiny próbki przygotowano roztwór dyspergujący poprzez dodanie 20 kropli dyspergatora Coulter 1A do nasyconego wodnego roztworu chlorowodorku raloksyfenu. Roztwór dyspergujący przesączono przez mikroporowaty sączek membranowy 0,2 μm w celu uzyskania niezbędnego wolnego od cząstek ośrodka zawieszającego.

W ciągu 5 minut od wytworzenia dyspersji przeprowadzano trzykrotny pomiar wielkości cząstek. Trzykrotne pomiary przeprowadzono jako minimalne sprawdzenie a) w celu dokonania bardziej niezawodnych pomiarów i b) w celu sprawdzenia powtarzalności pobierania równoważnych próbek zdyspergowanego związku, to znaczy, sprawdzenia czy suspensja nie osadza się.

Wyniki rejestrowano w sposób automatyczny i przedstawiono graficznie, w wyniku czego uzyskano dla próbki charakterystyczne krzywe zależności procentowej częstości od wartości dla przesiewu oraz procentowego skumulowania od wartości dla przesiewu. Na tej podstawie obliczono średnią zastępczą średnicę kuli o takiej samej objętości (50% wartości dla przesiewu) wraz ze standardowym odchyleniem rozkładu, obliczonym jak powyżej.

W pracach rozwojowych nad chlorowodorkiem raloksyfenu zbadano szereg jego właściwości fizycznych. Badano między innymi wielkość cząstek, pole powierzchni i gęstość średnią proszku.

Rozpuszczalność w wodzie leku jest podstawowym czynnikiem decydującym o potencjalnym wpływie takich właściwości na działanie leku. Rozpuszczalność chlorowodorku raloksyfenu w wodzie wynosi około 0,3 mg/ml w 25°C oraz przyjmuje znacząco niższe wartości w Symulowanym Płynie Żołądkowym, USP (0,003 mg/ml) i Symulowanym Płynie Jelitowym USP (0,002 mg/ml) w 37°C. Zgodnie z klasyfikacją USP związek o takiej rozpuszczalności w wodzie określa się jako „bardzo słabo rozpuszczalny”, natomiast według najnowszych wskazówek SUPAC („Industry Guidance Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Preand Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation”, przygotowany przez Immediate Release Scale-Up and Post Approval Change (SUPAC), Expert Working Group of the Chemistry Manufacturing Controls Coordinating Committee (CMC CC) of the Center for Drug Evaluation and Research at the FDA) w odniesieniu do stałych doustnych postaci dawkowanych o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej, związek ma niską rozpuszczalność gdy objętość, w której rozpuszcza się określona dawka jest większa niż 250 ml. Przy niskiej rozpuszczalności szybkość, z jaką postać dawkowana rozpuszcza się w układzie żołądkowo-jelitowym może potencjalnie wpłynąć na szybkość i zakres wchłaniania substancji czynnej. Dwie związane właściwości fizyczne substancji

PL 191 148 B1 w masie mogą ce zmieniać szybkość rozpuszczania postaci dawkowanej, to wielkość czą stki i pole powierzchni. Wpływ pola powierzchni, będącego funkcją wielkości cząstki ilustruje poniżej podane równanie Noyesa-Whitneya.

dC/dt = (D/h) * (S) * (Cs-C)

W równaniu tym C oznacza stężenie leku w czasie t, D oznacza współczynnik dyfuzji leku w oś rodku, h oznacza grubość warstwy dyfuzyjnej, Cs oznacza rozpuszczalność leku w warstwie dyfuzyjnej, a S oznacza efektywne pole powierzchni cząstek leku. W celu stwierdzenia wpływu wielkości cząstki/powierzchni właściwej chlorowodorku ralokosyfenu na rozpuszczanie in vitro uzyskano drogą rekrystalizacji partie o różniącym się rozkładzie wielkości cząstek, które dalej modyfikowano z zastosowaniem różnych technik mielenia. Poniższa tabela zawiera dane odnośnie czterech partii w masie uzyskanych w tym celu, przy czym obejmuje ona dane dotyczące wielkości cząstek uzyskane metodą dyfrakcji światła laserowego oraz dane odnośnie pola powierzchni uzyskane w wyniku adsorpcji azotu i dane uzyskane z równania BET (Brunauera, Emmetta, Tellera).

