CN104910136B - 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泮托拉唑钠化合物的制备方法，所述泮托拉唑钠化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而成。本化合物为泮托拉唑钠无水物，具有纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的特点。同时，本发明还公开了一种泮托拉唑钠药物组合物，所述药物组合物包括以下重量份的组分：泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)40～80份、金属离子络合剂0.05～0.1份和pH调节剂适量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备的泮托拉唑钠化合物及其制剂。
背景技术
泮托拉唑钠是一种质子泵抑制剂，化学名为5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐。由瑞士NycomedPharma公司研制开发，1994年首次在德国和墨西哥上市，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，作用原理为在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，再特异性地与质子泵(即HtK+-ATP酶)上的巯基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。较以往产品选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反应和药物相互作用少。
泮托拉唑钠由于有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，从而限制了泮托拉唑钠临床应用。
为解决上述问题，制备一种具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低且稳定的泮托拉唑钠化合物及其药物组合物显得尤为重要。
本发明主要针对以上问题，对晶体形成过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术得到了一种纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的泮托拉唑钠化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种泮托拉唑钠化合物，该化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、吸湿性低、杂质含量低、稳定性好的特点。
本发明所述的泮托拉唑钠化合物制备包括下列步骤：
(1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑溶于有机溶剂1中，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，反应，减压蒸除有机溶剂1，残余物用有机溶剂2萃取，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2，粗品用混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30℃真空干燥得中间体1。
(2)将中间体1搅拌溶解于有机溶剂1中，升温加入氧化剂和水，反应，减压蒸除有机溶剂1，用有机溶剂2萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂2。用混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚重结晶，于30℃真空干燥得中间体2。
(3)将中间体2缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，反应，过滤，滤液真空干燥，干燥物用有机溶剂2溶解，反应，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品。
(4)将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值，搅拌，过滤，用水洗涤，向固体中加入有机溶剂1溶解，用D101大孔树脂吸附，用有机溶剂2洗脱，洗脱液于30℃真空干燥得泮托拉唑钠。
优选地，上述制备方法中，所述有机溶剂1和有机溶剂2为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚或DMF中的两种。更优选地，有机溶剂1为乙醇，有机溶剂2为二氯甲烷。
优选地，上述制备方法中，所述混合溶剂为二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝2～4:1(V/V)。
优选地，上述制备方法中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、硼酸钠、叔丁基过氧化氢、二乙酰丙酮氧化钒或硫酸氢钾，更优选地为硼酸钠。
优选地，上述制备方法中，所述干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠或活性氧化铝，更优选地为无水硫酸钠。
优选地，上述制备方法中，所述步骤1中反应条件为30～40℃搅拌反应1.5～2小时。
优选地，上述制备方法中，所述步骤2中反应条件为45℃搅拌反应1～2小时。
