CZ341197A3

CZ341197A3 - Způsoby prevence karcinomu prsu

Info

Publication number: CZ341197A3
Application number: CZ973411A
Authority: CZ
Inventors: Frederic Jay Cohen; Joan Ellen Glusman; Rolnald Keith Knickerbocker; Nikolaus Thomas Nickelsen; Teri Janine Scott; Robert Stephen Eckert
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 1998-05-13
Also published as: ITMI972433A1; EA002054B1; GB9911557D0; TR199900951T2; YU42397A; FR2755014B1; IS5035A; HK1010495A1; ITMI972434A1; PT839532E; NO974972D0; SI20107A; HUP9701778A3; PT1369115E; WO1998018449A1; NZ329042A; BR9712703A; AR010538A1; AU5005697A; FR2756490A1

Description

Způsoby prevence karcinomu prsu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobů prevence karcinomu prsu.

Dosavadní stav techniky

Karcinom prsu je významný lékařský problém pro ženy od třetí dekády věku až do stáří. Nyní se uvádí, že ve Spojených státech amerických mají ženy 1/8 šanci na vývoj tohoto onemocnění během jejich života (do věku osmdesáti let), zatímco jedna z dvaceti osmi žen má během života riziko úmrtí na karcinom prsu (Harris et al., ed. Dišeases of the Breast, 1996, str. 159 168). Karcinom prsu je třetím nejčastějším nádorovým onemocněním, a nejčastějším nádorovým onemocněním u žen. Je hlavní příčinou mortality u žen, stejně jako je příčinou neschopnosti, psychologického traumatu a ekonomických ztrát. Karcinom prsu je druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění u žen ve Spojených státech a pro ženy mezi 15 a 54 rokem věku je hlavní příčinou úmrtí na nádorové onemocnění (Forbes, Seminars in Oncology, svazek 24(1), Suppl. 1, 1997: str. S1-20-S1-35). Nepřímé účinky onemocnění také přispívají k mortalitě v důsledku karcinomu prsu včetně následků pokročilého onemocnění, jako jsou metastázy do skeletu nebo do mozku. Komplikace vznikající ze suprese kostní dřeně, radiační fibrosy a neutropenické sepse, kolaterální účinky terapeutických intervencí, jako je chirurgie, radiace, chemoterapie nebo transplantace kostní dřeně také přispívají k morbiditě a mortalitě způsobené touto chorobou.

• · • · · · · ·

V · · « · « • · · · · • · · · · · · 4

Epidemiologie tohoto onemocnění, ačkoliv je intenzivně zkoumána, je stále málo jasná. Zdá, že to jsou významné genetické složky, které predisponují některé ženy k rozvoji onemocnění. Ještě není zřejmé, zda je tato genetická složka kausativní nebo permisivní pro onemocnění, nebo zda pouze zvyšuje pravděpodobnost onemocnění. Ačkoliv je dlouhou dobu známo, že karcinom prsu má tendenci vyskytovat se častěji v některých rodinách, nejsou takové analýzy již prediktivní pro výskyt onemocnění u ostatních členů rodiny a mají malou hodnotu pro určení prevalence v obecné populaci. Nyní je uváděno, že pouze 5 % všech karcinomů prsu vzniká v důsledku genetické predispozice (Harris et al., ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159 - 168) .

Byly provedeny rozsáhlé klinické a farmako1ogické výzkumy s cílem zhodnotit vztahy mezi hormonem estrogenem a vznikem a vývojem karcinomu prsu. Rizikové faktory pro onemocněníá jsou v zásadě ve vztahu ke kumulativní expozici ženy estrogenu a zahrnují: věk menarché, počet porodů, věk v době prvního dokončeného těhotenství a menopausu. Ačkoliv je mnoho známo o roli estrogenu v projevení onemocnění a o významu estrogení závislosti vzhledem k endokrinní léčbě onemocnění, existuje závažná kontroverze ohledně role estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění, t.j. toho, zda je estrogen kauzálním agens (iniciátorem), nebo zda je obligatorním kofaktorem (promotorem) v procesu kareinogenese.

Estrogen, který zahrnuje 17-p-estrad i o 1, estron a jejich aktivní metabolity, je hlavním pohlavním hormonem u žen, ale kromě toho se zdá, že je také významným homeostatickým hormonem u žen a mužů v jejich dospělosti. Všichni lidé mají určitou • 9 « · hladinu endogenního estrogenu. U velké většiny lidí se nevyvine karcinom prsu, což podporuje názor, že estrogen, per se, není iniciátorem karcinogenese, tak jako je tomu u chemických karcinogenů nebo u karcinogenů prostředí. Kromě toho, ženy, jak procházejí menopausou s následnou ztrátou endogenní ovariální produkce estrogenů, nevykazují odpovídající redukci rizika tohoto onemocnění. Ve skutečnosti, kromě osobní anamnesy karcinomu prsu je věk jedním z nejvíce, rizikových faktorů pro vznik onemocnění. Karcinom prsu je vzácný u žen mladších než 20 let, ale toto riziko s věkem významně stoupá. Ve srovnání s 20 letou ženou má žena ve věku 40 až 49 let 40-krát vyšší riziko, žena ve věku 50 až 59 let 60-krát vyšší riziko a žena nad 60 let má 90-krát vyšší riziko (Forbes, Seminars in Oncology, svazek 24(1), Suppl. 1; 1997: str. S1-20-S1-35).

Hormonální náhradní terapie (HRT) je často doporučována pro postmenopausální a perimenopausální ženy pro zmírnění menopausá1ních symptomů a pro redukci rizika kardiovaskulárních onemocnění, osteoporosi a jiných závažných následků dlouhodobé estrogenní deficience. Nicméně, vzhledem k dobře akceptovaným datům o přímém účinku kumulativní životní expozice estrogenům na riziko vzniku karcinomu prsu zde existuje silná diskuse o potenciálu hormonální náhrady na zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu u žen. Zatímco krátkodobá HRT (méně než 5 let) je spojena s minimálním nebo se žádným zvýšením rizika, popisují epidemiologické studie a metaanalýzy dlouhodobého užívání HRT (mezi 5 a 7 lety) zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu ze 35 % na 75 % (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann. Intern. Med. 117: str. 1016 - 1037, 1992).

