KR20160043137A

KR20160043137A - 고체 형태로 가도베네이트 디메글루민 복합체를 제조하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20160043137A
Application number: KR1020167008973A
Authority: KR
Inventors: 피에르 루치오 아넬리; 루치아노 라투아다; 로베르타 프레타; 아우렐리아 페리가토; 피에르 프란체스코 모로시니; 실비아 세라지올리; 풀비오 우게리
Original assignee: 브라코 이미징 에스.피.에이.
Priority date: 2009-11-23
Filing date: 2010-11-23
Publication date: 2016-04-20
Also published as: CA2781718A1; EP2327395A1; CN106986784A; RU2012125964A; BR112012012358B1; JP2013511497A; CN113105346A; JP5607746B2; ES2426271T3; EP2503990B1; CN102724964A; RS52915B; AU2010320832B2; CA2781718C; RU2539576C2; IL219928A; IL219928A0; NZ600334A; US20160228583A1; WO2011061341A1

Abstract

본 발명은 고체 형태로 가도베네이트 디메글루민 복합체를 제조하는 방법을 개시한다. 특히, 상기 고체 형태는 주어진 온도 및 농도에서 상응하는 액체 현탁액을 분무-건조함으로써 편리하게 얻어진다. 본 발명은 무독성 용매이고, 취급이 용이하며, 기본적으로 성가신 건강이나 안전상의 조치가 필요 없는 물을 용매로 사용하여 고체 형태가 얻어질 수 있기 때문에 산업 규모에 특히 유익하다.

Description

고체 형태로 가도베네이트 디메글루민 복합체를 제조하기 위한 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF GADOBENATE DIMEGLUMINE COMPLEX IN A SOLID FORM}

본 발명은 분무-건조 과정에 의해서 폴리아미드 폴리카르복실산 가돌리늄 복합체를 고체 형태로 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 가도베네이트 디메글루민(gadobenate dimeglumine) 복합체를 고체 형태로 수집하는 것을 가능케 하며, 이것은 예를 들어 진단 영상 분야에서 조영제로서 사용될 수 있다.

조영제는 의료영상 분야에서 체내의 구조나 체액의 조영을 증진시키기 위해 사용되는 물질이다. 현재 사용되는 영상 기술 중에서도 자기공명 영상(MRI)이 효능 및 안정성으로 인하여 가장 적절한 것 중 하나이며, 이런 관점에서 몇 가지 조영제가 지난 수십 년 동안 개발되어 왔다. 상기 MRI 조영제는 기본적으로 고리형이나 비고리형인 폴리아미노 카르복실산 킬레이트와 착물을 이루는 상자성 금속(일반적으로 가돌리늄)을 포함한다. 상기 상자성 복합체의 예들로는 Gd-DTPA, Gd(HP-D03A) 및 Gd-BOPTA가 있다. 특히, 후자의 생리학적으로 적합한 염(즉, 디메글루민 염, The Merck Index, XII Ed., 2001, Nr 4344을 참조한다)은 가도베네이트 디메글루민 복합체라고도 하며, 하기 식 I을 가지는데, 가장 흔하게 사용되는 MRI 조영제 중 하나의 활성 성분으로서, MultiHance®로서 시중에 알려져 있다.

(식 I)

MultiHance®은 예를 들어 EP0230893에 개시된 대로 얻어진다. 조영제뿐만 아니라 일반적으로 제약 화합물에 대해서도 순도가 중요한 문제라는 것이 주지되어야 한다. 특히, 주사형 제약 화합물의 경우에는 관할 기관의 모든 요건을 충분히 만족하기 위한 품질 기준이 사실상 매우 엄격하다.

따라서, 영상 분야의 조영제는 순수하고 안정하며 편리한 물리적 형태로 제조되어야 하고, 대부분의 경우 이것은 제조자가 직면하게 되는 중요한 요점 및 과제가 된다. 적합한 물리적 형태는 예를 들어 무엇보다도 먼저 바로 투여될 수 있는 최종 형태로 화합물이 신뢰성 있게 실질적으로 회수될 수 있어서, 이로써 안전과 제품의 장기 보관이 보증될 수 있는 것이어야 한다.

