CN115227655A - 注射用氯诺昔康的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及注射用氯诺昔康的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的氯诺昔康原料、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二钠备用；加入配液总量的85％注射用水于配液罐中，依次向配液罐中加入依地酸二钠、氨丁三醇，搅拌使其完全溶解，再加入处方量的氯诺昔康原料；加入甘露醇，搅拌使其完全溶解成澄明溶液后，调节药液pH值至8.0‑9.0，补充注射用水至全量；加入药液总量0.1％(g/mL)的药用活性炭，室温下搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次除菌过滤，中间体检测合格后，灌装、冷冻干燥，得成品。本发明通过蒸馏冷凝的方式将反应产生的甲醇及时移出，同时结合稳定剂的加入，保证了反应的正向进行、减少了反应所需的活化能，避免了反应中焦化炭现象的出现。通过结合大孔吸附树脂吸附甲醇，使得反应溶剂可回收利用、节省成本；并通过粗制和精制过程中溶剂的选择，最大程度降低了结晶所需时间，提高了成品的产率和纯度。

Description

注射用氯诺昔康的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药合成技术领域，具体涉及注射用氯诺昔康的制备方法。
背景技术
挪威Nycomed公司开发的氯诺昔康于1997年10月首次在丹麦上市，属非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，其作用机制主要包括：通过抑制环氧化酶活性进而抑制前列腺素合成；激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。可用于治疗急性中度手术后疼痛，以及与急性坐骨神经痛相关的疼痛等。氯诺昔康非胃肠道给药在缓解手术后疼痛方面效果显著，且耐受性好，不良反应发生率低，被WHO推荐作为控制癌症疼痛的第一阶梯药。
已有诸多关于其药物合成路线的研究，然而，已有的合成方法都存在反应焦炭化严重、所得产率低、对反应要求苛刻的缺陷。
发明内容
为解决已有技术存在的不足，本发明提供了一种注射用氯诺昔康的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：称取处方量的氯诺昔康原料、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二钠备用；
步骤S2：加入配液总量的85％注射用水于配液罐中，依次向配液罐中加入依地酸二钠、氨丁三醇，搅拌使其完全溶解，再加入处方量的氯诺昔康原料，边搅拌边用1.0mol/L的氢氧化钠溶液缓慢调节药液的pH值至11.0-12.0；继续搅拌至氯诺昔康完全溶解；
步骤S3：加入甘露醇，搅拌使其完全溶解成澄明溶液后，再用2.0mol/L的盐酸溶液调节药液pH值至8.0-9.0，补充注射用水至全量；
步骤S4：加入药液总量0.1％(g/mL)的药用活性炭，室温下搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次除菌过滤，中间体检测合格后，灌装、冷冻干燥，得成品。
其中，步骤S3中，最终得到的药液中，各主成份的含量如下：氯诺昔康3.5-4.5g/L、甘露醇45-55g/L、氨丁三醇5-7g/L、依地酸二钠0.09-0.11g/L。
其中，步骤S4中，冷冻干燥过程如下：
预冻：将搁板温度控制在15-20摄氏度进箱，3小时内将隔板快速降温至-45摄氏度上下，待制品温度达-35摄氏度时计时保温3小时；
一次干燥：将冷凝器温度降至-50摄氏度，打开箱阱阀，抽真空至10Pa以下，将搁板快速升温至-5摄氏度左右，保温3小时，继续升温搁板至0摄氏度左右，保温至冰晶小时，继续保持2小时；
二次干燥：1小时内再次将搁板升温至40摄氏度，待制品温度达到35摄氏度起计时，保温3小时。
其中，步骤S1中，氯诺昔康通过如下方法制备而得：
步骤S11：以6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物和2-氨基吡啶为原料，以二甲苯为溶剂，以对甲基苯磺酸为稳定剂，加热回流反应；反应过程中溶剂蒸馏出并冷凝；
步骤S12：蒸馏结束后的固体产物，通过第一有机溶剂打浆；之后过滤得到氯诺昔康粗品；
步骤S13：以第二有机溶剂溶解氯诺昔康粗品，冷却析晶后过滤、干燥，得到氯诺昔康精品。
其中，步骤S11中，蒸馏并冷凝的反应溶剂，通过大孔吸附树脂吸附后回收利用。
其中，所述步骤S11中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与2-氨基吡啶的摩尔比介于2：3至3：2；6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与对甲基苯磺酸的摩尔比介于10：1至1：1；6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与二甲苯的用量比介于1：25至1：35，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，二甲苯以mL计；加热回流反应的温度介于90-110摄氏度，反应时间介于3-4小时；反应压强介于0.1-0.3MPa。
