CZ286365B6 - Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy Download PDF

Info

Publication number
CZ286365B6
CZ286365B6 CZ19943204A CZ320494A CZ286365B6 CZ 286365 B6 CZ286365 B6 CZ 286365B6 CZ 19943204 A CZ19943204 A CZ 19943204A CZ 320494 A CZ320494 A CZ 320494A CZ 286365 B6 CZ286365 B6 CZ 286365B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
benzothiophene derivative
alkyl
atherosclerosis
Prior art date
Application number
CZ19943204A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ320494A3 (en
Inventor
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ320494A3 publication Critical patent/CZ320494A3/cs
Publication of CZ286365B6 publication Critical patent/CZ286365B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1.n. a R.sub.3.n. na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce.para..tab.-C=O.tab.nebo.tab.-C=O.para..tab. |.tab..tab. |.para..tab.(C.sub.1.n..tvpom.C.sub.6.n..tvmez.alkyl).tab. Ar.para.kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, R.sub.2.n. skupinu vzorce (a), (b), (c) nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů, superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a aterosklerózy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace a aterosklerózy. Zvláště se vynález týká určitých sloučenin, které jsou užitečné jakožto inhibitoiy LDL lipidové oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů (AGE) nebo glykace AGE proteinů a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Ateroskleróza se projevuje svou hlavní komplikací, ischemickou chorobou srdce, a stává se hlavní příčinou úmrtí v průmyslových zemích. Nyní je přijatelným názor, že ateroskleróza může začínat místním poškozením arteriálního endothelia s následnou proliferací arteriálních buněk hladkého svalu ze střední vrstvy do vnitřní vrstvy spolu s ukládáním lipidů a akumulací makrofágů, odvozeného od pěnových buněk v místě poškození. Když se aterosklerotická destička vyvíjí, postupně zahrnuje více a více ovlivněných krevních cév a může vést případně k ischemii nebo k infarktu. Proto je žádoucí vyvinout způsob inhibice postupu aterosklerózy napadených jedinců.
Na základě laboratorních pokusů se zjistilo, že peroxidace LDL lipidu, například podílů nenasycených mastných kyselin LDL cholesterylesterů a fosfolipidů, usnadňuje akumulaci cholesterolu v systému monocyt/makrofágy, který je případně transformován do pěnových buněk a ukládá se v subendotheliální oblasti stěn cév. Akumulace pěnových buněk v cévách se pozná jako časná skutečnost při vytváření aterosklerotické destičky. Proto je domněnka, že peroxidace LDL lipidu je důležitou nezbytnou podmínkou usnadnění akumulace cholesterolu v cévních stěnách a následného vytváření aterosklerotické destičky. Například se ukázalo, že systém monocyt/makrofág přijímá a odbourává nativní LDL poměrně malou rychlostí a bez výrazné akumulace cholesterolu. Na rozdíl od toho oxidovaný LDL je přijímán tímto systémem monocyt/makrofág mnohem vyšší měrou a s výraznou akumulací cholesterolu (Parthasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, str. 641, 1986). Je proto žádoucí vyvinout způsob inhibice LDL lipidové peroxidace u osob, které to potřebují.
Zjistilo se, že 2,2'-bis(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylthio)propan (označovaný také jakožto probucol), který je známým antioxidantem, může předcházet postupu aterosklerózy způsobem, který je nezávislý na svém vlivu na snižování hladin cholesterolu v plasmě (Kita a kol., Proč. Nati. Acad., Sci USA 84, str. 5928, 1987 a Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, str. 7725, 1987). Je domněnka, že antioxidanty, jako například probucol, mohou předcházet nebo bránit vývoji aterosklerózy inhibici peroxidace LDL a tak předcházet usnadněné akumulaci cholesterolu v systému monocyt/makrofágy, který se popřípadě transformuje na pěnové buňky a ukládá se v subendotheliálním prostoru cévních stěn (Parthasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, str. 641,1986). Je tedy žádoucí vyvinout způsob inhibice peroxidace LDL.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL lipidové oxidace, aterosklerózy, AGE a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů v případě lidí nebo jiných savců spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát benzothiofenu obecného vzorce I
-1 CZ 286365 B6
kde znamená
Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce —C—O nebo —C—O
I I (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
R2 skupinu vzorce
nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty benzothiofenu obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, AGE a superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám nebo jiným savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu benzothiofenu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů, účinná pro inhibici shora uvedených obtíží. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí a jiných savců se shora uvedenými obtížemi a ošetřování již nastalých takových stavů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou tedy užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulámí nebo intravenózní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty benzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se
