KR880001558B1

KR880001558B1 - 디하이드로피리딘을 함유하는 속방출성 고형약제의 제조방법

Info

Publication number: KR880001558B1
Application number: KR1019830001012A
Authority: KR
Inventors: 헤가시 아메드
Original assignee: 바이엘 아크티엔 게젤샤프트; 게르하르트 뷔네만, 알브레흐트 자펠
Priority date: 1983-03-14
Filing date: 1983-03-14
Publication date: 1988-08-22
Also published as: KR840003813A

Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리딘을 함유하는 속방출성 고형약제의 제조방법

본 발명은 디하이드로피리딘 및 폴리비닐 피롤리돈을 함유하며 신속하게 흡수되는 신규한 고형약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

니페디핀 [디메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(0-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트]은 디하이드로피리딘류의 물질중에서 순환계에 영향을 미치는 공지된 활성 화합물이다(참조 : 영국 특허명세서 제 1,173,862호). 이러한 활성 화합물의 특수한 제형에 대한 수많은 특허원 또는 특허에신 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 일광에 대하여 매우 예민하고 수성 매질중에서의 용해도가 매우 낮기 때문에 특수한 약제의 약학적 제조에 많은 어려움이 발생한다.

미합중국 특허 제 3,784,684호는, 예를 들면, 니페디핀의 관상 작용을 유리하게 이용하기 위하여 용해된 형태의 니페디핀을 함유하는 씹을 수 있는 특수한 젤라틴 캅셀에 관한 것이다.

영국 특허명세서 제 1,456,618호에는 니페디핀의 우수한 생체내 이용율을 보장하기 위한 고형 약제가 기재 및 청구되어 있다.

또한, 독일연방공화국 공개 특허공보 제 2,822,882호에는 특정한 용매와 계면활성 물질을 사용하여 니페디핀의 불충분한 용해도를 보충하는 고형 약제가 기재되어 있다.

유럽 공개 특허원 제 1,247호에서는, 폴리에틴렌글리폴(PEG)과 특정한 다공성 부형세를 사용하여 니페디핀의 흡수성을 향상시킨다. 이 특허원에서는, 니페디핀과 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 공침전물(Coprecipitate)을 형성하여 니페디핀의 불충분한 용해도를 보충하며, 이 공침전물에서 니페디핀은 무정형으로 존재하는 것으로 기술하고 있다.

이러한 공침전물은 니페디핀과 PVP를 유기용매에 용해시킨 다음, 용매를 증발시켜 유리길 매스(mass)를 수득하여 제조한다(참조 : 독일연방공화국 공개 특허공보 제 2,822,882호). 이와 같은 유기용매의 증발은, PVP매스가 유기용매와 강하게 결합되어 있고 건조 직전에 매우 점성을 띠게 되므로, 공업적으로 상당한 비용이 든다. 건조과정 말기 직전에 매우 점성을 띠게 되며 더 이상 교반할 수 없는 용적이 큰 기포상 매스가 형성되고 더 이상 처리하기 어렵다. 더우기 정제의 제조에서 통상적인 PVP 공침전물을 사용하는 것은 이러한 공침전물을 다른 보조체와 단지 혼합할 수는 있으나 수용액으로 더 이상 직접 과립화할 수 없는 단점이 있다. 그런나 이와 같은 PVP 공침전물과 다른 보조제와의 간단한 혼합물은 기계적으로 더 처리하는 동안, 예를 들면, 정제를 제조하거나, 캅셀에 충진시키는 동안, 분리되는 경향이 있다. 이러한 사실로 인하여 궁극적으로 개개의 정제 또는 캅셀제에서 활성 화합물 함량이 매우 변할 수 있는(불충분한 "함량 균등성")약제가 생성되며, 이는 니페디핀과 같은 고도의 활성 물질인 경우에 극히 바람직하지 않다. 더구나 선택할 수 있는 부가적인 보조제는, PVP가 결합제로서 동시에 작용하고 다량(30 내지 100㎎/정제 또는 캅셀제)의 PVP가 존재하여 정제 또는 캅셀제의 붕해가 방해되기 때문에 특히 정제를 제조하는 경우에 매우 제한된다.