이와 관련하여, 가능하다면 화학적 화합물의 고체 형태가 일반적으로 바람직하다. 사실상 생성물이 액체나 오일 형태로, 또는 용액이나 현탁액으로 얻어지는 경우, 이러한 생성물을 상응하는 고체 형태로 전환하기 위해 몇 가지 분리 및 정제 기술이 추가 사용된다(예를 들어, Huang et al., Advanced Drug Delivery Reviews; 2004; 56; 321-334를 참조한다).

공지된 과정들 중에서 적절한 용액으로부터의 선택적 침전, 용매의 증발, 동결건조 및 적합한 유기 용매로부터의, 또는 용매 혼합물로부터의 결정화가 이 정도에서 광범하게 사용되는 방법들의 일부 예이다(예를 들어, TUMJ; 2001, 59(3), 53-59 및 Palermo et al. Chemical Reviews; 1968; Vol. 60; 65-93를 참조한다).

화학적 화합물의 최종 고체 형태가 바람직하거나 필요한 경우에, 예를 들어 작업성의 이유나 편리한 고체 약물 제형의 제조 때문에 필요할 때, 인용된 과정이 단독으로든 어떤 조합으로든 벤치 규모에서 산업적 규모까지 현재 사용되고 있다. 전형적으로, 여과 및 최종 건조 단계를 일반적으로 감압하에 수행하여 선택된 생성물을 건조된 고체로 수집할 수 있다(일반적 참고자료로 Takashi et al., Journal of the Society of Powdered Technology, 2006; Vol.43; No. 12; 882-889를 참조한다).

분무-건조 기술이 상기 방법의 대안적 방법인데, 이 경우에는 고체 화합물이 건조-분무기 장치에 의해 해당 화합물의 적절한 용액(일반적으로 수성 용액) 또는 현탁액에서 시작해서 수집된다. 그러나, 이 기술은 특히 특이적인 화학적 특징을 가진 분자들, 예를 들어 유기 복합체 등과 같은 분자에 적용되었을 때 일부 단점을 가진다. 실제로, 특히 다형태적 변화, 용매화합물 형성 또는 바람직하지 않은 유리질 형태의 생성물을 포함해서 구조적 및/또는 화학적, 물리적 변화가 일부 관찰될 수 있다(예를 들어, 일반적 참고자료로 Corrigan et al., Thermochimica Acta 248; 1995; 245-258를 참조한다).

우리는 이제 놀랍게도 가도베네이트 디메글루민 복합체의 적합한 액체 조성물에 분무-건조 과정을 수행했을 때, 이로써 얻어진 고체 형태가 재현성 있는 높은 수율로 편리하게 수집될 수 있다는 것을 발견했는데, 주목할 것은 상기 고체 형태가 투여용인 경우에도 출발 액체 조성물의 사양을 실질적으로 유지하므로 안전성에 근거하여 요구되는 제한 및 사양에 따라야 한다는 점이다.

본 발명은 가도베네이트 디메글루민 화합물의 고체 형태의 제조 방법을 개시하며, 이것은 상기 화합물의 액체 조성물에 분무-건조 과정을 수행하는 것을 특징으로 한다.

바람직하게, 액체 조성물은 적어도 0.2M 농도의, 더 바람직하게는 0.25M 내지 0.6M이 포함된 수성 조성물, 더 바람직하게는 수용액이다.

이 액체 조성물이 분무-건조 장치에 급송되고, 바람직하게는 2 유체 노즐 또는 압력 노즐을 사용하여 미립자화된다. 액체 조성물은 급송 속도는 장치의 종류 및 규모에 의존하며, 예를 들어 바람직한 구체예에 따르면, 랩 규모 장치에서는 약 5g/분 내지 약 13g/분, 파일럿 플랜트 규모에서는 약 2.5-8kg/h, 그리고 산업 규모 플랜트에서는 약 30-80kg/h로 설정된다.

본 과정은 바람직하게는 140℃ 내지 280℃에 포함되는 분무-건조 장치의 입구 온도에서 수행되고, 출구 온도(T-출구)는 70℃ 내지 120℃에 포함되는 값을 가진다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 분무-건조 과정에 의해서 얻을 수 있는 고체 형태의 가도베네이트 디메글루민에 관한 것이다. 바람직하게, 이로써 얻어진 고체 형태는 약 1μm 내지 약 200μm, 더 바람직하게는 약 20μm 내지 약 70μm에 포함되는 평균 입경을 갖는 분말이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 과정에 따라서 고체로서 얻어진 가도베네이트 디메글루민을 생리학적으로 허용되는 수성 담체와 함께 포함하는 키트에 관한 것이다.

