CN110526899A - 埃索美拉唑锶新化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的埃索美拉唑锶新分子结构的α型、β型、κ型、ν型、ω型化合物,具有更易快速和低能耗制备的特点、较少的吸湿性、较好的存储稳定性和易获得性等,适用于制备对人或动物的胃食管反流病、糜烂性反流性食管炎、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌、卓―艾氏综合征、防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发、已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗等疾病的治疗或预防的药物及其药物组合物中的应用,并降低治疗中不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是提供质子泵抑制剂埃索美拉唑锶新化合物及其药物组合物。
背景技术
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑的旋光异构体质子泵抑制剂,主要以钠盐和镁盐的形式出现。它能抑制胃壁细胞泌酸管附近的H+/K+-ATP酶,有良好的抑酸作用,由于具有代谢优势,埃索美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学,使到达质子泵的药物增加,现已广泛应用于临床治疗胃食管反流病、糜烂性反流性食管炎的治疗、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌、卓―艾氏综合征、防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发、已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗等相关疾病。
埃索美拉唑与非甾体抗炎药的复方药物联合使用有利于防止胃溃疡风险的患者。文献公开了埃索美拉唑复方,譬如:(文献1、阿司匹林-埃索美拉唑复方肠溶微丸制剂,中国专利,CN 103479653A);文献2、含质子泵抑制剂、NSAID和抗酸剂的药物制剂(中国专利,102294031A);文献3、萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片及其制备方法,中国专利,106606496A);文献也公开了耐酸性更强的埃索美拉唑药物组合物及其制剂(文献4、埃索美拉唑药物组合物及其制剂,中国专利,CN 103845734A);文献5、中国专利CN 102078616A公开了一种埃索美拉唑碳酸氢钠组合物。文献6、徐平如,黄健,周锋.埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察[J].中华医院感染学杂志,2010,20(6):857-859;文献7、陈元鸿,王婉梅,王皓,等,埃索美拉唑三联与奥美拉唑三联疗法治疗Hp阳性十二指肠溃疡对比研究[J].第一军医大学学报,2005(8):1045-1047;文献8、朱虹,廖江涛,李亲亲,等,四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性胃溃疡的疗效观察[J].Progress in ModernBiomedicine,2011,11(7):1330-1332+1335;文献9、滕春媛,赵清喜.埃索美拉唑、左氧氟沙星与奥硝唑联用治疗慢性胃炎效果[J].齐鲁医学杂志,2010,25(2):165-166+168;文献10、王涛,廖忠莉,杨丽,等,含铋剂四联疗法10d和14d疗程对幽门螺杆菌根除疗效的研究[J].局解手术学杂志,2017,26(11):831-833.。
2010年5月5日美国FDA批准了含有肠溶性萘普生(naproxen)和速释型埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium)的复方片剂(商品名为Vimovo),用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎与脊椎僵直性脊椎炎病患的症状。Vimovo为非甾体抗炎药(NSAID)/质子泵抑制剂的复方制剂,适用于那些需用非甾体类抗炎药进行长期治疗,而有相关胃溃疡风险的患者。与每天给予2次500mg肠溶性萘普生相比,每天2次使用萘普生/埃索美拉唑镁肠溶片可降低内镜检查下的胃溃疡发生率(分别为4.1%比23.1%,和7.1%比24.3%;两项研究的P值均小于0.001)。
文献报道了埃索美拉唑镁三水合物及二水合物[文献11、NOVEL FORM OF S-OMEPRAZOLE WO9854171;文献12、一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法,CN201210017761.9;文献13:叶江,曹清,王丽云,等.埃索美拉唑镁的工艺改进[J].海峡药学,2015,27(01):222-224.],但仅反应时间就长达3-12小时。