-2CZ 286365 B6 alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Vynález zahrnuje použití následující sloučeniny, známé jakožto raloxifen:
<IA)
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinu substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4dioát, hexin-l,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, pbromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množstvím kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy
-3CZ 286365 B6 a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafín; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartemí amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně s určité části zažívacího traktu podle možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Ateroskleróza je onemocnění charakterizované vývojem a růstem aterosklerotických poranění nebo destiček. Identifikace nemocných, potřebujících ošetření aterosklerózy, je záležitostí lékaře. Například jedinci, kteří buď trpí klinicky významnou aterosklerózou nebo u kteiých je nebezpečí vývoje klinicky významné aterosklerózy, potřebují ošetřování proti ateroskleróze. Školení pracovníci mohou snadno určit klinickými zkouškami, fyzikálními zkouškami nebo podle rodových dispozic, zdali jedinec potřebuje ošetření proti ateroskleróze.
Účinným antiaterosklerotickým množstvím sloučeniny obecného vzorce I je množství potřebné pro inhibici vývoje nebo pokračování aterosklerózy. Účinným je také ošetřování aterosklerózy, které účinně zpomaluje, přerušuje, omezuje nebo ukončuje aterosklerotické onemocnění nebo vývoj nebo růst destiček, přičemž nutně nemusí zcela eliminovat aterosklerózu. Pracovníci v oboru za úspěšné ošetřování aterosklerózy považují profylaxi v prevenci aterosklerotického onemocnění nebo vytváření destiček.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I inhibují oxidaci LDL navozenou mědí nebo oxidaci na bázi makrofágu, zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibici nebo vytváření pokročilých glykosylačních konečných produktů (AGE) včetně glykace proteinů jako jsou například AGE-albumin, AGE kolagen a AGE-LDL. Například kardiovaskulární komplikace, pozorované u diabetiků, jsou pravděpodobně alespoň částečně působeny vzrůstem množství AGE modifikovaných proteinů. Proto zahrnuje vynález rovněž inhibici onemocnění, ke kterým přispívá zvýšená hladina AGE modifikovaných proteinů.
Vynález také zahrnuje inhibici superoxidových iontů a hladiny nebo množství jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů (ROI = reactive oxygen intermediate). Sloučeniny pro svou schopnost lapat volné radikály syndrom akutních dýchacích potíží, syntetická zánětlivá odezva pozorovaná
-4CZ 286365 B6 často po bypasové kardiopulmonámí chirurgii, pankreatitida a problémy při dlouhotrvající respirační terapii, spojené s vysokými hladinami kyslíku.
Je známo, že peroxidace LDL lipidu, například podílu nenasycených mastných kyselin LDL cholesterylesterů a fosfolipidů, usnadňuje ukládání makrofágů, které se následně ukládají na cévních stěnách a transformují se na pěnové buňky. Lékař je schopen určit jedince, kteří potřebují inhibici peroxidace LDL lipidu. Například takovými jedinci, kteří potřebují ošetření aterosklerózy, jak shora uvedeno, jsou rovněž jedinci, kteří potřebují inhibici peroxidace LDL lipidu. Účinným antioxidačním množstvím sloučeniny obecného vzorce I je množství, které inhibuje peroxidaci LDL lipidu v krvi ošetřovaného jedince.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené komplikace se může stanovit o sobě známým způsobem a pozorováním výsledků, získaných za analogických okolností. Účinná dávka sloučeniny se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například velikost, věk a obecný zdravotní stav jedince, druh ošetřovaného onemocnění, stupeň nebo závažnost onemocnění, odezva jedince, určitá podávači účinné látka, způsob podání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného farmaceutického prostředku, volený dávkovači režim a druh současně podávaných účinných látek.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibice nežádoucího stavu.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné je také podávání účinných látek podle vynálezu orální cestou. Pro takové účely jsou vhodné následující příkladné orální formy, které jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0
-5CZ 286365 B6 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen5,0 škrob, NF108,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen10,0 škrob, NF103,0 škrob, rozplývavý prášek225,3 silikonová kapalina 350 mPas1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen50,0 škrob, NF150,0 škrob, rozplývavý prášek397,0 silikonová kapalina 350 mPas3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až1000 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0
