ES2231043B2 - Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion. - Google Patents
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Abstract
El cuerpo general de la composición farmacéutica se constituye por una disolución de ebastina no micronizada que recubre un excipiente farmacéuticamente aceptable con funciones ligantes, diluyentes y/o disgregantes. El disolvente es un disolvente orgánico, preferentemente la acetona; mientras que el excipiente es preferentemente la celulosa microcristalina. En lo que respecta al proceso se parte de una primera fase de granulación en vía húmeda; seguida de una segunda fase de secado en lecho fluido; una tercera fase de mezclado; una cuarta fase de compresión y una quinta fase de recubrimiento final.
Description
Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata y su proceso de fabricación.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica a base de ebastina que es la denominación
con la que se conoce un compuesto farmacéutico a base de derivados
de piperidina sustituidos en 1,4 en concreto un compuesto cuya
fórmula es
4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc.-butilbenzoil)
propil]piperidina.
La ebastina se conoce, entre otras, a través de
las Patentes españolas ES 534.435, ES 534.436, ES 534.437, ES
534.438 y ES 534.439.
La ebastina tiene una actividad antihistamínica
H1. Los compuestos farmacéuticos a base de ebastina son útiles en
el tratamiento de las enfermedades respiratorias, alérgicas o
cardiovasculares. Estos compuestos relajan así in vitro e
in vivo los músculos lisos vasculares y bronquiales. Estos
productos inhiben también el efecto constrictor de la adrenalina, de
los iones potasio tanto a nivel intestinal como a nivel de la
tráquea. Bloquean así la broncoconstricción provocada por los
aerosoles de histamina a dosis tan baja como la de 1 mg/kg.
Estos compuestos son activos por vía parenteral
así como por vía oral.
Los compuestos a base de ebastina, cuando son
formulados en forma sólida, presentan una
bio-disponibilidad muy mediocre. Esta insuficiente
bio-disponibilidad esta relacionada, en parte, con
una mala disolución en agua. Por ello es difícil, partiendo de la
materia prima bruta descrita en la Patente ES 534.435 (EP 134124),
ponerla bajo una forma sólida utilizable por los seres humanos y
que presente una adecuada bio-disponibilidad y, por
consiguiente, una actividad biológica correcta.
A modo de ejemplo, puede indicarse que la
ebastina en forma de sal y más particularmente en forma de lactato,
presenta un nivel óptimo de solubilidad a pH2 que es igual a 0,8
mg/ml. La ebastina en forma básica no salidificada presenta una
solubilidad en agua aún más baja.
Con el fin de mejorar la solubilidad en agua
surge la Patente ES 2097490, de la misma familia que EP 0614362 y
US 5460829. En estas Patentes se reivindica una composición sólida
de ebastina para administración oral que consigue mejorar su
solubilidad en agua y, en consecuencia, la
bio-disponibilidad, fundamentalmente mediante una
micronización de la ebastina.
El tamaño de partícula utilizado para conseguirlo
es el de un tamaño máximo inferior a 200 \mum; una granulometría
media comprendida entre 0,5 y 15 \mum y que, preferentemente, el
90%, en número, de las partículas tenga una granulometría inferior
a 25 \mum y, preferentemente, menor a 20 \mum.
La preparación de la forma sólida con este
principio activo presenta las dos fases siguientes: una primera
etapa consistente en la micronización de la ebastina; una segunda
etapa consistente en la compresión directa o bien, mediante previa
granulación vía húmeda.
Esta solución de micronización de la ebastina,
para mejorar su solubilidad en agua, tiene algunos inconvenientes,
entre los que cabe destacar los siguientes:
.- El perfil de solubilidad depende del tamaño
del grano de la ebastina y, por consiguiente, de su
micronización.
.- La micronización es un proceso físico muy
agresivo para la ebastina.
.- Durante el proceso de micronización se
alcanzan temperaturas muy elevadas, que pueden alterar la
estabilidad de la ebastina y afectar a las características finales
del producto.
.- Al final de un proceso de micronización
existen partículas con diferentes granulometrías, por lo que hay
que hablar de tamaños máximos permitidos en las partículas;
granulometrías preferentes y porcentajes en número de tales
partículas que han de presentar una concreta granulometría; todo lo
cual dificulta el establecer unos constantes y predeterminados
perfiles de solubilidad.
