RU2128992C1 - Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами - Google Patents

Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами Download PDF

Info

Publication number
RU2128992C1
RU2128992C1 RU94045155A RU94045155A RU2128992C1 RU 2128992 C1 RU2128992 C1 RU 2128992C1 RU 94045155 A RU94045155 A RU 94045155A RU 94045155 A RU94045155 A RU 94045155A RU 2128992 C1 RU2128992 C1 RU 2128992C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
agent
disease
compounds
inhibition
formula
Prior art date
Application number
RU94045155A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94045155A (ru
Inventor
Корнелиус Мэй Патрик
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94045155A publication Critical patent/RU94045155A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2128992C1 publication Critical patent/RU2128992C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой β-амилоидными пептидами. В качестве такого средства предложено соединение общей формулы (I), ранее известное как антиэстроген
Figure 00000001

где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород;
Figure 00000002

где Ar - необязательно эамещенный фенил; R2 выбирается из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 1 з.п.ф-лы.

Description

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой дегенеративное расстройство функции головного мозга, клинически характеризующееся прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, рассудка здравомыслия, эмоциональной уравновешенности, что постепенно приводит к полному умственному истощению и, в конечном итоге, к смерти. БА является распространенной причиной прогрессирующего умственного расстройства (слабоумия) пожилых людей и, как полагают, находится на четвертом месте среди наиболее часто встречающихся медицинских причин смерти в США. БА распространена в разных рассовых и этнических группах всего мира и представляет собой серьезную проблему общественного здоровья настоящего времени и будущего. Только в США по подсчетам на сегодняшний день подвержено этому заболеванию приблизительно от двух до трех миллионов человек. Доказано, что в настоящее время БА неизлечима.
Заболевание головного мозга БА проявляется в нейронной деградации и характерных повреждениях, которые определяют как амилоидогенные бляшки, васкулярную амилоидную болезнь кровеносных или/и лимфатических сосудов и связывание тонких нервных волокон в цитоплазме нейрона и его отростках. Большое количество этих поражений, особенно амилоидогенные бляшки и связывание нервных волокон в цитоплазме нейрона, у больных БА, как правило, обнаруживают в некоторых областях головного мозга, которые важны для функции памяти и мышления. Меньшее количество этих поражений и в более ограниченном анатомическом распространении находят в головном мозге пожилых людей, которые не страдают клинической формой БА. Амилоидогенные бляшки и васкулярная болезнь кровеносных и лимфатических сосудов также характерны для головного мозга пациентов с заболеванием Trisomy 21 (синдром Дауна) и наследственным внутримозговым кровоизлиянием с амилоидной дистрофией Dutch - типа (HCHWA-D). В настоящее время для точного диагноза необходимо, как правило, обнаружение вышеуказанных поражений в ткани головного мозга умершего больного пациента или, реже, в небольшом образце ткани головного мозга, взятого на биопсию посредством нейрохирургической операции.
Некоторые линии ясно показывают, что прогрессирующее церебральное отложение отдельных амилоидогенных протеинов, β- амилоиды протеинов, (βAP), играет роль зародыша в патогенезе БА и может предшествовать симптомам расстройства познавательной способности за годы и десятилетия (см., Selkoe, (1991) Neuron 6:487). Недавно было показано, что AP выделяется из нейронных клеток, выращенных в культуре, и присутствует в спинномозговой жидкости (CSF) как здоровых пациентов, так и больных БА (см. Seubert et al., (1992) Nature 359: 325-327).
Возможная корреляция бляшечной патологии разрабатывалась несколькими группами, показывающими прямую βAP-нейротоксичность в отношении выращенных нейронов. Прямая нейротоксичность βAP, как сообщалось ранее, ослабляется сообработкой с TGF-β (Chao et al., Soc. Neurosci. Abs., 19: 1251 (1993)).
Позднее, помимо прямой нейротоксичности, к патологии БА была отнесена воспалительная реакция в головном мозге больных БА, возможно обусловленная βAP. Ограниченное клиническое испытание с NSAID-индометацином продемонстрировало замедление прогрессирования слабоумия Альцгеймера (Rogerset et al., Science, 260: 1719 - 1720 (1993)).
Несмотря на прогресс в изучении и объяснении механизма БА сохраняется необходимость в разработке композиций и способов лечения этого заболевания. Способы лечения БА могли бы успешно основываться на лекарствах, которые способны увеличивать выработку в головном мозге TGF-β, снижая таким образом нейротоксичность, проводимую β-амилоидными пептидами, и уменьшая интенсивность воспалительной реакции, связанной с БА.
Данное изобретение предлагает способы ингибирования болезни Альцгеймера, которые включают введение человеку при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы I
Figure 00000006