优选地，上述制备方法中，所述步骤3中反应条件为18～25℃反应2～3小时。
优选地，上述制备方法中，所述步骤4中调节pH至5～7。
综上所述的泮托拉唑钠化合物采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备,具体步骤为将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，30～40℃搅拌反应1.5～2小时，减压蒸除有机溶剂，残余物用有机溶剂萃取，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，用二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥得中间体。将上述中间体搅拌溶解于有机溶剂中，升温加入氧化剂和水，45℃搅拌反应1～2小时，减压蒸除有机溶剂，用有机溶剂萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂。用混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥得中间体。将上述中间体缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，18～25℃反应2～3小时，过滤，滤液真空干燥，干燥物用有机溶剂溶解，18～25℃反应2～3小时，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品。将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值至5～7，搅拌，过滤，用水洗涤，向固体中加入有机溶剂溶解，用D101大孔树脂吸附，用有机溶剂洗脱，洗脱液于30℃真空干燥得泮托拉唑钠。
本发明第二目的在于提供一种包含本发明所述泮托拉唑钠化合物的泮托拉唑钠药物组合物，该药物组合物制备过程操作简单，不需任何赋形剂，较以往产品具有更好的稳定性且副作用小。
本发明所述的泮托拉唑钠药物组合物制备方法，包括如下步骤：
1.配料
称取金属离子络合剂溶于注射用水中，搅拌，溶解。控制水温在35℃以下，加入泮托拉唑钠，室温搅拌使溶解，用pH调节剂调pH值至10～12，补加注射用水至全量，搅匀后，加入活性炭，室温搅拌吸附20分钟。采用0.5μm或0.65μm钛棒过滤脱炭。将0.45μm和0.22μm微孔滤膜串联，进行精滤，分装。
2.冻干
将样品放入已降温至-40℃的冻干箱中，制冷使样品快速降温，当样品温度降至-40℃时，保持3～5小时，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器温度及真空度稳定后，搁板加热，使样品缓慢升温，以3℃/h的速度升至0℃，观察样品水分抽干后，快速升温至30℃，并保持3～6小时。整个冻干过程约30小时，制得泮托拉唑钠冻干粉。
本发明的泮托拉唑钠药物组合物包括本发明所述的泮托拉唑钠化合物及常用注射剂辅料包括金属离子络合剂、pH调节剂组成。
优选地，上述制备方法中，金属离子络合剂为依地酸钙钠、依地酸、依地酸一钠、依地酸二钠，更优选地为依地酸钙钠。
优选地，上述制备方法中，pH调节剂为枸橼酸钠、无水碳酸钠、氢氧化钠，更优选地为氢氧化钠。
优选地，上述制备方法中，所述的药物组合物为由泮托拉唑钠化合物和药用辅料经冷冻干燥制成的冻干粉。
优选地，上述制备方法中，所述药物组合物包括泮托拉唑钠(以泮托拉唑计)重量份为40～80份。
优选地，上述制备方法中，所述药物组合物包括金属离子络合剂重量份为0.05～0.1份。
优选地，上述制备方法中，所述药物组合物pH值在10～12范围内。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1泮托拉唑钠化合物的制备
1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑40.12g溶于乙醇400ml，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液250ml和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐41.23g，35℃搅拌反应2小时，减压蒸除乙醇，残余物用二氯甲烷100ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，用二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝4:1(V/V)混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥4小时，得中间体77.78g。
2)取上述中间体30.02g搅拌溶解于乙醇400ml中，升温至45℃向其中加入硼酸钠35.05g和500ml，继续保温搅拌反应2小时，减压蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取残余物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷。用二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝4:1(V/V)混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥得中间体27.58g。
