JPH11503749A - 支持剤であるデンプングリコール酸ナトリウムとの複合物およびその製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的活性物質と支持剤としてのデンプングリコール酸ナトリウムを含有する機械的に活性化された複合物が、活性物質そのもの、またはその既知の製剤よりも、活性物質の溶解速度が大きく、可溶化動力学が大きく、バイオアベイラビリティが大きく、および薬剤の血漿中ピーク濃度が改善された、機械的に活性化された複合物を得るために薬学的活性物質とデンプングリコール酸ナトリウムを高エネルギーで共に粉砕することにより調製される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 支持剤であるデンプングリコール酸ナトリウムとの複合物およびその製品発明の背景 本発明は、薬学的活性物質を支持剤と共に高エネルギー粉砕することにより形 成される機械的に活性化された複合物に関する。特に、本発明は支持剤としてデ ンプングリコール酸ナトリウムを使用した機械的に活性化された複合物の形成に 関する。このような複合物は、活性物質自体または従来の既知の技術で調剤され た製薬に比較して、活性物質の溶解速度および可溶化動力学が実質的に増大した 製薬の調剤に使用することができる。 従来の既知の技術においては、難溶解性の活性物質が、溶解速度を増大するた めに粉砕される。具体的には、活性物質は単独、または時として適当な支持剤と ともに、ハンマー、ピン、またはエアージェットなどのミルで粉砕される。支持 剤は、一般に、薬の所望の物理化学的変換を助ける。 米国特許第3,966,899号および4,036,990号は、難溶解性の薬剤の溶解速度を増 大させるために、薬剤およびベータ−1,4−グルカンの混合物を粉砕することを 教授している。 日本特許第7986607号においては、ベーターシクロデキストリンが、共粉砕(co -grinding)における支持剤として用いられ、単独またはラクトース、リン酸カル シウムおよびデンプンなどの他の賦形剤と共に使用されている。 ベータ−シクロデキストリンは、また、ドイツ国特許第3427788号においても 、ベンゾイミダゾール誘導体と共にボールミルによる粉砕に使用されている。 ミクロ結晶性セルロースの使用が、Chem．Pharm．Bull.，78，3340-6，1977、 Chem．Pharm．Bull.，78，3419-25，1978 および、Chem．Pharm．Bull.，28，65 2-6，1980 に記載されている。 ヨーロッパ特許第129893号には、シリカゲルおよび他の吸着剤が、グリセオフ ルビン、クロラフェニコールおよびテオフィリンなどの薬剤と共に使用されてい る。 米国特許第 4,639,370号は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウムおよびデキストランなどの水中で膨張するが不溶である ポリマーの、酢酸メドロキシプロゲステロン、グリセオフルビンおよびインドメ タシンなどの薬剤との使用を記載している。 しかし、複合物中に調剤される薬の特性を大きく改善する、機械的に活性化さ れた複合物を形成するための高エネルギー共粉砕プロセスにおいて、難溶解性の 薬学的活性物質と共に使用されるコスト効率の高い(cost-effective)支持剤が必 要とされる。発明の概要 本発明の目的は、活性物質そのものまたは従来の既知技術を使用して作成され た製剤と比較して活性物質の溶解速度および可溶化動力学が改良された、デンプ ングリコール酸ナトリウムおよび薬学的活性化物質の機械的に活性化された複合 物を提供することにある。該複合物は、難溶解性の薬学的活性物質と、支持剤で あるデンプングリコール酸ナトリウムとを高エネルギーミル中で共粉砕すること により得られる。 本発明の他の目的は、難溶解性の薬学的活性物質をデンプングリコール酸ナト リウムと共に高エネルギー粉砕することにより、機械的に活性化された複合物を 作成するプロセスおよび装置を提供することにある。 