KR100315872B1 - 디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속성 제제의 제조방법 - Google Patents
디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속성 제제의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속성 제제의 제조방법 및 그 제조방법으로 제조된 지속성 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속성 제제의 제조방법 및 그 제조방법으로 제조된 지속성 제제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 디히드로피리딘 유도체 즉, 펠로디핀(Felodipine)은 칼슘 길항 작용을 가진 순환기계 질환치료에 유용한 약물로서, 물에 대한 용해도가 0.5mg/L 로 매우 낮은 약물이다.
경구투여 제제에 있어서 펠로디핀과 같이 난용성인 물질은 그 물질의 용출이 흡수과정 및 생체이용률에 중요한 역할을 한다. 따라서, 난용성 물질의 생체이용률을 증가시키기 위한 방법으로서 대한민국 특허공고 제95-2147호에서는 가용화제를 첨가해 생체이용률을 증가시키는 방법을 개시하고 있다.
한편, 난용성 물질의 용출률을 증가시키는 방법으로서 고체 분산체를 이용하는 방법이 공지되어 있으며, 이는 계면활성제와 같은 가용화제를 사용할 필요가 없는 장점이 있다. 고체분산체의 제조에는 크게 용융법과 용매법이 있으며, 이중 용융법은 난용성 약물과 담체를 열을 가해 녹인 다음 냉각하여 제조하는 방법으로 가열할 때 약물의 변성 우려가 있고 냉각 속도에 따라 용해도 등의 물성이 달라질 수 있다. 용매법은 난용성 약물과 담체를 동시에 가용화시킬 수 있는 용매에 녹인 다음 용매를 건조시켜 고체 분산체를 제조하는 방법으로 잔류용매로 인해 고체 분산체의 물리적, 화학적 안정성에 영향을 줄 수 있다.
특히, 담체로서 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 용매법으로 고체 분산체를 제조하는 경우, 건조과정에서 고점성의 성질을 갖고 있으므로 교반이 어려우며 강한점성으로 인해 유기용매의 완전한 제거가 어렵기 때문에 잔류용매가 문제가 될 수 있고, 이렇게 제조된 고체 분산체를 제제에 이용할 경우 펠로디핀과 같이 주약의 단일 투여량이 적을 때는 부형제의 혼합과정에서 약제의 편재가 생겨 함량균일성이 떨어진다. 또한 점성으로 인해 용출이 지연될 수 있으므로 공업적인 대량생산에는 많은 어려움이 있다.
한편, 일반적으로 질병을 치료하는 약물은 약물이 일정한 속도로 방출되어 혈액중에서 치료농도를 지속적으로 유지시킴으로써 약물의 투여 횟수를 감소시키고 환자의 편의성을 증대시킬 뿐만 아니라 부작용을 감소시켜 바람직하다. 따라서 질병 치료용 약물로서 지속성 제제가 많이 이용되고 있으며, 이와 같은 지속성 제제 기술은 현재 다양한 방법이 알려져 있다. 예를 들어 한국 특허공고 제90-5009호에는 pH 의존성 결합제를 사용하여 위장관의 pH 차이를 이용하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명자들은 펠로디핀을 함유한 지속성 제제 특히, 계면활성제 등의 가용화제 첨가없이 용매법에 의한 고체분산체를 이용할 때 발생되는 상기 문제점들을 효과적으로 해결한 페로디핀을 함유한 지속성 제제를 개발하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 잔류 유기용매, 고점성으로 인한 함량불균일성 문제등을 효과적으로 개선한 지속성제제를 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 디히드로피리딘 유도체 즉, 펠로디핀을 포함하는 지속성 제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 제조방법으로 제조된 지속성 제제를 제공하는 것을 포함한다.
도 1은 펠로디핀을 포함하는 지속성 제제를 인체에 투여했을 때, 평균 혈중농도변화를 나타내는 도면이다.
본 발명은 펠로디핀을 유기용매에 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 셀룰로오스 중합체를 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 공정을 포함하는 지속성 제제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 결정성 구조의 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위하여 사용되는 성분으로서, 그 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 5 중량부가 바람직하다. 본 발명의 제조방법에 따르면 결정성 구조인 펠로디핀을 무정형 구조인 폴리비닐피롤리돈에 분산시켜 물에 대한 용해도를 증가시킨 고체 분산체 형태로 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 유기용매는 펠로디핀 및 폴리비닐피롤리돈을 용해시킬 수 있는 유기용매를 사용할 수 있으며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 그 양은 결합액으로 사용되기에 적정한 양, 예를들어 펠로디핀 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 셀룰로오스 중합체는 지속성 제제로 제조하기 위하여 첨가되는 성분으로서, 바람직한 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를들어, Metolose60SH-4000, Metolose60SH-50 등) 등을 사용할 수 있으며, 펠로디핀 1 중량부에 대하여 5 내지 100 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 지속성 제제 제조시 통상적으로 첨가되는 첨가제를 포함하여 제조할 수 있으며, 예를들어, 무수유당, 미결정 셀룰로오스 등의 부형제, 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘 등의 활택제를 가하여 제조하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법에 따라 제조된 지속성 제제를 포함하며, 특히, 그 제형이 정제인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 펠로디핀을 유기용매에 먼저 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 얻어진 것을 별도의 건조과정없이 결합제로서 사용하기 때문에, 따로 주약 및 담체를 사용하여 고체분산체를 제조하여 사용할 경우의 문제점 즉, 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량불균일성 등의 문제를 효과적으로 해결할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 펠로디핀이 용해된 액상의 결합액을 부형제와 균일하게 혼화함으로써 함량이 균일하고, 건조효율도 상승되어 쉽게 유기용매를 제거함으로써 잔류 유기용매 및 함량균일성을 개선할 수 있으며, 추가공정없이 일반적인 정제 과립 공정 중에 고체분산체가 제조되는 효과가 있고 계면활성제등의 가용화제 첨가없이 생체이용률이 우수한 지속성 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 지속성 정제를 다음 방법으로 제조하였다.