其中，所述步骤S12中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与第一有机溶剂的用量比介于1：8至1：10，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，第一有机溶剂以mL计；打浆温度介于55-65摄氏度，时间介于0.5-1.5小时；
所述步骤S13中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与第二有机溶剂的用量比介于1：8至1：10，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，第二有机溶剂以mL计；析晶温度介于25-35摄氏度，时间介于20-24小时。
其中，大孔吸附树脂选自：D101或D101B大孔吸附树脂。
本发明提供的注射用氯诺昔康的制备方法，通过蒸馏冷凝的方式将反应产生的甲醇及时移出，同时结合稳定剂的加入，保证了反应的正向进行、减少了反应所需的活化能，避免了反应中焦化炭现象的出现。通过结合大孔吸附树脂吸附甲醇，使得反应溶剂可回收利用、节省成本；并通过粗制和精制过程中溶剂的选择，最大程度降低了结晶所需时间，提高了成品的产率和纯度。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
一、整体注射用氯诺昔康的制备
1、药液的配制
称取处方量的氯诺昔康原料、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二钠备用；先加入配液总量的85％注射用水于配液灌中，依次向配液灌中加入依地酸二钠、氨丁三醇，搅拌使其完全溶解，再加入处方量的氯诺昔康原料，边搅拌边用1.0mol/L的氢氧化钠溶液缓慢调节药液的pH值至11.0～12.0，继续搅拌至氯诺昔康完全溶解，再加入甘露醇，搅拌使其完全溶解成澄明溶液后，再用2.0mol/L的盐酸溶液调节药液pH值至8.0～9.0，补充注射用水至全量，加入药液总量的0.1％(g/ml)药用活性炭，室温下搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次除菌过滤，中间体检测合格后，将药液压滤至药液接受间的药液贮罐，再将药液罐移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，供灌装用。
一个实例中，分别称取氯诺昔康8g、甘露醇100g、氨丁三醇12g、依地酸二钠0.2g，溶解于2000mL注射用水中，制成1000瓶氯诺昔康。
2、灌装
把药液管道的一端与药液桶相连，按检测中间体含量调整中心装量，灌装于注射剂瓶中，半压塞，每隔30分钟抽查一次装量(控制范围：±3％)、可见异物和半压塞质量情况(如灌装时间少于30分钟，则分别在灌装前、中、后各检查一次)，及时将装量调整与抽查的样品全部重新经二次除菌过滤后使用；将灌装好的样品移入冻干机箱内的搁板上。
3、冷冻干燥
预冻：搁板温度控制在15～20℃进箱，3小时内将搁板快速降温至-45±2℃，待制品温度达-35℃计时保温3小时。
一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃，打开箱阱阀，抽真空至10Pa以下，将搁板快速温升至-5℃左右，保温3小时，然后搁板继续升温至0±1℃保温至冰晶消失，继续保持2小时。
二次干燥：1小时内再将搁板升至40℃，待制品温度达35℃起计时，保温3小时。
二、氯诺昔康的合成
本发明中，所选氯诺昔康原料药自主合成：考虑到已有的合成反应中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物和2-氨基吡啶会生成副产物甲醇，甲醇与产物氯诺昔康会发生甲基化反应生成杂质；本发明通过蒸馏将反应产生的副产物甲醇及时蒸馏出反应体系，避免甲醇与产物反应带来的焦炭化缺陷；同时，通过稳定剂对甲基苯磺酸的引入来降低反应的活化能，推动反应的正向进行。
蒸馏冷凝的液体包括甲醇及反应溶剂二甲苯，通过大孔吸附树脂吸附混合冷凝液体中的甲醇，可实现二甲苯的回收利用：本发明通过几种大孔吸附树脂分别吸附蒸馏冷凝后的混合液，通过对吸附前后的液体进行高效液相色谱分析，验证在不同大孔吸附树脂的吸附作用下，甲醇的吸附率以及二甲苯的回收利用率，其中，洗脱速度均控制在2BV/h，树脂的高度和直径比设置为10：1，结果如下：
表1：大孔吸附树脂吸附及回收性能
大孔吸附树脂种类 甲醇吸附率 二甲苯回收率
D101 97.33％ 94.14％
D108 92.70％ 90.19％
XDA-1 89.99％ 79.09％
H-10 79.07％ 78.33％
H60 63.15％ 91.75％
甲醇吸附率＝(吸附前溶液总体积*吸附前甲醇含量百分比-吸附后溶液总体积*吸附后甲醇含量百分比)/吸附前溶液总体积*吸附前甲醇含量百分比。
