JPH0717496B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH0717496B2
JPH0717496B2 JP60020186A JP2018685A JPH0717496B2 JP H0717496 B2 JPH0717496 B2 JP H0717496B2 JP 60020186 A JP60020186 A JP 60020186A JP 2018685 A JP2018685 A JP 2018685A JP H0717496 B2 JPH0717496 B2 JP H0717496B2
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フアビオ・カルリ
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フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性な物質または生体内でそれに変
換される物質を包含する製剤の調製に関する。
薬物または薬物前駆物質のような生物学的に活性な物質
または生体内でそれに変換される物質の湿潤性および溶
解性質はその生物学的利用能に大きく影響する。多くの
場合非常に活性な薬物または薬物前駆物質は例えばそれ
らの溶解特性が好ましくないので劣った吸収性を示す。
これらの問題を克服するために広く応用されるそれらの
粒子寸法の低下および湿潤剤の添加は充分には効果がな
いことが非常にしばしば判明している。それゆえより良
好な結果を得るために新しい製剤または新しい技術を開
発する努力がかなり払われてきた。最近「固形分散物」
および「包含化合物」の調製に基づく２件の新しい研究
系列がかなり注目されている。前者研究においては薬物
または薬物前駆物質を担体通常は水溶性重合体中に分子
的に分散させ〔エス・リーゲルマン（S.Riegelman）、
ダブリュー・エル・チオウ（W.L.Chiou）氏のカナダ第9
87,588号、4/1976年参照〕、一方後者においては薬物ま
たは薬物前駆物質は水溶性シクロデキストリンと分子複
合物を形成する〔ジエー・スジエイツリ（J.Szejtli）
氏の「Cyclodextrins and theirinclusions compound
s」、Akademia Viado出版、Budapest1982年参照〕。
水溶性の乏しい物質の溶解および生物学的利用能を著名
に高めることはまた生物学的に活性な物質または生体内
でそれに変換される物質および膨潤しうる水不溶性重合
体を一緒に粉砕する（以下共同粉砕と称す）ことにより
前記物質を重合体中／上に負荷させる本発明方法によつ
ても達成されうる。特に、薬物または薬物駆動物質がそ
の生体内吸収にとつて好ましくない物理化学的特性（乏
しい膨潤性、水性媒体中における貧弱な溶解特性）を有
する場合は、膨潤しうる水不溶性重合体との粉砕により
これら特性が改良されそしてその結果その生物学的利用
能が改良される。
このことは共同粉砕によりもたらされる以下の効果の一
方または両方によるものである。
（１） 薬物または薬物駆動物質を親水性の高いかつ膨
潤しうる重合体の網状組織中／上まに非常に大規模に分
散させる結果としてその湿潤性の増大。
（２） 薬物または薬物駆動物質の当初の結晶性網状組
成物をより高いエネルギー（より低い融点）構造および
／または完全なまたは部分的無定形形態に完全にまたは
部分的に遷移させることにより惹起される溶解度の増
大。
前記した利点に加え、前記重合体上に負荷された薬物ま
たは薬物駆動物質または他の改良された物理化学的また
は科学技術的性質をも提供しうる。
従つて本発明は生物学的に活性な物質または生体内でそ
れに変換される物質と水で膨潤しうる水不溶性重合体と
の重量比1:1〜1:10の混合物を調製しそして粉砕するこ
とからなる水で膨潤しうる水不溶性重合体にかかる物質
を負荷させる方法を提供するものである。
本発明はまた本発明方法により生物学的に活性な物質ま
たは生体内でそれに変換される物質対水で膨潤しうる水
不溶性重合体の重量比1:1〜1:10においてかかる物質を
負荷された水で膨潤しうる水不溶性重合体をも提供する
ものである。
