CZ286365B6 - Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286365B6 CZ286365B6 CZ19943204A CZ320494A CZ286365B6 CZ 286365 B6 CZ286365 B6 CZ 286365B6 CZ 19943204 A CZ19943204 A CZ 19943204A CZ 320494 A CZ320494 A CZ 320494A CZ 286365 B6 CZ286365 B6 CZ 286365B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzothiophene derivative
- alkyl
- atherosclerosis
- Prior art date
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- -1 superoxide anions Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQCLVKINXUYDT-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-propylsulfanylphenol Chemical compound CCCSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WMQCLVKINXUYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000002644 respiratory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1.n. a R.sub.3.n. na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce.para..tab.-C=O.tab.nebo.tab.-C=O.para..tab. |.tab..tab. |.para..tab.(C.sub.1.n..tvpom.C.sub.6.n..tvmez.alkyl).tab. Ar.para.kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, R.sub.2.n. skupinu vzorce (a), (b), (c) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů, superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a aterosklerózy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace a aterosklerózy. Zvláště se vynález týká určitých sloučenin, které jsou užitečné jakožto inhibitoiy LDL lipidové oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů (AGE) nebo glykace AGE proteinů a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza se projevuje svou hlavní komplikací, ischemickou chorobou srdce, a stává se hlavní příčinou úmrtí v průmyslových zemích. Nyní je přijatelným názor, že ateroskleróza může začínat místním poškozením arteriálního endothelia s následnou proliferací arteriálních buněk hladkého svalu ze střední vrstvy do vnitřní vrstvy spolu s ukládáním lipidů a akumulací makrofágů, odvozeného od pěnových buněk v místě poškození. Když se aterosklerotická destička vyvíjí, postupně zahrnuje více a více ovlivněných krevních cév a může vést případně k ischemii nebo k infarktu. Proto je žádoucí vyvinout způsob inhibice postupu aterosklerózy napadených jedinců.
Na základě laboratorních pokusů se zjistilo, že peroxidace LDL lipidu, například podílů nenasycených mastných kyselin LDL cholesterylesterů a fosfolipidů, usnadňuje akumulaci cholesterolu v systému monocyt/makrofágy, který je případně transformován do pěnových buněk a ukládá se v subendotheliální oblasti stěn cév. Akumulace pěnových buněk v cévách se pozná jako časná skutečnost při vytváření aterosklerotické destičky. Proto je domněnka, že peroxidace LDL lipidu je důležitou nezbytnou podmínkou usnadnění akumulace cholesterolu v cévních stěnách a následného vytváření aterosklerotické destičky. Například se ukázalo, že systém monocyt/makrofág přijímá a odbourává nativní LDL poměrně malou rychlostí a bez výrazné akumulace cholesterolu. Na rozdíl od toho oxidovaný LDL je přijímán tímto systémem monocyt/makrofág mnohem vyšší měrou a s výraznou akumulací cholesterolu (Parthasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, str. 641, 1986). Je proto žádoucí vyvinout způsob inhibice LDL lipidové peroxidace u osob, které to potřebují.
Zjistilo se, že 2,2'-bis(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylthio)propan (označovaný také jakožto probucol), který je známým antioxidantem, může předcházet postupu aterosklerózy způsobem, který je nezávislý na svém vlivu na snižování hladin cholesterolu v plasmě (Kita a kol., Proč. Nati. Acad., Sci USA 84, str. 5928, 1987 a Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, str. 7725, 1987). Je domněnka, že antioxidanty, jako například probucol, mohou předcházet nebo bránit vývoji aterosklerózy inhibici peroxidace LDL a tak předcházet usnadněné akumulaci cholesterolu v systému monocyt/makrofágy, který se popřípadě transformuje na pěnové buňky a ukládá se v subendotheliálním prostoru cévních stěn (Parthasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, str. 641,1986). Je tedy žádoucí vyvinout způsob inhibice peroxidace LDL.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL lipidové oxidace, aterosklerózy, AGE a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů v případě lidí nebo jiných savců spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát benzothiofenu obecného vzorce I
-1 CZ 286365 B6
kde znamená
Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce —C—O nebo —C—O
I I (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu vzorce
nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty benzothiofenu obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, AGE a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám nebo jiným savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu benzothiofenu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů, účinná pro inhibici shora uvedených obtíží. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí a jiných savců se shora uvedenými obtížemi a ošetřování již nastalých takových stavů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou tedy užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulámí nebo intravenózní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se
-2CZ 286365 B6 alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Vynález zahrnuje použití následující sloučeniny, známé jakožto raloxifen:
<IA)
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinu substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, pbromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy
-3CZ 286365 B6 a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně s určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Ateroskleróza je onemocnění charakterizované vývojem a růstem aterosklerotických poranění nebo destiček. Identifikace nemocných, potřebujících ošetření aterosklerózy, je záležitostí lékaře. Například jedinci, kteří buď trpí klinicky významnou aterosklerózou nebo u kteiých je nebezpečí vývoje klinicky významné aterosklerózy, potřebují ošetřování proti ateroskleróze. Školení pracovníci mohou snadno určit klinickými zkouškami, fyzikálními zkouškami nebo podle rodových dispozic, zdali jedinec potřebuje ošetření proti ateroskleróze.