锶是IIA族碱土金属,文献报道,即使在633mg/kg/天的剂量下,锶在大鼠中也并未表现出安全性问题(参见P.J.Marie等,Mineral&Electrolyte Metabolism,11,5-13(1985))。据报道,在日常生活中,人们以平均约3.3mg/天(每70kg体重)的量摄入锶(参见Report of Toxicological Profile for Strontium,U.S.Department of Health andHuman Services,2004)。进一步发现,锶有利于骨骼组织中的钙代谢,以促进骨形成并抑制骨骼组织重吸收(参见文献14:S.P.Nielsen,Bone,35,583-588(2004))。已知典型的已药用的锶盐的实例为雷奈酸锶。文献报道了结晶S-奥美拉唑锶四水合物、S-奥美拉唑锶无水物(文献15:中国专利,CN101296921A),美国FDA批准埃索美拉唑锶4水合物上市;然而,从目前实际情况来看,埃索美拉唑锶4水合物的稳定性或制备存在一些问题,从药物学角度看依然需要不断创新。
到目前为止,国内外尚没有公开的文献报道稳定性更好的或更易于制备的本发明的新型埃索美拉唑锶化合物,譬如埃索美拉唑锶α型、β型、κ型新分子式晶体化合物、以及埃索美拉唑锶ν型晶体化合物、埃索美拉唑锶ω型新分子式的晶体化合物,即不同分子式或不同晶体形式的新埃索美拉唑锶结晶水合物及其制备方法和用途。
化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位,不仅构建药物化合物库等,而且适用于更佳的制药需要。热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位,能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余,《热分析》,清华大学出版社,1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法,它既可用于物质的鉴别或表征,也可用于定量分析,早在1968年的第二届国际热分析会议上,就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法,十几年前,差热分析法在化工、制药系统就已广为应用。
发明内容
本发明所涉及的是质子泵抑制剂药物——埃索美拉唑锶(EsomeprazoleStrontium)的新分子式和分子量以及新的分子结构化合物及其制备方法和用途(C17H18N3O3S)2Sr·nH2O,n=1.5、2、2.5、3、3.5。即埃索美拉唑锶α型、β型、κ型、ν型、ω型化合物及其制备方法和用途。
本发明的优势发现:在完成本发明过程中,出乎意料地发现,尽管目前的文献报道埃索美拉唑锶4水合物结晶是药物学的最佳选择,埃索美拉唑锶4水合物也被批准上市,但本研究还发现,埃索美拉唑锶4水合物的热稳定性并不如埃索美拉唑锶3水合物,并不是药物学上的最佳选择,而且,由于制备溶剂的近似,甚至在制备埃索美拉唑锶结晶水合物的过程中,却发现更易制备得到稳定性更好的本发明的埃索美拉唑锶3水合物或埃索美拉唑锶3.5水合物等。
不仅如此,本发明还发现,获得制备埃索美拉唑锶3.5水合物或埃索美拉唑锶3水合物或埃索美拉唑锶2水合物等的反应时间远低于制备埃索美拉唑锶4水合物所需要的(专利文献15的实施例1~实施例6均需要搅拌反应3小时,而本发明实施例多数出乎意料仅需搅拌反应约10-30分钟左右就可完成反应;且干燥时间比对比文献15的实施例的干燥时间缩短较多,利于产品的制备和降低能耗),而埃索美拉唑锶3.5水合物或埃索美拉唑锶3水合物的稳定性完成能满足制药学上的要求。这反映更好稳定性的埃索美拉唑锶3.5水合物或埃索美拉唑锶3水合物或埃索美拉唑锶2水合物等在生产过程中具有更好的可获得性,同时也说明本发明的物质更具有生产的便利性。
更重要的是,我们通过多次实验重复发现,埃索美拉唑锶4水合物的制备的对比文献15(文献15:中国专利,CN101296921A)的实施例1~实施例3中的氢氧化锶八水合物无法在该实施例描述的甲醇溶液中溶解,即便是将过60目筛(中国药典2010版的标准规定)的4.6g坚硬粉末状态的氢氧化锶八水合物加到50ml甲醇或100ml甲醇或甚至120ml甲醇中(化学试剂级的甲醇,分析纯,国药集团生产),加装回流冷凝管,无论是在室温或15℃或25℃或30℃或40℃或常压回流下甲醇中搅拌2-3小时,坚硬粉末氢氧化锶八水合物与甲醇在反应瓶中依然是浑浊的白色物质,并未见溶解。实施例1提到的13.8g过40目筛氢氧化锶八水合物加到100ml甲醇或甚至120ml甲醇中,无论是在甲醇中回流1小时,然后冷却到约30℃±1.5℃,用此浑浊液体与埃索美拉唑甲醇溶液混合,在室温约25℃±1.5℃,搅拌3小时,无法有效制备得到文献提到的纯埃索美拉唑锶4水合物,过滤得到的沉淀多混有大量氢氧化锶八水合物的固体;按照实施例1-3的操作,过滤得到的沉淀经甲醇洗涤后多为沉淀多混有大量氢氧化锶八水合物的固体(而本发明的实施例1-6中,加入氯化锶或醋酸锶的甲醇溶液15-30分钟内就由溶液状态而形成均匀状态的固体布满反应瓶中)。