• ·

Teorie a důkazy týkající se role estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění jsou komplexní. Pokusné modely karcinomu prsu u krys vyžadují podání karcinogenu pro indukci tumoru (tumorigenesu), zatímco estrogen se chová jako promotor (spíše než iniciátor) tohoto procesu. Ovariektomie, v těchto zvířecích modelech, bude interferovat s tímto procesem chemicky indukované kare inogenese. U lidí je nicméně načasování karcinogenní události neznámé. Co je známé je to, že ženy, u kterých probíhá předčasná menopausa nebo medikamentosní nebo chirurgická ovarektomie před 40 rokem věku budou mít asi 50% redukci rizika karcinomu prsu ve srovnání se ženami, u kterých probíhá přirozená menopausa ve věku 50 let (Harris et al., ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159 - 168). Je proto logické, že přístupy přo prevenci karcinomu prsu budou zaměřeny na redukci celoživotní expozice estrogenům. Toto může být provedeno farmako1ogicky indukovanou estrogenní deprivací pomocí podání agens, která budou blokovat produkci a/nebo účinek estrogenů kdekoliv na ose hypothalamus-hypofýza-gonády. Je nicméně problematické extrapolovat pravděpodobný úspěch zabránění karcinomu prsu, de novo nebo jinak, s použití agens tohoto charakteru.

Oproti komplexní roli estrogenu v patogenesi tohoto onemocnění, a navzdory kontinuálnímu vývoji dat, byly učiněny významné pokroky v našem chápání účinků estrogenu na již existující karcinom prsu. Estrogen je růstový faktor pro většinu buněk karcinomu prsu v časných stadiích onemocnění. Rychle se dělící buňky jsou citlivé na jeho účinek prostřednictvím estrogenního receptoru. Bylo také stanoveno, ačkoliv to není plně pochopeno, že v určité době tohoto chorobného procesu ztrácejí často transformované (nádorové) • · buňky svou citlivost na účinky estrogenu. Případně se většina karcinomových buněk stává nezávislá na estrogenu z hlediska svého růstu a ztrácí svou citlivost na hormonální terapii, která obsahuje: GNRH agonisty, anti-estrogeny”, progestiny a androgeny.

Značného užitku v léčbě karcinomu prsu bylo dosaženo se vznikem a rozšířením hormonálních terapeutických intervencí. Nejčastěji používanou endokrinní terapií je tamoxifen. Pětileté přežití pro ženy s karcinomem prsu se významně zlepšilo při této terapii; nicméně, žádné další výhody nebo lepší přežití není dosaženo při pokračování terapie po více než pět let. Ve skutečnosti data ukazují snížení onemocnění-prostého přežití stejně jako celkového přežití při více než pětiletém užívání tamoxifenu (NSABP B-14 Trial; Fisher et al., Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Node and Estrogen Receptor Pozitive Tumors, J. Nati. Canc. Inst., svazek 88 (21): str. 1529 - 1542, 1996). Naneštěstí je tamoxifen také asociován s nežádoucími účinky jako je: signifikantně zvýšená incidence vcnosních tromboembo1 ických příhod, významně zvýšená incidence vasomotorických symptomů nebo návalů horka (v rozsahu 16 67%), tvorba katarakty a tvorba aduktu DNA se stále častěji uváděnými, i když klinicky nepotvrzenými, úvahami o jeho potenciálu pro vznik hepatoce 1u1árního karcinomu (pozorovaném experimentálně na zvířecích modelech). Nejzávažnějším účinkem, nicméně, je estrogenní účinek tamoxifenu na dělohu, který způsobuje endometriální hyperplasii a významné zvýšení incidence karcinomů endometria (tří až čtyř-násobné zvýšení rizika po pěti letech podávání tamoxifenu) (Goldhirsch et al., Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem. in Oncology, svazek • · • · · ♦ 4 * · · · · • · · · ·· · · « « · « 4 · ···· ·· ♦ · ···

24(4), str. 494 - 505, 1996). Z tohoto důvodu a vzhledem chybění zlepšení přežití při dlouhodobém užívání tamoxifenu je nyní terapie tamoxifenem delší než pět let kontraindikována.

Data naznačují, že při dlouhodobé expozici tamoxifenu podléhají buňky karcinomu prsu alteracím, které způsobují, že se u nich vyvíjí rezistence na jeho anti estrogenní účinek a alternativně odpovídají na jeho estrogenní vlastnosti (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J. Clin. Endo and metab., svazek 81(6), str. 2027 - 2029, 1996). Změny v jakémkoliv kroku signální dráhy estrogenního receptoru mohou být odpovědně za vývoj resistence na terapii tamoxifenem, kdy některé z nich nezpůsobují zkříženou rezistenci na jiné hormonální terapie a některé z nich vedou ke kompletní necitlivosti na hormonální terapii jakéhokoliv druhu. Jeden mechanismus pro rezistenci na tamoxifen byl přisuzován postupnému vývoji karcinomových buněk z estrogenní závislosti na estrogenní nezávislost (estrogen receptor pozitivní buňky se stávají estrogen receptor negativní). Tak je i přes nejpokorči 1ejší dostupné kombinace léčebných modalit (chirurgie, ozařování a/nebo chemoterapie) dlouhodobá prognosa pro pacienty špatná, zejména je-li přítomno metastatické onemocnění. Je jasné, že zde existuje potřeba lepší terapie a, co je snad nejvýznamnější, kritická potřeba pro prevenci onemocnění v první řadě (de novo, nebo primární prevence).

Ačkoliv byl tamoxifen rozsáhle studován a ověřen jako účinný u již existující choroby, neexistují kompletní, rozsáhlé, prospektivní placebo kontrolované, klinické studie týkající se potenciálního použití této sloučeniny pro primární prevenci • · karcinomu prsu. Existují studie, které ukazují, že ženy s anamnesou karcinomu jednoho prsu a léčené tamoxifenem mají sníženou incidenci výskytu nádoru v kontralaterálním prsu. Ačkoliv toto může být interpretováno jako typ prevence onemocnění, není jasné, zda se jedná o antimetastatický účinek nebo o de novo inhibici onemocnění. Pochopení takových rozdílů v biologickém mechanismu je velmi významné pro pokusy o zabránění de novo iniciace onemocnění u zdravých žen bez anamnesy nebo rizikových faktorů pro vznik karcinomu prsu.

