ES2215270T3 - Inhibicion de productos terminales de glicosilacion avanzada. - Google Patents
Inhibicion de productos terminales de glicosilacion avanzada.Info
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Abstract
SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR LA OXIDACION DEL LDL, LA ARTERIOSCLEROSIS, LOS PRODUCTOS FINALES DE LA GLICOSILACION AVANZADA Y LOS ANIONES DE SUPEROXIDOS Y OTROS COMPUESTOS INTERMEDIOS DE OXIGENO REACTIVO, QUE COMPRENDEN LA ADMINISTRACION A UN HUMANO O A OTRO MAMIFERO CON NECESIDAD DEL TRATAMIENTO DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO QUE TIENE LA FORMULA (I) EN LA QUE R 1 Y R 3 SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, -CH 3 , LA FORMULA (II) O LA FORMULA (III) EN DONDE AR ES FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 2 ES LA FORMULA (IV), (V) O (VI), ASIMISMO SE PRESENTAN LAS SALES Y SOLVATOS FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DEL COMPUESTO.
Description
Inhibición de productos terminales de
glicosilación avanzada.
La arteriosclerosis como se manifiesta en su
principal complicación clínica, la cardiopatía isquémica, continúa
siendo la principal causa de muerte en los países industrializados.
Ahora está muy aceptado que la arteriosclerosis puede comenzar con
una lesión local en el endotelio arterial seguida de proliferación
de las células del músculo liso arterial a partir de la túnica media
hacia la túnica íntima junto con deposición de lípidos y
acumulación de células espumosas derivadas de macrófagos en la
lesión. A medida que la placa aterosclerótica se desarrolla incluye,
progresivamente, más y más del vaso sanguíneo afectado y,
eventualmente, puede conducir a isquemia o infarto. Por lo tanto, es
deseable proporcionar métodos para inhibir la progresión de la
arteriosclerosis en pacientes en necesidad de ello.
Hay evidencia, en base a hallazgos en animales y
de laboratorio, que la peroxidación de los lípidos de la LDL, tales
como las porciones de ácidos grasos insaturados de los ésteres de
colesterol y de los fosfolípidos de la LDL, facilita la acumulación
de colesterol en los monocitos / macrófagos que, eventualmente, se
transforman en células espumosas y se depositan en el espacio
subendotelial de la pared del vaso. La acumulación de células
espumosas en la pared del vaso se reconoce como un suceso temprano
en la formación de una placa aterosclerótica. De este modo, se cree
que la peroxidación de los lípidos de la LDL es un prerrequisito
importante para la acumulación facilitada del colesterol en la
pared del vaso y la subsecuente formación de una placa
aterosclerótica. Por ejemplo, se ha mostrado que los monocitos /
macrófagos capturan y degradan LDL natural a velocidades
relativamente bajas y sin una acumulación marcada de colesterol.
Por el contrario, las LDL oxidadas son capturadas por estos
monocitos / macrófagos a velocidades mucho mayores y con acumulación
marcada de colesterol [(Parthasarathy y col., J. Clin. Invest. 77,
641 (1986)]. Por tanto, es deseable proporcionar métodos para
inhibir la peroxidación de los lípidos de la LDL en un paciente en
necesidad de ello.
Se ha mostrado que el 2,2'-bis
(3,5-di-terciario-butil-4-hidroxifeniltio)
propano (también conocido como probucol), que es un conocido
antioxidante, puede impedir la progresión de la aterosclerosis de
una manera que es independiente de su efecto sobre las
concentraciones de colesterol plasmático en descenso [véase Kita y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5928 (1987); Carew y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7725 (1987)]. Se cree que los
antioxidantes, tales como el probucol, pueden impedir o inhibir el
desarrollo del aterosclerosis inhibiendo la peroxidación de la LDL
y, de este modo, impedir la acumulación facilitada de colesterol en
los monocitos / macrófagos que, eventualmente, se transforman en
células espumosas y se depositan en el espacio subendotelial de la
pared del vaso [véase Parthasarathy y col., J. Clin. Invest. 77,
641 (1986)]. De acuerdo con esto, es deseable proporcionar un método
para inhibir la peroxidación de la LDL.
La presente invención se refiere a determinados
compuestos que son útiles como inhibidores de los productos finales
de glucosilación avanzada (AGE), o la glucosilación de las proteínas
AGE.