또한, 니모디핀[1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3'-니트로페닐)-피리딘 3-메톡시에틸 에스테르 5-이소프로필 에테르]은 대뇌작용이 있는 공지된 디하이드로피리딘이다(참조 : 독일연방공화국 공개 특허공보 제 2,815,578호). 이 화합물은 또한 이의 물리-화학전 성질 때문에 약학적 제제 형태로 제조하기 어렵다. 예를들면, 니모디핀은 수성 매질에서 니페디핀보다 용해도가 실질적으로 더 나쁘다.

본 발명은 이제까지 공지된 제제의 단점이 더 이상 없는, 디하이드로피리딘을 함유하는 신규한 속방출성 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 활성 화합물로서 디하이드로피리딘 1중량부 ; 평균분자량이 15,000 내지 50,000인 PVP 2.0 내지 6.0중량부 ; 및 셀룰로오즈 3.5 내지 15중량부, 전분 0.25 내지 4.0중량부 및 가교결합된 불용성 PVPP 0.25 내지 4.0중량부로 이루어진 흡수성 부형제 및 경우에 따라 그 밖의 재형 보조제 및/또는 부형제로 이루어지며, 최대 3%, 바람직하게는 최대 2.5%의 상대표준편차로 균등한 함량의 활성 화합물을 함유하는, 신속하게 흡수되는 고형 약제를 제공한다. 약자 "PVPP"는 물과 유기 용매에 불용성이며, 평균 분자량이 1,000,000 이상, 특히 1,000,000 내지 3,000,000 이상인 폴리비닐-폴리 피롤리돈을 나타낸다.

이러한 고형 약제는 고형 성분이 용해되는 소량의 유기 용매에 디하이드로피리딘 1중량부와 PVP 2 내지 6 중량부를 용해시키고, 이 용액을 상기에서 언급한 부형제 4 내지 23중량부, 바람직하게는 5.25 내지 17중량부와 함께 과립화한 다음, 이 과립을 경우에 따라 그 밖의 제형 보조제 및/또는 부형제로 처리하여 고형 약제를 생성시키는 방법으로 제조한다.

유기 용매로서 바람직한 것은 에탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름이며, 특히 이들 용매의 혼합물이 바람직하다. 유기 용매는 디하이드로피리딘에 대하여 바람직하게는 2 내지 20중량부. 특히 8 내지 16 중량부를 사용한다.

흡수성 부형제로서는 셀룰로오즈 4 내지 12중량부, 전분 0.25 내지 2.0중량부 및 가교 결합된 불용성 PVPP 1 내지 3중량부의 분말 혼합물이 특히 적합하다.

본 발명에 따르는 바람직한 제제는 활성 성분함량의 상대표준편차가 최대 2.5%이고, 활성 화합물의 50%가 30분 이내에 방출되는 제제, 특히 활성 화합물이 니페디핀이고, 니페디핀의 50%가 15분 이내에 방출되는 제제이다.

고형 약제를 제조하는데 사용할 수 있는 통상적인 보조제와 부형제로서 바람직하게는 유당, 분말상 당, 만니톨, 글리코콜 및 탄산칼슘을 언급할 수 있다.

바람직한 고형 약제는 정제. 환제, 당의정, 과립제, 산제, 캅셀제 및 카세이다.

이와 같이 수득한 약제의 생체내 이용율과 함량 균등성이 동시에 매우 우수하다는 점은 예견할 수 없었다. 본 발명에 따른 방법으로 수득하고 활성 화합물/PVP 용액으로 습윤된 분말 혼합물로 이루어진 과립은 문제없이 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 다른 보조세 및 부형제와 혼합하고, 이어서 정제로 타정할 수 있다.

디하이드로피리딘을 함유하는 적합한 약제를 제조하기 위한, 선행기술에 공지된 수많은 시도의 견지에서, 우수한 생체내 이용율로 특정화되고 활성 화합물을 함유하며 활성 화합물 함량의 최대표준편차가 단지 3%, 바람직하게는 2.5%인 신규의 유용한 약제를 기술적인 노력없이 쉽게 처리할 수 있는 본 발명에 따른 방법으로 수득할 수 있다는 것은 예견할 수 없었다[참조 : Sucker, Fuchs and Speises, Pharmazeutische Technologie(pharmaceutical Technology), p 32 내지 37 : U.S. Pharmacopoea 제 20판, P 955 내지 957].