En este mismo sentido y en relación con la
micronización en general, como técnica empleada para reducir el
tamaño de una partícula, esta técnica es habitualmente usada como
método para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en
agua. Por ejemplo, se utilizan máquinas denominadas "high speed
running pin mills" o "air-jet mills" para
reducir el tamaño de partícula en un rango de 5-10
micras. La principal desventaja de este método de reducir el tamaño
de partícula es la tendencia de las partículas resultantes a
aglomerarse y a la formación de una carga electrostática en su
superficie, lo que conlleva una baja capacidad de flujo y de
humectación de las partículas. Estas desventajas pueden llegar a
ser muy negativas para el propósito de obtener una mejor disolución
por medio de la reducción del tamaño de partícula (Aguiar et
al. Journal Pharm. Sci. 1967, 56, página 1243- y Monkhouse et
al. Journal Pharm. Sci. 1972, 61, página 1430 y siguientes.
De este modo, en la patente ES 2097490 cuando se
preparan comprimidos por medio de una granulación húmeda y con
materia prima micronizada, según el ejemplo 2, que es el único en
el que se podría lograr un alto grado de disolución, se observa que
pequeñas variaciones en el tamaño de partícula dan lugar a grandes
variaciones en la velocidad de disolución y por lo tanto en la
biodisponibilidad.
La presente invención tiene por objeto una nueva
forma sólida de administración de ebastina, en la que el principio
activo no requiere estar micronizado para presentar una buena
solubilidad y, por lo tanto, una buena biodisponibilidad.
El proceso de preparación de esta formulación
contiene los siguientes pasos: una disolución de la ebastina no
micronizada en un disolvente orgánico, granulación con excipientes
farmacéuticamente aceptables, evaporación del disolvente y una
compresión.
Es decir que frente a la técnica de
micronización, en la que, al final, se obtiene una partícula del
principio activo, con la granulometría que resulte, pero siempre
una partícula que podemos denominar "maciza" de ebastina, lo
que obliga a acudir a granulometrías muy pequeñas para mejorar la
solubilidad; ahora se preconiza disolver la ebastina en un
disolvente orgánico y pasar a una granulación recubriendo un
excipiente farmacéuticamente aceptable con la ebastina disuelta; de
manera que, no hay partículas macizas de ebastina, si no que
existen pequeños gránulos de un excipiente, tal como la celulosa
microcristalina, recubiertos con la disolución de ebastina.
De esta forma la ebastina no adopta la forma de
partículas "macizas" y pasa a ser un recubrimiento a modo de
"película" de unos gránulos, sobre los que presentará siempre
una homogénea distribución.
La preparación de una forma de dosificación por
medio de una disolución del principio activo aporta las siguientes
ventajas con respecto a la micronización:
- -
- Al disolver el principio activo no se producen variaciones en la velocidad de disolución y en la biodisponibilidad, derivadas de variaciones en el tamaño de partícula obtenido en un proceso de micronización. De hecho, el principio activo estaría íntimamente mezclado con el polímero empleado en la granulación y homogéneamente distribuido en los gránulos, lo que conllevaría una mayor reproducibilidad en la velocidad de disolución.
- -
- Con este proceso de disolución se evita someter al principio activo a la micronización el cual es un proceso físico muy agresivo donde se pueden llegar a alcanzar temperaturas elevadas que podrían alterar la estabilidad de la ebastina.
- -
- Se evitan pérdidas de principio activo derivadas del proceso de micronización.
- -
- Se evitaría los problemas de agregación y electricidad electrostática derivados de realizar un proceso de micronización como el que anteriormente se ha descrito.
Por otro lado, con la solución ahora preconizada,
la introducción de una fracción de ebastina sin disolver, es decir
en la forma que hemos denominado de partículas "macizas"
permite modular su absorción y, por consiguiente, su
biodisponibilidad.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica de ebastina y su proceso de fabricación.
De acuerdo con la invención, se parte de la disolución de la
ebastina no micronizada en un disolvente orgánico.
En ensayos piloto se ha comprobado que la
ebastina es soluble en disolventes orgánicos y prácticamente
insoluble en agua. Entre los disolventes orgánicos seleccionados se
encuentran los alcoholes alifáticos; las acetonas; el diclorometano
y el cloroformo.