V poslední dekádě bylo poukazováno na to, že anti-estrogenová terapie, zejména použití tamoxifenu, by měla být studována ohledně svého účinku zabránit de novo karcinomu prsu. Nicméně, zejména vzhledem k nedostatku důkazů benefitu a vzhledem ke známé a potenciální toxicitě tamoxifenu, nebyly provedeny žádné studie prospektivní prevence pro zdravé ženy. Nedávno byly navrženy dvě takové studie prevence a každá studie byla předmětem značné kontroverse. Výsledkem bylo, že studie, která měla být provedena ve Velké Britanii, byla považována za nevýhodnou z hlediska poměru rizika a benefitu a nebyla provedena. Podobně v Itálii, úvahy o bezpečnosti týkající se výskytu karcinomu endometria vedly k tomu, že studie o preventivním účinku tamoxifenu jsou prováděny pouze u žen, u kterých byla provedena hysterektomie. Ve Spojených státech byla nicméně taková studie provedena pod záštitou National Cancer Institute. V hodnocení kontroverzních analýz takových studií a enormní velikosti vzorku, který je jinak požadován, je US studie omezena pouze na ženy, které mají vysoké riziko vzniku onemocnění a zahrnuje pre- i post-menopausální ženy (mladé ženy musí mít vyhodnocené riziko ekvivalentní riziku 60-leté ženy pro zařazení do studie). Výsledky této studie • · nebudou dostupné po alespoň tři roky. (Pro další informace týkající se argumentů pro potenciální použití tamoxifenu jako chemoprotektivního agens u karcinomu prsu, klinického vývoje a definice vysokého rizika viz: Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?, Transcript of the Hearing Before Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representati ves of the One Hudred Second Congress, Second Session, 22.10.1992 (ISNB 0-16-044316-4) a odkazy zde c i tované).

Protože cílem prevence onemocnění je chránit ženy před karcinogenesí (nebo před výskytem prekancerosních lézí) a následným nastartováním nebo progresí invazivního onemocnění (karcinomu), je dlouhoodobé užívání preventivního terapeutického agens nutné (Kelloff et al., Aproaches to the Development and Marketing Approval Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, svazek 4, str. 1 - 10, 1995). Toto vyžaduje, zby byla terapie extremně dobře tolerována, s jedinečným profilem bezpečnosti a minimálními vedlejšími účinky. Raloxifen byl studován u více než 1.2000 subjektů. Rozsáhlá integrovaná data z fáze III klinických studií raloxifenu pro prevenci nebo léčbu osteoporosy u postmenopausá1ních žen byla analyzována na bezpečnost. Pokud jsou všechny dávky raloxifenu integrovány, pak tato analýza obsahuje více než 12850 pacientů-let expozice raloxifenu. Raloxifen byl ověřen jako extremně dobře to 1erovate1ný, a jsou minimální důkazy akutní nebo chronické toxicity, založené na téměř 3-letých klinických zkušenostech. Nežádoucí účinky spojené s dlouhodobým užíváním tamoxifenu, oproti tomu, vedou k závažným pochybnostem o jeho vhodnosti pro použití jako chemoprotektivního agens (Grainger et al., Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat. Med, svazek 2 (4), str. 381 - 385, 1996) .

Dosud není demonstrována účinná preventivní terapie pro de novo karcinom prsu. Dále, nepokračují žádné výzkumy nebo nejsou zamýš1enyžádné výzkumy zaměřené na prevenci karcinomu prsu u žen v obecné populaci bez zvýšeného rizika vývoje karcinomu prsu. Je jasné, že zde je značná potřeba pro terapii pro prevenci karcinomu prsu pro celou populaci, včetně jedinců s vysokým rizikem, stejně jako jedinců pro bez zvýšeného rizika, a včetně mužů i žen.

Předkládaný vynález poskytuje metody pro prevenci karcinomu prsu, včetně de novo karcinomu prsu.

Vynález je zaměřen na metodu pro prevenci karcinomu prsu u lidí, která obsahuje podávání účinné dávky sloučeniny uvedeným lidem po dostatečně dlouhou dobu, kde uvedená sloučenina má vzorec:

(I) • · nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.

Dále se vynález týká článků výroby, které zahrnují obalový materiál a farmaceutické činidlo obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde obalový materiál obsahuje štítek, který ukazuje, že obalový materiál může být podáván pro prevenci karcinomu prsu, kde farmaceutickým činidlem je sloučenina podle vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obrázek 1 ukazuje procentuální incidenci karcinomu prsu u pacientů ošetřených placebem nebo ra1oxifen-hydrochloridem v placebo-kontrolováných studi ích.

Předkládaný vynález se týká objevu, že sloučeniny podle vzorce I jsou užitečné pro prevenci karcinomu prsu. Metody poskytnuté předkládaným vynálezem jsou použitelné pro podání dávky raloxifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, která je účinná pro prevenci karcinomu prsu, po dostatečně dlouhou dobu, pacientům, kteří potřebují takovou 1éčbu.

Termín prevence, pokud je použit s karcinomem prsu, znamená redukci pravděpodobnosti vzniku nebo vývoje karcinomu prsu u lidí. Termín nezahrnuje léčbu pacientů s diagnostikovaným karcinomem prsu.

Termín de novo jak je použit v předkládaném vynálezu, znamená chybění transformace nebo metamorfosy normálních buněk prsu na nádorové nebo maligní buňky v prvním případě. Taková

1 • · transformace se může vyskytovat v krocích v jedné buňce nebo v dceřiných buňkách cestou evolučních procesů nebo se může vyskytnout v jedné, pivotní události. Tento de novo proces je proces odlišný od procesu metasfázování, kolonizace nebo šíření již transformovaných nebo maligních buněk z místa primárního tumoru do nových lokalit. Termín de novo je asociován s primární prevencí. Tento vynález se také týká podávání sloučeniny podle vzorce I pacientům, kteří mají zvýšené riziko vývoje karcinomu prsu, de novo nebo jiným způsobem.

Osoba, která nemá zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je ta, u které se může vyvinout de novo karcinom prsu a která nemá žádné důkazy nebo náznaky potenciálního vzniku onemocnění vyšší než je normální riziko a která nikdy neměla diagnosu tohoto onemocnění. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem přispívajícím ke vzniku karcinomu prsu je osobní anamnesa karcinomu prsu, i když zde nejsou žádné důkazy reziduální choroby, osoba je 5 let nebo více po léčbě onemocnění a osoba je považována za přežívající karcinom prsu. Jiným dobře akceptovaným rizikovým faktorem je rodiná anamnesa onemocnění.