生物学的に活性な物質または生体内でそれに変換される
物質は好ましくは薬物または薬物前駆物質である。便宜
上薬物および薬物前駆物質は以後集合的「薬物」と称
し、それに関して本発明では以下に例示のために記載す
る。
本発明により得られる薬物／重合体系の基本的な利点を
あげれば次のとおりである。
（１） 親水性の、膨潤しうる水不溶性重合体の高い親
水性および水中における膨潤能力による薬物湿潤性の著
名な増大。
（２） その系の水中における速かな膨潤および崩壊、
および薬物の即時の分散。本発明方法で使用されうる親
水性の膨潤しうる水不溶性重合体のいくつかは事実既に
使用されておりそして経口固形投薬形態物用崩壊剤とし
て市販されている。
（３） 水溶性重合体の使用と関連しうるそして薬物拡
散を妨害できそして溶解過程をスローダウンさせうる薬
物周囲の粘稠な層の回避。
さらに、共同粉砕技法による膨潤しうる水不溶性重合体
中／上への薬物の負荷により、薬物を含有する有機溶媒
中における重合体の膨潤に基づく負荷法〔ビー・シー・
リツポルド（B.C.Lippold）氏の他の西ドイツ特許出願
公開公報第2,634,004号参照〕にまさる利点が提供され
る。
膨潤法にまさる共同粉砕技法の基本的な長所は次のとお
りである。
（１） 溶媒の使用に関連した毒性および引火性の問題
すべての回避。
（２） 膨潤しうる重合体中／上へのより大量の薬物を
負荷させる可能性。事実、溶媒膨潤法により負荷されう
る薬物の最大量は膨潤容量およびその薬物のその溶媒中
における溶解度のいずれによつても限定される。
（３） 薬物／膨潤しうる重合体の比が同じ場合、溶媒
負荷された混合物に比較してより良好な溶解速度および
またより良好な生物学的利用能が粉砕された混合物によ
り達成されうる、なぜなら粉砕技法によりり得られる生
成物の表面積も増大されからである。
（４） 薬物／膨潤しうる重合体の比が低い場合、溶媒
負荷された混合物に比較してより良好な溶解そしてその
結果より良好な生物学的利用能が粉砕された混合物によ
り達成されうる、なぜなら粉砕技法はより高度の無定形
化を来しうるからである。
本発明は活性化合物および水不溶性の親水性の膨潤しう
る重合体（またはその組み合わせ）の混合物の粉砕に関
する。上記重合体は（ａ）以下交叉結合PVPと略記され
る交叉結合したポリビニルピロリドン（National Formu
lary XV,補足3,第368頁参照）または（ｂ）交叉結合し
たカルボキシメチルセルロースナトリウム（National F
ormulary XV,補足3,第367頁参照）である。これらの重
合体の共通した特性をあげれば次のとおりである。
（１） 水中における高い膨潤能力（乾燥重合体1g当り
0.1〜100mlの水とり込み容量）。この特性により構成分
の強力な分散および薬物分子の即刻の放出を伴うその系
の高い膨潤および（水中または生物学的流体中におけ
る）効果的な崩壊がもたらされる。
（２） 速かな水膨潤速度（例えば交叉結合PVPは５分
以内に最大膨潤に達する）。この性質により薬物分子の
膨潤、崩壊、分散および溶解の前記した効果が非常に短
時間で達成されうる。
（３） 水不溶性。この性質により例えば薬物の周囲に
粘稠な層が形成されることにより薬物の溶解過程をスロ
ーダウンさせるマイナスの効果の可能性がなくなり、そ
して微細に分散された懸濁液の形成をもたらし、そのこ
とが胃から吸収部位への速やかな移動を保証する。本発
明が関連する活性薬物と任意の膨張しうる水不溶性重合
体（またはその組み合せ）との混合物を粉砕する技法の
基本的操作は以下に詳述されうる。すなわち、薬物およ
び任意の前記した膨潤しうる不溶性重合体の簡単な乾燥
した物理的混合物を回転しているボールミル中または振
動性ボールミル中または自動式モルタルミル中または任
意の他の適当な破砕装置中に入れそして結晶性薬物の完
全な無定形化が達成されるまで粉砕する。
無定形工程の完全さは得られる薬物−重合体系において
結晶性薬物の固体／液体吸熱性遷移に関する遷移ピーク
が示差走査熱測定量（Differential Scanning Calorime
try）サーモグラフにおいて欠如していることにより検
査されうる（遷移ピークの欠如は融解のエンタルピーが
実際上ゼロであることを意味する）。