T a b e l a 6

Partia w masie #	Sposób mielenia	Pole powierzchni (m²/g)	Średnia wielkość cząstek (μιτι)	90% poniżej (pm)
#1	mikronizowana	6,09	3,9	6,8
#2	rekrystalizowana	2,28	8,4	13,9
#3	w młynie kulowym	2,10	23,3	55,3
#3	zmielona w zawiesinie	0,45	48,1	89

Produktem z tych 4 partii w masie ręcznie napełniono kapsułki w ilości po 60,0 mg chlorowodorku raloksyfenu i poddano próbie rozpuszczania w 0,1% wodnym roztworze polisorbatu 80 z użyciem aparatu USP Apparatus II przy szybkości obrotu łopatek wynoszącej 50 obrotów/minutę. Dane zbierano dla okresu 10, 20, 30 i 45 minut, w celu wyznaczenia profilu rozpuszczania.

T a b e l a 7

Partia # 1 (mikronizowana)	Partia # 2 (kontrolna)
Czas rozpuszczania (min)	Rozpuszczenie (%)	Czas (min)	%
10	51	10	41
20	68	20	60
30	78	30	68
45	88	45	74

Partia # 3 (zmielona w młynie kulowym)	Partia # 4 (zmielona w zawiesinie)
Czas rozpuszczania (min)	Rozpuszczenie partii (%)	Czas (min)	%
10	31	10	15
20	45	20	27
30	54	30	35
45	64	45	49

Zaobserwowano, że zakres profili rozpuszczania uzyskanych dla różnych rozkładów wielkości cząstek leku w masie był w zakresie rozpuszczenia w ilości od 25% do około 80% partii w 30 minucie. W celu oszacowania tych różnic po wchłonię ciu in vivo przeprowadzono próbę na szczurach Fischer 344.

PL 191 148 B1

W próbie tej szczurom podawano przez 7 dni te same partie raloksyfenu w masie wraz z poż ywieniem (0,4% wag./wag.). Stężenie niezwiązanego raloksyfenu w osoczu oznaczono ilościowo metodą HPLC dla czterech partii w masie. Poniższa tabela przedstawia doskonałe liniowe korelacje pomiędzy procentowym rozpuszczeniem chlorowodorku raloksyfenu w 10 i 30 minucie w próbie rozpuszczania in vitro a średnimi wartościami powierzchni pod krzywą (AUC, ng-h/ml) uzyskanymi dla szczurów w przypadku każ dej partii leku w masie.

T a b e l a 8

Partia	Rozpuszczenie (%) w 10 minucie	Rozpuszczenie (%) w 30 minucie	AUC (ng - h/ml)
# 1 - mikronizowana	50	78	10056
# 2 - rekrystalizowana	41	68	8037
# 3 - w młynie kulowym	31	55	5743
# 4 - zmielona w zawiesinie	15	35	3329

Taka korelacja pomiędzy wynikami in vitro i in vivo potwierdza odróżniającą zdolność metody rozpuszczania, jak również uwydatnia potrzebę strategii kontroli zarówno rozkładu wielkości cząstek, jak i pola powierzchni substancji stanowiącej lek w masie. Dalsza ocena tych danych wykazała, że dane dotyczące wielkości cząstek w lepszym stopniu korelują z różnicami odnotowanymi w danych rozpuszczania i wchłaniania in vivo. Można to wytłumaczyć na podstawie równania Noyesa-Whitneya, które wiąże rozpuszczanie z efektywnym polem powierzchni. Zakłada się, że na podstawie pola powierzchni mierzonego poprzez adsorpcję azotu dla różnych typów zmielonego raloksyfenu nie można przewidzieć efektywnego pola powierzchni dostępnego dla ośrodka rozpuszczania. Można to wykazać, gdy porówna się partię uzyskaną po rekrystalizacji (kontrolną) (partia #2) i partię zmieloną w młynku kulowym (partia #3). Jakkolwiek wartości ich pola powierzchni są bardzo podobne i wynoszą odpowiednio 2,28 i 2,10 m²/g, partia po rekrystalizacji ma mniejszą średnią wielkość cząstek, 8,4 μ w porównaniu do 23,3 μ dla partii po zmieleniu w młynie kulowym. Mikrofotografie SEM cząstek po zmieleniu w młynie kulowym wykazały bardzo nieregularne powierzchnie z licznymi rysami i pęknięciami, które mogą wpływać na zmniejszanie pola powierzchni mierzonego poprzez adsorpcję azotu, ale mogą nie zapewniać pola powierzchni dostępnego dla ośrodka rozpuszczania, co prowadzi do małego efektywnego pola powierzchni. To rozumowanie może wytłumaczyć lepszą korelację pomiędzy różnicami w wielkości cząstek a różnicami w rozpuszczaniu in vitro i wchłanianiu in vivo, w porównaniu z podobnymi różnicami w polach powierzchni dla dwóch partii. Opierając się na tych odkryciach zdecydowano się przyjąć rozkład wielkości cząstek jako parametr kontrolny w celu zagwarantowania odpowiednich właściwości użytkowych produktu stanowiącego lek odnośnie uwalniania składnika leczniczego.