Raloxifen, který je hydrochloridovou solí sloučeniny podle vzorce I se váže na estrogenní receptor a původně se soudilo, že její funkce a farmakologie byla funkcí a farmakologií anti-estrogenu. Opravdu, raloxifen blokuje účinek estrogenu v některých tkáních; nicméně v jiných tkáních aktivuje raloxifen stejné geny jako estrogen, vykazuje podobnou farmakologii a chová se jako estrogenový agonista, například ve skeletu nebo s ohledem na sérové lipidy. Jedinečný profil, který ral oxi f enrvykazu j e a kterým se liší od estrogenu a jiných anti-estrogenů”, je nyní přisuzován jedinečné aktivaci a/nebo supresi různých genových funkcí komplexem ra1oxifen-estrogenový receptor oproti aktivaci a/nebo supresi genů komplexem estrogen-estrogenový receptor. Proto, ačkoliv raloxifen a estrogen využívají a kompetují o stejný receptor, farmako1ogický důsledek genové regulace těchto dvou látek není snadno předpok1ádate1ný a je jedinečný pro každou tuto látku.

Obecně, sloučenina je formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a je komprivována do tablet, nebo je formulována jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání, nebo pro podání intramuskulárním nebo intravenozním způsobem. Sloučenina může být podána transdermálně nebo intravaginálně a může být formulována v dávkové formě se zpomaleným uvolňováním, v parenterální formě, depo formách a podobně. Sloučeniny použité v metodách podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny podle zavedených postupů, jako jsou ty, které jsou podrobně popsány v U.S. patentech č. 4133814, 4418068, 4380635, 5629425, U.K. patentové přihlášce GB 2293602, publikované 3.3.1996 a Evropské patentové přihlášce 95301291 podané 28.2.1995, publikované 6.8.1995, které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz. Obecně, proces začíná benzo(b)thiophenem majícím 6-hydroxy1ovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)-skupinu. Hydroxylové skupiny počáteční sloučeniny jsou chráněny, tři pozice je acylována a produkt je zbaven chránící skupiny pro vytvoření sloučenin podle vzorce I. Příklady přípravků takových sloučenin jsou poskytnuty v U.S. patentech a UK přihlášce uvedených výše.

Sloučeniny použité v metodách podle předkládaného vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a bázemi s mnoha organickými a anorganickými kyselinami • « a zásadami a zahrnují fyziologicky akceptovatelné sole, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové sole jsou také součástí předkládaného vynálezu. Typické anorganické kyseliny používané pro tvorbu takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin jako jsou alifatické mono a dikarboxylové kyseliny, feny1-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxýbenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, feny1butyrát, β-hydroxybutyrát, buti η-l,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, feny1propionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, bisulfát, pyrosulfát, sulfit, bisulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-brombenzensulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, nafta 1en-1-su1fonát, naftalen-2-sulfonát, p-1o 1uensulfonát, xy1ensu1fonát, tartrát a podobně. Preferovanou solí je hydroch1oridová sůl.

Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole jsou typicky • · • · tvořeny reakcí sloučeniny podle vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reaktanty jsou obvykle kombinovány ve společném rozpouštědle jako je diethylether nebo benzen. Sůl se normálně sráží z roztoku během jedné hodiny až 10 dní a může být izolována filtrací nebo může být ředidlo odstraněno konvenčními prostředky.

Zásady obecně používané pro tvorbu solí zahrnují hydroxid amonný a hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy. Zásady zejména použitelné v přípravě adičních solí zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethy1endiamin a cyklohexylamin.

Farmaceuticky přijatelné soli mají obecně zvýšené charakteristiky rozpustnosti ve srovnání se sloučeninami, od kterých jsou odvozeny a tak jsou často přijatelnější pro formulaci jako kapaliny nebo emulze.

Farmaceutické formulace mohou být připraveny postupy v oboru známými. Například, sloučenina může být formulována s běžnými přísadami, ředidly nebo nosiči a formována do tablet, kapslí, suspensí, prášků a podobně. Příklady přísad, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové formulace, zahrnují: plnidla a nastavovadla jako je škrob, cukry, manitol a deriváty kyseliny křemičité; vazebná činidla jako je karboxymethy1celuloza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a po 1yv iny1pyrro 1 i don; zvlhčující činidla jako je glycerol;

• · ·· · · · · · • · ···· · · « ···· ·· · · «Μ ·· ··· · · «9 9»• ·· ·· ·—· · » • · · · · ·· 9 9 9 9 99 dezintegrační činidla jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla pro zpomalené rozpouštění jako je parafin; akcelerátory resorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla jako je cetylalkohol, g1ycerolmonostearát; adsorpční nosiče jako je kaolin a bentonit a lubrikanty jako je talek, stearát vápenatý a horečnatý a pevné po 1yethy1g1yko1y.

Sloučeniny mohou být také formulovány jako elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulárním, subkutánním nebo intravenozním způsobem. Kromě toho, sloučeniny se dobře hodí pro dávkové formy se zpomaleným uvolňováním a podobně. Formulace mohou být také konstituovány tak, aby uvolňovaly aktivní složku pouze nebo preferovaně v určité části zažívacího traktu, pokud možno po určitou dobu. Potažení, obaly a ochranné matrice mohou být vyrobeny, například, z polymerních substancí nebo vosků.

Jednotlivá účinná a dostatečná doba a dávka sloučeniny podle vzorce I nutná pro prevenci karcinomu prsu bude, podle předkládaného vynálezu záviset na fyzikálních charakteristikách pacienta, způsobu podání a souvisejících faktorech, které budou zhodnoceny ošetřujícím lékařem. Preferovaná doba podávání je alespoň šest měsíců, lépe alespoň jeden rok a nejlépe alespoň dva roky, nebo chronicky. Obecně, akceptovaná a účinná denní dávka bude od asi 0,1 do asi 1000 mg/den, a lépe od asi 30 do asi 200 mg/den, a ještě lépe od asi 50 do asi 150 mg/den. Nejvíce preferovaný rozsah dávky je mezi asi 60 a asi 120 mg/den, kdy 60 mg/den je zejména preferováno.

Rozsah dávek zde popsaný není míněn jako omezení rozsahu vynálezu. Spíše než to rozsah dávek dokresluje vynález a vynález zahrnuje ty rozsahy, které jsou funkčně ekvivalentní poskytnutím objevených chemo-preventivních charakteristik sloučeniny. Proto, zatímco jisté způsoby podání mohou počítat s různými rozsahy dávek sloučeniny podle vzorce I pro účinné použití podle vynálezu, takové různé rozsahy dávky budou, jelikož jsou funkčně ekvivalentní uvedeným rozsahům, obsaženy ve vynálezu.