где R1 и R3, независимо друг от друга, - водород, -CH3,
Figure 00000007

где Ar - необязательно замещенный фенил,
R2 выбирается из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,
и его фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Данное изобретение предлагает способ увеличения выделения TGF-β в головном мозге, включающий введение человеку при необходимости лечения эффективного количества соединения формулы I.
Данное изобретение предлагает также способ ингибирования нейротоксичности, проводимой β- амилоидными пептидами, и воспалительной реакции, связанной с болезнью Альцгеймера (БА), включающий введение человеку при необходимости лечения эффективного количества соединения формулы I.
Данное изобретение связано с открытием того факта, что выбранная группа бензотиофенов формулы I является полезной для ингибирования последствий болезни Альцгеймера и в особенности того, что соединения, как полагают, ингибируют воспалительную реакцию, связанную с этой болезнью, посредством увеличения выделения TGF-β в головной мозг. Изобретение включает способы практического применения посредством введения человеку при необходимости лечения дозы соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, эффективной для ингибирования болезни Альцгеймера. Способы охватывают как терапевтическое, так и профилактическое применение.
Термин "ингибирование" используется в его общепринятом значении, которое включает запрещение, предупреждение, сдерживание, ослабление, остановку, реверсию прогрессирования, ослабления тяжести или симптома заболевания или его последствия.
Термин "эффективное количество" означает количество соединения, необходимое для ингибирования болезни Альцгеймера или любого ее симптома, ингибирование нейротоксичности, проводимой β-амилоидными пептидами, или воспалительной реакции, связанной с болезнью Альцгеймера, или увеличения выделения TGF-β в головном мозге.
Как правило, соединение включается в композицию с обычными носителями, наполнителями, разбавителями, и спрессовывается в таблетки или изготавливается в форме эликсиров или растворов для удобного перорального введения, либо для введения внутримышечно или внутривенно. Соединения могут быть введены трансдермально и могут быть изготовлены в форме с контролируемым выделением действующего вещества и т.п.
Соединения, использованные в способах данного изобретения, могут быть получены согласно известным методикам или методами, схожими с ними, такими, как подробно описанные в патентах США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены в список литературных ссылок данного изобретения. Получение, как правило, начинается с исходного бензо(в)тиофена, имеющего в положении 6 гидроксильную группу, а в положении 2- 4-гидроксифенил. В исходное вещество вводят защитную группу, ацилируют, после чего защитную группу удаляют с получением соединений формулы I. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, указанных выше, и в примерах данного изобретения. Необязательно замещенный фенил включает фенил и фенил, содержащий в качестве заместителя одну или две группы C1-C2-алкил, C1-C4-алкокси, гидрокси, нитро, хлор, фтор или трихлор или фторметил.
Одним из соединений данного изобретения является ралоксифен (raloxifene), строение которого представлено ниже:
Figure 00000008