本发明获得的新分子式和新分子结构的埃索美拉唑锶化合物,令人惊奇的是,含结晶水的埃索美拉唑锶引湿性低于不含结晶水的埃索美拉唑锶,无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而本发明的水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂的可操作性,含有相对低结晶水的本发明物质比不含结晶水的埃索美拉唑锶更能稳定的存在,出乎意料又比埃索美拉唑锶4水合物更易于制备,且便于储存和运输,利于降低制造费用和成本,也利于制剂制造。本发明的不同的新分子式和新分子结构的埃索美拉唑锶结晶水合物在稳定性或可制造性等方面有不同的优势。可见本发明的埃索美拉唑锶3.5水合物、埃索美拉唑锶3水合物、埃索美拉唑锶2.5水合物等有更好的工业化价值或药用价值。
令人惊奇的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下(约在160℃之前的失重曲线下)具有对应的吸热峰,热分析图谱显示出新型结构的埃索美拉唑锶化合物,埃索美拉唑锶1.5水合物[(C17H18N3O3S)2Sr·1.5H2O](α型化合物)、埃索美拉唑锶2水合物[(C17H18N3O3S)2Sr·2H2O](β型)、埃索美拉唑锶2.5水合物[(C17H18N3O3S)2Sr·2.5H2O](κ型)、埃索美拉唑锶埃索美拉唑锶3水合物(ν型)[(C17H18N3O3S)2Sr·3H2O]、埃索美拉唑锶埃索美拉唑锶3.5水合物(ω型)[(C17H18N3O3S)2Sr·3.5H2O]。从药学来说,即使同一化合物的不同晶型的制备或获得,在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值,更不用说是同一药物的不同分子式的结晶水合物的获得在药物学上都具有现实或潜在或未来的意义或价值。
新型埃索美拉唑锶化合物的制备包括如下方法:
方法A.在反应容器中,加埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或埃索美拉唑钾盐的一种或几种,加水和/或有机溶剂C1-C6的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇等)、C2-C8的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、C2-C6的低分子腈中的一种或几种,搅拌,在10~50℃下加氧化锶、硝酸锶、醋酸锶、醋酸锶半水合物、氯化锶、氯化锶六水合物、溴化锶、硝酸锶、高氯酸锶、碳酸锶、草酸锶、硫酸锶、磷酸锶等的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液,15-50℃搅拌,使固体充分析出,过滤,用水或C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1次到数次,过滤,所得固体可以再用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶,40℃以下放置,使结晶充分析出,过滤,用水或C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤,过滤,干燥所得固体得新型埃索美拉唑锶化合物;
或者方法B.在反应容器中加埃索美拉唑,加水和/或有机溶剂C1-C6的低分子醇(选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇等)、C2-C8的低分子醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中中的一种或几种,搅拌,再加氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等中的一种或几种,搅拌使溶解,调节溶液的pH至9.0~14.0(较优选调节pH至10.0-13.0),在10~50℃下加硝酸锶、醋酸锶、醋酸锶半水合物、氯化锶、氯化锶六水合物、溴化锶、硝酸锶、高氯酸锶、碳酸锶、草酸锶、硫酸锶、磷酸锶等的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮等有机溶剂中的一种或几种的溶液,在10~50℃下搅拌,使固体充分析出,过滤,用水或C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1次到数次,过滤,所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶,40℃以下放置,使结晶充分析出,过滤,用水或C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤,过滤,干燥得新型埃索美拉唑锶化合物;