본 발명에 따라 제조한 최상의 제제의 장점을 입증하기 위하여, 용매를 증발시켜 니페디핀과 PVP의 고형공침전물을 제조한 후, 고형 과립을 통상적인 보조제 및 부형제와 혼합하고, 더욱 진행시켜 고형 정제를 제조하는 통상적인 방법을 사용하여 실시예 A 내지 F에 따라서 정제를 제조한다. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 8에 있어서, 니페디핀과 PVP의 공침전물 또는 니모디핀과 PVP의 공침전물을 유리시키지 않고 용액 그대로 고형 부형제의 혼합물과 과립화한 후, 이 과립을 통상적인 방법에 따라 정제로 타정한다 .

다음표는 본 발명에 따른 고형 제형이 매우 신속하고 완전히 흡수되며(우수한 방출성), 동시에 활성 화합물 함량의 상대표준편차가 매우 낮음(우수한 함량 균등성)을 나타낸다.

[표]

방출시험은 USP파델(Padelle)방법에 따라 수행한다.

공지된 방법에 따른 고형 니페디핀 제제의 제조실시예

실시예 A 내지 F 및 실시예 1의 혼합물은 정제 10,000개를 제조하기 위한 것이며, 실시예 2 내지 4는 정제 15,000개에 대한 것이다.

[실시예 A]

니페디핀 100g과 PVP 25(평균분자량 25,000) 400g을 메틸렌 클로라이드 1,500g에 용해시킨다. 용매를 증발시키면, 교반할 수 없는 점성의 매스가 우선 형성되며, 이 매스는 잠시 후 유리질 기포상 매스가 된다. 이 공침전물을 진동체를 통과시켜 최대 1.0㎜의 입자크기로 한다. 별도의 공정에서, 미세 결정성 셀룰로오즈(아비셀, Avicel : 상품명) 1.050g 옥수수 전분 350g 및 비등수를 사용하여 페이스토로 만든 옥수수 전분 50g으로부터 과립을 제조한다. 이 과립을 니페디핀 공침전물 500g, 마그네슘 스테아레이트 4g 및 가교결합된 불용성 PVP(예 : 플라스돈 XL : Plasdon XL 또는 콜리돈 : Kollidon-상품명) 246g과 혼합한다. 이 혼합물로부터 니페디핀을 평균 l0㎎ 함유하는 중량의 220㎎인 정제를 제조한다.

[실시예 B 및 C]

실시예 A와 동일한 방법에 따라 제조한 공침전물을 진동체를 통과시켜 최대 0.8㎜의 입자크기(실시예 B) 또는 0.6㎜의 입자크기(실시예 C)로 한 후, 실시예 A와 동일한 방법에 따라 더 처리하여 정제를 제조한다.

[실시예 D]

실시예 A와 유사하게 제조한 공침전물을 햄머 밀(hammer mill)을 사용하여 분쇄한 후, 실시예 A에 따라 더 처리하여 정제를 제조한다.

[실시예 E]

니페디핀 100g과 PVP 25 400g을 메틸렌 클로랄이드 1,200g에 용해시키고, 이 용액을 진공중에서 건조시킨다. 수득한 공침전물을 셀룰로오즈 100g, 전분 450g 및 비등수를 사용하여 페이스트로 만든 전분 50g으로부터 제조한 과립과 직접 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트 5g, 전분 195g 및 불용성 폴리비닐피롤리돈 200g과 혼합한 후, 이 혼합물을 중량이 240㎎인 정가로 타정한다.

[실시예 F]

실시예 E와 유사하게 제조한 공침전물을 셀룰로오즈와 전분과의 혼합물과 적접 혼합하고, (수성 매질중에서) 전분 페이스트로 과립화한 다음, 실시예 E와 유사하게 정제로 타정한다. 이러한 방법으로 제조한 정제는 함량 균등성이 개선되지만, 방출성은 만족스럽지 않다.