Соединения, применяемые в способах данного изобретения образуют фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-адитивные соли с широким спектром органических и неорганических кислот и оснований, которые включают физиологически приемлемые соли, часто используемые в фармахимии. Такие соли являются частью данного изобретения. Обычные неорганические кислоты, используемые для таких солей, включают соляную бромводородную, йодводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. Соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты, также могут использоваться. Эти фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафтали-2-бензоат, бромид, изобутират фенилбутират, -гидроксибутират, бутин-1,4-диат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликлят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, тетрафталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат (propiolate), пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензол-сульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбегзолсульфат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфаонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфаонат, ксилолсульфонат, тартарат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают реакцией соединения формулы I с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Реагенты соединяют в растворителе, взаимно приемлемом для обоих реагентов, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает в осадок из раствора в пределах временного интервала от 1 часа до 10 часов и может быть выделена фильтрованием, или растворитель отгонят общепринятыми способами.
Основания, используемые обычно для получения основно-адитивных солей, включают гидроокись аммония и гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно полезные для получения аддитивных солей, включают гидроокись аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно обладают лучшими характеристиками растворимости по сравнению с соединениями, из которых они получены, и поэтому часто более удобны для приготовления композиций в виде растворов или эмульсий.
Фармацевтические композиции могут быть изготовлены хорошо известными способами. Например, соединения могут быть введены в композиции с общепринятыми наполнителями, разбавителями или носителями, и изготовлены в форме таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Примерами наполнителей, разбавителей и носителей, пригодных для применения в таких композициях, являются: наполнители или разбавители, такие как крахмал, сахара, маннитол и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажнители, такие как глицерин; диспергаторы, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты замедления растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как четвертичные аммониевые производные; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция и стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли.
Соединения могут быть изготовлены в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или в виде растворов для парентерального введения, например внутримышечно, подкожно или внутривенно. Кроме того, соединения пригодны для изготовления форм с контролируемым выделением действующего вещества и т.п. То есть композиции могут быть составлены таким образом, что они выделяют активный ингредиент только или предпочтительно отдельными частями, возможно через какой-то период времени. Покрытия, обертки и защитные матрицы могут изготавливаться, например, из полимерных веществ или восков.
Соединения формулы I могут вводиться для профилактики и/или для терапевтического лечения болезни Альцгеймера. При терапевтическом применении соединения вводятся пациенту, уже страдающему этим заболеванием.
Конкретная доза соединения формулы I согласно данному изобретению будет зависеть от тяжести заболевания, способа введения и других факторов, которые будут учитываться лечащим врачом. В общем случае, приемлемые и эффективные ежедневные дозы будут составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/день, более типично от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг/день. Такие дозы будут вводиться пациенту при необходимости лечения от одного до приблизительно трех раз в день или более часто для обеспечения эффективного лечения.