本発明のさらなる他の目的は、薬学的活性物質をデンプングリコール酸ナトリ ウムと共に高エネルギー粉砕することにより、薬学的活性物質の味をマスキング する方法を提供することにある。 これらおよび他の本発明の目的は、薬学的活性物質と活性物質の支持剤である デンプングリコール酸ナトリウムから構成される独自の機械的に活性化された複 合物により達成される。この複合物は、活性物質とデンプングリコール酸ナトリ ウムの複合物を共に高エネルギー粉砕して、活性物質自体また活性物質の従来の 既知の製剤と比較して実質的に薬学的活性物質の溶解速度が増大し、可溶化動力 学が向上され、より大きなバイオアベイラビリティ(bioavailability)を有し、 および血漿中のピーク薬物濃度が改善された、機械的に活性化された複合物を得 ることにより製造される。 本発明の他の側面は、機械的に活性化された複合物を製造するプロセスおよび そのための装置を提供するものである。 本発明のさらに別の側面は、活性物質およびデンプングリコール酸ナトリウム の、機械的に活性化された複合物を形成することにより、薬学的活性物質の味を マスキングする方法を提供するものである。 本発明の他の特徴および利点は、添付の図面を参照とした以下の本発明の説明 により、明らかになるものである。図面の簡単な説明 図１は、従来方法で粉砕されたイブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリ ウム（ＡおよびＢ）と高エネルギー共粉砕されたイブプロフェン−デンプングリ コール酸ナトリウム複合物（Ｃ）の溶解速度の比較を示すグラフである、 図２Ａおよび２Ｂは、それぞれ２５００倍および５０００倍のデンプングリコ ール酸ナトリウムのＳＥＭマイクログラフを示す、 図３Ａおよび３Ｂは、それぞれ２５００倍および５０００倍のイブプロフェン のＳＥＭマイクログラフを示す、 図４Ａおよび４Ｂは、１２０分間の高エネルギー粉砕した後の、それぞれ２５ ００倍および５０００倍の１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリ ウムの機械的に活性化された複合物のＳＥＭマイクログラフを示す、 図５Ａから５Ｄは、３０分間の高エネルギー粉砕した後の、それぞれ２５０倍 、１０００倍、２５００倍および５０００倍の、１：１イブプロフェン−デンプ ングリコール酸ナトリウムの機械的に活性化された複合物のＳＥＭマイクログラ フを示す、 図６は、１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウムの機械的に 活性化された複合物（Ａ）、１：０．５イブプロフェン−デンプングリコール酸 ナトリウムの機械的に活性化された複合物（Ｂ）を含有する錠剤および従来技術 によるイブプロフェン錠剤（Ｗ）についての血漿イブプロフェン濃度の平均デー タグラフである、 図７は、従来技術のイブプロフェン製剤（ＡおよびＢ）と、１：１イブプロフ ェン−デンプングリコール酸ナトリウムの機械的に活性化された複合物（Ｃおよ びＤ）を含有する製剤の溶解速度の比較を示すグラフであり、および 図８は、従来技術の製剤（Ａ）および１：１イブプロフェン−デンプングリコ ール酸ナトリウムの機械的に活性化された複合物を含有する製剤（Ｅ）の比較溶 解データを示す表である。本発明の好ましい実施例の詳細な説明 本発明は、難溶解性の薬学的活性物質とデンプングリコール酸ナトリウムを共 に高エネルギー粉砕することにより形成され、および既知技術を使用して調剤さ れた製剤に対して予期せざる大きな利点を有する、独自の機械的に活性化された 複合物を提供する。この複合物においては、難溶解性の活性物質はデンプングリ コール酸ナトリウム上に留まるかまたは支持される。難溶解性の活性物質は、十 分な臨床効果を取るに足らない量しか消化液中に溶解しない薬学的活性物質であ る。たとえば、難溶解性の活性物質は、一部の溶質に対しておよそ３０部以上の 溶剤が必要である。 機械的に活性化された複合物は、十分に溶解速度を増大、可溶化動力学を改善 、バイオアベイラビリティを増大、および血漿中の薬剤ピーク濃度を上昇させる など、大きく向上した薬剤特性を提供する。