W celu dalszego prześledzenia wpływu wielkości cząstek chlorowodorku raloksyfenu na skuteczność produktu stanowiącego lek, określaną na podstawie rozpuszczania in vitro i wchłaniania in vivo, wyznaczono dla pojedynczej dawki stężenie w osoczu w funkcji czasu badania u małp cynomologus. Porównano wchłanianie dwóch partii raloksyfenu w masie o średniej wielkości cząstek wynoszącej 48,1 i 9,0 μ. Partie sformułowano jako produkt w postaci granulatu sprasowanego w tabletki dla podania człowiekowi. W dodatku partię w masie o średniej wielkości cząstek 9,0 wytworzono poprzez zmielenie w młynie kołkowym, który to sposób jest korzystnym przemysłowym sposobem mielenia. W poniższej tabeli podano dane odnośnie wielkości cząstek dwóch partii w masie.

T a b e l a 9

Partia w masie/zgranulowana Partia #	Sposób mielenia	10% poniżej μm	50% poniżej μm	90% poniżej μm	Średnia wielkość cząstek
Partia 5A	mielenie w zawiesinie	11,4	44,1	90	48,1
Partia 5B	młyn kołkowy	3,2	8,6	15,1	9,0

PL 191 148 B1

W celu uzyskania profilu rozpuszczania granulatem napełniono ręcznie kapsułki w ilości równoważnej 60 mg chlorowodorku raloksyfenu. Poniżej podano dane odnośnie rozpuszczania uzyskane w 0,1% wodnym ośrodku Tween z użyciem mieszadła o 50 obrotach na minutę.

T a b e l a 10

Partia 5A (zmielona w zawiesinie)
Czas (min)	Rozpuszczenie (%)
10	33
20	55
30	65
45	74
Partia 5B (zmielona w młynie kołkowym)
Czas (min)	Rozpuszczenie (%)
10	63
20	91
30	95
45	97

Te różnice w rozkładzie wielkości cząstek znów spowodowały znaczące różnice w profilu rozpuszczania w wodnym ośrodku w postaci 0,1% polisorbatu 80. W tej próbie małpy otrzymały każdy środek zgodnie z krzyżowym programem badań i z powtórzeniem badań w celu sprawdzenia reakcji osobnika. W poniższej tabeli 11 przedstawiono średnie stężenie w osoczu całkowitego raloksyfenu po podaniu doustnym małpom w dawce 25 mg/kg.

T a b e l a 11

Partia 5A (zmielona w zawiesinie)
Czas (godziny)	Całość raloksyfenu (ng)/osocze (ml)
1,4	78
3,6	67
8,2	81
12,1	60
24,3	45
30	32
36,4	22
48,6	14
Partia 5B (zmielona w młynie kołkowym)
Czas (godziny)	Raloksyfen (ng)/osocze (ml)
1	2
1,4	108
3,6	84

PL 191 148 B1 cd. tabeli 11

1	2
8,2	121
12,1	95
24,3	70
30	51
36,4	34
48,6	23

Jak to wynika z profili stężenia w osoczu w funkcji czasu podanych w tabeli 11, preparat zawierający substancję leczniczą z partii w masie o małej wielkości cząstek zapewnia wyższe stężenie w osoczu całkowitego raloksyfenu we wszystkich punktach czasowych pobierania próbek. O lepszym wchłanianiu z preparatu o mniejszej wielkości cząstek świadczy zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania, co ilustrują poniżej podane parametry farmakokinetyczne na podstawie tej próby.

Numer partii Cmax (ng/ml) AUC (ng - h/ml)

5A (9,0 pm) 131 3608

5B (48,1 pm) 96 2357

Analiza statystyczna wykazała, że przedstawione różnice są znaczące (AUC, p<0,005 i Cmax, p<0,02). Dane te ponadto dowodzą, że rozkład wielkości cząstek odgrywa istotną rolę jeżeli chodzi o wpływ na biodostępność. Badania te także potwierdziły przydatność rozpuszczania in vitro jako metody różnicowania, oraz jej powiązania z wchłanianiem in vivo. Ponownie stwierdzono, że różnice obserwowane w profilach rozpuszczania in vitro tłumaczą różnice we wchłanianiu in vivo.