薬物−膨潤しうる重合体混合物の粉砕はまた溶解速度を
かなり増大させるに充分な無定形化度（０〜100％）が
達成されるいずれの時点においても停止されうる（結晶
性薬物の融解のエンタルピー減少により測定）。あるい
はまた、薬物−膨潤しうる重合体混合物の粉砕葉、薬物
のもとの結晶性形態がより高い溶解速度および生物学的
利用能を来たす他の、よりエネルギーのある形態に変換
された任意の時点で停止されうる（この変化はもとの吸
熱ピークがより低温に移動することにより示される）。
粉砕される混合物中における薬物と膨潤しうる不溶性重
合体の間の重量部は1:1〜1:10を変動しうる。それぞれ
の薬物のそれぞれの総量について薬物の所望される無定
形化度にとつてまたは薬物のより高いエネルギー形態の
形成にとつて必要な正確な粉砕時間が調査されねばなら
ない。それゆえ、それぞれの薬物：重合体系について最
も実際的な重量部組み合せおよび粉砕時間が確認されう
る。薬物：膨潤しうる不溶性重合体重量比および粉砕時
間の例は後程記載される。
活性薬物および膨潤しうる不溶性重合体の得られる粉砕
された混合物を次に篩を通過させてありうる集合物を除
去しそして次に任意の混合装置中で混合してさらに均質
性を保証する。薬物および膨潤しうる重合体の得られる
粉末化された粉砕系は次に医薬製剤中に使用される任意
の普通の付形剤を添加または添加せずして任意の所望の
投薬形態（例えばカプセル、錠剤等）の調製に使用され
うる。
水に対する溶解特性が低い任意の活性薬物が本発明に記
載される膨潤しうる重合体共同粉砕技法により処理され
うる。薬物の非限定的例としては、溶解度の低いステロ
イドホルモン例えばプロゲステロン、ヒドロコルチゾ
ン、プレドニソロン等、非ステロイド系ホルモン例えば
ジエンステロール、ジエンチルスチルベンステロールジ
プロピオネート等、抗生物質例えばクロラムフエニコー
ル、クロラムフエニコールパルミテート、エリスロマイ
シン、グリセオフルビン、ナイスタチン等、消炎性薬物
例えばインドメサシン、インドプロフエン、ケトブロフ
エン、フルフエナム酸等、鎮静性薬物例えばフエノバル
ビタール、ジアゼパム等および溶解性質の乏しい薬理学
的に活性な任意の他の種類の薬物があげられる。患者に
投与される本発明の重合体／薬物系の量は使用される薬
物、処理される状況および患者の年令および状態を含む
種々の因子の如何によるであろう。
本発明の製剤を製造するいくつかの方法を下記の非限定
的実施例により説明する。
実施例１ 結晶性酢酸メドロキシプロゲステロン（合成ステロイ
ド、少量で抗エストロゲン作用そして多量で抗癌作用を
有する）2gおよび交叉結合PVP6gを適当なミキサー中で
混合し、続いて自動式モルタルミル中に入れそして３時
間粉砕させた。得られる酢酸メドロキシプロゲステロン
／交叉結合PVP粉末系を次に篩にかけて260μｍまでの範
囲となしそして適当なミキサーを用いて混合した。この
粉末状酢酸メドロキシプロゲステロン／交叉結合PVP系
は任意の所望の投薬形態物中に混入されうる。
実施例２ 実施例１で記載された酢酸メドロキシプロヒゲステロン
／交叉結合PVP（重量比1:3）系を下記単位組成を有する
錠剤の調製に使用した。
酢酸メドロキシプロゲステロン／交叉結合PVP（重量比
1:3）系 200mg 交叉結合PVP 40mg 純粋な交叉結合PVPは崩壊剤としてのみ添加される。上
記成分を適当なミキサーを用いて充分に混合しして次に
13mmのフラツトパンチ圧縮機械を用いて錠剤に圧縮し
た。
実施例３ 結晶性酢酸メドロキシプロヒゲステロン2gおよひ交叉結
合PVP6gを適当なミキサー中で混合し、次に自動式モル
タルミル中に入れそして８時間粉砕させた。得られる酢
酸メドロキシプロゲステロン／交叉結合PVP系を次に篩
にかけて260μｍまでの範囲となしそして適当なミキサ
ーを用いて混合した。その粉末状酢酸メドロキシプロゲ
ステロン／交叉結合PVP系は任意の所望の投薬形態物中
に混入されうる。
実施例４ インドプロフエン1gおよび交叉結合PVP3gを適当なミキ
サー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に入れそし
て３時間粉砕させた。得られるインドプロフエン／交叉
結合PVP系を次に篩にかけて260μｍまでの範囲となしそ