溶解速度および可溶化動力学は、薬 剤または製剤の性能を評価する既知のテスト方法である。 本発明者は、従来の既知の支持剤と比較して、デンプングリコール酸ナトリウ ムは安価で、所望の結果を得るまでの粉砕時間が十分に短く、および高エネルギ ーで共粉砕することにより未処理では難溶解性の薬学的活性物質との独自の機械 的に活性化された複合物を形成することから、デンプングリコール酸ナトリウム が有利な支持剤であることを期せずして見いだした。デンプングリコール酸ナト リウムは、膨潤容積が大きく（顆粒はその容積の３００％にまで膨潤する）、良 好な水和性を有する。 驚くべきことに、デンプングリコール酸ナトリウムは、複合物中に存在する活 性物質のエンタルピー(enthalpy)を低下させたり、または活性物質をアモルファ ス形状に転換、すなわちその結晶性を低下させることなく、その活性物質の溶解 速度を大きく増大する。機械的に活性化された複合物中の支持剤としてのデンプ ングリコール酸ナトリウムが、架橋ポリビニルピロリドンよりも優れた代替剤で あることが、思いがけなく判明した。 理論に捕らわれることなく、発明者は、独自の機械的に活性化された複合物が 、デンプングリコール酸ナトリウムと難溶解性の薬学的活性物質を共に高エネル ギー粉砕することにより形成されることを期せずして見いだした。このデンプン グリコール酸ナトリウムおよびそのような１種類または複数の活性物質を同時に 適当な高エネルギー粉砕装置で粉砕する。高エネルギー粉砕とは、二つの粉砕メ ディアの間に薬剤と支持剤粒子を置き、高エネルギー衝撃を二つの粉砕メディア の間に与えるプロセスである。高エネルギーの使用、およびデンプングリコール 酸ナトリウムの独自の予期せざる特性により、機械的に活性化された複合物が比 較的短時間で得られる。製薬技術における従来の粉砕プロセスおよび支持剤を使 用して、このような機械的に活性化された複合物を、実用上有効な時間で得るこ とは不可能であることが既に判明している。 図１は、従来方法で粉砕された１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸 ナトリウム（ＡおよびＢ）と高エネルギーで共に粉砕された１：１イブプロフェ ン−デンプングリコール酸ナトリウム複合物（Ｃ）の溶解速度のグラフを比較し 、溶解データを提示するものである。イブプロフェンとデンプングリコール酸ナ トリウムの１：１の複合物は、０番スクリーン（Ａ）および０００番スクリーン （Ｂ）に装備されたハンマーミル（フィッツミル）を使用して、ハンマー前進（ Ｆｏｒｗａｒｄ）、速度大で、粉砕した。高エネルギー振動粉砕ミル（Ｓｗｅｃ ｏ ＤＭ２４）を使用して、１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナト リウムを３０分間共に粉砕した（Ｃ）。溶解方法は、米国薬局方装置ＩＩ、１０ ０ｒｐｍ、ｐＨ１．２の緩衝液９００ｍＬを使用した。 高エネルギーで共粉砕されたイブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウ ム複合物Ｃの溶解速度は、従来方法で粉砕されたイブプロフェン−デンプングリ コール酸ナトリウムＡおよびＢよりも大きい。 図２Ａおよび２Ｂは、それぞれ２５００倍および５０００倍のデンプングリコ ール酸ナトリウムのＳＥＭマイクログラフを示す。図３Ａおよび３Ｂは、それぞ れ２５００倍および５０００倍のイブプロフェンのＳＥＭマイクログラフを示す 。図４Ａおよび４Ｂは、１２０分間の高エネルギー共粉砕後のそれぞれ２５００ 倍 および５０００倍の１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウムの 機械的に活性化された複合物のＳＥＭマイクログラフを示し、図５Ａから５Ｄは 、３０分間の高エネルギー共粉砕後のそれぞれ２５０倍、１０００倍、２５００ 倍および５０００倍の１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウム の機械的に活性化された複合物のＳＥＭマイクログラフを示す。 