W oparciu o powyższe badania oraz uzyskane dane odnośnie fizycznych właściwoś ci ustalono zakresy wielkości cząstek. Zgodnie z wynalazkiem średnia wielkość cząstek określona metodą dyfrakcji światła laserowego powinna być mniejsza niż około 25 μm. W dodatku wielkość 90% cząstek objętościowo powinna być poniżej 50 μm, co pozwala na określenie rozkładu. Korzystnie wielkość ta wynosi około 5-20 μm, a 90% cząstek ma wielkość mniejszą od około 35 μm. W celu potwierdzenia tego przedziału partie w masie wytworzono poprzez zmielenie w młynie kołkowym i z dostępnych próbek granicznych wykonano tabletki i zbadano ich rozpuszczanie in vitro. W jednej z prób uzyskano sześć partii w masie chlorowodorku raloksyfenu (około 1 kg) i sformułowano w postać tabletek zawierających po 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, będące przykładami tabletek stosowanych w trzeciej fazie testów klinicznych. Dane odnośnie wielkości cząstek w przypadku użytych partii przedstawiono w poniższej tabeli 12.

T a b e l a 12 (wszystkie wielkości cząstek podano w μιτι)

Partia #	10% poniżej	50% poniżej	90% poniżej	Średnia wielkość cząstek
6	2	6	12	6
7	3	8	21	10
8	3	11	31	15
9	3	12	30	14
10	2	5	10	6
11	3	9	23	11

Profile rozpuszczania w 0,1% wodnym roztworze polisorbatu 80 dla wszystkich tych 6 partii w masie sformułowanych w postać tabletek są porównywalne we wszystkich przypadkach. W dodatku

PL 191 148 B1 wszystkie partie wykazują stosunkowo szybki profil rozpuszczania o wartości liczbowej większej niż 90% substancji rozpuszczonej w 20 minucie. W tabeli 13 przedstawiono te dane.

T a b e l a 13

Rozpuszczenie (%) - chlorowodorek raloksyfenu z tabletek z rdzeniem

	Nr partii
Czas (min)	6	7	8	9	10	11
10	89,2	88,1	81,1	74,5	84,1	80,5
20	92,3	92,6	95,4	91,3	96,0	93,7
30	93,2	93,9	97,0	93,3	96,3	94,0
45	93,0	94,1	98,4	93,9	96,1	94,6

W celu statystycznego oszacowania rozpuszczania w funkcji wielkości cząstek zastosowano oprogramowanie JMP Statystical and Graphics Guide Software (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina) i sporządzono wykres zależności % rozpuszczenia w 20 minucie od średniej wielkości cząstek dla każdej partii.

Rozpraszanie obserwowane na wykresie wraz z wysoką wartością p (0,81) wsparły wniosek, że wielkość cząstek ma nieznaczący wpływ na rozpuszczanie w tym zakresie wielkości cząstek. Podobne analizy przeprowadzono dla innych punktów czasowych, 10, 30 i 45 minut, którym odpowiadały obliczone wartości p 0,11, 0,76 i 0,40. Te wysokie wartości p oraz obserwacje zarówno ujemnych, jak i dodatnich nachyleń w różnych punktach czasowych ponownie potwierdziły odpowiedniość zakresu wielkości cząstek.

Inne podobne próby przeprowadzono z 7 różnymi rozkładami wielkości cząstek leku w masie sformułowanych w postać tabletek po 60 mg każda. Dane dotyczące wielkości cząstek dla tych partii podano w tabeli 14.

T a b e l a 14 (wszystkie wielkości cząstek podano w μιτι)

Partia	10% poniżej	50% poniżej	90% poniżej	Średnia wielkość cząstek
70B	3,3	14,5	39,3	18,8
70E	2,8	10,5	26,3	13,0
70F	3,4	16,0	50,2	22,9
71B	3,1	12,9	38,9	17,8
71D	2,8	10,1	25,6	12,6
71G	3,3	14,6	42,1	19,6
71H	2,9	11,1	28,2	13,7

Dane odnośnie stopnia rozpuszczenia w 0,1% wodnym roztworze polisorbatu 80 dla tych 7 partii w masie sformułowanych w postać tabletek podano w poniższej tabeli.

PL 191 148 B1

T a b e l a 15

Rozpuszczenie (%) - chlorowodorek raloksyfenu

	Nr partii
Czas (min)	70B	70E	70F	71B	71D	71G	71H
10	76	81	73	76	75	61	68
20	94	96	91	93	88	85	91
30	98	99	95	98	91	88	95
45	99	99	97	99	97	97	98

Jak wynika z poprzednich serii rozkładu wielkości cząstek porównywalne profile rozpuszczania uzyskane z tych rozkładów wielkości cząstek podtrzymują zakresy wielkości cząstek według wynalazku. Z podanych powiązań pomiędzy rozpuszczaniem in vitro a wchłanianiem in vivo wynika, że zastrzeżony rozkład wielkości cząstek zapewni charakterystykę zaskakująco zgodną z wchłanianiem in vivo /biodostępnością.