마지막으로 추가 양태에 따라서, 본 발명은 BOPTA 리간드의 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이며, 이것은 상기 화합물의 액체 용액을 분무-건조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 식 I의 가도베네이트 디메글루민 화합물의 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이며:

(식 I)

상기 방법은 상기 화합물의 액체 조성물의 분무-건조를 포함한다.

바람직한 구체예에 따라서, 분무-건조 장치에서 식 I의 활성 성분을 함유하는 액체 조성물에

i) 미립자화 단계;

ii) 선택된 온도에서 건조 가스의 병류(cocurrent flow)를 이용한 분무-건조 챔버 내에서의 건조 작업 단계; 마지막으로

iii) 이와 같이 형성된 입자의 수집 단계

가 수행된다.

달리 제공되지 않는다면, 용어 "고체 형태"는 어떤 매질에도 용해되거나 현탁되지 않는 것을 의미한다.

용어 "미립자화 과정"은 일반적으로 마이크로 소적 등의 형태인 마이크로 입자의 형성을 나타내도록 의도된다. "마이크로 입자"는 약 10μm 내지 600μm에 포함되는 평균 직경 크기를 가진 입자를 의미한다.

용어 "병류"는 분무된 조성물과 건조 가스가 같은 방향으로 건조기를 통과해 지나가는 과정을 말하며, 용어 "액체 조성물"은 예를 들어 유기 및 무기 용매와 이들의 혼합물을 포함하는 어떤 적절한 용매 시스템 중의 선택된 화합물의 용액 또는 현탁액을 말한다.

상기 용매 시스템의 전형적인 예들은 특히 정제수와 같은 수성 시스템(예를 들어, 탈미네랄수, 증류수 또는 탈이온수 등), 또는 물과 물-혼화성 용매의 혼합물이다. 물-혼화성 용매의 예는, 예를 들어 저급(예를 들어, C1-C4) 알코올, 아세톤 등을 포함하는 극성 용매지만, 이들에 제한되지는 않는다. 바람직하게, 액체 조성물은 수성 조성물, 더 바람직하게는 물, 더욱더 바람직하게는 정제수이다.

식 I의 가도베네이트 디메글루민은 상기 액체 조성물에 어떤 적절한 양으로, 예를 들어 노즐 폐쇄가 방지되는 양으로 존재한다. 바람직한 농도는 적어도 0.2M, 더바람직하게는 약 0.25M 내지 약 0.6M, 더 바람직하게는 약 0.45M 내지 약 0.55M이다(M은 용액의 몰 농도를 의미한다).

더 상세히, 본 발명의 과정에서 액체 조성물은 바람직하게 15℃ 내지 40℃, 더 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 장치에 급송되며, 공지된 미립자화 장치(예를 들어, 챔버 상부에 위치된)를 이용하여 상기 단계 i)에 따라서 분무-건조기 챔버에서 미립자화 과정이 수행된다. 적합한 미립자화 장치의 예는 특히 압력, 회전 또는 2 유체 노즐을 포함한다. 특히 바람직한 것은 2 유체 노즐 또는 압력 노즐이다.

액체 조성물 급송 속도와 관련하여, 랩 규모 장치에서 바람직한 값은 약 5-13g/분, 더 바람직하게는 약 8-10g/분이고, 본 발명의 방법을 채용한 경우 파일럿 플랜트에서는 급송 속도가 2500-8000g/h, 바람직하게는 약 2800-3200g/h에 포함될 수 있으며, 산업 용도의 경우에는 급송 속도가 30-80kg/h, 바람직하게는 35-45kg/h의 범위일 수 있다.

"랩 규모"란 약 1kg 이하의 화합물의 양을 말하는 것이고, "파일럿 플랜트" 및 "산업 플랜트"는 전형적으로 파일럿 플랜트의 경우 1kg 내지 10kg, 산업 플랜트의 경우 10kg을 초과하는 양을 말한다.

다음에, 이와 같이 미립자화된 액체 조성물이 유사한 과정을 위해 본 분야에서 사용되는 건조 가스, 예를 들어 공기 또는 질소와 같은 가스의 병류를 사용하여 장치에서 건조된다. 본 발명에 따라서, 가스의 입구 온도(본원의 경우 T-입구)는 약 140℃ 내지 280℃이며, 바람직하게 입구 온도는 160℃ 내지 200℃이다.