上記の図は、高エネルギーでのデンプングリコール酸ナトリウムとの粉砕によ り、イブプロフェン粒子の物理的構造に変化が生じるが、イブプロフェン粒子の 結晶性を低下することはないことを示している。デンプングリコール酸ナトリウ ムを難溶解性の薬剤の好ましい支持剤とする予期せざる有用な結果を生んだのは 、デンプングリコール酸ナトリウムの独特の予期せざる特性と機械的に活性化さ れた共粉砕複合物の構造であると考えられる。デンプングリコール酸ナトリウム の膨潤性も、共粉砕複合物をより形成しやすくしたと考えられる。 イブプロフェン粒子がその結晶性を保持しているため、溶解速度および可溶化 動力学特性は特に変化しないままである。しかし、驚くべきことに、イブプロフ ェンの溶解速度、可溶化動力学、バイオアベイラビリティ、および血漿中の薬剤 ピーク濃度が大きく改善される。このような改善された結果は、薬品のエンタル ピーおよびピーク融点を変えたり、これによりおそらくその物理化学的特性を拡 散して生化学的特性を変化させることなしに、従来技術において既知の他の支持 剤では一般に得ることができない。 デンプングリコール酸ナトリウム上に支持された薬学的活性物質の機械的に活 性化された複合物を含有する製剤は、活性物質そのものまたは従来の技術により 製造された活性物質の既知の製剤に比較して、活性物質の溶解速度、可溶化動力 学、バイオアベイラビリティ、および血漿中の薬剤ピーク濃度が十分に改善され ている。共粉砕時間を大きく短縮したことにより、デンプングリコール酸ナトリ ウムを支持剤として含有する機械的に活性化された複合物を含む製薬では、溶解 速度、可溶化動力学、バイオアベイラビリティ、および血漿中の薬剤ピーク濃度 が、従来技術の製薬と比較して改善されている。このように、デンプングリコー ル酸ナトリウムは、難溶解性の薬の製薬の製剤において、有効である。 図６は、１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウムの機械的に 活性化された複合物（Ａ）、１：０．５イブプロフェン−デンプングリコール酸 ナトリウムの機械的に活性化された複合物（Ｂ）を含む錠剤、および従来技術に よるイブプロフェン錠剤（Ｗ）の血漿中イブプロフェン濃度の平均データグラフ である（線を用いたプロット）。比較のために使用された従来技術によるイブプ ロフェン錠剤Ｗは、アドビル（Ａｄｖｉｌ^R）である。錠剤ＡおよびＢは、以下 の成分を有する。 図６は、製剤ＡおよびＢは、製剤Ｗよりも、かなり速くかつより多く体内に吸 収されることを示している。製剤Ｂにおける薬剤対キャリア比がより劣るために 、製剤Ｂの血漿イブプロフェン濃度は、製剤Ｗのものと近接すると考えられる。 図７は、溶解速度の比較を示すグラフと従来技術のイブプロフェン製剤（Ａお よびＢ）および１：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウム機械的 に活性化された複合物を含有する製剤（ＣおよびＤ）についての溶解データの表 を掲載する。溶解方法は、米国薬局方装置ＩＩ、１００ｒｐｍ、ｐＨ５．５の緩 衝液９００ｍＬ（ＡおよびＣ）、および５０ｒｐｍ、ｐＨ６．０の緩衝液９００ ｍＬ（ＢおよびＤ）を使用した。ＡおよびＢに使用された従来技術のイブプロフ ェン製剤は、ドロルミン（Ｄｏｌｏｒｍｉｎ^R）で、ＣおよびＤに使用された製 剤は、以下の成分を有する。 図７は、ＣおよびＤの溶解速度がＡおよびＢよりもかなり速いことを示す。 図８は、従来技術の２００ｍｇイブプロフェン錠剤（Ａ−Ａｄｖｉｌ^R）と１ ：１イブプロフェン−デンプングリコール酸ナトリウム機械的に活性化された複 合物を含有する２００ｍｇイブプロフェン錠剤（Ｅ）の溶解データの比較を示す 表である。溶解方法は、米国薬局方装置ＩＩ、５０ｒｐｍ、ｐＨ６．０の緩衝液 摂氏３７度を使用した。図８に示される値は、６つの錠剤の平均値である。錠剤 Ｅはフィルム皮膜を施されていないが、溶解値においては、フィルム皮膜がない ことは無視できる程度の差しか生じないと考えられる。図８は、錠剤Ｅが錠剤Ａ に比べてかなり溶解しやすいことを示す。 驚くべきことに、機械的に活性化された複合物の形成は、さらに、強い味を有 する薬学的活性物質の風味減退をもたらす。