La invención proporciona el uso de un compuesto
de fórmula
en la que R_{1} y R_{3} son
independientemente hidrógeno, -CH_{3},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- (alquilo C_{1}-C_{6}) o ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- Ar, siendo Ar, fenilo opcionalmente sustituido;
R_{2} es 2
3
y
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del
mismo, en la preparación de un medicamento útil para inhibir los
productos finales de glucosilación
avanzada.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de un grupo seleccionado de compuestos, los de
fórmula I, que son útiles para inhibir los AGE. El uso
proporcionado por esta invención se pone en práctica mediante la
administración a un ser humano o a otro mamífero en necesidad de una
dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir
los anteriores. El término inhibir se define para que incluya su
significado generalmente aceptado que incluye el tratamiento
profiláctico de un sujeto humano para incurrir en uno de los
anteriores y mantenerlo bajo control y/o el tratamiento de un
problema existente enumerado anteriormente. En sí mismo, el presente
método incluye el tratamiento terapéutico médico y/o el tratamiento
profiláctico, según sea apropiado.
Generalmente, el compuesto se formula con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes y se comprime en
comprimidos o se formula como elixires o soluciones para la
administración oral oportuna o se administra a través de las vías
intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden administrarse
transdérmicamente y pueden formularse como formas farmacéuticas de
liberación sostenida y similares.
Los compuestos de fórmula I usados en la presente
invención pueden hacerse de acuerdo a los procedimientos
establecidos, tales como los detallados en las patentes de Estados
Unidos Nº 4.133.814, 4.418.068 y 4.380.635. En general, el
procedimiento comienza con un benzo[b]tiofeno que
tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo
2-(4-hidroxifenilo). El compuesto de partida se
protege, se acila, y se desprotege para formar los compuestos de
fórmula I. Los ejemplos de la preparación de tales compuestos se
proporcionan en las patentes de Estados Unidos citadas
anteriormente. El fenilo opcionalmente sustituido incluye fenilo y
fenilo sustituido una vez o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitro, cloro, flúor o
tr(cloro o fluoro) metilo.
En la invención se incluye el uso del siguiente
compuesto, conocido como raloxifeno:
Los compuestos usados en esta invención forman
sales de adición ácida y básica farmacéuticamente aceptables con
una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos e
incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan
frecuentemente en la química farmacéutica. Tales sales son también
parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para
formar tales sales incluyen el clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y
similares. También pueden usarse las sales derivadas de ácidos
orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos,
ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos
e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y
aromaticosulfónicos. De este modo, tales sales farmacéuticamente
aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato,
acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato,
hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftalen-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato,
sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato,
sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato,
etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato,
metansulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato,
p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato y
similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables se forman, típicamente, haciéndose reaccionar un
compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso del
ácido. Generalmente, los reactivos se combinan en un disolvente
mutuo tal como éter dietílico o benceno. Normalmente, la sal
precipita en la solución en, aproximadamente, una hora a diez días y
puede aislarse mediante filtración o el disolvente puede eliminarse
mediante medios ordinarios.
Las bases usadas comúnmente para la formación de
sales incluyen hidróxido amónico e hidróxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos, así como aminas
alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas.
Las bases especialmente útiles en la preparación de las sales de
adición incluyen hidróxido amónico, carbonato potásico, bicarbonato
sódico, hidróxido cálcico, metilamina, dietilamina, etilendiamina,
ciclohexilamina y etanolamina.
Generalmente, las sales farmacéuticamente
aceptables tienen características de solubilidad aumentada en
comparación con el compuesto a partir del cual derivan y, de este
modo, son frecuentemente más apreciadas para la formulación como
líquidos o emulsiones.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos pueden formularse con excipientes, diluyentes o
vehículos comunes y conformarse como comprimidos, cápsulas,
suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones
incluyen los siguientes: agentes de relleno y diluyentes tales como
almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; aglutinantes
tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa,
alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes hidratantes
tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como
agar-agar, carbonato cálcico y bicarbonato sódico;
agentes para retardar la disolución tales como parafina;
aceleradores de reabsorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; caolín y bentonita de superficie; y lubricantes tales
como talco, estearato cálcico y magnésico y polietilglicoles
sólidos.
Los compuestos también pueden formularse como
elixires o soluciones para la administración oral oportuna o como
soluciones apropiadas para la administración parenteral, por
ejemplo, a través de las vías intramuscular, subcutánea o
intravenosa. De un modo adicional, los compuestos son muy adecuados
para la formulación como formas farmacéuticas de liberación
sostenida y similares. Las formulaciones pueden constituirse de tal
forma que liberen el ingrediente activo sólo o, preferentemente, en
una parte particular del tracto digestivo, posiblemente a lo largo
de un período de tiempo. Los revestimientos, envueltas y matrices
protectoras pueden hacerse, por ejemplo, a partir de sustancias
poliméricas o ceras.