따라서, 가스의 출구 온도(본원의 경우 T-출구)는 약 70℃ 내지 약 120℃이다.

가도베네이트 디메글루민은 바람직하게는 사이클론을 통과시킴으로써 최종적으로 높은 수율의 전환율(98%까지)로 고체 형태로 회수되며, 잔류한 물의 함유량은 약 0.7% 내지 약 5.5%에 포함되고(본원에서 KF라고 나타낸 Karl Fisher 적정에 의해서 계산됨), 이 내용은 아래 실험 부문에 상세히 설명된다.

본 방법은 상업상 이용가능한 것들로부터 선택된 분무-건조 장치 또는 플랜트를 사용하여, 예를 들어 LAB PLANT SD 04 분무 건조기, 또는 산업 규모 양인 경우에는 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트를 사용하여 수행될 수 있다.

출발 재료와 관련하여, 가도베네이트 디메글루민의 액체 조성물은, 예를 들어 EP 0230893(Bracco Ind Chimica)에 개시된 대로, 리간드로서 폴리아미노 카르복실산 유도체 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오익 산(BOPTA)을 Gd2O3과 N-메틸-글루카민(메글루민)과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.

Gd2O3과 메글루민은 모두 상업상, 예를 들어 Sigma-Aldrich(각각 PN 278513 및 M9179)로부터 이용가능하고, BOPTA 리간드는, 예를 들어 WO 2007/031390(Bracco Imaging SpA)에 개시된 대로 당업자에게 알려진 방법에 따라서 제조될 수 있다.

분무-건조에 의해서 가도베네이트 디메글루민을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 취급이 용이하고 기본적으로 귀찮은 건강이나 안전상의 조치가 필요하지 않은 물을 용매로서 이용함으로써 분무-건조된 형태가 얻어질 수 있기 때문에 산업 규모에 특히 유익하다는데 가치가 있다. 마지막으로, 전체 과정 시간이 또한 매우 편리한데, 예를 들어 랩 규모 장치의 경우에 분무-건조 과정은 6-7g/분까지 고체 가도베네이트가 얻어질 수 있고, 산업 규모 플랜트의 경우에는 40kg/h까지 얻어질 수 있다. 하기 실험 부문에서 증명된 대로(특히 실시예 2: 비교예 참조), 본 발명의 과정은 유익하게도, 나쁜 취급성, 작업성(고무질, 끈적임 또는 유리질 고체) 및 수집에 필요한 번거롭고 시간 소모적인 과정으로 인한 극도로 낮은 회수율을 가진 고체 형태를 가져오는 다른 통상적으로 이용되는 방법을 사용함으로써 얻어질 수 있는 것과 상이한 고체 형태로, 가도베네이트 디메글루민의 적합한 고체 형태의 제조를 가능케 한다.

따라서, 추가 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 분무-건조 과정에 의해서 얻을 수 있는 가도베네이트 디메글루민의 분무-건조된 형태에 관한 것이다.

*본 발명의 고체 형태는 특히 우수한 유동성, 우수한 안정성(적절히 보관되었을 때, 즉 불활성 분위기에서 2년까지) 및 우수한 습윤성과 용해 속도(고체 형태는 매우 단시간 내에, 예를 들어 수초 내에 실온에서도 물에 용해된다)와 같은 특징적인 특징들과 함께 제어된 평균 입경(레이저 광산란 기법에 의해 측정해서 D(v,0.5)로 표시했을 때, 이것은 체적 분포로 표시된, 집단 중 50%의 등가 직경을 의미한다)을 나타낸다.

실제로, 상기 개시된 분무-건조 과정의 바람직한 범위의 작업 조건을 사용함으로써 얻어진 가도베네이트 디메글루민의 고체 형태는 그것이 1μm 내지 200μm의 입경을 가진 안정한 수용성 분말이라는 것을 특징으로 한다.

바람직하게, 분말형 가도베네이트는 100℃ 내지 250℃에 포함되는 입구 온도에서 0.2M 내지 0.8M의 농도를 가진 가도베네이트의 용액을 분무-건조함으로써 10μm 내지 150μm에 포함되는 입경을 갖는 분말로서 얻어진다.

더욱더 바람직하게, 분무-건조된 가도베네이트는 약 20μm 내지 약 70μm 범위의 입경을 갖는 분말로서 얻어진다.