デンプングリコール酸ナトリウムは 、活性物質の味をマスキングし、これにより、従来技術の製剤では必要とされた 充填剤、フレーバーまたは甘味剤を削減または排除することができる。 機械的に活性化された複合物を作成するには、いずれも粉末状の活性物質とデ ンプングリコール酸ナトリウムをソリッドミキサーで混合する。活性物質および デンプングリコール酸ナトリウムは、どちらも０．０１から１０００ミクロンの 粒子サイズ分布を有する。 必要ではないが、混合したものは存在するかもしれない異物を排除するために 、成分物質の安定性を損なわない温度まで、減圧下で加熱することもできる。 加熱は、共粉砕を実施すると同じチャンバー内または、チャンバー外で実施で きる。 混合したものは、粉砕チャンバー中に粉砕メディアと共に導入する。好ましい 粉砕メディアは円筒型のメディアである。粉砕を実施する。高エネルギー共粉砕 を、約５分から４８時間、好ましくは約５分から８時間実施する。 他の既知の支持剤で得られると同等またはそれ以上に、活性物質自体と比較し て、活性物質の溶解速度、可溶化動力学、バイオアベイラビリティ、血漿中の薬 剤ピーク濃度を十分に改善するためにデンプングリコール酸ナトリウムが要した 粉砕時間が十分に短かったことが、期せずして見い出された。デンプングリコー ル酸ナトリウムと活性物質の高エネルギー粉砕においては、短時間の共粉砕で薬 物の特性を所望のとおりに増大するに十分で、加工費用においても大きな利点が ある。 この共粉砕プロセスには、溶剤または溶剤蒸気を添加することなしに所望の結 果が得られることも、期せずして見い出されている。この側面においても、支持 剤であるデンプングリコール酸ナトリウムは、一般に粉砕プロセスに溶剤の添加 を必要とする他の既知の支持剤とは異なって利点がある。溶剤を使用することも できるが、粉砕プロセスに溶剤を添加する必要はない。デンプングリコール酸ナ トリウムは、新水性ポリマーで典型的にはいくらかの水を含有し、これは粉砕プ ロセス中に周囲に放出される。無水または低水分含有量のデンプングリコール酸 ナトリウムでも本発明の結果を得ることが可能である。 共粉砕操作の終了後、得られる機械的に活性化された複合物を、必要に応じて 、天火または他の類似の装置にて成分物質の安定性を損なわない温度において、 乾燥させることも可能である。 機械的に活性化された複合物は、必要に応じて篩にかけて形成された会合体を 除去することができる。 本発明のプロセスに使用する好ましい高エネルギー粉砕装置は、粉砕メディア と粉砕される材料間の高衝撃エネルギーを利用するタイプのものである。このよ うなミルは、粉砕のためのエネルギーを振動数により生み出す。特に、円筒型粉 砕メディアを使用する高エネルギー振動ミルが好ましい。関係する特定の条件に もよるが、高エネルギー振動ミルは、従来のミルのエネルギーインプットの約１ ０から１０００倍を供給する。典型的には、高エネルギー粉砕装置は、バッチプ ロセスに使用され、約５０ｌｂｓ．／インプットエネルギー馬力から約４００ｌ ｂｓ．／インプットエネルギー馬力という、インプットエネルギー馬力に対する 粉砕負荷比を有する。これに反して、従来のミル装置は、典型的には、８００か ら１２００ｌｂｓ．／インプットエネルギー馬力で処理をおこなう。一般に、高 エネルギー粉砕装置のモーターの回転数は、約４００ｒｐｍと約１８００ｒｐｍ の間、好ましくは約９００ｒｐｍと約１５００ｒｐｍの間、さらに好ましくは約 １２００ｒｐｍである。高エネルギー粉砕装置の振動の垂直振幅は、典型的には 約８分の１インチから約８分の７インチ、リード角は、約０度と約９０度の間ま たは約２７０度と約３６０度の間である。 好ましくは、高エネルギー粉砕装置は、粉砕する材料の湿度および温度の管理 を行えるものである。材料の湿度および温度は、機械的に活性化された複合物を 形成するに最適な条件を提供するように管理される。このような最適条件は、複 合物の成分材料が悪い作用を受けないような条件を含む。 