Puesto que los compuestos descritos inhiben la
oxidación de la LDL inducida por cobre o mediante oxidación basada
en macrófagos, el uso de la invención abarca la inhibición o la
formación de los productos finales de glucosilación avanzada (AGE)
incluyendo la glucosilación de proteínas tales como
AGE-albúmina, AGE-colágeno y
AGE-LDL. Por ejemplo, se cree que las
complicaciones cardiovasculares observadas en los diabéticos se
deben, al menos en parte, al aumento de las cantidades de proteínas
modificadas con AGE. Por lo tanto, la invención abarca la
inhibición de enfermedades en las que contribuyen las
concentraciones elevadas de proteínas modificadas con AGE.
Puede determinarse una dosis eficaz de los
compuestos descritos para las complicaciones enumeradas mediante el
uso de técnicas ordinarias y observando los resultados obtenidos en
circunstancias análogas. A la hora de determinar la dosis eficaz, se
consideran diversos factores que incluyen, pero no están limitados
a: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado de salud
general; la enfermedad específicamente implicada; el grado,
implicación o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente
individual; el compuesto en particular administrado; el modo de
administración; las características de biodisponibilidad de la
preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado;
y el uso de medicación acompañante.
De un modo generalmente aceptado, una dosis
diaria eficaz variará de 0,1 a 1000 mg / día y, más típicamente, de
50 a 200 mg / día. Tales dosificaciones se administrarán a un
sujeto en necesidad de tratamiento de una a tres veces al día o,
más frecuentemente, según se necesite, para inhibir eficazmente uno
de los problemas enumerados.
Normalmente, se prefiere administrar un compuesto
de fórmula I en la forma de una sal de adición ácida, tal como se
acostumbra en la administración de sustancias farmacéuticas que
llevan un grupo básico, tal como el anillo piperidino. También es
ventajoso administrar un compuesto como ese a través de la vía oral.
Para tales fines, están disponibles las siguientes formas
farmacéuticas orales.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" quiere decir un compuesto de fórmula I.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando
lo siguiente:
Ingrediente | Cantidad (mg / cápsula) |
Ingrediente activo | 0,1-1000 |
Almidón, NF | 0-650 |
Polvo fluidificado de almidón | 0-650 |
Silicona fluida de 3,5 cm^{2} / s | 0-15 |
Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a
través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se rellenan
cápsulas de gelatina dura.
Los ejemplos de las formulaciones específicas de
cápsulas del compuesto de fórmula I, en las que el compuesto es
raloxifeno, incluyen los mostrados más adelante:
Formulación
2
Ingrediente | Cantidad (mg / cápsula) |
Raloxifeno | 1 |
Almidón, NF | 112 |
Polvo fluidificado de almidón | 225,3 |
Silicona fluida de 3,5 cm^{2} / s | 1,7 |
Formulación
3
Ingrediente | Cantidad (mg / cápsula) |
Raloxifeno | 5 |
Almidón, NF | 108 |
Polvo fluidificado de almidón | 225,3 |
Silicona fluida de 3,5 cm^{2} / s | 1,7 |
Formulación
4
Ingrediente | Cantidad (mg / cápsula) |
Raloxifeno | 10 |
Almidón, NF | 103 |
Polvo fluidificado de almidón | 225,3 |
Silicona fluida de 3,5 cm^{2} / s | 1,7 |
Formulación
5
Ingrediente | Cantidad (mg / cápsula) |
Raloxifeno | 50 |
Almidón, NF | 150 |
Polvo fluidificado de almidón | 397 |
Silicona fluida de 3,5 cm^{2} / s | 3,0 |
Las formulaciones específicas anteriores pueden
cambiarse acatando las variaciones razonables proporciona-
das.
das.
Se prepara una formulación de comprimidos usando
los ingredientes de más adelante:
Formulación
6
Ingrediente | Cantidad (mg / comprimido) |
Ingrediente activo | 0,1-1000 |
Celulosa microcristalina | 0-650 |
Dióxido de silicio de pirólisis | 0-650 |
Ácido esteárico | 0-15 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
conformar comprimidos.
