CN1488347A - 雷洛昔芬作为制备治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症的药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及妇女子宫肌瘤的预防和治疗及生殖期妇女子宫内膜异位症的治疗。通过每天给予子宫肌瘤妇女大约30－150mg/天的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，抑制妇女的子宫肌瘤的发展。通过每天给予生殖期妇女大约30－150mg/天的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，减轻生殖期妇女的子宫内膜异位症的症状。

Description

雷洛昔芬作为制备治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症的药物的应用

本发明涉及妇女子宫肌瘤的预防和治疗及生殖期妇女子宫内膜异位症的治疗。

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，多发于35～50岁。据资料统计，35岁以上妇女约20％发生子宫肌瘤，但多数患者因肌瘤小、无症状，而未能发现，临床上报告肌瘤的发生率在4～11％之间。子宫肌瘤是妇产科最普遍的肿瘤并且是子宫切除的首要原因。子宫内膜异位症是女性生殖系统最常见的疾病之一。

雷洛昔芬(raloxifene)具有以下化学结构：

它本身及其药学上可接受的盐首先在美国专利说明书第4,418,068号中进行了描述。在临床应用中发现，雷洛昔芬可以抑制妇女子宫肌瘤的发展和抑制生殖期妇女子宫内膜异位症。

按照本发明的一个方面，提供一个抑制妇女子宫肌瘤和生殖期妇女子宫内膜异位症发展的方法，它包括每天给予这类妇女大约30-150mg量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。

本发明的第二个方面，提供用于制备适合于给药的药物的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的用途，即适合于每天给予妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便于抑制妇女子宫肌瘤的发展，及适合于每天给予生殖期妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便于抑制生殖期妇女子宫内膜异位症的发展。

本发明的第三个方面，提供用于抑制妇女子宫肌瘤和生殖期妇女子宫内膜异位症发展的药物组成，其特征在于，所述组成包括足够的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以提供大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。

本发明的第四个方面是提供生产的产品，该产品包括包装材料和含于包装材料中的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，其中所述包装材料包括标签说明，显示每天给予妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以抑制妇女子宫肌瘤的发展。及每天给予生殖期妇女大约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便于抑制生殖期妇女子宫内膜异位症的发展。

雷洛昔芬及其药学上可接受的盐可以按照已知的方法生产，这些方法诸如在美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635以及英国专利申请2,293,602中详细描述的方法等。英国专利申请2,293,382中描述了一种优选的结晶形式，所有这些均结合到本发明中作为参考。一般来说，合成由具有6-羟基和2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩开始。保护原料的羟基，在3位上酰化，然后将产物去保护，形成目的化合物。

雷洛昔芬与多种有机和无机酸和碱形成药学上可以接受的酸和碱的加成盐，加成盐包括通常用于药物化学中的生理学上的可接受的盐。这类盐也是本发明的一部分。用于生成这类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用由以下有机酸衍生的盐：诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳组酸、脂族和芳族磺酸等。因此这类药学上可以接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1磺酸盐、萘-2磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选用于本发明的盐是盐酸盐。

药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，可以用一般的赋形剂、稀释剂或载体配制化合物，形成片剂、胶囊、混悬液、粉末等。适合于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括以下物质：稀释剂包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；润湿剂包括水、乙醇、甘油等；崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素等；表面活性剂包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等以及润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁及固态聚乙二醇等。

所述化合物也可配制成便于口服的芳香酒剂或溶液剂，而肠胃外给药，例如肌内、皮下或静脉途径是可能的，但对于防治子宫肌瘤这种给药方式的需求要比口服方式小的多。

雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的有效日剂量为大约30-150mg/天，这种剂量可以由治疗对象每天分1至可能3次用药。优选的剂量范围为大约60-120mg/天或150mg/天，特别优选60mg/天。

与一般群体相比；本发明提供的治疗作用给药期限较长，至少6个月，优选至少1年，最优选至少2年时，统计显著性数据最为明显。

如上所述，给药的优选途径是口服。为此，可获得以下口服剂量形式。

配方1：雷洛昔芬胶囊

组分               量(mg/胶囊)