3)取上述中间体25.23g缓慢加入0.5mol/L的过氧化氢水溶液100ml中，20℃搅拌溶解后反应2.5小时，过滤，滤液30℃真空干燥5小时，干燥物用二氯甲烷100ml溶解，23℃反应2.0小时，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品22.15g。
4)取泮托拉唑钠粗品20.00g溶于水150ml中，用5％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，搅拌析出不溶物，过滤，向固体中加入乙醇100ml溶解，用D101大孔树脂吸附，用二氯甲烷50ml洗脱，洗脱液于30℃真空干燥，得泮托拉唑钠19.61g。
实施例2泮托拉唑钠化合物的制备
1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑20.35g溶于乙醇200ml，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液125ml和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐21.26g，40℃搅拌反应1小时，减压蒸除乙醇，残余物用二氯甲烷50ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，粗品用混合溶剂二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝3:1(V/V)重结晶，于30℃真空干燥5小时，得中间体38.28g。
2)取上述中间体20.15g搅拌溶解于乙醇250ml中，升温至45℃向其中加入硼酸钠22.18g和335ml，继续保温搅拌反应1小时，减压蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取残余物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷。用混合溶剂二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝1:1(V/V)重结晶，于30℃真空干燥得中间体19.14g。
3)取上述中间体15.02g缓慢加入0.5mol/L的过氧化氢水溶液50ml中，25℃搅拌溶解后反应2小时，过滤，滤液30℃真空干燥5小时，干燥物用二氯甲烷50ml溶解，25℃反应2.5小时，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品14.27g。
4)取上述泮托拉唑钠粗品10.03g溶于水75ml中，用5％的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，搅拌析出不溶物，过滤，向固体中加入乙醇50ml溶解，用D101大孔树脂吸附，用二氯甲烷25ml洗脱，洗脱液于30℃真空干燥，得泮托拉唑钠9.86g。
实施例3泮托拉唑钠化合物的制备
1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑30.09g溶于乙醇300ml，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液200ml和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐30.08g，35℃搅拌反应2小时，减压蒸除乙醇，残余物用二氯甲烷75ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，用混合溶剂二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝2:1(V/V)重结晶，于30℃真空干燥4小时，得中间体58.24g。
2)取上述中间体40.00g搅拌溶解于乙醇500ml中，升温至45℃向其中加入硼酸钠45.16g和650ml，继续保温搅拌反应1.5小时，减压蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取残余物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷。用混合溶剂二氯乙烷:甲基叔丁基醚＝2:1(V/V)重结晶，于30℃真空干燥得中间体36.14g。
3)取上述中间体15.08g缓慢加入0.5mol/L的过氧化氢水溶液50ml中，25℃搅拌溶解后反应2.5小时，过滤，滤液30℃真空干燥5小时，干燥物用二氯甲烷100ml溶解，25℃反应2.5小时，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品14.42g。
4)取上述泮托拉唑钠粗品10.00g溶于水75ml中，用5％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅拌析出不溶物，过滤，向固体中加入乙醇50ml溶解，用D101大孔树脂吸附，用二氯甲烷50ml洗脱，洗脱液于30℃真空干燥，得泮托拉唑钠9.94g。
实施例4泮托拉唑钠药物组合物的制备
处方：
制备工艺：
1.配料
称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解。控制水温在32℃，加入泮托拉唑钠，室温搅拌使溶解，用氢氧化钠调pH值至11.0，补加注射用水至全量，搅匀后，加入配液量0.1％的活性炭，室温搅拌吸附30分钟。采用0.5μm钛棒过滤脱炭。将0.45μm和0.22μm微孔滤膜串联，进行精滤，分装。
2.冻干