Часто будет необходимо или обязательно вводить фармацевтические композиции прямо или опосредованно в головной мозг. Прямые методы обычно включают введение катетера с лекарством в вентрикулярную систему пациента для обхода гематоэнцефалического барьера. Непрямые методы, которые являются предпочтительными, включают изготовление композиций для обеспечения латентиирования лекарства путем конверсии гидрофильных лекарств в липид-растворимые лекарства. Латентиация достигается через блокирование гидроксильных, карбоксильных и первичных аминных групп, имеющихся в лекарстве, для повышения липидной растворимости лекарства и его способности преодолевать гематоэнцефалитический барьер. Согласно другому способу, доставка гидрофильных лекарств может быть повышена внутриартериальным вливанием гипертонических растворов, которые могут временно снимать гематоэнцефалитический барьер.
Обычно предпочтительными для применения являются соединения формулы I в форме кислотно-аддитивной соли, которая наиболее распространена для лекарственных средств, имеющих основную группу, такую как пиперидиновый цикл. Для этих целей приемлемыми являются следующие формы.
Композиции
В приведенных ниже композициях термин "Активный ингредиент" означает соединение формулы I.
Композиция 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих компонентов:
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал, NF - 0 - 650
Крахмал в виде текучего порошка - 0 - 650
Жидкий силикон 350 сантистокс - 0 - 15
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито размером 45 меш (США) и наполняют ими желатиновые капсулы.
Примеры конкретных композиций в форме капсул, которые содержат соединение формулы I, где R2 - пиперидино, (ралоксифен), представлены ниже.
Композиция 2: Капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Крахмал в виде текучего порошка - 225,3
Жидкий силикон, 350 сантистокс - 1,7
Композиция 3: Капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Крахмал в виде текучего порошка - 225,3
Жидкий силикон, 350 сантистокс - 1,7
Композиция 4: Капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Крахмал в виде текучего порошка - 225,3
Жидкий силикон, 350 сантистокс - 1,7
Композиция 5: Капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Крахмал в виде текучего порошка - 397
Жидкий силикон, 350 сантистокс - 3,0
Конкретные композиции, представленные выше, могут быть изменены в соответствии с необходимостью.
Композицию в форме таблеток получают с использованием ингредиентов, представленных ниже.
Композиция 6: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Микрокристаллическая целлюлоза - 0 - 650
Двуокись кремния - 0 - 650
Стеарат кислоты - 0 - 15
Компоненты смешивают и спрессовывают в формы таблеток.
Таблетки, содержащие каждая 0,1 - 1000 мг активного ингредиента, изготавливают другим способом, представленным ниже:
Композиция 7: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито размером 45 меш (США) и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, после чего образованную смесь пропускают через сито размером 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50-60oC и пропускают через сито размера 18 меш (США). Карбоксиметилцеллюлозу натрия, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито размером 60 меш (США), добавляют к гранулам, которые после смешения спрессовывают с получением таблеток.
Суспензии, содержащие 0,1 - 1000 мг лекарственного средства в 5 мл, изготавливают следующим образом:
Композиция 8: Суспензии
Ингредиент - Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент - 0,1 - 1000 мг
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Вкусовое вещество - г.о.
Краситель - г.о.
Очищенная вода - До 5 мл
Лекарственное средство пропускают через сито размером 45 меш (США) и смешивают с натриевой карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием густой пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусового вещества и красителя разводят в некотором количестве воды и добавляют при перемешивании. После этого добавляют необходимое количество воды до получения требуемого объема.
Испытания
План испытаний.