상기 범위는 바람직하게 압력 노즐을 사용하여 160℃ 내지 180℃의 입구 온도에서 0.45M 내지 0.55M에 포함되는 농도를 가진 가도베네이트의 용액을 분무-건조함으로써 편리하게 얻어진다. 또한, 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 고체 생성물은 과정 전체적으로 불순물 형성이 없거나 열 분해가 검출되지 않는다는 점에서 높은 최종 품질(HPLC 데이터에 따르면 최대 99.9% 순도)을 나타내며, 또한 월등한 수용해 속도를 가진다. 이 규모에서, 본 발명에 따라서 얻어진 분말형 가도베네이트가 최적의 용해 특성을 가지는데, 실온에서(즉, 20℃ 내지 30℃에 포함되는 온도에서) 생성물 1g에 대해 물이 1mL 미만 필요하고, 용해는 1분 이내에 쉽게 발생한다.

필요하다면 언제든지 고체 생성물은 본 분야에 알려진 조치(예를 들어, 내습 봉지와 같은 보호 포장)를 취해서 적절히 보관될 수 있고, 부산물의 형성이나 고체의 물리화학적 특성의 변경이 만족스럽게 회피된다. 이런 방향에서, 이와 같이 얻어진 분말형 고체 형태가 필요한 순도 및 색, 용해도 등과 같은 초기의 물리적 특성을 유지하면서 2년 동안 편리하게 보관될 수 있다. 본 발명의 고체 형태는 MRI 조영제로서 사용될 수 있는 주사형 제제와 같은, 제약 조성물의 제조에 쉽게 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 식 I의 고체 가도베네이트 디메글루민은 바람직하게는 주사에 의한 투여를 위해서 2 구성요소 키트에 포장된다. 키트는 분무-건조된 가도베네이트 디메글루민을 함유하는 제 1 용기, 및 생리학적으로 허용되는 수성 담체를 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 적합한 담체의 예는 물, 전형적으로 멸균된 발열원이 없는 물(또한 일반적으로 주사용 물이라고 한다), 식염수와 같은 수성 용액(이것은 유익하게는 나머지를 구성하여 주사를 위한 최종 제품을 장성으로 만들 수 있다), 또는 염이나 당, 당 알코올, 글리콜 또는 다른 비이온성 폴리올 물질(예를 들어, 글루코오스, 수크로오스, 글리세롤, 글리콜 등)과 같은 하나 이상의 장성 조절 물질의 수성 용액이다. 상기 2 구성요소 키트는 2개의 분리된 용기 또는 이중-챔버 용기를 포함할 수 있다. 전자의 경우, 용기는 바람직하게 종래의 격벽-밀봉 바이알이며, 고체 잔류물을 함유하는 바이알이 격벽으로 밀봉되고, 선택적으로 미리 충전된 주사기를 사용해서 격벽을 통해 액체 담체가 주사될 수 있다. 이러한 경우, 제 2 구성요소의 용기로서 사용된 주사기는 또한 이후 조영제를 주사하기 위해서도 사용된다. 후자의 경우, 이중-챔버 용기는 바람직하게 이중-챔버 주사기이며, 일단 고체를 복원하고 적합하게 혼합하거나 부드럽게 섞은 다음, 용기를 사용해서 조영제를 직접 주사할 수 있다.

추가 양태에 따라서, 본 발명은 키트의 제조에 관한 것이며, 제 1 용기는 상기 설명된 방법에 따른 분무-건조된 가도베네이트 디메글루민의 알리쿼트를 포함하고, 이어서 적합한 용매의 알리쿼트를 포함하는 제 2 용기와 조합되어, 주사가능한 조영제를 바로 제조되는 키트 구체예가 달성될 수 있다.

더 나아가, 추가 양태에 따라서, 본 발명은 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오익 산(BOPTA 리간드, 하기 식 II 참조)의 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 화합물의 액체 조성물을 분무-건조하는 것을 특징으로 한다.

(식 II)

이와 관련하여, 예를 들어 WO 2007/031390(Bracco Imaging SpA)에 개시된 대로, 아세톤/물로부터 여러번 결정화하고, 다음에 크로마토그래피 수지로 용출함으로써 BOPTA의 고체 형태를 제조하는 것이 본 분야에 알려져 있다. 특히, 상기 과정은 먼저 젖은 고체 BOPTA를 분리한 다음, 제어된 온도에서 최종 건조 단계를 수행하여 만족스러운 용매 함유량의 최종 고체 생성물을 얻는 것을 고찰한다.