デンプングリコール酸ナトリウムは、エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ^R） 、タブロ（Ｔａｂｌｏ^R）およびプリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ^R）の商品名で市 販されている。 必要ではないが、デンプングリコール酸ナトリウムにより吸収される溶剤を、 活性物質と混合するデンプングリコール酸ナトリウムに入れてもよい。例として 、本発明における使用に適当な溶媒は、水、塩化メチレン、メタノール、エタノ ール、イソプロパノールおよびこれらの複合物である。 抗炎症剤、鎮痛剤、トランキライザー、鎮静剤、経口抗腫瘍剤、ステロイドな どの多くの薬物が、本発明の機械的に活性化された複合物と共に製剤するに適当 である。 本発明における使用に特に適当な活性物質には、イブプロフェン、ニフェジピ ンおよびメフェナム酸が含まれる。他の活性物質には、グリセオフルビン、ピロ キシカム、ジアセレイン、ディルチアゼム、酢酸メゲストロール、ニセルゴリン および類自体、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ロラゼパム、 オキザゼパム、エトドラクなどがある。 活性物質に対するデンプングリコール酸ナトリウムの重量比は、約１：１００ と１：０．３の間、好ましくは約１：１０と１：０．５の間である。 本発明による薬は、（即時または制御放出型）錠剤、噛み砕ける錠剤、（即時 または制御放出型）カプセル、懸濁液、経皮吸収性フィルム、および局所製剤な どの様々な薬学的投与形態に使用することができる。 即時放出型錠剤またはカプセルの製剤をするために、薬は通常薬学分野で使用 されるラクトース、デンプン、リン酸カルシウム、ミクロ結晶性セルロースなど の賦形剤と混合することができる。制御放出型錠剤またはカプセルを製剤するた めに、薬をメチルセルロースやその誘導体、ポリメチルメタクリン酸塩、エチル セルロースなどのポリマーと混合することができる。 本発明は、また、イブプロフェンと配合されたコデインなどの配合剤の製剤も 考えられる。 本発明のプロセスにより得られる製剤の特性は、以下の一つまたは複数の方法 により測定することができる。 −溶解速度、 −可溶化動力学、 −薬物に残存する結晶性に関係する、融解熱を測定するための示差スキャニン グ熱量測定方法 −融解点の低下を測定するための示差スキャニング熱量測定方法または他の熱 分析方法 以下の実施例は、限定をすることなく説明する目的で記載されるものである。 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 本発明は、これについての特定の実施例に関して説明されたが、多くの他の変 更、および修正、および他の使用は、当業者には明らかなものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャ，ジャティン ジェイ. アメリカ合衆国，ニューヨーク州 11413, ローレルトン，エヌ．コンデュイト アヴ ェニュー 227−15 イオン ラボス マ ニュファクチュアリング，インク．気付 (72)発明者 シャイナル，エドワード スィー. アメリカ合衆国，ニューヨーク州 11413, ローレルトン，エヌ．コンデュイト アヴ ェニュー 227−15 イオン ラボス マ ニュファクチュアリング，インク．気付

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高エネルギー粉砕され機械的に活性化された薬学的活性物質とデンプングリ コール酸ナトリウムの複合物で、活性物質そのものよりも活性物質の溶解速度が 増大、可溶化動力学が増大していることを特徴とする複合物。 ２．活性物質そのものよりも薬学的活性物質のバイオアベイラビリティが増大し ていることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化された複合物 。 ３．活性物質そのものよりも薬学的活性物質の血漿中ピーク薬剤濃度が増大して いることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化された複合物。 ４．