Účinným antiaterosklerotickým množstvím sloučeniny obecného vzorce I je množství potřebné pro inhibici vývoje nebo pokračování aterosklerózy. Účinným je také ošetřování aterosklerózy, které účinně zpomaluje, přerušuje, omezuje nebo ukončuje aterosklerotické onemocnění nebo vývoj nebo růst destiček, přičemž nutně nemusí zcela eliminovat aterosklerózu. Pracovníci v oboru za úspěšné ošetřování aterosklerózy považují profylaxi v prevenci aterosklerotického onemocnění nebo vytváření destiček.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I inhibují oxidaci LDL navozenou mědí nebo oxidaci na bázi makrofágu, zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibici nebo vytváření pokročilých glykosylačních konečných produktů (AGE) včetně glykace proteinů jako jsou například AGE-albumin, AGE kolagen a AGE-LDL. Například kardiovaskulární komplikace, pozorované u diabetiků, jsou pravděpodobně alespoň částečně působeny vzrůstem množství AGE modifikovaných proteinů. Proto zahrnuje vynález rovněž inhibici onemocnění, ke kterým přispívá zvýšená hladina AGE modifikovaných proteinů.
Vynález také zahrnuje inhibici superoxidových iontů a hladiny nebo množství jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů (ROI = reactive oxygen intermediate). Sloučeniny pro svou schopnost lapat volné radikály syndrom akutních dýchacích potíží, syntetická zánětlivá odezva pozorovaná
-4CZ 286365 B6 často po bypasové kardiopulmonámí chirurgii, pankreatitida a problémy při dlouhotrvající respirační terapii, spojené s vysokými hladinami kyslíku.
Je známo, že peroxidace LDL lipidu, například podílu nenasycených mastných kyselin LDL cholesterylesterů a fosfolipidů, usnadňuje ukládání makrofágů, které se následně ukládají na cévních stěnách a transformují se na pěnové buňky. Lékař je schopen určit jedince, kteří potřebují inhibici peroxidace LDL lipidu. Například takovými jedinci, kteří potřebují ošetření aterosklerózy, jak shora uvedeno, jsou rovněž jedinci, kteří potřebují inhibici peroxidace LDL lipidu. Účinným antioxidačním množstvím sloučeniny obecného vzorce I je množství, které inhibuje peroxidaci LDL lipidu v krvi ošetřovaného jedince.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené komplikace se může stanovit o sobě známým způsobem a pozorováním výsledků, získaných za analogických okolností. Účinná dávka sloučeniny se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například velikost, věk a obecný zdravotní stav jedince, druh ošetřovaného onemocnění, stupeň nebo závažnost onemocnění, odezva jedince, určitá podávači účinné látka, způsob podání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného farmaceutického prostředku, volený dávkovači režim a druh současně podávaných účinných látek.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibice nežádoucího stavu.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je také podávání účinných látek podle vynálezu orální cestou. Pro takové účely jsou vhodné následující příkladné orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0,1 až 1000 |
| škrob, NF | 0 až 650 |
| škrob, rozplývavý prášek | 0 až 650 |
| silikonová kapalina 350 mPas | 0 až 15 |
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0
-5CZ 286365 B6 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen5,0 škrob, NF108,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen10,0 škrob, NF103,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen50,0 škrob, NF150,0 škrob, rozplývavý prášek397,0 silikonová kapalina 350 mPas3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
| účinná látka | 0,1 až 1000 |
| celulóza, mikrokrystalická | 0 až 650 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 0 až 650 |
| kyselina stearová | 0 až 15 |
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až1000 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0
-6CZ 286365 B6
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natrimkarboxymethylovaný Škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00mg sirup 1,25 ml roztok kysel iny benzoové 0,10 ml chuťová přísadaq.v.