Для испытаний 1 и 2 предлагается следующий план эксперимента.
Амилины (amylins) могут быть куплены в Bachen, Inc. (Torrance, California), Peninsula Laboratories, Inc. 3 Belmont, California или могут быть синтезированы как описано ниже. Амилоид -β(1-40) и противоположный β- амилоидный пептид (40-1) могут быть куплены в Bachem, Inc. β2- микроглобулин может быть получен из Sigma Chemical (St. Louis, Missouri).
Маточные растворы пептидов (1μM) вновь приготавливают в стерильной очищенной от пирогена воде и разбавляют до указанных концентраций в определенных культуральных средах. Культуры гипокампа крысы (10 - 14 дней in vitro) обрабатывают пептидами или растворителем в течение 4 дней. Жизнеспособность кортикальных культур крысы визуально оценивают фазово-контрастной микроскопией и количественно оценивают измерением количества лактатдегидрогеназы (LDH), выделенной в культурированную среду.
Испытание 1
Первичные нейроны гипокамна крысы культурируют in vitro стандартными методами выращивания клеток. Амилоид-бета (Aβ)- пептид добавляют к культурированным клеткам при нормальной токсичной концентрации 25 - 50 мМ. Спустя 4 дня после обработки жизнеспособность культуры оценивают измерением количества лактатдегирогеназы, выделенной в культурированную среду. Лактатдегироненазы (LDH) измеряют в 20 мл аликвотах, выдержанных в DMEM, используя стандартную 340 пн кинетическую оценку (Sigma Catalog Number 228 - 20) в 96-ячеечном формате. Опыты осуществляют при 37oC в РС-управляемом считывающем устройстве марки Microplate Biokinetics plate reader (Bio-Tek Instruments) с использованием Delta Soft II software (v. 3.30, Biomet. Inc.) для анализа данных. Качество контрольных стандартов, содержащих нормальный и повышенный уровни сыворотки LDH (например, Sigma Enzyme Controls 2N L 2E), просматривают с каждым испытанием. Результаты представлены в виде единицы (LDH) на литр, где 1 единица определяется как количество энзима, которое будет катализировать образование 1 микромоля пикотинамидадениндинуклеотида в минуту в условиях испытания. Для защиты исследования соединение формулы I добавляют в культуру до и/или одновременно с амилиодом-β.
Активность соединений формулы I демонтируется уменьшением выделения LDH в среду (индикатор нейротоксичности) по сравнению с контролем.
Испытание 2
От пяти до пятидесяти крыс подвергают окклюзии четырех сосудов на 15 минут для индуцирования общей ишемии. Соединение данного изобретения вводят экспериментальным и контрольным животным до, в процессе окклюзии и/или в течение нескольких часов после 15-минутной окклюзии. Спустя 3 дня животных обезглавливают после ишемического инсульта и нейронного поражения в гиппокапусе и неостриатуме и исследуют визуально стандартными гистологическими методами.
Активность соединений формулы I демонтируется уменьшением нейронного поражения.
Испытание 3
От 5 до пятидесяти женщин выбирают для клинического исследования. Женщин являются постклимактерическими, то есть с прекращением менструации за 6 - 12 месяцев до начала исследования, с диагнозом легкой стадии болезни Альцгеймера (БА) и, как ожидается, с ухудшающимся симптомами БА в период исследования, но здоровые во всех других отношениях. Исследование проводят с плацебо-контрольной группой, то есть женщин делят на две группы, одна из которых принимает активный агент данного изобретения, а другая принимает плацебо. У пациентов отмечаются исходные симптомы, характерные для БА, то есть ухудшение памяти, познавательной способности, мыслительной способности и т.д. Женщины опытной группы получают от 50 до 200 мг активного агента в день перорально. Продолжительность курса терапевтического лечения составляет 6 - 36 месяцев. Точное регистрирование исходных симптом сохраняется в продолжении изучения в обоих группах, а в конце изучения эти результаты сравниваются. Сравнение результатов проводят между членами каждой группы и для каждого пациента относительно уровня симптом до начала изучения. Активность исследуемого лекарства иллюстрируется замедлением типичного ослабления познавательной способности и/или нарушений в поведении, связанных с БА.
Полезность соединений формулы I доказывается активностью по меньшей мере в одном из описанных выше испытаний.