在方法A或方法B中,其中,反应中所使用的埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或钾:硝酸锶、醋酸锶、醋酸锶半水合物、氯化锶、氯化锶六水合物、溴化锶、硝酸锶、高氯酸锶、碳酸锶、草酸锶、硫酸锶、磷酸锶等的中的一种的当量比约为1:1~1.2;较优选为氯化锶、氯化锶六水合物、溴化锶、硝酸锶和醋酸锶或其水合物。
在方法A或方法B中,反应中所使用的埃索美拉唑钠或钾或埃索美拉唑(重量g)与水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低级醚(选自但不仅限于乙醚、四氢呋喃、异丙醚等)、或C2-C6的低级腈(选自但不仅限于乙腈、丙腈等)、C1-C6的低分子卤代烃中等有机溶剂中的一种或几种重量体积比为一般为:1(g):3.0~15(ml),较优选的比为:1(g):4~9(ml);结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为0.01~1:0.1~98,较优选的比为:0.01~1:4~60。
反应中的有机溶剂选自但不仅限于水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种,较优选水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚等中的一种或几种。
埃索美拉唑锶新化合物的结晶或重结晶溶剂选自但不仅限于水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、异丙醚、二氯甲烷、氯仿等中的一种或几种;埃索美拉唑锶结晶结晶或重结晶溶剂,较优选水、甲醇、乙醇、异丙醇,四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中,在重结晶过程中先用水或甲酰胺或甲醇或乙醇等中的一种或几种溶解埃索美拉唑锶结晶水合物,溶解后可以使用活性炭等脱色,再用本发明提到的有机溶剂使其结晶。
本发明中的有机溶剂低级醇或低分子醇的碳原子数定义为C1-C6(即:1-6个碳原子的醇),如甲醇、乙醇、异丙醇等;低级醚或低分子醚的碳原子数定义为C2-C8,如乙醚、丁醚、四氢呋喃等;低级卤代烃的碳原子数定义为C1-C6,包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;C3-C8的低分子酮定义为3-8个碳原子的酮,包括丙酮,丁酮、异己酮等;关于任何一类描述为“低级或低分子”化合物的碳原子数量的标记方法只要在文本中出现一次,其它任何未进行标记的描述为“低级或低分子”的同类化合物的碳原子数与本文本中已经标明的数量是一致的。
本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(譬如20-80℃之间干燥)、干燥时间(譬如0.5小时到数小时)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。
埃索美拉唑锶无水物的制备可由埃索美拉唑锶结晶水合物经不同的干燥方法获得,其制备可在不同温度(如25-100℃)、干燥时间(可以到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶,分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、碱石灰、无水碳酸钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥,也可先由无水苯混合放置数日处理或蒸馏带水的方法,并结合本文中描述的其它干燥方法干燥后获得。
本发明实施例中提到的埃索美拉唑锶无水物的制备:将本发明实施例1方法制备埃索美拉唑锶水合物样品,参考文献15的实施例9方法,在100℃真空干燥5h,再室温真空干燥2h得埃索美拉唑锶无水物,卡尔费休法测定其水分含量约为0.9%。
埃索美拉唑锶新化合物的含量测定或有关物质检测参考文献方法测定(参考文献:郑景哲,牟玲丽,RP-HPLC法测定埃索美拉唑镁的含量及有关物质[J].湖南师范大学学报(医学版),2014,11(1):90-92+96;董琦鑫,朱家俊,郁韵秋,等,HPLC法测定原料药中埃索美拉唑的含量[J].复旦学报(医学版),2014,41(1):118-120;李婷婷,郑子栋,RP-HPLC法测定埃索美拉唑钠的有关物质[J].药物分析杂志,2013,33(4):656-660.)。
本发明(包括实施例中)的埃索美拉唑锶化合物中的埃索美拉唑含量HPLC方法条件:色谱柱:Waters XTerra MS C8反相柱(150mm×4.6mm,3.5μm),流动相:V(乙腈):V(20mmol/L醋酸铵缓冲液,pH 7.6)=28:72,检测波长280nm,柱温25℃,流速1mL/min。以埃索美拉唑为对照品,外标法测定。