-6CZ 286365 B6
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natrimkarboxymethylovaný Škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Suspenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00mg sirup 1,25 ml roztok kysel iny benzoové 0,10 ml chuťová přísadaq.v.
barvivoq.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Test 1
Zkoušky s thiobarbiturovou kyselinou, kterou popsal Schuh a kol., (PNAS 75, str. 3173, 1978) a modifikované Morelem a kol., (Lab Invest 55, str. 419, 1986) se používá ke stanovení stupně inhibice LDL peroxidace estradiolem a sloučeninou A podle vynálezu. Inkubuje se po dobu 5 až 18 hodin při teplotě 37 °C 1 ml roztoku obsahujícího 250 mikrogramů (pg) LDL buď s estradiolem nebo se sloučeninou A podle vynálezu v proměnlivém množství 1 až 30 pg v přítomnosti 5 pM síranu měďnatého. Po inkubaci se přidá 1 ml 25% kyseliny trichloroctové a 1 ml 1% kyseliny thiobarbiturové. Všechny vzorky se zahříváním udržují na teplotě varu po dobu 45 minut a měří se fluorescence při 515 nm excitaci a 553 nm emisní délce vlny.
(Sloučeninou A je sloučenina obecného vzorce I kde znamená Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku a R21-pyrrolidinoskupinu.)
TBAR jednotky
Podmínky 25 pM 5 pM 1 pM OpM
sloučenina A 78 109 142 356
estradiol 160 153 259 356
kontrola (prostá mědi) 90 90 90 90
Test 2
Residentní makrofágy z myší peritoneální dutiny se nanesou v množství 1 x 106 buněk na důlek v prostředí F10 bez sera. LDL dialyzovaný a filtrovaný 0,2 mikrometrovým filtrem se přidá do každého důlku v konečné koncentraci 1 mg/ml (500 pg na každý důlek) a makrofágy se
-7CL 286365 B6 zpracovávají 1 až 5 μΜ sloučeniny A nebo kontroly po 24 hodin. Důlky určeného prostředí představují LDL inkubované přes noc na téže destičce s prostředím F10 bez buněk. Tato hodnota se odečte od hodnot TBAR, získaných v přítomnosti rezidentních makrofágů a odrážejí rozsah buněčné modifikace LDL.
Podmínky TBAR jednotky kontrola
130 sloučenina A 5 μΜ30 sloučenina A 2,5 μΜ75 ίο sloučenina A 1 μΜ129 estradiol A 25 μΜ30
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace, aterosklerózy, postupující glykosylace konečných produktů, superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů obsahující jako účinnou látku derivát benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
    Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    35 -C=O nebo -C=O
    I I (Cr6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma
    40 substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    -8CZ 286365 B6
    R.2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici LDL oxidace.
  2. 2. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
  3. 3. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I (I>
    kde znamená
    R, a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -9CZ 286365 B6
    -C=0 nebo -C=O
    I I (C[—6 alkyl) Ar
    5 kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici aterosklerózy.
  4. 4. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
    -10CZ 286365 B6
  5. 5. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I (I) kde znamená
    Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -C=O nebo -C=O
    I I (C1-6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, Ci-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmacetického prostředku pro inhibici ischemické choroby srdeční.
    -11CZ 286365 B6
  6. 6. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 5 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
  7. 7. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
    Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -C=O nebo -C=O
    I I (C1-6 alkyl) Ar kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    -12CZ 286365 B6
    R2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici superoxidových aniontů a jiných reaktivních kyslíkatých meziproduktů.
  8. 8. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 7 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
  9. 9. Použití derivátu benzothiofenu obecného vzorce I <I>
    kde znamená
    Ri a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -13CZ 286365 B6
    -C=O (Cj-6 alkyl) nebo -C=O
    I
    Ar kde Ar znamená fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru, fluoru, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
    R.2 skupinu vzorce nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici pokročilých glykosylačních konečných produktů.
  10. 10. Použití derivátu benzothiofenu podle nároku 9 obecného vzorce I, kterým je derivát benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridová sůl.
CZ19943204A 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy CZ286365B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17060693A 1993-12-21 1993-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ320494A3 CZ320494A3 (en) 1995-09-13
CZ286365B6 true CZ286365B6 (cs) 2000-03-15