二甲苯回收率＝吸附后溶液总体积*吸附后二甲苯含量百分比/吸附前溶液总体积*吸附前二甲苯含量百分比。
由此可知，D101及D108型号的大孔吸附树脂能够实现较佳的甲醇吸附率及二甲苯回收率，因此，选择以此两种树脂吸附蒸馏冷凝后的甲醇和二甲苯混合液。
回流反应后的固体产物，分别经第一有机溶剂打浆，过滤得氯诺昔康粗品后，再以第二有机溶剂溶解氯诺昔康粗品，冷却析晶后过滤、干燥，得氯诺昔康粗品。
第一溶剂和第二溶剂的极性差异决定了析晶的效果，为了验证最佳的溶剂配合方式，本发明以表2中的第一溶剂和第二溶剂的配合方式给出25组实施例(横坐标代表第一溶剂，纵坐标代表第二溶剂)，以各组中的溶剂溶解氯诺昔康粗品，溶解后的浓度为0.5g/mL；之后，加入同体积的第二溶剂，将溶液体系升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至25摄氏度，观察析晶过程，待不再有固体析出后，记录析晶时间；过滤并真空干燥后，测定得率以及精制的氯诺昔康中杂质含量及原料药纯度，杂质涉及替诺昔康、5-氯-2-羧基-3-噻吩磺酸、5-氯-3-亚磺基-2-噻吩-羧酸、2-氨基吡啶、氧代(2-吡啶氨基)-乙酸、1,3-二吡啶-2-基脲及6-氯-4-羧基-2-甲基-2H-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的总杂含量，结果见表3。
表2：析晶实验设计方案
溶剂类型 正丁醇 二甲苯 甲醇 二氯甲烷 乙醇
正丁醇 1 2 3 4 5
二甲苯 6 7 8 9 10
甲醇 11 12 13 14 15
二氯甲烷 16 17 18 19 20
乙醇 21 22 23 24 25
表3：析晶实验结果
Figure BDA0003801891930000071
Figure BDA0003801891930000081
综合评估，从析晶时间、产率、纯度及杂质含量考虑，选择第一溶剂为二甲苯，第二溶剂为乙醇。
基于此，本发明实际合成过程中，提供如下几个实例：
实施例1：
氮气保护下，向烧瓶中加入6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物20g、2-氨基吡啶3.8g、对甲基苯磺酸1.2g、二甲苯500ml、控制温度在90摄氏度，回流反应3小时，反应压强控制在0.2Mpa,期间收集反应生成的甲醇与二甲苯蒸馏气体并冷凝；所得固体粗品加入二甲苯160ml，60摄氏度下打浆1小时，之后加入乙醇160ml溶解，升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至30摄氏度，析晶22小时，所得氯诺昔康产率95.3％，纯度93.7％。
实施例2：
氮气保护下，向烧瓶中加入6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物20g、2-氨基吡啶8.6g、对甲基苯磺酸12g、二甲苯700ml、控制温度在90摄氏度，回流反应3小时，反应压强控制在0.2Mpa,期间收集反应生成的甲醇与二甲苯蒸馏气体并冷凝；所得固体粗品加入二甲苯200ml，60摄氏度下打浆1小时，之后加入乙醇200ml溶解，升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至35摄氏度，析晶24小时，所得氯诺昔康产率96.1％，纯度95.6％。
实施例3：
氮气保护下，向烧瓶中加入6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物20g、2-氨基吡啶5.1g、对甲基苯磺酸8.7g、二甲苯60ml、控制温度在100摄氏度，回流反应4小时，反应压强控制在0.3Mpa,期间收集反应生成的甲醇与二甲苯蒸馏气体并冷凝；所得固体粗品加入二甲苯180ml，55摄氏度下打浆半小时，之后加入乙醇180ml溶解，升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至25摄氏度，析晶23小时，所得氯诺昔康产率95.2％，纯度94.5％。
实施例4：
氮气保护下，向烧瓶中加入6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物20g、2-氨基吡啶7.3g、对甲基苯磺酸7.0g、二甲苯600ml、控制温度在110摄氏度，回流反应4小时，反应压强控制在0.2Mpa,期间收集反应生成的甲醇与二甲苯蒸馏气体并冷凝；所得固体粗品加入二甲苯200ml，60摄氏度下打浆1小时，之后加入乙醇180ml溶解，升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至30摄氏度，析晶23小时，所得氯诺昔康产率96.0％，纯度95.3％。
实施例5：
氮气保护下，向烧瓶中加入6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物20g、2-氨基吡啶5.1g、对甲基苯磺酸9.6g、二甲苯700ml、控制温度在100摄氏度，回流反应3.5小时，反应压强控制在0.1Mpa,期间收集反应生成的甲醇与二甲苯蒸馏气体并冷凝；所得固体粗品加入二甲苯190ml，55摄氏度下打浆1小时，之后加入乙醇180ml溶解，升温至100摄氏度保晶3小时，再缓慢降温至35摄氏度，析晶24小时，所得氯诺昔康产率96.3％，纯度92.7％。