또는 달리, 우리는 이제 수성 매질 중에 전술된 젖은 고체 BOPTA를 용해함으로써 수성 액체 조성물을 얻고, 이 액체 조성물에 분무-건조 과정을 수행함으로써 편리한 건조된 고체 형태로 BOPTA를 분리하는 것이 달성될 수 있다는 것을 발견했다. 이로써 건조된 고체 BOPTA가 이전에 보고된 건조 단계 없이 단시간 내에 쉽게 수집될 수 있다.

달리 제공되지 않는다면, 상기 방법은 가도베네이트 디메글루민 분무-건조에 대해 앞서 설명된 것과 실질적으로 동일한 장치 및 조건을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다.

유사하게, 본 발명의 이 추가 양태에서 용어 "액체 조성물"은 상기와 동일한 의미를 가지는데, 즉 전술된 어떤 적절한 용매 시스템 중의 선택된 화합물(이 경우 BOPTA)의 용액 또는 심지어 현탁액을 의미한다.

따라서, WO 2007/031390(Bracco Imaging SpA)에 따라서 얻어진 젖은 BOPTA를 가도베네이트 메글루민 분무-건조 과정에 대해 앞서 고찰된 것과 같은 적절한 용매 시스템에 용해함으로써 분무-건조 과정을 위한 적합한 BOPTA 액체 조성물이 얻어질 수 있다.

따라서, 바람직하게 고체 BOPTA의 분리가 바람직하게는 약 120℃ 내지 160℃로부터 선택된 장치의 입구 온도, 및 60℃ 내지 95℃의 출구 온도에서 7% w/w 내지 14% w/w 범위의 농도를 가진 상응하는 액체 용액을 분무-건조함으로써 수행될 수 있다(여기서 % w/w는 전체 조성물의 질량에 대한 해당 화합물의 질량 퍼센트를 의미한다).

액체 조성물의 급송 속도는, 예를 들어 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트를 사용할 경우, 약 40℃ 내지 50℃ 범위의 급송 온도에서 바람직하게 약 1200g/h 내지 2400g/h로부터 선택된다.

수집된 고체 BOPTA는 본 분야에 공지된 이전에 보고된 과정에 의해서, 예를 들어 상자성 복합체의 제조에, 예를 들어 앞서 언급된 가도베네이트 디메글루민의 제조에 편리하게 사용될 수 있다.

아래 실험 부문에 제시된 대로, 얻어진 데이터는 모두 상응하는 액체, 바람직하게는 수성 용액을 분무-건조함으로써 식 I의 가도베네이트 디메글루민의 고체 형태의 제조하도록 의도된 본 발명의 방법의 일관성 및 신뢰성을 분명히 뒷받침한다. 더욱이, 본 발명의 방법에 의해서 얻어진 고체 형태는 용이한 분리 및 보관을 허용할 뿐만 아니라 제약 키트에 포함되도록 허용하는 특유한 특징(예를 들어, 높은 안정성, 순도 및 용해 속도)을 가진다. 본 발명은 이제 다음의 실험 부문에서 보고된 실시예에 의해 더 상세히 예시되며, 이것은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실험 부문

실시예 1: 분무-건조에 의해서 얻어진 가도베네이트 디메글루민(식 I)의 고체 형태

사용된 분무-건조 장치:

2 유체 노즐 또는 압력 노즐이 장착된 병류를 나타내는 LAB PLANT SD04 분무 건조기.

2 유체 노즐 또는 압력 노즐이 장착된 병류를 나타내는 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트.

압력 노즐이 장착된 병류를 나타내는 SD 규모 12.5 플랜트.

가도베네이트 디메글루민 , 일반적인 분무-건조 과정

챔버의 상부에 위치한 2 유체 노즐 또는 압력 노즐을 통해 실온에서 분무-건조 장치에 용액을 급송하여, 챔버 내에 미립자화했다. 동시에, 뜨거운 기류를 챔버에 불어넣어 미립자화된 입자를 건조시켰다. 이어서, 이로써 생성된 분말을 배기되는 기류로부터 분리하여 사이클론을 통해 수집했다. 챕버 하부에 위치된 샘플 수집기에 고체를 모았다. 과정 변수를 최적화하고, 본 발명의 과정의 신뢰성을 뒷받침하기 위해서 상이한 조건(실시예 1a-g)을 시험했다.