して適当なミキサーを用いて混合した。この粉末状イン
プフロフエン／交叉結合PVP系を次に篩にかけて260μｍ
までの範囲となしそして適当なミキサーを用いて混合し
た。この粉末状インドプロフエン／交叉結合PVP系は任
意の所望の投薬形態物中に混入されうる。
実施例５ グリセオフルビン1gおよび交叉結合PVP3gを適当なミキ
サー中で混入し、次に自動式モルタルミル中に入れそし
て３時間粉砕させた。得られるグリセオフルビン／交叉
結合PVP系を次に篩にかけて260μｍのでの範囲となしそ
して適当なミキサーを用いて混合した。この粉末状グリ
セオフルビン／交叉結合PVP系は任意の所望の投薬形態
中に混入されうる。
実施例６ グリセオフルビン1gおよび交叉結合PVP3gを適当なミキ
サー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に入れそし
て６時間粉砕させた。得られたグリセオフルビン／交叉
結合PVP系を次に篩にかけて260μｍまでの範囲となしそ
して適当なミキサー用いて混合した。この粉末状グリセ
オフルビン／交叉結合PVP系は任意の所望の投薬形態物
中に混入されうる。
実施例７ グリセオフルビン1gおよび交叉結合PVP10gを適当なミキ
サー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に入れそし
て６時間粉砕させた。得られるグリセオフルビン／交叉
結合PVP系を次に篩にかけて260μｍまでの範囲となしそ
して適当なミキサーを用いて混合した。この粉末状グリ
セオフルビン／交叉結合PVP系は任意の所望の投薬形態
物中に混入されうる。
実施例８ インドメサシン1.25gおよび交叉結合したカルボキシメ
チルセルロースナトリウム3.75gを適当なミキサー中で
混合し、次に自動式モルタルミル中に入れそして５時間
粉砕させた。得れるインドメサシン／交叉結合カルボキ
シメチルセルロースナトリウム系を次に篩にかけて260
μｍまでの範囲となしてそして適当なミキサーを用いて
混合した。この粉末状インドメサシン／交叉結合カルボ
キシメチルセルロースナリウム系は任意の所望の投薬形
態物中に混入されうる。
示差走査熱量測定（以下DSCと略記する）データ 実施例１および３に記載する酢酸メドロキシプロゲステ
ロンを含有する粉砕による製剤に関するDSC（Mettler社
製TA 3000型）データを第１表に示す。
MAPおよび交叉結合PVPの粉砕された混合物（重量比1:
3）の場合、３時間の粉砕で融解熱の〜60％減少および
もとの結晶性状態（融点205.6℃）のよりエネルギーの
高い形態（融点196℃）への変換が存在する。８時間粉
砕後融解熱減少は90％以上まで増大しそして残留する結
晶化度はさらに高いエネルギー形態（融点162℃）ゆえ
である。実施例４に記載されるインドプロフエンを含有
する製剤に関するDSCデータを第２表に示す。
３時間共同粉砕するともとの結晶性インドプロフエンの
実質上完全な無定形化が達成される。
第３表においては、グリセオフルビン粉砕系に関するDS
Cデータが示される。
交叉結合PVPとの重量比1:3の混合物の場合、３時間の粉
砕後で融解熱の60％減少がみられ、一方６時間後では90
％減少がみられる。粉砕時間６時間で重量比1:10の場
合、完全な無定形化がみられる。
第４表においては、インドメサシン粉砕混合物に関する
DSCデータが示される。
５時間粉砕後でインドメサシンおよび交叉結合したカル
ボキシメチルセルロースナトリウムの重量比1:3の混合
物はもとの融解熱の85％減少および融点の低い方への移
動を示す。
溶解度データ Ａ） 酢酸メドロキシプロゲステロン（以下MAPと略記
する）／膨潤しうる重合体粉砕混合物実施例１記載のMA
P/膨潤しうる重合体粉砕混合物の溶解度を、MAP50mgと
等価の過剰量の粉末をpH5.5の緩衝溶液50mlを含有する
フラスコ中に37℃で入れることにより査定した。フラス
コを振盪しているサーモスタツトで調温した装置に入れ
そしてミリポール（Millipore）膜で過することによ
り試料溶液の一部分を採取した。過した部分中のMAP
濃度をメタノールで希釈後は分光測光（Pye Unicam社製
SP 8-100型、λ＝247nm）により測定し、そしてアセト