本发明提供的注射用氯诺昔康的制备方法，通过蒸馏冷凝的方式将反应产生的甲醇及时移出，同时结合稳定剂的加入，保证了反应的正向进行、减少了反应所需的活化能，避免了反应中焦化炭现象的出现。通过结合大孔吸附树脂吸附甲醇，使得反应溶剂可回收利用、节省成本；并通过粗制和精制过程中溶剂的选择，最大程度降低了结晶所需时间，提高了成品的产率和纯度。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。

Claims (8)

1.注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：称取处方量的氯诺昔康原料、氨丁三醇、甘露醇和依地酸二钠备用；
步骤S2：加入配液总量的85％注射用水于配液罐中，依次向配液罐中加入依地酸二钠、氨丁三醇，搅拌使其完全溶解，再加入处方量的氯诺昔康原料，边搅拌边用1.0mol/L的氢氧化钠溶液缓慢调节药液的pH值至11.0-12.0；继续搅拌至氯诺昔康完全溶解；
步骤S3：加入甘露醇，搅拌使其完全溶解成澄明溶液后，再用2.0mol/L的盐酸溶液调节药液pH值至8.0-9.0，补充注射用水至全量；
步骤S4：加入药液总量0.1％(g/mL)的药用活性炭，室温下搅拌吸附30分钟，经脱炭及第一次除菌过滤，中间体检测合格后，灌装、冷冻干燥，得成品。
2.如权利要求1所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，步骤S3中，最终得到的药液中，各主成份的含量如下：氯诺昔康3.5-4.5g/L、甘露醇45-55g/L、氨丁三醇5-7g/L、依地酸二钠0.09-0.11g/L。
3.如权利要求1所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，步骤S4中，冷冻干燥过程如下：
预冻：将搁板温度控制在15-20摄氏度进箱，3小时内将隔板快速降温至-45摄氏度上下，待制品温度达-35摄氏度时计时保温3小时；
一次干燥：将冷凝器温度降至-50摄氏度，打开箱阱阀，抽真空至10Pa以下，将搁板快速升温至-5摄氏度左右，保温3小时，继续升温搁板至0摄氏度左右，保温至冰晶小时，继续保持2小时；
二次干燥：1小时内再次将搁板升温至40摄氏度，待制品温度达到35摄氏度起计时，保温3小时。
4.如权利要求1所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，步骤S1中，氯诺昔康通过如下方法制备而得：
步骤S11：以6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物和2-氨基吡啶为原料，以二甲苯为溶剂，以对甲基苯磺酸为稳定剂，加热回流反应；反应过程中溶剂蒸馏出并冷凝；
步骤S12：蒸馏结束后的固体产物，通过第一有机溶剂打浆；之后过滤得到氯诺昔康粗品；
步骤S13：以第二有机溶剂溶解氯诺昔康粗品，冷却析晶后过滤、干燥，得到氯诺昔康精品。
5.如权利要求4所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，步骤S11中，蒸馏并冷凝的反应溶剂，通过大孔吸附树脂吸附后回收利用。
6.如权利要求4所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与2-氨基吡啶的摩尔比介于2：3至3：2；6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与对甲基苯磺酸的摩尔比介于10：1至1：1；6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与二甲苯的用量比介于1：25至1：35，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，二甲苯以mL计；加热回流反应的温度介于90-110摄氏度，反应时间介于3-4小时；反应压强介于0.1-0.3MPa。
7.如权利要求4所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与第一有机溶剂的用量比介于1：8至1：10，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，第一有机溶剂以mL计；打浆温度介于55-65摄氏度，时间介于0.5-1.5小时；
所述步骤S13中，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物与第二有机溶剂的用量比介于1：8至1：10，6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计，第二有机溶剂以mL计；析晶温度介于25-35摄氏度，时间介于20-24小时。
8.如权利要求5所述的注射用氯诺昔康的制备方法，其特征在于，大孔吸附树脂选自：D101或D101B大孔吸附树脂。
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