Oprócz roli, jaką odgrywa wielkość cząstek w rozpuszczaniu in vitro i wchłanianiu in vivo, innym ważnym aspektem jest jej wpływ na różne jednostkowe operacje w procesie wytwarzania leku. Jakkolwiek charakterystyka wielkości cząstek zapewnia właściwe dostarczanie cząsteczki leku do miejsc wchłaniania w układzie żołądkowo-jelitowym, to także pozwala na lepszą kontrolę podczas etapu granulowania na mokro w procesie wytwarzania tabletek. Kontrolując wielkość cząstek zmniejsza się wahania w ilości wody potrzebnej do uzyskania odpowiedniej progresji krzywej zużycia energii w etapie granulowania. Utrzymując wielkość cząstek we wcześniej wspomnianych ścisłych zakresach, można podać ustalone ilości wody na karcie ruchowej przy rutynowej produkcji partii materiału. Etap granulowania jest powszechny w wielu operacjach wytwarzania tabletek i kapsułek i zazwyczaj prowadzi się go dodając wodę w celu uzyskania pożądanego końcowego punktu granulowania. Następczą operacją jednostkową zależną od punktu końcowego granulowania jest mielenie suchego granulatu i wynikający stąd rozkład wielkości cząstek po granulowaniu. Odkryto, że wyjściowa wielkość cząstek substancji czynnej także wpływa na końcowy rozkład wielkości cząstek zmielonych na sucho aglomeratów wytworzonych podczas granulowania. Dla określonej ilości wody rozkład grubszy da w rezultacie węższy rozkład wielkości zmielonych na sucho aglomeratów. Zbyt drobny rozkład granulatu może doprowadzić do słabego płynięcia podczas granulowania i słabej kontroli masy poszczególnych tabletek podczas etapu sprasowywania. Zatem wcześniej wspomniane ograniczenia odnośnie wąskiego zakresu wielkości cząstek w rezultacie spowodują, że proces można będzie łatwiej zautomatyzować poprzez zmniejszenie wahań w ilości wody potrzebnej podczas etapu granulowania i uzyskanie zmielonych na sucho granulek o odpowiednim rozkładzie w celu zapobieżenia powstania wybrakowanych tabletek podczas sprasowywania, na skutek nieakceptowalnej wagi tabletek.

Związek według wynalazku znajduje zastosowanie w hamowaniu osteoporozy, leczeniu raka sutka lub jemu zapobieganiu, hamowaniu zwłóknienia macicy i endometriozy oraz obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy.

Stosowane tu określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość chlorowodorku związku o wzorze I zdolną do złagodzenia objawów różnych opisanych tu stanów patologicznych. Oczywiście określoną dawkę związku podawaną zgodnie z wynalazkiem wyznacza się wziąwszy pod uwagę wszelkie okoliczności związane z danym przypadkiem, np. podawany związek, drogę podawania, stan pacjenta i leczony stan patologiczny. Typowa, nietoksyczna dawka dzienna to od około 10,0 do około 1000 mg związku według wynalazku. Korzystna dawka dzienna zwykle wynosi od około 50 mg do około 150 mg.

Oprócz chlorowodorku, raloksyfen tworzy farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami, z wieloma organicznymi i nieorganicznymi kwasami i zasadami, przy czym należą do nich sole fizjologicznie dopuszczalne, często stosowane w chemii farmaceutycznej. Typowymi kwasami nieorganicznymi stosowanymi do wytworzenia takich soli są kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas podfosforowy itp. Można także stosować sole kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, fenylopodstawione kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe i hydroksyalkanodikarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Przykładami farmaPL 191 148 B1 ceutycznie dopuszczalnych soli są zatem octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2-benzoesan, bromek, izomaślan, fenylomaślan, β-hydroksymaślan, butyno-1,4-dian, heksyno-1,4-dian, kaprynian, kaprylan, chlorek, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipuronian, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, siarczan, wodorosiarczan, pirosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, sulfonian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian itp. Oczywiście korzystną solą jest chlorowodorek.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwykle wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze I z równo-molową ilością lub nadmiarem kwasu.

Związek według wynalazku można podawać różnymi drogami, w tym doustnie, doodbytniczo, przezskórnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo i donosowo. Przed podaniem związkowi korzystnie nadaje się postać środków farmaceutycznych, przy czym rodzaj podawanego środka dobiera lekarz prowadzący. Jak wspomniano powyżej inny aspekt wynalazku stanowi środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość chlorowodorku związku o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę, który ewentualnie może zawierać skuteczną ilość estrogenu lub związku o działaniu progesteronu.

Takie środki zawierają substancje czynne w ilości 0,1-99,9% wagowych. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik, zaróbka i sól muszą wykazywać zgodność z innymi składnikami preparatu i nie mogą być szkodliwe dla przyjmującego środek pacjenta.