本发明(包括实施例中)的埃索美拉唑锶有关物质测定方法条件:采用VenusilXBP C18(L)色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相采用乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 7.6)-水梯度洗脱,流速为0.8mL/min,柱温为30℃,检测波长为302nm。
本发明埃索美拉唑锶新化合物中锶的定性分析采用原子吸收光谱法测定,本发明所有制备实施例采用原子吸收光谱法测定都发现生产含锶化合物,含量测定参考文献方法采用EDTA容量法测定,此外用原子吸收光谱法测定复核(参考文献:赖晰英.锶合金中锶的分析——EDTA容量法[J].铁合金,1988(6):33-34;江映,彭加强.火焰原子吸收光谱法测定地质样品中的锶[J].内蒙古石油化工,2009,35(23):25-26;以及文献15)。
本发明中的埃索美拉唑锶化合物的水分测定参照2015版中国药典二部埃索美拉唑钠项下水分测定方法(附录ⅧM第一法A),采用卡尔费休法测定。但当采用卡尔费休法测定本发明中提及的化合物等的水分时,以无水甲醇与甲酰胺(1:2)为混合溶剂。
粉末X衍射通常可用来表征和/或鉴别多晶形,对于粉末X衍射在表征和/或鉴别时,在报告峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化,这是固态化学领域的惯常做法。粉末图谱峰的2θx-轴值的通常准确度在±0.2°2θ级别上,因此,以“约8.0°2θ出现的粉末X衍射峰意指当在大多数X-射线衍射仪上测量时,峰可能在7.8°2θ与8.2°2θ之间。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线源如何取向的结果,取向作用不提供关于晶体的结构信息。
本发明在一方面,提供埃索美拉唑锶的不同的特定的结晶水合物或多晶型。
本发明在另一方面,提供不同的结晶水合物以及它们的制备方法。
本发明在另一方面提供一种药用组合物,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的埃索美拉唑锶,和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明进一步提供制备药物制剂的方法,其中包括任何一种或多种由本发明的方法制备的埃索美拉唑锶制剂或和至少一种或药学可接受的赋形剂的合并。
发明提供埃索美拉唑锶3.5水合物或埃索美拉唑锶3水合物与埃索美拉唑锶4水合物相比,缩短制备时间,利于大幅降低能耗,降低该药物制备成本,利于环保。
新晶体药物同时它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而获得的材料的库,药物的化合物的库的建设非常重要,不仅是对比研究用等,本领域需要新的埃索美拉唑锶结晶水合物。
本发明提供埃索美拉唑锶3水合物基本上为疏松的结晶物,不仅便于过滤,便于干燥,制备时间也相对较短,药物的稳定性高于埃索美拉唑锶,稳定性并不低于埃索美拉唑锶4水合物。
此外,与文献15实施例相对比,本发明的埃索美拉唑锶水合物包括埃索美拉唑锶3水合物或埃索美拉唑锶3.5水合物等均比埃索美拉唑锶4水合物更易制备,在制备4水合埃索美拉唑锶时,易出现脱水生成埃索美拉唑锶3水合物或埃索美拉唑锶3.5水合物的情况,导致原来的目标产物不合格。
埃索美拉唑锶新化合物,也用于制备埃索美拉唑锶新化合物与非甾体抗炎药或与抗酸剂或和其它抗溃疡药物(包括H2受体拮抗剂)或药学上可接受的胃粘膜保护剂与上述一种或多种组分的药物组合物,埃索美拉唑锶新化合物与非甾体抗炎药的药物组合物由有效剂量的非甾体抗炎药和有效剂量的埃索美拉唑锶新化合物或与有效剂量的抗酸剂及其他药学上可接受的辅料组成。
本发明的埃索美拉唑锶新化合物用于与非甾体抗炎药制备药物组合物,该药物组合物由有效剂量的非甾体抗炎药和有效剂量的埃索美拉唑锶新化合物及其他药学上可接受的辅料组成。
进一步说,本发明提供的非甾体抗炎药与埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,较优选非甾体抗炎药和埃索美拉唑的重量份数或重量份数之比在0.05~60:0.2~1.2,其中,所含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的重量计;非甾体抗炎药选自但不仅限于阿司匹林、萘普生、(s)-(-)-萘普生、布洛芬、右旋布洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、依托度酸、S-依托度酸、洛索洛芬、非诺洛芬、双氯芬酸、双氯芬酸钾、阿西美辛、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布、罗非昔布等或其手性异构体或其药用盐或其溶剂化合物。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,至于一个包装中。