실시예 1a

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.485M 수성 용액 842g을 다음 변수를 이용하여 Lab Plant SD04에 급송했다:

T-입구 160℃

T-출구 87℃

급송 속도: 8 g/min

가도베네이트 디메글루민 310g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 85%; KF 2.23%).

실시예 1b

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.530M 수성 용액 804g을 다음 변수를 이용하여 Lab Plant SD04에 급송했다:

T-입구 160℃

T-출구 88℃

급송 속도: 8.8 g/min

가도베네이트 디메글루민 333g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 91%; KF 1.74%).

실시예 1c

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.348M 수성 용액 790g을 다음 변수를 이용하여 Lab Plant SD04에 급송했다:

T-입구 160℃

T-출구 88℃

급송 속도: 5.9 g/min

가도베네이트 디메글루민 208g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 81.5%;KF 1.36%).

실시예 1d

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.535M 수성 용액 608g을 다음 변수를 이용하여 Lab Plant SD04에 급송했다:

T-입구 195℃

T-출구 95℃

급송 속도: 6.1 g/min

가도베네이트 디메글루민 232g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 83.4%;KF 2.95%).

실시예 1e

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.5M 수성 용액 1300g을 다음 변수를 이용하여 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트에 급송했다:

T-입구 190℃

T-출구 100℃

급송 속도: 3.9 kg/h

가도베네이트 디메글루민 406.1g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 97%; KF 2.6%).

실시예 1f

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.5M 수성 용액 1500g을 다음 변수를 이용하여 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트에 급송했다:

T-입구 150℃

T-출구 80℃

급송 속도: 3.0 kg/h

가도베네이트 디메글루민 608.3g이 흰 분말로 얻어졌다(수율 94%; KF 2.2%).

실시예 1g

식 I의 가도베네이트 디메글루민 0.48M 수성 용액 198kg을 다음 변수를 이용하여 분무 건조기 SD 규모 12.5 플랜트에 급송했다:

T-입구 170℃

T-출구 100℃

급송 속도: 40.0 kg/h

가도베네이트 디메글루민 75.6kg이 흰 분말로 얻어졌다(수율 91%; KF 1.7%).

실시예 1a-g에 따라서 얻어진 분말형 가도베네이트는 상기 설명에서 지적한 대로 매우 짧은 시간 내에 수성 용액에 쉽게 용해될 수 있었다.

실시예 2: 비교예

대안적인 과정에 의해서 얻어진 식 I의 가도베네이트 디메글루민의 고체 형태

비교예 2a: 물 증발에 의한 분리

1L 반응기에서 BOPTA(73.5g; 143mmol), N-메틸-글루카민(53.0 ; 271mmol) 및 물(700mL)을 완전히 용해될 때까지 50℃에서 교반했다. Gd2O3(26.15g; 72.1mmol)를 첨가하고, 현탁액을 75분간 80℃에서 교반했다. 혼합물의 여과가 종료되면, pH를 7로 조정하고, 용액을 진공하에 증발시켜 끈적한 아교형 잔류물을 얻었다.

잔류물을 P2O5와 함께 진공(1mmHg)하에 25℃에서 건조시켜 유리질의 경질 고체를 얻었으며, 이것은 수집이 어렵고, 어떤 경우에는 그것의 경도로 인해서 다시 용해하기도 어렵다.

비교예 2b: 동결건조에 의한 분리

가도베네이트 디메글루민 0.5M 수성 용액(비교예 2a에 설명된 과정에 따라서 제조된) 100mL를 24h 동안 Christ Alpha 1-4 동결건조기를 이용해서 동결건조하여 유리질 고체를 얻었으며, 이것은 회수가 어려웠고, 특히 산업 규모의 양에 적용되었을 때 이익이 없었다.

비교예 2c: 침전에 의한 분리

가도베네이트 디메글루민 0.5M 수성 용액(비교예 2a에 설명된 과정에 따라서 제조된) 5mL를 실온에서 교반하면서 2-프로판올 100mL에 적가했다. 반응기에서 침전시켜 끈적한 점성 고체를 얻었으며, 이것은 고체 형태의 불리한 컨시스턴시로 인해서 회수가 어렵고 성가셨다.