ニトリルで希釈後はHPLC〔カラム:Spherisorbs 30 D 5
2、Phase Sep.、移動相：アセトニトリル／水（容量比7
0:30）、流量：毎分1ml、UV検出：λ＝242nm〕により測
定した。
実施例１記載のMAP/交叉結合PVP（重量比1:3）粉砕混合
物の溶解度データを第５表に示す。
共同粉砕技法の独特の性質を示すために第５表において
は純粋な結晶性MAP、MAPと交叉結合PVPとの物理的混合
物および溶媒膨潤（交叉結合PVP1gに対しMAPの50mg/ml
メチレンクロライド溶液4ml）により調製されたMAP/交
叉結合PVP系の溶解度データをも示す。本発明に記載さ
れる方法により調製された粉砕混合物の場合異なる時間
溶解されたMAPは純粋なMAPの場合またはMAPと膨潤しう
る重合体との物理的混合物の場合より高いことが観察さ
れうる。本発明の共同粉砕技法に起原するMAPのうど溶
媒膨潤法（交叉結合PVP1gに対しMAPの50.0mg/mlメチレ
ンクロライド溶液4ml）により調製されたMAP/膨潤しう
る重合体系に起原する濃度よりも高いということが観察
されるのも興味がある。
Ｂ） インドプロフエン／膨潤しうる重合体粉砕混合物 実施例４記載のインドプロフエン／交叉結合PVP粉砕混
合物の溶解度をMAP系に使用された操作に従いpH2.0の緩
衝溶液を用いて測定した。インドプロフエン濃度は分光
測光（λ＝280nm）により測定した。
第６表に示されるように、本発明方法により調製されは
た粉砕混合物に起源するインドプロフエン濃度は純粋な
インドプロフエンまたはインドプロフエンと膨潤しうる
重合体との物理的混合物に起因するそれよりはるかに高
い。さらに、粉砕系に起原するインドプロフエン濃度を
溶媒膨潤法（交叉結合PVP1gに対しインドプロフエン100
mg/mlジメチルホルムアミド溶液2.5ml）により調製され
た系に起原するそれと少くとも同じ高さであるがより低
い重合体：薬物比（3:1対4:1）しか必要としないという
長所を伴う。
Ｃ） グリセオフルビン／膨潤しうる重合体粉砕混合物 実施例５、６および７記載のグリセオフルビン／交叉結
合PVP粉砕混合物の溶解度を先に述べた操作に従いそし
てpH7.4の緩衝溶液を用いて測定した。グリセオフルビ
ン濃度は分光測光（λ＝294nm）により測定した。
第７表に示されるように、本発明に記載される方法によ
り調製される粉砕混合物に起原するグリセオフルビン濃
度は純粋なグリセオフルビンまたはグリセオフルビンと
交叉結合PVPとの物理的混合物のそれよりもはるかに高
い。さらに、粉砕混合物の溶解度データは溶媒膨潤法
（交叉結合PVP1gに対しグリセオフルビンの83.3mg/mlジ
メチルホルムアルデヒド溶液4ml）により調製された系
に起原するグリセオフルビン濃度よりも高い。
Ｄ） インドメサシン／膨潤しうる重合体粉砕混合物 実施例８記載のインドメサシン／交叉結合カルボキシメ
チルセルロースナトリウム粉砕混合物の溶解度を先に述
べた操作に従いそしてpH6.8の緩衝溶液を用い測定し
た。インドメサシン濃度は分側光により測定した（λ＝
317nm）。
第８表に示されるように、本発明に記載された方法によ
り調製された粉砕混合物に起原するインドメサシン濃度
は純粋なインドメサシンまたは薬物と交叉結合カボキシ
メチルセルロースナトリウムとの物理的混合物のそれよ
り高いのみならず、溶媒膨潤法（交叉結合カルボキシメ
チルセルロースナトリムウ1gに対しインドメサシンの10
0mg/mlアセトン溶液1ml）により調製された重量比1:10
系よりも高い。薬物／膨潤しうる重合体粉砕混合物の生
物学的利用能 わずかにしか溶解しない薬物の「生体内」吸収を改良す
るための本発明により記載された共同粉砕法の能力を証
明するために６匹の絶食させたビーグル犬（雄および
雌、体重９〜13kg）に実施例２記載の酢酸メドロキシプ
ロゲステロン／交叉結合PVP（重量比1:3）粉砕混合物を
投与（経口、クロスオーバー計画）した。動物には投与
17時間前および処置４時間後までは食料を与えない。予
め定められた時間に血液試料4mlを採取してヘパリン化
された管に移し、3000rpmで10分間遠心分離し、分離し
た血漿を分析にかけるまで冷凍（−20℃）して保存し