具体来说,本发明提供阿司匹林与埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,由活性药物成分阿司匹林和埃索美拉唑锶及其他药学上可接受的辅料组成,较优选阿司匹林和埃索美拉唑锶水合物的重量份数或重量份数之比在3~16:0.2~1.2,其中,含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的重量计。
进一步具体说,对于阿司匹林-埃索美拉唑锶新化合物复方肠溶微丸制剂,可以由阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑锶新化合物肠溶微丸组成,阿司匹林和埃索美拉唑的重量份数或重量份数之比可以选自3~16:1。其中,非甾体抗炎药为阿司匹林的单位剂量较优选为50mg~500mg;含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的单位剂量和重量计,埃索美拉唑锶水合物较优选为10~60mg,更较优选20~30mg;譬如:阿司匹林的单位剂量较50mg:20mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较50mg:30mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较75mg:20mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较75mg:30mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较250mg:20mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较500mg:20mg/埃索美拉唑,或阿司匹林的单位剂量较500mg:30mg/埃索美拉唑。
本发明还提供萘普生或其手性异构体或(s)-(-)-萘普生或其药学上可接受的盐和埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,及其他药学上可接受的辅料制备药学上可接受的制剂,其中,主药较优选重量份数或重量份数之比为:200~750:10~60,其中,含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的重量计。其中非甾体抗炎药萘普生的单位剂量较优选为200mg~750mg;含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的单位剂量计较优选为10~40mg,更较优选20~30mg。
其中,萘普生和埃索美拉唑锶新化合物复方肠溶片,可由(1)萘普生肠溶微丸和(2)埃索美拉唑锶新化合物速释颗粒组成片芯制成的薄膜包衣片;单剂量每片含萘普生为375mg~500mg,含埃索美拉唑锶新化合物以埃索美拉唑计为20mg;较优选单剂量每片含萘普生为375mg,含埃索美拉唑锶新化合物以埃索美拉唑计为20mg;或较优选单剂量每片含萘普生为500mg,含埃索美拉唑锶新化合物以埃索美拉唑计为20mg。
萘普生或右旋酮洛芬或依托度酸或非甾体抗炎药的药用盐选自但不仅限于钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨丁三醇盐等。
非甾体抗炎药布洛芬、布洛芬药用盐选自但不仅限于布洛芬、布洛芬精氨酸盐、布洛芬L-精氨酸盐、布洛芬DL-精氨酸盐、布洛芬赖氨酸盐、布洛芬L-赖氨酸盐、布洛芬组氨酸盐、右旋布洛芬钾、布洛芬钠、布洛芬钙、布洛芬氨丁三醇或其溶剂化合物或其结晶型或无定型物或其包合物中的一种或多种。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,至于一个包装中。
非甾体抗炎药右旋布洛芬、右旋布洛芬药用盐选自但不仅限于右旋布洛芬精氨酸盐、右旋布洛芬L-精氨酸盐、右旋布洛芬DL-精氨酸盐、右旋布洛芬赖氨酸盐、右旋布洛芬L-赖氨酸盐、右旋布洛芬组氨酸盐、右旋布洛芬钾、右旋布洛芬钠、右旋布洛芬钙、右旋布洛芬氨丁三醇或其溶剂化合物或其结晶型或无定型物中的一种或多种。
埃索美拉唑锶新化合物与有效剂量的抗溃疡药物(包括H2受体拮抗剂)或胃粘膜保护剂或与上述一种或多种组分或和有效剂量抗菌药物组成的药物组合物,其重量或重量比例选自0.2~3:0.01~2(重量单位:克或毫克,或g或mg;上述不仅限于各种组分的实际重量计算,也可以用各种组分无水物的重量计算各组分相应的比例,还可以各组分的母体化合物的重量计算各组分相应的比例或重量比例,本发明中均同样可以如此)。其中,抗溃疡药物(包括H2受体拮抗剂)或胃粘膜保护剂选自但不仅限于法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、尼扎替丁、盐酸尼扎替丁、拉呋替丁、瑞巴匹特rebamipide、铝酸铋、枸橼酸铋、果胶铋、甘草酸铋、药用铋剂或其药用盐或其溶剂化合物或其光学异构体中的一种或几种。抗菌药物选自但不仅限于四环素、多西环素、米诺环素、阿莫西林、阿莫西林三水合物、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氧氟沙星、左氧氟沙星、呋喃唑酮或其药用盐或其溶剂化合物或水合物等的一种或多种。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,至于一个包装中。