다음 실시예는 본 발명에 따른 약제와 이의 제조방법을 예시한다.

[실시예 1]

니페디핀 100g과 PVP 25 4009을 메틸렌 클로라이드 1,800g에 용해시킨다. 조립기(造粒機)중에서, 셀룰로오즈 1,050g. 전분 200g및 불용성 PVPP 100g을 건조상태로 혼합하고, 니페디핀/PVP용액으로 과립화한다. 수득한 습윤과립을 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 불용성 PVPP 145g, 전분 200g 및 마그네슘 스테아레이트 4g을 가하고, 이 성분들을 혼합한 다음, 이 혼합물을 중량이 220㎎인 정제로 타정한다. 이 정제는 함량 균등성가 방출성이 매우 우수하다.

[실시예 2]

실시예 1과 유사하게, 니페디핀 150g과 PVP 25 600g을 메틸렌 클로라이드 1,800g에 용해시키고, 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈("아비셀") 1,575g과 옥수수전분 600g의 혼합물을 적접 과립화 한다. 과립들을 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트 6g과 불용성 PVPP 369g과 혼합하고, 이 혼합물을 중량이 220㎎인 정제로 타정한다.

[실시예 3]

실시예 2와 유사하게, 니페디핀 150g과 PVP 25 600g을 메틸렌 클로라이드 2,200g에 용해시킨다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈 1,575g, 옥수수전분 600g 및 불용성 PVPP 300g의 혼합물로 과립화한다. 과립들을 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트 6g 및 불용성 PVPP 69g과 혼합하고, 이 혼합물을 중량이 220㎎인 정제로 타정한다.

[실시예 4]

니페디핀 150g과 PVP 25 600g을 메틸렌 클로라이드 2,100g에 용해시킨다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈 1.575g, 옥수수전분 600g 및 불용성 PVPP 150g의 혼합물로 과립화한다. 과립들을 건조시키고, 체를 통 과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트 66g 및 불용성 PVPP 219g과 혼합하고, 이 혼합물을 중량이 220㎎인 정제로 타정한다.

[실시예 5]

다음 양은 니페디핀을 각각 10㎎ 함유하는 정제 100,000개를 제조하긴 위한 계산량이다 : 니페디핀 1㎏ 및 PVP 25 4㎏을 아세톤 7㎏에 용해시킨다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈("아비셀") 10.5㎏, 전분 2㎏ 및 불용성 PVPP 1㎏의 혼합물로 과립화한다. 매스를 진공중에서 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 불용성 PVPP 1.46㎏. 전분2㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.04㎏과 혼합한다 혼합물을 중량이 220㎎이고 직경이 9㎜인 정제로 타정한다. 정제 20㎏에 물 6.17㎏중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 0.3㎏, 폴리에틸렌 글리콜 4000 0.1㎏, 이산화티탄 0.09㎏ 및 적색 산화철 0.0l㎏의 현탁액을 분무한다.

[실시예 6]

다음 양은 니페디핀을 각각 20㎎ 함유하는 정제 250,000개를 제조하기 위한 계산량이다 : 니페디핀 5㎏과 PVP 25 20㎏을 아세톤 35㎏ 및 메틸렌클로라이드 10㎏의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈 52.5㎏, 전분 10㎏ 및 불용성 PVPP 5㎏의 혼합물로 과립화 한다. 과립들을 진공중에서 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 불용성 PVPP 7.3㎏, 전분 10㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2㎏과 혼합한다. 혼합물을 중량이 440㎎인 정제로 타정한다. 정제 100㎏에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 1.5㎏, PEG 4000 0.5㎏, 이산화티탄 0.4㎏, 적색 산화철 0.1㎏ 및 물 30.83㎏의 현탁액을 분무하여 피복시킨다.