Dále, dávkové rozsahy zde uvedené jsou založeny na hydrochloridové soli sloučeniny podle vzorce I. Proto je 60 mg dávka ekvivalentní 55,71 mg volné báze. Odborník v oboru bude schopen spočítat ekvivalenty volné báze jakékoliv sloučeniny podle vzorce I, která je farmaceuticky přijatelná.

Například, okolo 60 mg bude obsahovat 55 až 65 raloxifenhydrochloridu, zatímco toto bude obsahovat 51,73 až 60,35 volné báze .

Je také výhodné podat sloučeninu orálním způsobem. Pro takové účely jsou dostupné následující orální dávkové formy. Formulace

Formulace 1: 2elat i nové kapsle

Kapsle z tuhé želatiny jsou připraveny následujícím způsobem:

Pří sada

Množství (mg/kapsli)

raloxifen.HCl	30 -	- 200
škrob, NF	0 -	- 650
škrobový tekoucí prášek	0 -	- 650
silikonová kapalina 350 centistokes	0 -	- 15

Přísady jsou smíseny, protlačenyny přes U.S. síto č. 45 mesh a plněny do kapslí z tuhé želatiny.

Příklady formulací kapslí obsahují ty, které jsou ukázány dále:

Formulace 2: Raloxifenóvé kapsle

Pří sada

Množství (mg/kapsli) ra1oxi f en.HC1

- 200 škrob, NF

112 škrobový tekoucí prášek

225,3 silikonová kapalina 350 centistokes 1,7

Formulace 3: Raloxifenové kapsle

Př í sada

Množství (mg/kapsli)

- 200 raloxifen.HCl

škrob, NF	108
škrobový tekoucí prášek	225,3
silikonová kapalina 350 centistokes	1,7

• · · · · e ···· ·· ·· · · ·”* »·

Formulace 4: Raloxifenové kapsle

Př í sada	Množství (mg/kapsli)
raloxifen.HCl	30 - 200
škrob, NF	103
škrobový tekoucí prášek	225,3
silikonová kapalina 350	cent i stokes 1,7

Formulace 5: Raloxifenové kapsle

Pří sada

Množství (mg/kapsli) raloxi f en.HC1

- 200 škrob, NF 150

Sšrobový tekoucí prášek 397 slikonová kapalina 350 centistokes 3,0

Specifické formulace uvedené výše mohou být změněny ve shodě s poskytnutými rozumnými variacemi.

Tabletová formulace je připravena za použití přísad uvedených dále:

Frmulace 6: Tablety

Přísada Množství (mg/1 able tu) raloxi f en.HC1

- 200

celulóza,	mikrokrystalická	0 -	650
oxid křemičitý, odkouřený	0 -	650
kyselina	s t earová	0 -	15

Složky jsou smíseny a stlačeny do kapslí.

Alternativně, tablety, které každá obsahují 0,1 - 1000 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následujícím způsobem:

Formulace 7: Tablety

Přísada	Množství	(mg/tabletu)
ra1oxi f en.HC1	30 -	200
škrob	45
celulóza, mikrokrystalická	35
polyvinylpyrrolidon	4
(jako 10% roztok ve vodě)
karboxymethy1celuloza sodná	4,5
stearát hořečnatý	0,5
talek	1

Aktivní složka, škrob a celulosa jsou protlačeny přes U.S.

síto 45 mesh a důkladné promíseny. Roztok po 1yviny1pyrro1 i donu je smísen se vzniklým práškem, který je potom protlačen přes U.S. síto č. 45 mesh. Takto produkované granule jsou sušeny při 50 až 60 °C a potom jsou protlačeny přes U.S. síto č.

mesh. Sodný karboxymethy1 škrob, stearát hořečnatý a talek, předem protlačené přes U.S. síto č. 60 mesh, jsou potom • « & * • ·

přidány ke granulím, které jsou, po smísení, stlačeny na přístroji pro výrobu tablet za vzniku tablet.

Suspenze, které obsahují 0,1 - 1000 mg léčiva na 5 ml dávku jsou vyrobeny následovně:

Formulace 8: Suspenze

Přísada	Množství (mg/5 ml)
raloxifen.HCl	30 - 200
karboxymethy1 celulóza sodná	50 mg
s i rup	1,25 mg
roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
pří chuť	q. v.
barvivo	q. V.
čištěná voda do	5 ml

Léčivo je protlačeno přes U.S. síto č. 45 mesh a smíseno s karboxymethy1ce1u1ozou sodnou a sirupem za vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo jsou ředěny ve vodě a přidány, za míšení. Potom je přidán dostatečný objem vody pro produkci požadovaného objemu.

Preferované tabletové formulace obsahují následující dvě:

Formulace 9:

Př í sada	Množství (mg)	funkce
ra1ox i f en.HC1	60,0	aktivní
postřikem sušená	laktoza 30,0	solubilní ředidlo
bezvodá laktoza	12,0	solubilní ředidlo
povidon	12,0	vazebná složka
Polysorbat 80	2,4	zvlhčovači činidlo
zesítěný povidon	14,4	dez i nt egrant
stearát hořečnatý	1,2	lubrikant
(hmotnost náplně	tablety 240,0)
potahový film
bílá barvící směs	12,0	barvivo
tal ek	s t opa	leštidlo
karnaubský vosk	—	leštidlo

Formulace	10:
Pří sada		Množství (mg)	funkce
ra1ox i f en.	HC1		60,0	akt ivní
postřikem	sušená	laktoza	29,4	solubilní ředidlo
bezvodá laktoza		120,0	solubilní ředidlo
povidon			12,0	vazebná složka
Polysorbat	80		2,4	zvlhčovači činidlo
zesítěný povidon		14,4	dez i nt egrant
stearát hořečnatý		1,2	lubrikant
(hmotnos t	náplně	tablety	240,0)

• ♦ potahový film bílá barví c í směs tal ek karnaubský vosk

12,0 stopa barvivo leštidlo leštidlo

Testovací postupy

Pro podporu použití předkládaného vynálezu jsou dále prezentovány výsledky bezpečnosti fáze III klinických studií s ralox i f enem.