盐酸雷洛昔芬          60

乳糖                  120

预胶化淀粉            20

羧甲基淀粉钠          10

硬脂酸镁              2

聚山梨酯80            3

羟丙基甲基纤维素      0.6

配方2：雷洛昔芬片

组分            量(mg/片)    功能

盐酸雷洛昔芬       60     活性成分

乳糖               120    稀释剂

预胶化淀粉         20     稀释剂

羧甲基淀粉钠       10     崩解剂

硬脂酸镁           2      润滑剂

聚山梨酯80         3      表面活性剂

羟丙基甲基纤维素   0.6    粘合剂

包衣粉             7      包衣材料

70％乙醇           100    溶剂

                                 试验步骤

现在介绍雷洛昔芬(盐酸盐形式)临床及临床前试验结果，以说明本发明治疗子宫肌瘤的效果。

临床试验：设计随机，双盲，对照控制临床试验，选择70例患有子宫肌瘤的妇女，进行12个月经周期的治疗(每周期28天)，用雷洛昔芬60mg/d或安慰剂治疗。在开始和每3个周期，用B超测量子宫和子宫肌瘤的大小，在各治疗组进行计算，用病例记录来评估治疗中子宫出血和子宫大小。

结果：经过6，9和12个周期的治疗后，在雷洛昔芬治疗组，平均子宫和子宫肌瘤大小显著减小，但安慰剂治疗组平均数值有所增加，在两组的比较中，子宫出血没有太大差异。

结论：雷洛昔芬表现出有选择性作用于子宫肌瘤，减小它们的体积。

临床前试验：

1、雷洛昔芬在猪子宫肌瘤模型上的效果

目的：切除卵巢的猪长期应用雌二醇，可引起子宫肌瘤的形成，我们的目标是判定在应用雌二醇后这些肌瘤是否不依赖雌二醇和当时给予雷洛昔芬和雌二醇时是否能阻滞肿瘤的生长。

研究设计：为了减少肿瘤的生长，6个切除卵巢的动物输注2单位雌二醇140天，然后在其中3个动物停止输注雌二醇，在其它3个动物继续输注雌二醇且每天给予10mg/kg的雷洛昔芬的输注。肿瘤的大小通过B超方法2周检查一次。

结果：当去除雌二醇后，腹部肿瘤在15到30天缩小，当重新应用雌二醇，肿瘤又重新生长，应用30天雷洛昔芬，所有的子宫肌瘤减小。这个结果是通过B超检查法进行判定和腹部手术进行的确认，血清雷洛昔芬和雌二醇的水平分别是432±46pg/ml和78±13pg/ml，分别进行60天的治疗。

结论：子宫肌瘤不会变得不依赖雌二醇生长，甚至长期输注雌二醇之后。B超检查法允许经常使用而不影响肿瘤的大小，在这些动物模型中雷洛昔芬迅速减小肿瘤的大小。

2、雷洛昔芬非临床药理学和生殖的发展的试验

雷洛昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体调节剂，美国礼来公司已作为一种治疗骨质疏松的药物应用于临床。在切除卵巢的小鼠，雷洛昔芬阻止股骨，胫骨，椎骨的骨流失，减少骨质溶解，减少骨折的发生，但并不改变基质嗜酸性粒细胞和子宫上皮组织。在受雌激素激动的切除卵巢的小鼠，雷洛昔芬降低上午血清黄体化激素水平，减少下午血清催乳素的水平，抑制脑下垂体重量的增加，抑制乳房腺体生长，雷洛昔芬已经表明有抗雌激素活性，例如在乳房肿瘤，在外植块小鼠模型和恒河喉，猕猴的子宫肌瘤经过雷洛昔芬的治疗后都能减小，并且在受雌激素激动的卵巢切除的猪的子宫肌瘤经过雷洛昔芬治疗也会减小。雷洛昔芬抑制睾酮介导的去势小鼠的前列腺重量，但是和雌激素受体或前列腺5-α羟化醇或睾丸类固醇17-α羟化酶的活性没有关系，一系列的临床前的毒理研究被设计成为了有特色地表示经过雷洛昔芬治疗后的大鼠或家兔的生殖器官的发育。雌性大鼠或家兔的生殖器官的发育的研究结果被主要设计成药理学剂量(0.1，1或10mg/kg/d)，雌性动物研究设计或更高剂量(10，30或100mg/kg/d)，在这一系列的研究中，雌性动物的生殖能力不受影响。雌性动物在母体用药(最低剂量)后胚胎植入，胎兔形态和一些其它一些特征不受影响，这个结果和雌激素拮抗药一致。