De este grupo se ha seleccionado como más
adecuado la acetona, por ser el menos tóxico y por eliminarse más
fácilmente.
Una vez disuelta la ebastina en la acetona se
añade un excipiente farmacéuticamente aceptable, con unas funciones
ligantes, diluyentes y/o disgregantes, tal como puede ser una
celulosa y, preferentemente, la celulosa microcristalina.
Seguidamente se amasa todo ello y a continuación
se tamiza el granulado amasado, pasándolo por un tamiz de 10
mm.
En este punto concluye la primera fase del
proceso que es la que se puede denominar como fase de granulación
en vía húmeda.
La siguiente fase es la de secado en lecho
fluido, durante la cual se deja secar el lecho fluido hasta
alcanzar una humedad final del orden del 0,5%, para pasar después a
un tamizado del granulado a través de un tamiz de 1,5 mm.
Una vez concluida esta fase de secado en lecho
fluido se pasa a la tercera fase en la que se mezclan con el
granulado proveniente de la segunda fase una serie de
excipientes.
Entre estos excipientes se encuentra un
desintegrante, un antiadherente y un lubricante.
Como desintegrante se utiliza un derivado de la
carboximetil celulosa sádica reticulada, como es la croscarmelosa
de sodio.
Como antiadherente que mejora el flujo se utiliza
un excipiente de la familia de las sílices, en concreto, sílice
coloidal anhidra.
Como lubricante se utiliza preferentemente el
estearato de magnesio.
En esta tercera fase de mezclado final primero se
tamizan los siguientes excipientes: la croscarmelosa sádica y el
sílice coloidal anhidra, mezclándolos después con el granulado
proveniente de la segunda fase.
A continuación se añade el estearato de magnesio
y se mezcla todo ello.
Una vez concluida esta tercera fase se pasa a la
cuarta fase que se denomina de compresión, durante la cual se
comprime la mezcla para obtener los correspondientes
comprimidos.
Durante el proceso de fabricación la acetona que
ha actuado como disolvente se evapora.
Por último se lleva a cabo una quinta fase,
denominada de recubrimiento, durante la cual se recubre el
comprimido con un producto comercial habitualmente utilizado en
esta función, tal como puede ser el "Opadry" que contiene
Hipromellosa; dióxido de titanio y macrogol 400; de manera que el
producto queda así ya listo para su utilización.
Ejemplo de realización
práctica
Se trata de obtener un comprimido de ebastina
constituido por un cuerpo o comprimido propiamente dicho de 278,72
mg y un recubrimiento de 7,31 mg.
El disolvente es acetona en una cantidad de 0,1
ml por comprimido que se evapora durante el procedo de
fabricación.
El recubrimiento es "Oprady" en una cantidad
de 7,31 mg por comprimido.
Se disuelve la ebastina no micronizada en la
acetona y se añade la celulosa microcristalina amasándolo y
tamizando el granulado por tamiz de 2 mm.
Se seca el lecho fluido hasta alcanzar una
humedad del orden del 0,5% y se tamiza de nuevo en un tamiz de 1,2
mm.
Previo tamizado de la croscarmelosa sádica y del
sílice coloidal anhidra se mezclan estos excipientes con el
granulado y se añade después el estearato de magnesio mezclando con
el resto.
Por último se comprime la mezcla y el comprimido
obtenido de 278,27 mg de peso se recubre con el Opadry en una
cantidad de 7,31 mg por comprimido.
Con esta composición de ebastina objeto de la
presente invención se mejora su solubilidad; de manera que el
producto no requiere estar micronizado para presentar una buena
solubilidad y, por lo tanto, una buena disponibilidad.
Así, por ejemplo, en las medidas que se han
llevado a cabo con una composición de ebastina obtenida de acuerdo
con la presente invención se ha comprobado que la velocidad de
disolución es de, al menos, el 70% después de treinta minutos a pH
ácido. Por ejemplo disolviendo la composición de ebastina en un
medio de pH3 se consigue una disolución superior al 85% a los
sesenta minutos. Con el producto micronizado y en idénticas
condiciones se consigue una disolución entre el 50% y el 60%.