活性物質そのものよりも薬学的活性物質の治療効果を有するピーク濃度に速 く到達することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化された複 合物。 ５．その薬学的活性物質が、抗炎症剤、鎮痛剤、トランキライザー、鎮静剤、経 口抗腫瘍剤、およびステロイドからなるグループから選択される請求の範囲第１ 項に記載の機械的に活性化された複合物。 ６．その薬学的活性物質が難溶解性である、請求の範囲第５項に記載の機械的に 活性化された複合物。 ７．その薬学的活性物質がイブプロフェンである、請求の範囲第５項に記載の機 械的に活性化された複合物。 ８．その薬学的活性物質がニフェジピンである、請求の範囲第４項に記載の機械 的に活性化された複合物。 ９．その薬学的活性物質がメフェナム酸である、請求の範囲第４項に記載の機械 的に活性化された複合物。 １０．その薬学的活性物質が難溶解性である、請求の範囲第１項に記載の機械的 に活性化された複合物。 １１．その薬学的活性物質の特徴的な味がマスキングされた、請求の範囲第１項 に記載の機械的に活性化された複合物。 １２．薬学的活性物質に対するデンプングリコール酸ナトリウムの重量比が、約 １：１００と１：０．３の間にある、請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化 された複合物。 １３．薬学的活性物質に対するデンプングリコール酸ナトリウムの重量比が、約 １：１０と１：０．５の間にある、請求の範囲第１２項に記載の機械的に活性化 された複合物。 １４．薬学的活性物質とデンプングリコール酸ナトリウムが、他のあらゆる溶媒 の非存在下で共に粉砕される、請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化された 複合物。 １５．請求の範囲第１項に記載の機械的に活性化された複合物とこのための賦形 剤からなる薬学的組成物。 １６．その組成物が噛み砕ける形状の、請求の範囲第１５項に記載の薬学的組成 物。 １７．その薬学的活性物質の特徴的な味がマスキングされた、請求の範囲第１５ 項に記載の薬学的組成物。 １８．さらにコデインを含有する、請求の範囲第１５項に記載の薬学的組成物。 １９．活性物質そのものよりも活性物質の溶解速度が増大し、可溶化動力学が増 大することを特徴とする薬学的活性物質とデンプングリコール酸ナトリウムの機 械的に活性化された複合物を得るに十分な時間、薬学的活性物質とデンプングリ コール酸ナトリウムの混合物を、共に高エネルギー粉砕する段階よりなる、機械 的に活性化された複合物を製造するプロセス。 ２０．粉砕時間が、約５分から４８時間の間である、請求の範囲第１９項に記載 のプロセス。 ２１．粉砕時間が、約８時間以内である、請求の範囲第２０項に記載のプロセス 。 ２２．請求の範囲第１９項に記載のプロセスで、さらに、最適のプロセス条件を 提供するために、薬学的活性物質およびデンプングリコール酸ナトリウムの温度 および湿度を制御する段階を含むプロセス。 ２３．その薬学的活性物質およびデンプングリコール酸ナトリウムがあらゆる他 の溶媒の非存在下で共に粉砕される、請求の範囲第１９項に記載のプロセス。 ２４．高エネルギー粉砕が振動ミルでおこなわれる、請求の範囲第１９項に記載 のプロセス。 ２５．その振動ミルが、さらに温度および湿度を制御する手段を含有する、請求 の範囲第２４項に記載のプロセス。 ２６．その振動ミルが、約５分と４８時間の間の時間で、機械的に活性化された 複合物を形成するように改造された請求の範囲第２４項に記載のプロセス。 ２７．その振動ミルが、約８時間以内の時間で、機械的に活性化された複合物を 形成するように改造された請求の範囲第２６項に記載のプロセス。 ２８．活性物質そのものよりも活性物質の溶解速度が増大し、可溶化動力学が増 大することを特徴とする薬学的活性物質とデンプングリコール酸ナトリウムの機 械的に活性化された複合物を得るに十分な時間、薬学的活性物質とデンプングリ コール酸ナトリウムの混合物を共に高エネルギー粉砕してこれにより、薬学的活 性物質の特徴的な味をマスキングする段階よりなる薬学的活性物質の味をマスキ ングする方法。