3、选择性雌激素受体调节剂对子宫肌瘤治疗效果的临床前期的证据

目标：子宫肌瘤是妇产科最普遍的肿瘤并且是子宫切除的首要原因。为了研究选择性雌激素受体作为治疗这种肿瘤的潜在效果，在小鼠模型进行临床前期的研究。

方法：12个月的小鼠被随机分在5个治疗组：1)他莫西芬2)安慰剂3)Ly326315 4)vehicle 5)不进行治疗。另外在4个月的小鼠进行卵巢切除术或假手术来判定卵巢切除在肿瘤发展的效果，研究在2-4个月的治疗后终止，并且判定肿瘤的发生率，大小，增生和凋亡的起因。大小和发生率的数据易于准确地分析，一个变化式的分析方法和最小差异的实验用作比较增生和凋亡的起因。

结果：卵巢切除实际上去除了肌瘤发展的原因，也就是说这些肿瘤依靠卵巢荷尔蒙来进行生长和发展。用他莫西芬和雷洛昔芬的模拟药物LY326315治疗后，肿瘤的发生率减小了40-60％，并且减小现有肿瘤的大小。选则性雌激素受体调节剂在子宫肌瘤的影响是减少细跑的增殖而不是减少细胞的凋亡。

结论：已经表明选择性雌激素受体调制剂有治疗乳腺癌和减少子宫肌瘤的发生率的作用。目前的数据表明治疗效果的范围可以扩大到子宫肌瘤和说明动物模型在鉴定新的治疗形势的应用。

现在介绍雷洛昔芬(盐酸盐形式)临床及临床前试验结果，以说明本发明治疗子宫内膜异位症的效果。

很多有下腹部疼痛的妇女有子宫内膜异位症，子宫内膜异位症是指在子宫腔的外面发现子宫的内膜组织。经常使用外科诊断子宫内膜异位症。治疗子宫内膜异位症包括独自用药或外科治疗或联合应用。雌激素刺激子宫的生长并且刺激子宫内膜异位症的生长。药物治疗减少雌激素水平能减少子宫内膜异位的数量和减轻其引起的疼痛，当治疗中断，症状通常又恢复。再者，药物治疗子宫内膜异位症价格昂贵并且伴随雌激素降低导致的骨质疏松症和潮热。

外科治疗是转移或破坏子宫内膜异位的组织，研究表明子宫内膜移位引起的疼痛使移除比破坏而减轻疼痛持久。

这项研究显示外科手术后每天用雷洛昔芬在减少疼痛方面比外科手术联合应用安慰剂更有效，雷洛昔芬在某些方面有类似雌激素的作用，在其它组织没有类似雌激素的作用。绝经妇女应用雷洛昔芬能防止骨质疏松，提高骨密度，提高高密度脂蛋白。然而不像雌激素，不促进乳房和子宫组织的生长。雷洛昔芬能阻止生殖期妇女子宫内膜组织生长和阻止反跳性疼痛。

Claims (4)

1.用于制备适合于给药的药物雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的用途，即适合于每天给予子宫肌瘤和子宫内膜异位症的妇女约30-150mg所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，以便抑制该类妇女子宫肌瘤的发展，以及减轻子宫内膜异位症的症状。

2.权利要求1要求的用途，其中所述雷洛昔芬以其盐酸盐形式使用。

3.权利要求1或2要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大约60-120mg/天。

4.权利要求3要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大约60mg/天。