[실시예 7]

다음 양은 니모디핀을 각각 30㎎ 함유하는 정제 20,000개를 제조하기 위한 계산량이다 : 니모디핀 0.6㎏과 PVP 25 1.5㎏을 아세톤 1.4㎏에 용해시킨다. 이 용액을 미세결정성 셀룰로오즈 2.85㎏. 전분 0.150㎏ 및 불용성 PVPP 0.6㎏의 혼합물로 과립화한다. 매스를 진공중에 건조시키고, 체를 통과시킨 후, 불용성 PVPP 0.288㎏, 전분 0.566㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.011㎏과 혼합한다. 혼합물을 중량이 330㎎이고 직경이 10㎜인 정제로 타정한다. 정제 6㎏에 물 4.625㎏중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 0.225㎏, 프로필렌 글리폴 4000 0.075㎏및 이산화티탄 0.075㎏의 현탁액을 분무하여 피복시킨다. 개개 정제의 니모디핀 함량은 29.78㎎ 내지 31.18㎎이며, 상대표준편차가 1.156%이다.

[실시예 8]

니모디핀을 각각 40㎎ 함유하는 정제 60,000개를 제조하기에 충분한 양의 정제 혼합물 26.4㎏의 배치를 다음 방법에 따라 제조한다 : 니모디핀 2.4㎏과 PVP 25 6.0㎏을 아세톤 5.76㎏ 중에서 깨끗한 점성 용액이 될때까지 교반한다. 미세결정성 셀룰로오즈 11.4㎏, 전분 0.6㎏ 및 불용성 PVPP 2.4㎏을 조립기 중에서 혼합한다. 상기에서 언급한 니모디핀을 함유하는 용액을 가한다 이 용액을 분말 성분으로 과립화한 후, 매스를 진공중에서 건조시키고, 체를 통과시켜 직경이 l0㎜인 평균입자크기로 한다. 이를 위하여, 전분 2.4㎏, 불용성 PVPP 1.152㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.48㎏을 혼합한다. 이 혼합물을 중량이 440㎎인 정제로 타정한다. 이러한 정제 24㎏에 물 11.1㎏ 중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 0.54㎏, 폴리에틸렌 글리폴 4000 0.18㎏ 및 이산화티탄 0.18㎏의 현탁액을 분무하여 피복시킨다. 개개 정제중의 니모디핀의 평균 함량은 40.5㎎이고, 상대표준편차는 2.21%이다.

Claims

활성 화합물로서 디하이드로피리딘 1중량부, 및 평균분자량이 15000 내지 50,000인 PVP 2.0 내지 60중량부를, 이들 두 성분을 용해하는 유기용매 2 내지 20중량부에 용해시키고, 생성된 용액을 셀룰로오즈 3.5 내지 15중량부, 전분 0.25 내지 4.0중량부 및 가교 결합된 불용성 PVPP 0.25 내지 4.0중량부의 혼합물로 이루어진 흡수성 부형제 4 내지 23중량부로 과립화시킴을 특징으로 하여, 활성성분인 디하이드로피리딘 1중량부, 평균 분자량 15,000 내지 50,000의 PVP 2.0 내지 6.0중량부, 및 셀룰로오즈 3.5 내지 15중량부, 전분0.25 내지 4.0중량부 및 가교결합된 불용성 PVPP 0.25 내지 4.0중량부로 구성된 흡수성 부형제를 함유하며, 활성 화합물 함량의 최대 상대표준편차가 3%인 신속히 흡수되는 고형 약제를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 5.25 내지 17중량부의 흡수성 부형제가 사용되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2 내지 20중량부의 유기 용매가 사용되는 방법.
제3항에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드. 클로로포름, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서. 과립화시킨 후, 생성된 과립을 계속해서 추가의 제형화 보조제 및 부형제중의 하나 이상의 성분으로 더 처리하는 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서, 활성 화합물 함량의 최대 평균 표준편차가 2.5%인 방법.
제1항에 있어서, 흡수성 부형제가 셀룰로오즈 4 내지 12중량부, 전분 0.25 내지 2.0중량부 및 가교결합된 불용성 PVPP 1 내지 3중량부의 분말 혼합물로 이루어지는 방법.
제5항에 있어서, 추가의 제형화 보조제 및 부형제가 유당, 분말상 당, 만니톨, 글리코콜 및 탄산 칼슘으로부터 선택되는 방법.