Většina případů karcinomu prsu se vyskytuje v rozsáhlé studii léčby probíhající osteoporosy u 7704 postmenopausálních žen s diagnostikovanou osteoporosou. Nicméně další případy byly popsány u postmenopausálních žen s rizikem osteoporosy. Studie zde popisované jsou dvojitě slepé studie a placebem kontrolované; většina má trvání přibližně tři roky a byly navrženy pro určení účinnosti raloxifenu pro prevenci nebo pro léčbu osteoporosy u postmenopausá1ních žen. Kromě toho studie poskytují informace o kardiovaskulárním zdravotním stavu a o jiných zdravotních stavech (včetně incidence karcinomu prsu). Pacientky byly náhodně rozděleny tak, aby dostaly bud placebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg nebo 150 mg léčiva na den, orálně. Ani pacienti, ani výzkumníci neznali rozdělení léku (dvojitě slepý pokus). Všechny pacientky ve všech skupinách dostaly denně doplněk vápníku asi 500 mg/den. Kromě toho, pacientky ve velké, studii léčby o 7704 pacientkách dostaly vitamin D, 400 - 600 IU / d e n .

· ···· 9 · · · ·· · • · · « * · w « 9 9 99

9 9 9·9·· • · · 9 ·4 914 ··99

Subjekty vybrané pro tyto studie jsou postmenopausál ní ženy (alespoň dva roky od doby poslední menstruační periody), věkový rozsah je od asi 55 do 80 let.

Typická vylučovací kriteria pro účast v těchto studiích zahrnovala: 1) přítomnost vážného systémového onemocnění, 2) akutní nebo chronickou chorobu jater, 3) významné poškození ledvinných funkcí, 4) subjekty, které podle názoru výzkumníků, mají špatné lékařské nebo psychiatrické rizikové faktory pro zařazení do klinické studie, např. abusus alkoholu nebo drog, atd., 5) subjekty s jakoukoliv anamnesou nádorového onemocnění během 5 let před vstupem do této studie, kromě superficiá1ních lézí, např. basocelulárního karcinomu kůže, 6) přítomnost abnormálního dě1 ožního krvácení. Nejdůležitějším vylučovacím kriteriem bylo vyloučení žen nynější nebo minulou osobní anamnesou karcinomu prsu nebo jiných neoplasií závislých na estrogenech. Tato vylučovací kriteria generovala populaci subjektů, které odráží obecnou populaci s ohledem na riziko vývoje karcinomu prsu, nebo jinými slovy, těch osob, které nemají zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu.

Potenciální subjekty byly vyšetřovány před zařazením do studie. Od subjektů byla odebrána jejich lékařská anamnesa a byl zjištěn jejich současný zdravotní stav. U všech potenciálních pacientů byl požadován bud základní mamogram, nebo ultrazvukové vyšetření prsu, nebo musely mít tato vyšetření během 12 měsíčního období před vstupem do studie. Ve většině studií je vyžadováno mamografické vyšetření během dvou let; nicméně, jsou doporučovány mamogramy ročně. Všechny subjekty s diagnostikovaným a popsaným karcinomem prsu byly ihned vyloučeny z účasti na studii a místním výzkumníkem byly • · • · odeslány k vhodnému onkologickému zhodnocení a péči.

Pro všechny placebem kontrolované studie o trvání alespoň 6 měsíců a u všech subjektů, které obdržely více než jeden měsíc léčby studovaným léčivem bylo popsáno celkem 42 případů karcinomu prsu: 24 případů bylo pozorováno v placebo skupině oproti 18 ve skupině s raloxifenem. Celkový poměr sestavení skupin pro randomizované pacienty (raloxifen ku placebu) je asi 2:1.

Výsledky ukázané v tabulkách 1 - 4 jsou pro pacienty s histopatologickou diagnosou karcinomu prsu. Data obsahují výsledky z volitelného jednoročního mamogramu, stejně jako nutných základního a dvouletého mamogramu. Pokud byla provedena diagnosa karcinomu prsu, byly subjekty vyloučeny ze studie a jejich stav byl odhalen pro určení terapie (ramena), do kterého byly zařazeny (t.j. které studované léčivo dostávaly).

Pro studie uvedené v tomto vynálezu byl počet pacientů, kteří byli náhodně rozděleni do skupin dostávajících placebo přibližně 3195. Počet pacientů náhodně přidělených do skupin dostávajících raloxifen (všechny dávky dohromady) byl asi 6681). (V rozsáhlé studii o 7704 pacientech nebylo zakódování terapie odhaleno pro pacienty, kteří zůstávají zařazeni do studie. Proto je počet pacientů zařazených do každé skupiny terapie odhadnut).

Výsledky ukázané dále jsou pro pacienty, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu v jakoukoliv dobu během studie, ale alespoň jeden měsíc po náhodném zařazení do léčebných skupin (placebo nebo raloxifen). Tabulka 1 předkládá výsledky « · • · • · ze všech placebo-kontrolovaných studií, s daty pro všechny dávky raloxifenu dohromady. Tabulka 2 předkládá podskupinu případů presentovaných v tabulce 1, přesněji pacienty zařazené do rozsáhlé léčebné studie o 7704 pacientech, ve které se vyskytla většina případů karcinomu prsu. Dvě dávky raloxifenu v této léčebné studii jsou 60 mg/den a 120 mg/den. Protože incidence karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, je očekáváno, že léčebná studie bude mít vyšší incidenci karcinomu prsu (průměrný věk pacientů je 67 let v době vstupu do studie). Tabulka předkládá počet případů karcinomu prsu (n) na každou léčenou skupinu, celkový počet pacientů zařazených do této léčby (N) a hodnocení relativního rizika pro vznik karcinomu prsu a interval 95% důvěryhodnosti pro relativní riziko vzniku karcinomu prsu. Všimněte si, že pokud je horní hranice intervalu 95% důvěryhodnosti je menší než 1,0, pak je zde statisticky signifikantní důkaz (na 5% hladině), že incidence karcinomu prsu při raloxifenu je nižší než incidence karcinomu prsu pro placebo.

Tabulka 1 - Analýza relativního rizika karcinomu prsu

Všechny placebem kontrolované studie dohromady

Doba od	Placebo	Raloxifen	Relat ivní	Interval 95%
zařazení do	n/N (%)	n/N (%)	riziko	důvěryhodnos t i
terapie k			(raloxifen	ku pro relativní
diagnose			placebo)	riziko
Alespoň	24/3195	18/6681	0,36	(0,20, 0,64)
1 měsíc
Alespoň	21/3195	10/6681	0,23	(0,11, 0,45)
12 měsíců

Tabulka 2- Analýza relativního rizika karcinomu prsu

Rozsáhlá (7704 pacientů) léčebná studie postmenopausá1ních žen s rozvinutou osteoporosou

Doba od	Placebo	Raloxifen	Relativní	Interval 95%
zařazení do	n/N (%)	n/N (%)	riziko	důvěryhodnost i
terapie k			(raloxifen	ku pro relativní
diagnose			placebo)	riziko
Alespoň	21/2659	12/5317	0,29	(0,15, 0,55)
1 měsíc
Alespoň	18/2659	5/5317	0,14	(0,06, 0,32)
12 měsíců

• · ···· v * · · · · · • · · · · · · ♦ · » · «·.