barvivoq.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Zkoušky s thiobarbiturovou kyselinou, kterou popsal Schuh a kol., (PNAS 75, str. 3173, 1978) a modifikované Morelem a kol., (Lab Invest 55, str. 419, 1986) se používá ke stanovení stupně inhibice LDL peroxidace estradiolem a sloučeninou A podle vynálezu. Inkubuje se po dobu 5 až 18 hodin při teplotě 37 °C 1 ml roztoku obsahujícího 250 mikrogramů (pg) LDL buď s estradiolem nebo se sloučeninou A podle vynálezu v proměnlivém množství 1 až 30 pg v přítomnosti 5 pM síranu měďnatého. Po inkubaci se přidá 1 ml 25% kyseliny trichloroctové a 1 ml 1% kyseliny thiobarbiturové. Všechny vzorky se zahříváním udržují na teplotě varu po dobu 45 minut a měří se fluorescence při 515 nm excitaci a 553 nm emisní délce vlny.
(Sloučeninou A je sloučenina obecného vzorce I kde znamená Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku a R21-pyrrolidinoskupinu.)
TBAR jednotky
| Podmínky | 25 pM | 5 pM | 1 pM | OpM |
| sloučenina A | 78 | 109 | 142 | 356 |
| estradiol | 160 | 153 | 259 | 356 |
| kontrola (prostá mědi) | 90 | 90 | 90 | 90 |
Test 2
Residentní makrofágy z myší peritoneální dutiny se nanesou v množství 1 x 106 buněk na důlek v prostředí F10 bez sera. LDL dialyzovaný a filtrovaný 0,2 mikrometrovým filtrem se přidá do každého důlku v konečné koncentraci 1 mg/ml (500 pg na každý důlek) a makrofágy se
-7CL 286365 B6 zpracovávají 1 až 5 μΜ sloučeniny A nebo kontroly po 24 hodin. Důlky určeného prostředí představují LDL inkubované přes noc na téže destičce s prostředím F10 bez buněk. Tato hodnota se odečte od hodnot TBAR, získaných v přítomnosti rezidentních makrofágů a odrážejí rozsah buněčné modifikace LDL.
Podmínky TBAR jednotky kontrola
130 sloučenina A 5 μΜ30 sloučenina A 2,5 μΜ75 ίο sloučenina A 1 μΜ129 estradiol A 25 μΜ30
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů, superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů obsahující jako účinnou látku derivát benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I kde znamenáRi a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce35 -C=O nebo -C=OI I (Cr6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma40 substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,-8CZ 286365 B6R.2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace.
- 2. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
- 3. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I (I>kde znamenáR, a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce-9CZ 286365 B6-C=0 nebo -C=OI I (C[—6 alkyl) Ar5 kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici aterosklerózy.
- 4. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.-10CZ 286365 B6
- 5. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I (I) kde znamenáRi a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce-C=O nebo -C=OI I (C1-6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, Ci-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmacetického prostředku pro inhibici ischemické choroby srdeční.-11CZ 286365 B6
- 6. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 5 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
- 7. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I kde znamenáRi a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce-C=O nebo -C=OI I (C1-6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,-12CZ 286365 B6R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.
- 8. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 7 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
- 9. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I <I>kde znamenáRi a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce-13CZ 286365 B6-C=O (Cj-6 alkyl) nebo -C=OIAr kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,R.2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici pokročilých glykosylačních konečných produktů.