将样品放入已降温至-40℃的冻干箱中，制冷使样品快速降温，当样品温度降至-40℃时，保持3小时，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器温度及真空度稳定后，搁板加热，使样品缓慢升温，以3℃/h的速度升至0℃，观察样品水分抽干后，快速升温至30℃，并保持5小时。整个冻干过程约30小时，制得泮托拉唑钠冻干粉。
3.检验
检测上述无菌粉末：含量、澄明度、碱度。
4.加塞、轧盖。
5.包装、全检、入库。
实施例5泮托拉唑钠药物组合物的制备
处方：
制备工艺：
1.配料
称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解。控制水温在32℃，加入泮托拉唑钠，室温搅拌使溶解，用氢氧化钠调pH值至11.5，补加注射用水至全量，搅匀后，加入配液量0.2％的活性炭，室温搅拌吸附30分钟。采用0.5μm钛棒过滤脱炭。将0.45μm和0.22μm微孔滤膜串联，进行精滤，分装。
2.冻干
将样品放入已降温至-40℃的冻干箱中，制冷使样品快速降温，当样品温度降至-40℃时，保持3小时，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器温度及真空度稳定后，搁板加热，使样品缓慢升温，以3℃/小时的速度升至0℃，观察样品水分抽干后，快速升温至30℃，并保持5小时。整个冻干过程约30小时，制得泮托拉唑钠冻干粉。
3.检验
检测上述无菌粉末：含量、澄明度、碱度。
4.加塞、轧盖。
5.包装、全检、入库。
实施例6泮托拉唑钠药物组合物的制备
处方：
制备工艺：
1.配料
称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解。控制水温在32℃，加入泮托拉唑钠，室温搅拌使溶解，用氢氧化钠调pH值至12.0，补加注射用水至全量，搅匀后，加入配液量0.3％的活性炭，室温搅拌吸附30分钟。采用0.5μm钛棒过滤脱炭。将0.45μm和0.22μm微孔滤膜串联，进行精滤，分装。
2.冻干
将样品放入已降温至-40℃的冻干箱中，制冷使样品快速降温，当样品温度降至-40℃时，保持4小时，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器温度及真空度稳定后，搁板加热，使样品缓慢升温，以3℃/小时的速度升至0℃，观察样品水分抽干后，快速升温至30℃，并保持5小时。整个冻干过程约32小时，制得泮托拉唑钠冻干粉。
3.检验
检测上述无菌粉末：含量、澄明度、碱度。
4.加塞、轧盖。
5.包装、全检、入库。
对比例1泮托拉唑钠化合物的制备
按照CN102887886A中所述的方法制备泮托拉唑钠化合物。
制备工艺：
1.泮托拉唑钠化合物的制备
制备过程：
1)将甲苯91.3g，室温下加入2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶14.9g，降温至5℃，于5℃下反应2小时，加入氯化亚砜16.01g，加毕，于10℃保温搅拌1小时，升温至35℃，于35℃保温4小时。真空蒸馏氯化亚砜3小时，补加甲苯90g，降温至25℃，离心抽滤，30ml甲苯洗涤滤饼，抽干得到中间体I(2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐)，55℃鼓风干燥7小时。
2)25℃下将10.15g中间体I加入到纯化水60g中，30℃搅拌0.5小时，抽滤，纯化水20g洗涤滤纸，得到滤液A。
室温下将氢氧化钠7.85g溶于纯化水14.31g中，升温至40℃，0.5小时内分批次加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑10.75g，反应2小时。在45℃下滴加滤液A，于50℃保温反应6小时。缓慢降温至15℃，于15℃保温析晶4小时，抽滤，固体用纯化水15ml淋洗，抽干，于45℃鼓风干燥10小时得粗品IV。
室温下将10.12gg粗品加入至25ml异丙醇中，加热至65℃，搅拌保温1小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至5℃，于5℃静置析晶5小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至5℃，析晶5小时，离心分离，抽干，得到中间体II(5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑)。45℃鼓风干燥7小时。
3)室温下向反应器中加入异丙醇50ml、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2吡啶基)甲基]硫基-1H苯并咪唑10.01g，搅拌，加入NaOH水溶液(178g/150g)，充分溶解，降温至-3℃。-3℃下80分钟内滴加次氯酸钠溶液12.13g，-5℃保温搅拌25min。加入氯仿55ml，充分搅拌，静置、分层，分出水层，水层用氯仿(30ml+20ml+20ml)萃取，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥4小时。抽滤，用氯仿30ml洗硫酸钠。合并氯仿层，减压浓缩至干。浓缩物加入丙酮50ml，加热至50℃，保温搅拌30分钟至完全溶解，加入药用炭10g，加热至55℃，保持25min，趁热过滤，用丙酮80ml洗涤滤炭，合并所有滤液，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯40ml，丙酮20ml，纯化水1.5ml，加热至55℃，保温30min，降温至15℃，搅拌析晶3小时，抽滤，乙酸乙酯60ml洗饼，抽干，得泮托拉唑钠粗品。