V··» · · ·· ··♦ · « » ·

V těchto placebem kontrolovaných studiích data jasně ukazují, že pacienti náhodně přidělení do raloxifenové skupiny měli sníženou incidenci karcinomu prsu ve srovnání s pacienty náhodně přidělenými do placebové skupiny. Odhad hrubého relativního rizika pro všechny pacienty diagnostikované alespoň jeden měsíc po zařazení do skupiny studovaného léku je 0,36, s intervalem 95% důvěryhodnosti (0,20, 0,64), což ukazuje 64% snížení výskytu karcinomu prsu. Pokud je rozsáhlá léčebná studie posuzována samostatně, pak je odhad hrubého relativního rizika 0,29, s intervalem 95% důvěryhodnosti (0,15, 0,55), což ukazuje 71% snížení výskytu karcinomu prsu. Tyto výsledky jsou vysoce statisticky signifikantní.

Protože karcinomy diagnostikované alespoň 1 rok po randomizaci pravděpodobně representují karcinomy, které nebyly klinicky preexistující, analyzovali jsme také data týkající se pouze těch pří pádů, které se vyskytly alespoň 12 měsíců po randomizaci do skupin studovaných léků. Pro všechny placebem kontrolované studie je odhad hrubého relativního rizika 0,23, s intervalem 95% důvěryhodnosti (0,11, 0,45), což koresponduje se 77% snížením incidence karcinomu prsu. Pro velkou léčebnou studii je odhad hrubého relativního rizika 0,14, s intervalem 95% důvěryhodnosti (0,06, 0,32), což koresponduje se 86% snížením incidence karcinomu prsu.

Pro další analýzu výskytu tumorů s ohledem na dobu studie presentují tabulky 3 a 4 data relativního rizika, která jsou rozdělena do třech období: 1) případy diagnostikované při sledování základního mamogramu, t.j. všechny případy diagnostikované mezi 1 a 6 měsícem po přidělení do skupin; 2) případy diagnostikované při sledování jednoročního mamogramu,

t.j. všechny případy diagnostikované mezi 6 a 18 měsícem po přidělení do skupin; a 3) případy diagnostikované při sledování dvouletého mamogramu, t.j. všechny případy diagnostikované mezi 18 a 30 měsícem po přidělení do skupin.

Tabulka 3 předkládá relativní riziko karcinomu prsu pro každé období pro všechny placebem kontrolované studie dohromady. Tabulka 4 předkládá informace pro podskupinu pacientů presentovaných v tabulce 3, přesněji pro pacienty zařazené do rozsáhlé léčebné studie o 7704 pacientech.V obou tabulkách je zřejmé, že relativní riziko vzniku karcinomu prsu klesá s každoým dalším časovým obdobím. Relativní riziko pro obě populace dosahuje statistické signifikance po dvou letech s1edování.

Tabulka 3 Roční relativní riziko karcinomu prsu

Všechny placebem kontrolované studie dohromady⁴

Mamogramy^b	Placebo	Raloxi fen	Relativní riziko	Interval 95% důvěryhodno s t i
pro rela riziko	t i vní
základní (1-6 měsíců)	2	5	1 , 20	(0,23,	6,15)
j ednoroční s1edování (6-18 měsíců)	6	7	0,56	(0,19,	1,63)
dvoulet é	16	5	0,15	(0,06,	0,36)

s 1 edování (18-30 měsíců) ^a Randomizace - raloxifen:placebo je 2,1:1 ^b Jeden pacient, který měl diagnostikovaný karcinom prsu po 30 měsících je vyloučen z této analýzy podle časových kategorií.

* · ·

Tabulka 4 Roční relativní riziko karcinomu prsu

Rozsáhlá (7704 pacientů) léčebná studie^a postmenopausálních žen s rozvinutou osteoporosou

Mamogramy	Placebo	Raloxifen	Relat ivní riziko	Interval 95% důvěryhodno s t i pro relativní riziko
základní (1-6 měsíců)	2	5	1,25	(0,24, 6,42)
j ednoroční s1edování (6-18 měsíců)	6	4	0,33	(0,10, 1,11)
dvouleté s1edování (18-30 měs í ců)	1 3	3	0,12	(0,04, 0,33)
^a Randomizace -	ra 1 ox i f en:p1 acebo	je 2,1:1
Jako konečné shrnutí, obrázek 1 graficky prezentuje incidenci karcinomu prsu ve všech placebem kontrolovaných studiích. (Jeden pacient, který měl karcinom prsu diagnostikovaný po 30 měsících je vyloučen z tohoto grafu, takže graf representuje přibližně stejné období sledování v obou léčených skupinách). Dvě křivky (placebo a raloxifen) jsou téměř nerozlišitelné do 1 roku, kdy se stávají divergentními, s

tím, že výskyt karcinomu prsu ve skupině s placebem stoupá více než je pozorováno ve skupině s raloxifenem.

Claims

1. Použití sloučeniny vzorce I

NÁROKY nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu v přípravě léčiv pro prevenci karcinomu prsu u lidí, kde uvedené

léčivo je podáváno uvedeným lidem po dostatečnou dobu a v účinné dávce. 2. Použití podle nároku 1, kde uvedená účinná dávka je mezi asi 30 mg až asi 200 mg/den. 3. Použití podle nároku 1, kde uvedená účinná dávka je mezi asi 50 mg až asi 150 mg/den. 4. Použití podle nároku 1, kde uvedená účinná dávka je mezi asi 60 mg až asi 120 mg/den.

« • · · < < · · ♦ ·

5. Použ i t í podle nároku 1 , kde uvedená účinná dávka je 60 mg/den. 6. Použ i t í pod 1 e nároku 1 , kde uvedená doba j e nejméně šest mě s í ců. 7. Použ i t í podle nároku 1 , kde uvedená doba j e ne j méně j eden

rok .

8. Použití podle nároku 1, kde uvedená doba je nejméně dva roky.

9. Použití podle nároku kde uvedená doba je trvale.

10. Použití podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je její hydrochloridová sůl.

11. Použití podle nároku 1, kde uvedeným člověkem je postmenopausální žena, bez významného rizika vzniku karcinomu prsu.

12. Použití podle nároku 1, kde uvedený karcinom prsu je de novo .

13. Použití podle nároku 1, kde uvedeným člověkem je postmenopausá1 ηí žena.

«·Ι · 9 9 9 9 · ♦ ·

14. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu v přípravě léčiv pro prevenci karcinomu prsu u postmenopausální ženy, kde uvedené léčivo je podáváno uvedeným postmenopausálním ženám po dostatečnou dobu a v účinné dávce.