Claims (2)

1. Применение соединения формулы I
Figure 00000009

где R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород,
Figure 00000010

Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбирается из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ингибирования нейротоксичности, опосредуемой β-амилоидными пептидами.
2. Применение по п.1, где указанным соединением является
Figure 00000011

или его гидрохлорид.
RU94045155A 1993-12-21 1994-12-19 Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами RU2128992C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,387 US5552415A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US08/171387 1993-12-21
US08/171,387 1993-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94045155A RU94045155A (ru) 1996-11-10
RU2128992C1 true RU2128992C1 (ru) 1999-04-20

Family

ID=22623556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94045155A RU2128992C1 (ru) 1993-12-21 1994-12-19 Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5552415A (ru)
EP (1) EP0659418A1 (ru)
JP (1) JPH07215854A (ru)
KR (1) KR950016738A (ru)
CN (2) CN1087937C (ru)
AU (1) AU688815B2 (ru)
CA (1) CA2138495A1 (ru)
CZ (1) CZ288984B6 (ru)
HU (1) HUT71465A (ru)
IL (1) IL112050A (ru)
NO (1) NO944928L (ru)
NZ (1) NZ270177A (ru)
RU (1) RU2128992C1 (ru)
ZA (1) ZA9410095B (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US6197833B1 (en) 1995-07-24 2001-03-06 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US6417198B1 (en) 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US7069634B1 (en) 1995-04-28 2006-07-04 Medtronic, Inc. Method for manufacturing a catheter
JPH11506923A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物
AU6277396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
JPH11510144A (ja) * 1995-07-24 1999-09-07 ユニバーシティー・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120269A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
US5846220A (en) * 1996-04-30 1998-12-08 Medtronic, Inc. Therapeutic method for treatment of Alzheimer's disease
US7189222B2 (en) 1996-04-30 2007-03-13 Medtronic, Inc. Therapeutic method of treatment of alzheimer's disease
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6942963B1 (en) 1997-01-10 2005-09-13 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying treatments for neurotoxicity in Alzheimer's disease caused by β-amyloid peptides
CA2277519A1 (en) * 1997-01-10 1998-07-16 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in alzheimer's disease by .beta.-amyloid peptides
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
WO1998052563A1 (en) * 1997-05-21 1998-11-26 Shionogi & Co., Ltd. REMEDIES FOR DEMENTIA OF ALZHEIMER TYPE CONTAINING η-SULTAM DERIVATIVES
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
WO1999051587A1 (fr) 1998-04-01 1999-10-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
BR9911217A (pt) * 1998-06-16 2001-03-06 Lilly Co Eli Métodos para ampliação dos nìveis de acetilcolina
JP2002518329A (ja) 1998-06-16 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アセチルコリンレベルを増加させる方法
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6326365B1 (en) 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6339078B1 (en) 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
AR027878A1 (es) * 1999-11-05 2003-04-16 Wyeth Corp Metodos para identificar y utilizar compuestos inhibidores de amiloides
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
EP1341548A4 (en) * 2000-11-03 2006-06-14 Massachusetts Inst Technology METHOD FOR IDENTIFYING TREATMENTS AGAINST NEUROTOXICITY IN ALZHEIMER DISEASE CAUSED BY $ g (b) -AMYLOIDPEPTIDE
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US6696039B2 (en) 2001-04-23 2004-02-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
ES2473581T3 (es) 2002-05-31 2014-07-07 Proteotech Inc. Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopat�as tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
WO2005105063A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Universita' Degli Studi Di Firenze Pharmaceutical compositions containing serms for the treatment of alzheimer's disease
US20080312587A1 (en) * 2005-06-10 2008-12-18 Gruenethal Gmbh System for the Oral Administration of Solids to Persons Suffering from Dementia
DE102005028862A1 (de) * 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2332687B1 (es) * 2008-03-13 2011-01-10 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables.
WO2010009327A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for the treatment of pathologies associated with aging and degenerative disorders
WO2010138869A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Modulation of phospholipase d for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2019146652A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 三井製糖株式会社 抗ｉ型アレルギー剤、及び肥満細胞又は好塩基球の脱顆粒抑制剤、並びに抗認知症剤、及び短期記憶障害改善／抑制剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (ru) * 1968-06-19 1970-01-05
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
AU3126593A (en) * 1991-11-25 1993-06-28 Healthguard, Incorporated Multistage coaxial encapsulated filter assembly
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
DE4320896A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Denecke Rainer Dr Med Vet Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Кон Р.М., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ. - М.: Медицина, 1986, 1986, с.75 - 617. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ288984B6 (cs) 2001-10-17
US5652259A (en) 1997-07-29
JPH07215854A (ja) 1995-08-15
IL112050A (en) 1999-03-12
CN1294913A (zh) 2001-05-16
CN1108098A (zh) 1995-09-13
EP0659418A1 (en) 1995-06-28
AU688815B2 (en) 1998-03-19
US5552415A (en) 1996-09-03
US5686476A (en) 1997-11-11
RU94045155A (ru) 1996-11-10
CA2138495A1 (en) 1995-06-22
NO944928D0 (no) 1994-12-19
CN1087937C (zh) 2002-07-24
NO944928L (no) 1995-06-22
IL112050A0 (en) 1995-03-15
HU9403668D0 (en) 1995-02-28
ZA9410095B (en) 1996-06-19
AU8154694A (en) 1995-06-29
HUT71465A (en) 1995-11-28
NZ270177A (en) 1997-08-22
CZ322094A3 (en) 1995-09-13
KR950016738A (ko) 1995-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128992C1 (ru) Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами
RU2127592C1 (ru) Средство для ингибирования окисления липидов низкой плотности и подавления атеросклероза
DE69427806T2 (de) Methode zur Erhöhung des Libidos bei Frauen nach die Menopause
US5719191A (en) 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
US6489355B2 (en) Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
AU716064B2 (en) Methods of increasing nitric oxide synthesis
JPH11513665A (ja) プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei's disease
PT771201E (pt) Metodos para inibir a hiperplasia endometrica primaria