Środki farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami z użyciem dobrze znanych i łatwo dostępnych składników. Przykładowo chlorowodorek związku o wzorze I z estrogenem lub związkiem o działaniu progesteronu, albo bez tych związków można formułować z użyciem znanych zaróbek, rozcieńczalników lub nośników i formować w tabletki, kapsułki, zawiesiny, proszki itp. Przykładowymi zaróbkami, rozcieńczalnikami i nośnikami, odpowiednimi w przypadku takich preparatów są: wypełniacze i obciążacze, takie jak skrobia, cukry, mannitol i pochodne krzemianowe; środki wiążące, takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon; zwilżacze, takie jak gliceryna; substancje rozsadzające, takie jak węglan wapnia, wodorowęglan sodu i usieciowany poliwinylopirolidon; środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina; przyspieszacze resorpcji, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe; środki powierzchniowo czynne, takie jak alkohol cetylowy, polisorbate 80 i monostearynian gliceryny; chłonne nośniki, takie jak kaolin i bentonit; a także środki smarujące, takie jak talk, stearynian wapnia i magnezu oraz stałe glikole polietylenowe.

Związek można także formułować jako eliksiry lub roztwory do dogodnego podawania doustnego albo jako roztwory odpowiednie do podawania pozajelitowego, np. domięśniowego, podskórnie lub dożylnego. W dodatku związek ten dobrze nadaje się do formułowania jako postacie dawkowane o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej. Preparaty można tak sporządzić, aby uwalniały one substancję czynną tylko lub korzystnie w określonym miejscu przewodu pokarmowego, ewentualnie przez pewien okres czasu. Powłoczki, osłonki i łożyska ochronne można wytwarzać np. z substancji polimerycznych i wosków.

Chlorowodorek związku o wzorze I, sam lub w połączeniu z innym środkiem farmaceutycznym, zwykle podaje się w postaci znanych preparatów.

Wynalazek zilustrowano poniższymi przykładami preparatów.

W poniżej zamieszczonych preparatach chlorowodorek raloksyfenu ma wielkość cząstek określoną przez wynalazek.

PL 191 148 B1

Przykład preparatu 1: Kapsułki żelatynowe

Twarde kapsułki żelatynowe sporządzono stosując następujące składniki:

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
Chlorowodorek raloksyfenu	10,0-1000
Skrobia, NF	0-650
Skrobia sproszkowana, sypka	0-650
Płyn silikonowy, lepkość 350 mm²/s	0-15

Powyższy skład preparatu można zmieniać w zależności od potrzeb.

Przykład preparatu 2: Tabletki

Tabletki sporządzono stosując podane poniżej składniki.

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)
Chlorowodorek raloksyfenu	2,5-1000
Celuloza mikrokrystaliczna	200-650
Ditlenek krzemu koloidalny	10-650
Kwas stearynowy	5-15

Składniki zmieszano i mieszaninę sprasowano w tabletki.

Przykład preparatu 3: Tabletki

Tabletki zawierające po 2,5 - 1000 mg raloksyfenu wytworzono w następujący sposób:

Składnik	Ilość (mg/tabletkę)
Chlorowodorek raloksyfenu	25-1000
Skrobia	45
Celuloza mikrokrystaliczna	35
Poliwinylopirolidon (w postaci 10% roztworu w wodzie)	4
Sól sodowa karboksymetylocelulozy	4,5
Stearynian magnezu	0,5
Talk	1
Chlorowodorek raloksyfenu, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Z otrzymanym proszkiem zmieszano roztwór poliwinylopirolidonu i mieszaninę przepuszczono przez sito nr 14 według norm amerykań skich. Otrzymany granulat wysuszono w temperaturze 50-60°C i przesiano przez sito nr 18 według norm amerykańskich. Do granulatu dodano przesiane uprzednio przez sito nr 60 według norm amerykańskich sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezu i talk. Całość zmieszano i stosując tabletkarkę sprasowano w tabletki. Przykład preparatu 4: Zawiesiny Zawiesiny zawierające po 0,1-1000 mg substancji czynnej w dawce 5 ml wytworzono następująco.
Składnik	Ilość (mg/5 ml)
Chlorowodorek raloksyfenu	0,1-1000 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy	50 mg
Syrop	1,25 mg
Roztwór kwasu benzoesowego	0,10 ml
Środek smakowo-zapachowy	ile trzeba
Barwnik	ile trzeba
Woda oczyszczona	do 5 ml

PL 191 148 B1

Substancję czynną przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i zmieszano z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem z wytworzeniem gładkiej pasty. Roztwór kwasu benzoesowego, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńczono niewielką ilością wody i dodano podczas mieszania, po czym dodano resztę wody do uzyskania pożądanej objętości.