1S. Použ i t í pod 1 e nároku 14, kde uvedená úč i nná dávka j e mezi asi 30 mg až asi 200 mg/den • 16. Použití podle nároku 14, kde uvedená úč i nná dávka j e mez i asi 50 mg až asi 150 mg/den • 17. Použití pod 1 e nároku 14, kde uvedená úč i nná dávka j e mez i asi 60 mg až asi 120 mg/den • 18. Použ i t í p o dle nároku 14, kde uvedená úč inná dávka j e 60 mg/den. 19. Použití podle nároku 14, kde uvedená doba j e : nejméně šest

měs í cú.

20. Použití podle nároku 14, kde uvedená doba je nejméně jeden rok.

21. Použití podle nároku 14, kde uvedená doba je nejméně dva roky.

22. Použití podle nároku 14, kde uvedená doba je trvale.

23. Použití podle nároku 14, kde uvedená sloučenina je její hydrochloridová sůl.

24. Použití podle nároku 14, kde uvedená postmenopausá1 ní žena je bez významného rizika vzniku karcinomu prsu.

25. Použití podle nároku 14, kde uvedený karcinom prsu je de novo .

26. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu v přípravě léčiv pro prevenci karcinomu prsu u lidí bez významného rizika vzniku karcinomu prsu, kde uvedené léčivo je • · podáváno uvedeným lidem po dostatečnou dobu a v účinné dávce.

27. Použ i t í pod 1 e nároku 26, kde uvedená účinná dávka j e mezi asi 30 mg až asi 200 mg/den. 28. Použ i t í podle nároku 26, kde uvedená účinná dávka j e mezi asi 50 mg až asi 150 mg/den. 29. Použ i t í pod 1 e nároku 26, kde uvedená účinná dávka j e mezi asi 60 mg až asi 120 mg/den. 30. Použití podle nároku 26, kde uvedená účinná dávka je 60 mg/den. 31. Použ i t í pod 1 e nároku 26, kde uvedená doba j e ne j méně šest měsíců. 32. Použ i t í pod 1 e nároku 26, kde uvedená doba je ne j méně jeden

rok.

33. Použití podle nároku 26, kde uvedená doba je nejméně dva roky .

34. Použití podle nároku 26, kde uvedená doba je trvale.

35. Použití podle nároku 26, kde uvedená sloučenina je její hydroch1oridová sůl.

36. Použití podle nároku 26, kde uvedený člověk je postmenopausá1ní žena.

37. Výrobek obsahující obalový materiál a farmaceutické činidlo obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde uvedený obalový materiál obsahuje štítek, který ukazuje, že uvedené farmaceutické agens může být podáno, po dostatečně dlouhou dobu v účinné dávce, pro prevenci karcinomu prsu u lidí a kde uvedené farmaceutické činidlo je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

38. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 30 mg a 200 mg/den.

39. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 50 mg a 150 mg/den.

40. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 60 mg a 120 mg/den.

41. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je 60 mg/den.

42. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje , že doba podávání je alespoň šest i měsíců. 43. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje , že doba podávání je alespoň jeden rok. 44. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje , že doba podávání je alespoň dva roky. 45. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený štítek ukazuje , že doba podávání trvale. · 46. Výrobek podle nároku 36, kde uvedená sloučenina je její hydroch1oridová sůl. 47. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený člověk je

postmenopausální žena bez zvýšeného rizika vzniku karcinomu prsu.

48. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený karcinom prsu je de novo .

49. Výrobek podle nároku 36, kde uvedený člověk je postmenopausální žena.

50. Výrobek obsahující obalový materiál a farmaceutické činidlo obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde uvedený obalový materiál obsahuje štítek, který ukazuje, že uvedené • · · · · · · · • · · · · · · · >»·· • · ··· · · · * · * · · ······ ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· farmaceutické činidlo může být podáno, po dostatečně dlouhou dobu v účinné dávce, pro prevenci karcinomu prsu u postmenopausálních žen, kde uvedené farmaceutické činidlo je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

51. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 30 mg a 200 mg/den.

52. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štátek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 50 mg a 150 mg/den.

53. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 60 mg a 120 mg/den.

54. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je 60 mg/den.

55. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuje, že

doba podávání je alespoň šest měsíců. 56. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuj e , že doba podávání je alespoň jeden rok. 57. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazuj e , že doba podávání je alespoň dva roky. 58. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený štítek ukazu j e , že doba podávání trvale. 59. Výrobek podle nároku 50, kde uvedená sloučenina je j ej í

hydrochloridová sůl.

60. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený člověk je postmenopausální žena bez zvýšeného rizika vzniku karcinomu prsu.

61. Výrobek podle nároku 50, kde uvedený karcinom prsu je de novo.

62. Výrobek obsahující obalový materiál a farmaceutické činidlo obsažené v uvedeném obalovém materiálu, kde uvedený obalový materiál obsahuje štítek, který ukazuje, že uvedené farmaceutické činidlo může být podáno, po dostatečně dlouhou dobu v účinné dávce, pro prevenci karcinomu prsu u lidí bez zvýšeného rizika vzniku karcinomu prsu, kde uvedené farmaceutické činidlo je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

63. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 30 mg a 200 mg/den.

64. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 50 mg a 150 mg/den.

65. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je mezi asi 60 mg a 120 mg/den.

66. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že účinná dávka sloučeniny podle vzorce I je 60 mg/den.

67. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že doba podávání je alespoň šest měsíců.

68. Výrobek podle nároku 62, kde uvedený štítek ukazuje, že doba podávání je alespoň jeden rok.

···· · · · · * · · ·· · · · · 4 · ···· · «····« ·*· • · · · ·· · · · · · · · ··

69. Výrobek podl e nároku 62, kde uvedený štítek ukazuj e , že doba podávání je alespoň dva roky. 70. Výrobek pod 1 e nároku 62, kde uvedený štítek ukazuj e , že doba podávání t rva 1e. 71. Výrobek podle nároku 62, kde uvedená sloučenina je její hydrochloridová sůl. 72. Výrobek pod 1 e nároku 62 , kde uvedený člověk j e

postmenopausální žena.