- 10. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 9 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17060693A | 1993-12-21 | 1993-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ320494A3 CZ320494A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ286365B6 true CZ286365B6 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=22620568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943204A CZ286365B6 (cs) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0664121B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07196498A (cs) |
| KR (1) | KR950016722A (cs) |
| CN (1) | CN1095663C (cs) |
| AT (3) | ATE260104T1 (cs) |
| AU (1) | AU698389B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138508A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286365B6 (cs) |
| DE (3) | DE69433348T2 (cs) |
| DK (2) | DK0664121T3 (cs) |
| ES (3) | ES2210089T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71476A (cs) |
| IL (1) | IL112034A (cs) |
| NO (1) | NO313083B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270162A (cs) |
| PT (3) | PT963756E (cs) |
| RU (1) | RU2127592C1 (cs) |
| TW (1) | TW427902B (cs) |
| UA (1) | UA39941C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9410091B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5622975A (en) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
| US6545027B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-04-08 | Eli Lilly And Company | Methods of modulating NF-kB transcription factor |
| ES2180702T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-02-16 | Lilly Co Eli | Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1. |
| JPH11510479A (ja) | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US5731328A (en) * | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| EP0801066A1 (en) * | 1996-03-12 | 1997-10-15 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US5980938A (en) * | 1996-07-15 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) |
| US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
| US6353003B1 (en) * | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| RU2464794C1 (ru) * | 2011-10-25 | 2012-10-27 | Канапья Табылдыевич Шагиев | Состав для производства кисломолочного продукта "курт" |
| CN103768601A (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 抑制micro-RNA155用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3983245A (en) * | 1975-02-06 | 1976-09-28 | Smithkline Corporation | Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
-
1994
- 1994-12-19 RU RU94045270A patent/RU2127592C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 AU AU81563/94A patent/AU698389B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 DE DE69433348T patent/DE69433348T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 DK DK94309461T patent/DK0664121T3/da active
- 1994-12-19 AT AT98201404T patent/ATE260104T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 DE DE69433578T patent/DE69433578T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 IL IL11203494A patent/IL112034A/he not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 DK DK01200197T patent/DK1095654T3/da active
- 1994-12-19 AT AT94309461T patent/ATE207749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 PT PT98201404T patent/PT963756E/pt unknown
- 1994-12-19 PT PT94309461T patent/PT664121E/pt unknown
- 1994-12-19 ES ES01200197T patent/ES2210089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 EP EP94309461A patent/EP0664121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 CZ CZ19943204A patent/CZ286365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 KR KR1019940034913A patent/KR950016722A/ko not_active Ceased
- 1994-12-19 DE DE69428882T patent/DE69428882T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 CA CA002138508A patent/CA2138508A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-19 UA UA94129199A patent/UA39941C2/uk unknown
- 1994-12-19 EP EP01200197A patent/EP1095654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 JP JP6314536A patent/JPH07196498A/ja active Pending
- 1994-12-19 PT PT01200197T patent/PT1095654E/pt unknown
- 1994-12-19 AT AT01200197T patent/ATE254459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 ZA ZA9410091A patent/ZA9410091B/xx unknown
- 1994-12-19 CN CN94119272A patent/CN1095663C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-19 NZ NZ270162A patent/NZ270162A/en unknown
- 1994-12-19 ES ES94309461T patent/ES2163425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 HU HU9403660A patent/HUT71476A/hu unknown
- 1994-12-19 NO NO19944913A patent/NO313083B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 TW TW083111830A patent/TW427902B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-19 EP EP98201404A patent/EP0963756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-19 ES ES98201404T patent/ES2215270T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286365B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy | |
| AU702575B2 (en) | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol | |
| JPH10513475A (ja) | 細胞−細胞接着を阻止する方法 | |
| CZ322094A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting alzheimer's disease | |
| JPH10504572A (ja) | ウイルスの複製を阻害する方法 | |
| US5604248A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs | |
| CZ287535B6 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibition of angiogenesis and/or angiogenic diseases | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| CZ320694A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases | |
| US5426123A (en) | Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| US5637598A (en) | Methods of inhibiting bone loss | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| CZ51997A3 (en) | Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures | |
| CZ375098A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro zvyšování syntézy endothelového oxidu dusičného |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041219 |