Przykład preparatu 5: Aerozol

Roztwór aerozolowy wytworzono z następujących składników:

Składnik	Ilość (% wag.)
Chlorowodorek raloksyfenu	0,25
Etanol	25,75
Propellant 22 (chlorodifluorometan)	70,00

Chlorowodorek raloksyfenu zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano do porcji propelenta 22, ochłodzono do 30°C i przeniesiono do urządzenia napełniającego. Żądaną ilość umieszczono następnie w pojemniku ze stali nierdzewnej i rozcieńczono resztą propelenta. Pojemnik wyposażono w zawór.

Przykład preparatu 6: Czopki

Czopki wytworzono z następujących składników:

Składnik	Ilość mg/czopek
Chlorowodorek raloksyfenu	250
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych	2000

Chlorowodorek raloksyfenu przesiano przez sito nr 60 według norm amerykańskich i wytworzono suspensję w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, stopionych przedtem z użyciem minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę wlano do formy czopkowej do wyrobu czopków o nominalnej wadze 2 g i pozostawiono do wystygnięcia.

Przykład preparatu 7: Roztwór do wstrzyknięć dożylnych

Roztwór do wstrzyknięć dożylnych wytworzono z następujących składników:

Składnik	Ilość
Chlorowodorek raloksyfenu	50 mg
Izotoniczny roztwór soli	1000 ml

Roztwór chlorowodorku raloksyfenu podaje się pacjentowi dożylnie z szybkością 1 ml/minutę. Przykład preparatu 8: Kapsułki I zawierające połączenie substancji czynnych

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	50
Premarin	1
Avicel pH 101	50
Skrobia 1500	117,50
Olej silikonowy	2
Tween 80	0,50
Cab-O-Sil	0,25

Przykład preparatu 9: Kapsułki II zawierające połączenie substancji czynnych

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
1	2
Chlorowodorek raloksyfenu	50
Norethylnodrel	5

PL 191 148 B1 cd. przykładu preparatu 9

1	2
Avicel pH101	82,50
Skrobia 1500	90
Olej silikonowy	2
Tween 80	0,50

Przykład preparatu 10: Tabletki zawierające połączenie substancji czynnych

Składnik	Ilość mg/tabletkę
Chlorowodorek raloksyfenu	50
Premarin	1
Skrobia kukurydziana, NF	50
Povidone, K29-32	6
Avicel pH101	41,50
Avicel pH102	136,50
Crospovidone XL10	2,50
Stearynian magnezu	0,50
Cab-O-Sil	0,50

Przykład preparatu 11

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60-150
Poliwinylopirolidon	15,75
Polisorbat 80	5,25
Bezwodna laktoza	264,62
Usieciowany poliwinylopirolidon	31,5
Kwas stearynowy	5,25
Stearynian magnezu	2,63

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, laktozy i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z kwasem stearynowym, stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę sprasowano w pojedyncze tabletki.

Przykład preparatu 12:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60-150
Poliwinylopirolidon	15,75
Polisorbat 80	5,75
Bezwodna laktoza	132,06
Dekstroza	132,06
Usieciowany poliwinylopirolidon	31,5
Kwas stearynowy	5,25
Stearynian magnezu	2,63

PL 191 148 B1

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy, dekstrozy i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem alkoholowego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z kwasem stearynowym, stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek.

Przykład preparatu 13:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60-150
Hydroksypropyloceluloza	16,00
Laurylosiarczan sodu	10,00
Dekstroza	154,00
Usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy	16,00
Stearynian magnezu	4,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, dekstrozy i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy i laurylosiarczanu sodowego. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek.

Przykład preparatu 14:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	30,00
Bezwodna laktoza	144,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	36,00
Poliwinylopirolidon	12,00
Polisorbat 80	2,40
Usieciowany poliwinylopirolidon	14,40
Stearynian magnezu	1,20

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

Przykład preparatu 15:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	30,00
Bezwodna laktoza	160,00
Hydroksypropyloceluloza	11,00
Poloxamer	7,00
Usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy	23,00
Kwas stearynowy	2,00
Stearynian magnezu	4,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy i usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poloxameru i hydroksypropylocelulozy. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z kwa16

PL 191 148 B1 sem stearynowym i stearynianem magnezu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

Przykład preparatu 16:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	30,00
Laktoza	89,00
Dekstroza	89,00
Hydroksypropylometyloceluloza	10,00
Laurylosiarczan sodowy	5,00
Usieciowana sól sodowa poliwinylopirolidonu	12,00
Kwas stearynowy	5,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, laktozy, dekstrozy i usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy i laurylosiarczanu sodowego. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z kwasem stearynowym. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