た。MAPの血漿レベルは、MAPのｎ−ヘキサンによる抽
出、抽出物の浄化（アセトニトリルを用いる分配）、高
性能液体クロマトグラフイー分離〔カラム:Merck社製Li
chrosorb RP 18、移動相：メタノール／水（容量比75:2
5）、流量：毎分1ml、UV検出、λ＝242nmにて〕からな
る特定の、正確で精密な方法により測定された。
第９表においては実施例２記載の酢酸メドロキシプロゲ
ステロン／交叉結合PVP（重量比1:3）粉砕混合物の表に
関するMAP血漿濃度が示される。
いずれも別々に３時間粉砕された酢酸メドロキシプロゲ
ステロンと交叉結合PVPの物理的混合物（重量比1:3）を
含有する対照錠剤も投与された、本発明に記載される技
法により調製された共同粉砕混合物の投与に続き酢酸メ
ドロキシプロゲステロン血漿濃度の劇的な上昇が見られ
る。薬物の血漿レベルは対照錠剤で得られるそれよりは
るかに高い。AUC（血漿薬物濃度−時間曲線下の面積）
値は酢酸メドロキシプロゲステロン／膨潤しうる重合体
共同粉砕系の場合より著しく高かつた。かかる「生体
内」データは別々に粉砕された薬物および膨潤しうる重
合体の単なる混合と比較して本発明に記載れさる薬物／
膨潤しうる重合体共同粉砕技法の独特の性質を示してい
るる もう一つの生物学的利用研究においては、実施例２の酢
酸メドロキシプロゲステロン／交叉結合PVP共同粉砕混
合物および溶媒膨潤法により調製された酢酸メドロキシ
プロゲステロン／交叉結合PVP系を６匹の絶食させたビ
ーグル犬に投与した。この場合対照錠剤は結晶性の酢酸
メドロキシプロゲステロン250mgを含有する商業上の錠
剤である。得られる薬物結晶濃度を第10票に示す。
共同粉砕技法および溶媒技法により調製された二つの系
は、５分の一の少ない量で投与されたのであるが、薬物
血漿濃度を商業上の錠剤の場合と匹敵するかまたはそれ
より高くさえすることは明白である。しかし本発明に記
載される共同粉砕技法により調製された薬物／膨潤しう
る重合体混合物に起原する薬物血漿濃度およびまたAUD
値は溶媒膨潤法により調製された薬物／膨潤しうる重合
体系より著明に高いことが観察されることも重要であ
る。
先に示した「生体外」および「生体内」データの両方に
基づいて、溶解度の低い薬物の溶解および生物学的利用
能を高めるための本発明の共同粉砕技法の独特の能力が
示されたと結論づけうる。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物学的に活性な物質または生体内でそれ
    に変換される物質と、交叉結合したポリビニルピロリド
    ンおよび／または交叉結合したカルボキシメチルセルロ
    ースナトリウムからなる水で膨潤しうる水不溶性重合体
    との重量比1:1〜1:10の混合物を調製しそして粉砕する
    ことからなる水で膨潤しうる水不溶性重合体にかかる物
    質を負荷させた水不溶性重合体組成物の製造方法。
  2. 【請求項２】前記物質が薬物または薬物前駆物質である
    前記特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】生物学的に活性な物質または生体内でそれ
    に変換される物質と、交叉結合したポリビニルピロリド
    ンおよび／または交叉結合したカルボキシメチルセルロ
    ースナトリウムからなる水で膨潤しうる水不溶性重合体
    との重量比1:1〜1:10の混合物を調製しそして粉砕する
    ことにより得られる水で膨潤しうる水不溶性重合体にか
    かる物質を負荷させた水不溶性重合体組成物。
  4. 【請求項４】生物学的に活性な物質または生体内でそれ
    に変換される物質と、交叉結合したポリビニルピロリド
    ンおよび／または交叉結合したカルボキシメチルセルロ
    ースナトリウムからなる水で膨潤しうる水不溶性重合体
    との重量比1:1〜1:10の混合物を調製しそして粉砕する
    ことにより得られる水で膨潤しうる水不溶性重合体にか
    かる物質を負荷させた水不溶性重合体組成物を包含する
    医薬組成物。
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