De un modo alternativo, los comprimidos, que
contienen, cada uno de ellos, 0,1-1000 mg de
ingrediente activo, se preparan como sigue:
Formulación
7
Ingrediente | Cantidad (mg / comprimido) |
Ingrediente activo | 0,1-1000 |
Almidón | 45 |
Celulosa microcristalina | 35 |
Polivinilpirrolidona (en forma de solución en | 4 |
agua al 10%) | |
Carboximetilcelulosa sódica | 4,5 |
Estearato magnésico | 0,5 |
Talco | 1 |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y
se mezclan exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se
mezcla con los polvos resultantes que, seguidamente, se hacen pasar
a través de un tamiz de malla Nº 14 de Estados Unidos. Los gránulos
producidos de esta manera se secan a 50-60ºC y se
hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 18 de Estados Unidos.
La carboximetilcelulosa sódica, el estearato magnésico y el talco,
se hicieron pasar previamente a través de un tamiz de malla Nº 60
de Estados Unidos y, seguidamente, se añadieron a los gránulos que,
después de mezclarse, se comprimieron en una máquina de comprimidos
para proporcionar comprimidos.
Las suspensiones, que tienen, cada una de ellas,
0,1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis, se
hacen como sigue:
\newpage
Formulación
8
Ingrediente | Cantidad (mg / 5 ml) |
Ingrediente activo | 0,1-1000 mg |
Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
Jarabe | 1,25 mg |
Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
Saborizante | cs |
Colorante | cs |
Agua purificada hasta | 5 ml |
El medicamento se hace pasar a través de un tamiz
de malla Nº 45 de Estados Unidos y se mezcla con la
carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave.
La solución de ácido benzoico, el saborizante y el colorante se
diluyen con algo del agua y se añaden agitando. Seguidamente, se
añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ensayo
1
Se usó el ensayo del ácido tiobarbitúrico como se
describe por Schuh y col. (PNAS 75: 3173,1978) y según se modifica
por Morel y col. (Lab Invest 55: 419,1986) para determinar el grado
de inhibición de la peroxidación de LDL por el estradiol y por el
compuesto A de la invención. Se incubó una solución de 1 ml que
contiene 250 microgramos (\mug) de LDL o bien con estradiol o bien
con el compuesto A de la invención en cantidades que varían de 1 a
30 \muM durante 5-18 horas a 37ºC en presencia de
CuSO_{4} 5 \muM. después de la incubación, se añadió 1 ml de
ácido tricloroacético 25% y 1 ml de ácido tiobarbitúrico 1%. Todas
las muestras se hirvieron durante 45 minutos y la fluorescencia se
midió a longitudes de onda de excitación de 515 nm y de emisión
de
553 nm.
553 nm.
(El compuesto A es un compuesto de fórmula I en
el que R_{1} y R_{3} son hidrógeno y R_{2} es
1-pirrolidino).
Unidades TBAR | ||||
Condiciones | 25 \muM | 5 \muM | 1 \muM | 0 \muM |
Compuesto A | 78 | 109 | 142 | 356 |
Estradiol | 160 | 153 | 259 | 356 |
Control (sin cobre) | 90 | 90 | 90 | 90 |
Ensayo
2
Se sembraron macrófagos residentes de la cavidad
peritoneal del ratón a 1 x 10^{6} células por pocillo en medio F10
sin suero. Se añadió LDL, que había sido dializada y filtrada a
través de un filtro de 0,2 \mum, a cada pocillo a una
concentración final de 1 mg / ml (500 \mug añadidos por pocillo)
y los macrófagos se trataron con 1-5 \muM del
compuesto A o con el control durante 24 horas. Los pocillos
designados con medio solo representan a la LDL incubada toda una
noche en la misma placa con medio F10 sin células. El valor se
sustrajo de los valores TBAR obtenidos en presencia de los
macrófagos residentes y reflejó la extensión de modificación
celular de la LDL.
\newpage
Condiciones | Unidades TBAR |
Control | 130 |
Compuesto A 5 \muM | 30 |
Compuesto A 2,5 \muM | 75 |
Compuesto A 1 \muM | 129 |
Estradiol 25 \muM | 30 |
Claims (3)
1. El uso de un compuesto que tiene la
fórmula
en la que R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, -CH_{3}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- (alquilo C_{1}-C_{6}) o ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- Ar, siendo Ar, fenilo opcionalmente sustituido;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
pirrolidino y piperidino; o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para
inhibir los productos terminales de glucosilación avanzada.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto es
o su sal
clorhidrato.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para
inhibir las complicaciones cardiovasculares observadas en la
diabetes.
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