펠로디핀 0.5g
폴리비닐피롤리돈 K30 1.5g
무수유당 3.0g
Metolose 60SH-4000 3.5g
Metolose60SH-50 12.0g
미결정셀룰로오스 0.3g
스테아린산마그네슘 0.5g
펠로디핀을 에탄올 13ml에 완전히 녹인 다음 여기에 폴리비닐피롤리돈 K30을 녹여서 결합액을 제조하였다. 따로 무수유당, Metolose60SH-4000, Metolose60SH-50, 미결정셀룰로오스를 혼합한 후, 여기에 이미 제조된 결합액을 첨가하여 연합하고 조립한후, 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 활택제로 스테아린산마그네슘을 가하여 재혼합한 다음 타정기로 1정당 펠로디핀 5mg을 함유하는 지속성 정제를 얻었다.
실시예 2
합성규산알루미늄을 활택제로 첨가하는 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 조성을 갖는 지속성 정제를 제조하였다.
펠로디핀 0.5g
폴리비닐피롤리돈 K90 1.8g
무수유당 2.0g
Metolose60SH-4000 3.5g
Metolose60SH-50 11.5g
미결정셀룰로오스 0.3g
합성규산알루미늄 2.5g
스테아린산마그네슘 0.2g
실시예 3
하기 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로 지속성 정제를 제조하였다.
펠로디핀 0.5g
폴리비닐피롤리돈 K90 1.8g
무수유당 3.5g
Metolose60SH-4000 3.5g
Metolose60SH-50 12.0g
미결정셀룰로오스 0.3g
스테아린산마그네슘 0.5g
실시예 4
폴리비닐피롤리돈 K90을 0.25g 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 지속성 정제를 제조하였다.
실시예 5
폴리비닐피롤리돈 K90을 1g 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 지속성 정제를 제조하였다.
실시예 6
폴리비닐피롤리돈 K30을 2.5g 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 지속성 정제를 제조하였다.
실험예 1
건강한 남성 16명을 대상으로 실시예 3에서 제조한 펠로디핀 5mg을 함유하는 지속정을 투여한 후 최고혈중농도(Cmax)와 최고혈중농도도달시간(Tmax), 혈중농도/시간 곡선 아래의 전체면적(AUC) 등의 약동력학적 파라미터를 측정한 결과, Cmax 는 1.50 ng/ml 이었고, Tmax는 6.2시간, AUC는 19.60 ng·hr/ml 이었으며, 혈중농도 변화는 도 1과 같다.
상기 약동력학 파라미터 및 도 1에서 알 수 있듯이 본 발명에 의한 제제는 충분한 지속성 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 계면활성제 등의 가용화제 첨가 없이 우수한 생체 이용률 및 지속성 효과를 나타낼 수 있으며, 고체분산체 이용시 수반되는 문제점들을 효과적으로 해결할 수 있다.
Claims (8)
- 펠로디핀을 펠로디핀 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 메탄올, 에탄올, 아세톤, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합용매에 용해시킨 후, 이에 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 5 중량부의 폴리비닐피롤리돈을 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 펠로디핀 1 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중합체를 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 공정을 포함하는 지속성 제제의 제조방법.
- 제1항에 따른 제조방법으로 제조된 지속성 제제.
- 제2항에 있어서, 제형이 정제인 것을 특징으로 하는 지속성 제제.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840003813A (ko) * | 1983-03-14 | 1984-10-04 | 게르하르트 뷔네만,알브레흐트 자펠 | 디하이드로피리딘을 함유하는 속방출성 고형약제의 제조방법 |
| US4857312A (en) * | 1985-12-18 | 1989-08-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine spray, process for its preparation and its pharmaceutical use |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| WO1999001129A1 (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Process for preparing controlled-release dihydropyridine compositions |
-
1999
- 1999-03-08 KR KR1019990007480A patent/KR100315872B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR840003813A (ko) * | 1983-03-14 | 1984-10-04 | 게르하르트 뷔네만,알브레흐트 자펠 | 디하이드로피리딘을 함유하는 속방출성 고형약제의 제조방법 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000059684A (ko) | 2000-10-05 |
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