Por otro lado, en la formulación objeto de la
presente invención se puede establecer una alternativa que permite
modular la absorción de la ebastina y, por consiguiente su
biodisponibilidad.
En efecto, en la composición farmacéutica ahora
preconizada es posible introducir una fracción de ebastina sin
disolver, es decir de ebastina en partículas "macizas".
De esta forma, la biodisponibilidad máxima se
obtiene cuando en el proceso de preparación de la formulación se
disuelve el cien por cien de ebastina en el disolvente orgánico y
conforme se introduce una fracción de ebastina no disuelta (en
partículas macizas), varía la biodisponibilidad; de manera que
conforme se incrementa la fracción de ebastina no disuelta la
biodisponibilidad obtenida disminuye.
Claims (12)
1. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, del tipo de composiciones que se constituyen
por un cuerpo general o comprimido propiamente dicho y,
opcionalmente, un recubrimiento final, caracterizada porque
su cuerpo general, se constituye por una disolución de ebastina no
micronizada en un disolvente orgánico, disolución esta que recubre
un excipiente farmacéuticamente aceptable, con unas funciones
ligantes, diluyentes y/o disgregantes, completándose la composición
con los correspondientes excipientes, para que la mezcla así
obtenida, una vez comprimida, constituya el cuerpo general de la
composición.
2. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la anterior
reivindicación, caracterizada porque el disolvente orgánico
se selecciona entre los alcoholes alifáticos, las acetonas, el
diclorometano o el cloroformo, siendo, preferentemente, dicho
disolvente orgánico la acetona.
3. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera
reivindicación, caracterizada porque el excipiente
farmacéuticamente aceptable es una celulosa y, preferentemente, la
celulosa microcristalina.
4. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera
reivindicación, caracterizada porque el cuerpo general de la
composición o comprimido propiamente dicho posee, además del
excipiente farmacéuticamente aceptable con funciones ligantes,
diluyentes y/o disgregantes, otros excipientes, tales como son: un
desintegrante, un antiadherente y un lubricante.
5. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera y cuarta
reivindicaciones, caracterizada porque el excipiente
desintegrante es un derivado de la carboximetil celulosa sádica, en
concreto una carboximetil celulosa sódica reticulada, tal como la
croscarmelosa de sodio.
6. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera y cuarta
reivindicaciones, caracterizada porque el antiadherente es
un excipiente de la familia de las sílices y, preferentemente, una
sílice coloidal anhidra; mientras que el lubricante es,
preferentemente, el estearato de magnesio.
7. Composición farmacéutica de ebastina de
liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera
reivindicación, caracterizada porque la introducción de una
fracción de ebastina sin disolver dentro de la composición permite
modular su absorción y, por consiguiente, su biodisponibilidad.
8. Proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de ebastina de liberación inmediata,
caracterizado porque se compone de una primera fase de
granulación en vía húmeda; una segunda fase de secado en lecho
fluido; una tercera fase de mezclado final; una cuarta fase de
compresión y una quinta fase de recubrimiento final; y porque en la
primera fase de granulación en vía húmeda se procede a disolver la
ebastina en la acetona, de manera que, una vez disuelta, se añade
la celulosa microcristalina amasando todo ello y pasando el
granulado obtenido por un tamiz, preferentemente, de 10 mm.
9. Proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque
durante la segunda fase de secado en lecho fluido se deja secar el
lecho fluido hasta alcanzar una humedad final del orden del 0,5%,
tamizando después el granulado a través de un tamiz,
preferentemente, de 1,5 mm.
10. Proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque
durante la tercera fase se procede a mezclar el granulado
proveniente de la segunda fase, con los excipientes en funciones de
desintegrante, antiadherente y lubricante, previo tamizado de estos
excipientes, pasando después a la cuarta fase de compresión de la
mezcla y, finalmente, a la quinta fase de recubrimiento del
comprimido obtenido.
11. Proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque
durante el proceso de fabricación, la acetona, que ha actuado como
disolvente, se evapora no apareciendo en el producto final.
12. Proceso de fabricación de una composición
farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque
durante la primera fase es posible introducir, junto a la ebastina
disuelta en la acetona, una fracción de ebastina sin disolver, en
forma de partículas macizas, para modular la absorción y
biodisponibilidad de la composición.
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