Przykład preparatu 17:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60,00
Bezwodna laktoza	156,00
Poliwinylopirolidon	7,20
Polisorbat 80	7,20
Usieciowana sól sodowa poliwinylopirolidonu	7,20
Stearynian magnezu	2,40

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy i usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

Przykład preparatu 18:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60,00
Bezwodna laktoza	120,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	30,00
Poliwinylopirolidon	12,00
Polisorbat 80	2,40
Usieciowana sól sodowa poliwinylopirolidonu	14,40
Stearynian magnezu	1,20

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszankę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

PL 191 148 B1

Przykład preparatu 19:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60,00
Mannitol	77,00
Dekstroza	73,00
Hydroksypropylometyloceluloza	7,00
Polisorbat 80	4,00
Sól sodowa glikolanu skrobi	14,00
Kwas stearynowy	4,00
Stearynian magnezu	1,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, mannitolu, dektrozy i soli sodowej glikolanu skrobi poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu polisorbatu 80 i hydroksypropylometylocelulozy. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z kwasem stearynowym i stearynianem magnezu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 240 mg.

Przykład preparatu 20:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	150,00
Bezwodna laktoza	41,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	10,25
Poliwinylopirolidon	11,50
Polisorbat 80	2,30
Usieciowana sól sodowa poliwinylopirolidonu	13,80
Stearynian magnezu	1,15
Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, bezwodnej laktozy, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 230 mg. Przykład preparatu 21:
Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	150,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	56,00
Poliwinylopirolidon	7,00
Polisorbat 80	1,20
Usieciowana sól sodowa poliwinylopirolidonu	13,80
Stearynian magnezu	2,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu poliwinylopirolidonu i polisorbatu 80. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano ze stearynianem magnezu i resztą usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 230 mg.

PL 191 148 B1

Przykład preparatu 22:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	150,00
Bezwodna laktoza	52,40
Poliwinylopirolidon	11,50
Polisorbat 80	4,60
Glikol polietylenowy 8000	11,50

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu i bezwodnej laktozy poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu polisorbatu 80 i poliwinylopirolidonu. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z glikolem polietylenowy 8000. Mieszaninę sprasowano z wytworzeniem poszczególnych tabletek o wadze 230 mg.

Kapsułki można wytworzyć z użyciem poniższych składników i niżej opisanych procedur.

Przykład preparatu 23:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	30,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	178,30
Laurylosiarczan sodu	4,60
Usieciowany poliwinylopirolidon	9,20
Hydroksypropylometyloceluloza	6,90
Ditlenek krzemu koloidalny	1,00
Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu i hydroksypropylometylocelulozy. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z koloidalnym ditlenkiem krzemu. Mieszaniną następnie napełniono twarde żelatynowych kapsułek o rozmiarze 3 z użyciem typowego urządzenia do kapsułkowania, z wytworzeniem kapsułek zawierających po 230 mg końcowej mieszaniny. Przykład preparatu 24:
Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	60,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	148,30
Laurylosiarczan sodu	4,60
Usieciowany poliwinylopirolidon	9,20
Hydroksypropylometyloceluloza	6,90
Ditlenek krzemu koloidalny	1,00

Mieszaninę chlorowodorku raloksyfenu, laktozy uzyskanej w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału i części usieciowanego poliwinylopirolidonu poddano granulowaniu z użyciem wodnego roztworu laurylosiarczanu sodu i hydroksypropylometylocelulozy. Granulat wysuszono, rozdrobniono do odpowiedniej wielkości i zmieszano z koloidalnym ditlenkiem krzemu. Mieszaniną następnie napełniono twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 3 z użyciem typowego urządzenia do kapsułkowania z wytworzeniem kapsułek zawierających po 230 mg końcowej mieszaniny.

PL 191 148 B1

Przykład preparatu 25:

Składnik	Ilość mg/kapsułkę
Chlorowodorek raloksyfenu	150,00
Laktoza uzyskana w wyniku suszenia rozpyłowego wilgotnego materiału	58,30
Laurylosiarczan sodu	4,60
Usieciowany poliwinylopirolidon	9,20
Hydroksypropylometyloceluloza	6,90
Ditlenek krzemu koloidalny	1,00

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu, związku o wzorze I znamienny tym, że jest w postaci cząstek, przy czym średnia wielkość cząstek jest mniejsza od 25 μm, a co najmniej 90% cząstek ma wielkość mniejszą niż 50 μm.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że cząstki mają średnią wielkość 5-20 μm.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że co najmniej 90% cząstek ma wielkość mniejszą niż 35 μm.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-3.