Family

ID=22620568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943204A CZ286365B6 (cs) 1993-12-21 1994-12-19 Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy

Country Status (20)

Country Link
EP (3) EP0664121B1 (cs)
JP (1) JPH07196498A (cs)
KR (1) KR950016722A (cs)
CN (1) CN1095663C (cs)
AT (3) ATE207749T1 (cs)
AU (1) AU698389B2 (cs)
CA (1) CA2138508A1 (cs)
CZ (1) CZ286365B6 (cs)
DE (3) DE69433348T2 (cs)
DK (2) DK0664121T3 (cs)
ES (3) ES2210089T3 (cs)
HU (1) HUT71476A (cs)
IL (1) IL112034A (cs)
NO (1) NO313083B1 (cs)
NZ (1) NZ270162A (cs)
PT (3) PT664121E (cs)
RU (1) RU2127592C1 (cs)
TW (1) TW427902B (cs)
UA (1) UA39941C2 (cs)
ZA (1) ZA9410091B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
DE69622472T2 (de) * 1995-06-07 2003-02-06 Lilly Co Eli Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
US6353003B1 (en) * 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
KR100478181B1 (ko) 1998-08-24 2005-03-23 토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템 카르보닐 스트레스상태 개선제 및 복막투석액
RU2464794C1 (ru) * 2011-10-25 2012-10-27 Канапья Табылдыевич Шагиев Состав для производства кисломолочного продукта "курт"
CN103768601A (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 中国科学院上海生命科学研究院 抑制micro-RNA155用于预防和治疗动脉粥样硬化的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07196498A (ja) 1995-08-01
DE69428882D1 (de) 2001-12-06
CN1095663C (zh) 2002-12-11
NZ270162A (en) 1997-06-24
IL112034A0 (en) 1995-03-15
ZA9410091B (en) 1996-06-19
ATE260104T1 (de) 2004-03-15
CZ320494A3 (en) 1995-09-13
IL112034A (en) 1999-03-12
EP1095654B1 (en) 2003-11-19
DK0664121T3 (da) 2001-12-03
PT963756E (pt) 2004-06-30
ES2215270T3 (es) 2004-10-01
PT1095654E (pt) 2004-04-30
EP0963756A2 (en) 1999-12-15
ATE254459T1 (de) 2003-12-15
UA39941C2 (uk) 2001-07-16
RU2127592C1 (ru) 1999-03-20
RU94045270A (ru) 1996-10-20
EP1095654A2 (en) 2001-05-02
EP0963756A3 (en) 1999-12-22
DE69428882T2 (de) 2002-04-25
EP0963756B1 (en) 2004-02-25
DK1095654T3 (da) 2004-03-15
CN1108090A (zh) 1995-09-13
DE69433578T2 (de) 2004-12-16
NO313083B1 (no) 2002-08-12
ES2210089T3 (es) 2004-07-01
AU8156394A (en) 1995-06-29
HUT71476A (en) 1995-11-28
EP0664121A1 (en) 1995-07-26
PT664121E (pt) 2002-03-28
CA2138508A1 (en) 1995-06-22
TW427902B (en) 2001-04-01
ES2163425T3 (es) 2002-02-01
EP1095654A3 (en) 2001-06-13
NO944913D0 (no) 1994-12-19
NO944913L (no) 1995-06-22
DE69433578D1 (de) 2004-04-01
DE69433348T2 (de) 2004-08-26
HU9403660D0 (en) 1995-02-28
ATE207749T1 (de) 2001-11-15
AU698389B2 (en) 1998-10-29
DE69433348D1 (de) 2003-12-24
KR950016722A (ko) 1995-07-20
EP0664121B1 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286365B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy
AU702575B2 (en) Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
JPH10513475A (ja) 細胞−細胞接着を阻止する方法
CZ322094A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting alzheimer&#39;s disease
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
JPH10504572A (ja) ウイルスの複製を阻害する方法
CZ287535B6 (en) Pharmaceutical preparation for inhibition of angiogenesis and/or angiogenic diseases
US5426123A (en) Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5637598A (en) Methods of inhibiting bone loss
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
CZ375098A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro zvyšování syntézy endothelového oxidu dusičného

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041219