비교예 2d: 침전에 의한 분리

가도베네이트 디메글루민 0.5M 수성 용액(비교예 2a에 설명된 과정에 따라서 제조된) 4mL를 실온에서 교반하면서 에탄올 100mL에 적가했다. 침전에 의해 흰색의 고무질 고체가 얻어졌지만, 이 경우에도 역시 고체 형태의 불리한 컨시스턴시로 인해서 회수가 어렵고 성가셨다.

실시예 3: 분무-건조에 의해서 얻어진 BOPTA 리간드(식 II)의 고체 형태

분무-건조 장치:

BOPTA 일반적인 분무-건조 과정

상기 가도베네이트 디메글루민 분무-건조 과정과 동일한 일반적인 과정에 따랐다.

BOPTA 리간드의 수성 현탁액 또는 용액을 2 유체 노즐이 장착된 기류가 병류되는 분무 건조기에 약 45-50℃의 온도에서 급송했다.

수성 매질에 젖은 고체 BOPTA를 적절한 양 용해하여 BOPTA 리간드의 수성 현탁액 또는 용액을 얻었다. 젖은 고체 BOPTA는 전술한 WO 2007/031390에 개시된 것과 유사하게 작업하여 얻는다.

일반적으로 참고하면, N-[2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]-O-(페닐메틸)세린의 카르복실레이트 나트륨염의 수성 용액 452g(0.43mol)을 3L 용기에 넣고 물 92mL를 채웠다. 이 용액을 55℃까지 가열하고, 80% 브로모아세트산 수성 용액 356g과 반응시켰다. 30%(w/w) 수산화나트륨 용액으로 pH를 11-12로 유지했다. 반응을 55℃, pH 11-12에서 약 5h 내에 완료했다. 용액을 25℃까지 냉각하고, 34% HCl로 pH를 5.5로 조정하고, 표제 화합물의 수성 용액을 크로마토그래피 수지에서 용출시키고 농축하고 산성화한 다음 결정화했다. 여과 후, 얻어진 젖은 고체를 적절한 양의 물에 용해한 다음, 분무-건조 과정을 수행하여 최종 건조된 고체 BOPTA를 얻었다.

실시예 3a

14.0%(w/w) BOPTA 용액 920g을 50℃에서 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트에 다음 변수를 이용하여 급송했다:

T-입구 160℃

T-출구 73℃

급송 속도: 2400 g/h

BOPTA 121.5g을 흰 분말로 얻었다(수율 94%; KF 1.5%).

실시예 3b

BOPTA 현탁액(14% w/w) 930g을 45℃에서 MOBILE MINORTM 파일럿 플랜트에 다음 변수를 이용하여 급송했다:

T-입구 140℃

T-출구 72℃

급송 속도: 1750 g/h

BOPTA 93.8g을 흰 분말로 얻었다(수율 72%; KF 1.9%).

Claims

해당 화합물의 액체 조성물을 분무-건조하는 단계를 포함하는, 식 I의 가도베네이트 디메글루민 화합물의 고체 형태를 제조하기 위한 방법:
(식 I)

.
제 1 항에 있어서, 상기 액체 조성물이 적어도 0.2M의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 농도가 0.45M 내지 0.55M에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 조성물이 수성 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 수성 용액이 정제된 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조기의 입구 온도(T-입구)는 140℃ 내지 280℃에 포함되고, 출구 온도(T-출구)는 70℃ 내지 120℃에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 압력 노즐 또는 2-유체 노즐을 사용하여 제 1 항의 액체 조성물을 미립자화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 과정에 의해서 얻을 수 있는 가도베네이트 디메글루민의 고체 분말 형태.
제 8 항에 있어서, 1μm 내지 200μm의 입경을 갖는 가도베네이트 디메글루민을 포함하는 수용성 분말인 것을 특징으로 하는 가도베네이트 디메글루민의 고체 형태.
제 8 항에 있어서, 입경이 20μm 내지 70μm인 것을 특징으로 하는 가도베네이트 디메글루민의 고체 형태.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 분무-건조된 가도베네이트 디메글루민을 함유하는 제 1 용기, 및 생리학적으로 허용되는 수성 담체를 함유하는 제 2 용기를 포함하는 제약 키트.
제 11 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 수성 담체가 주사에 알맞은 물인 것을 특징으로 하는 제약 키트.
해당 화합물의 액체 조성물을 분무-건조하는 것을 특징으로 하는, 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-오익 산의 고체 형태를 제조하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 액체 조성물이 수성 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 용액의 농도가 7% w/w 내지 14% w/w인 것을 특징으로 하는 방법.