4)乙酸乙酯40ml，丙酮20ml，纯化水1.5g加入反应器，搅拌，室温下加入泮托拉唑钠粗品10.02g，加热至55℃，保温30min，降温至15℃，保温析晶6小时，抽滤，用乙酸乙酯60ml淋洗，抽干。50℃鼓风干燥得到泮托拉唑钠精品9.15g。
对比例2泮托拉唑钠药物组合物的制备
按照CN102085190A中所述的方法制备泮托拉唑钠药物组合物。
处方
制备过程：
称取处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，加入配液总量80％的注射用水(15℃)中，搅拌使溶解成澄明溶液；补充注射用水至全量，混合均匀，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.8，加入配液总量的0.10％(g/ml)药用活性炭，搅拌吸附0.5小时，经脱炭及两次0.22μm除菌过滤，灌装，半压塞，冷冻干燥。预冻阶段：将搁板温度降至-50℃，迅速放入制品，待制品温度达-35℃后，继续保温4小时，保持箱内真空度为10pa；保持箱内真空度为6pa，以0.25℃/min的升温速度将搁板温度缓慢升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温4小时；以0.35℃/分钟的升温速度将搁板温度缓慢升至18℃，保温0.5小时，再以0.7℃/min的升温速度升温，待制品温度达37℃后，继续保温4小时。加塞、轧盖。
试验例1吸湿性考察
本发明人对本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例1所制备泮托拉唑钠化合物吸湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为泮托拉唑钠化合物中的含水量。
含水量检测结果：
结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物本身含水量低且吸湿性明显低于现有技术制备的泮托拉唑钠化合物。说明本发明所述的泮托拉唑钠化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例2纯度检测
本发明人对本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例1所制备泮托拉唑钠化合物进行了纯度检测。
纯度检测结果：
结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物纯度明显高于现有技术制备的泮托拉唑钠化合物。
试验例3影响因素考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备泮托拉唑钠化合物进行了影响因素考察。考察条件为高温(60℃±2℃)、光照(4500Lx±500Lx)，高湿(92.5％，RH)，考察指标为含量和有关物质。
影响因素考察结果：
结果：本发明制备的泮托拉唑钠化合物在高温(60℃±2℃)、光照(4500Lx±500Lx)，高湿(92.5％，RH)条件下含量和有关物质基本无变化，对比例中泮托拉唑钠化合物含量和有关物质均出现一定程度的变化，说明本发明中的泮托拉唑钠化合物稳定性好。
试验例4加速试验考察
本发明人对本发明实施例4、实施例5、实施例6和对比例2所制备泮托拉唑钠药物组合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、碱度、含量及有关物质。
加速试验考察结果：
结果：实施例与对比例产品在上述试验条件下放置6个月，本发明实施例4～6样品含量和有关物质及其他各项指标均未出现明显变化，质量稳定。对比例2样品含量和pH明显下降，有关物质明显升高，质量差。
本发明的泮托拉唑钠药物组合物处方简单，工艺合理，可满足大生产的需求。经各项指标检验和加速试验考察表明稳定性好，质量可靠。
Claims (1)
1.一种泮托拉唑钠化合物的制备方法，其特征在于化合物的结构式为：
所述的泮托拉唑钠化合物采用以下方法制备而成：
1)将5-二氟甲氧基-2-巯基-1-H-苯并咪唑溶于乙醇中，搅拌溶解后，于室温条件下依次缓慢加入NaOH水溶液和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，反应，减压蒸除乙醇，残余物用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，用二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥得中间体1；
2)将中间体1搅拌溶解于乙醇中，升温加入硼酸钠和水，反应，减压蒸除乙醇，用二氯甲烷萃取残余物，有机相用干燥剂干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，粗品用二氯乙烷和甲基叔丁基醚混合溶剂重结晶，于30℃真空干燥得中间体2；
3)将中间体2缓慢加入过氧化氢水溶液中搅拌溶解，反应，过滤，滤液真空干燥，干燥物用二氯甲烷溶解，反应，过滤，滤饼于30℃真空干燥得泮托拉唑钠粗品；
4)将泮托拉唑钠粗品溶于水，用氢氧化钠调节pH值至5～7，搅拌，过滤，用水洗涤，向固体中加入乙醇溶解，用D101大孔树脂吸附，用二氯甲烷洗脱，洗脱液于30℃真空干燥得泮托拉唑钠；
其中，
混合溶剂二氯乙烷和甲基叔丁基醚体积比为2～4:1；
步骤1反应条件为30～40℃反应1.5～2小时；
步骤2反应条件为45℃反应1～2小时；
步骤3反应条件为18～25℃反应2～3小时。
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