在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物20mg和盐酸雷尼替丁0.15g,在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和西咪替丁0.2g,在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和法莫替丁20mg,在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和法莫替丁10mg;在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和尼扎替丁75mg;在一个药物组合物中可以含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和拉呋替丁10mg或含有埃索美拉唑锶新水合物30mg和拉呋替丁5mg或含有埃索美拉唑锶新水合物40mg和拉呋替丁5mg(上述不仅限于各种组分的实际重量计算,也可以用各种组分无水物的重量计算各组分相应的比例,还可以各组分的母体化合物的重量计算各组分相应的比例或重量);上述药物组合物可与含有药学上可接受的辅料制备成药学上可接受的制剂。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,至于一个包装中。
本发明提供埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,主药的重量份数或重量份数之比:埃索美拉唑锶水合物10~60重量份、抗酸剂100~1700重量份和其他药用辅料;所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、轻质氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝、铝碳酸镁或其水合物中的一种或多种,含埃索美拉唑锶水合物以埃索美拉唑的重量计。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,至于一个包装中。
本发明提供的药物组合物,较优选埃索美拉唑锶新水合物含量为20-40重量份(上述不仅限于组分的实际重量计算,也可以用组分无水物的重量计,也可以以埃索美拉唑质量计算),抗酸剂含量为300-1200重量份,优选为400-650重量份。
在又一种优选的实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物20重量份(以埃索美拉唑质量计算,下同),碳酸氢钾250-300重量份,氧化镁160-180重量份;
或者又一种优选的实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物40重量份,碳酸氢钾300-330重量份,氧化镁200-220重量份。
在又一种优选的实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物20重量份(以埃索美拉唑质量计算,下同),碳酸氢钠1100重量份;
在又一种优选的实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物20重量份(以埃索美拉唑质量计算,下同),碳酸氢钠260-280重量份,铝碳酸镁300-320重量份;
或者又一种优选的实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物(以埃索美拉唑质量计算,下同)40重量份,碳酸氢钠280-320重量份,镁碳酸铝320-330重量份。
另一种实施方案中,埃索美拉唑锶新水合物20重量份,碳酸氢钠500-700重量份,氢氧化镁200重量份。
所述的埃索美拉唑锶新化合物,用于制备埃索美拉唑锶新化合物和有效剂量的抗菌药物的药物组合物,其主药的重量份数或重量份数之比:埃索美拉唑10~60重量份、抗菌药物300~1200重量份或和其他药学可接受的辅料,与抗生素联用于制备根除Hp感染的药物组合物。抗菌药物选自但不仅限于四环素、多西环素、米诺环素、阿莫西林、阿莫西林三水合物、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氧氟沙星、左氧氟沙星、呋喃唑酮或其药用盐或其溶剂化合物或水合物等的一种或多种(上述不仅限于各种组分的实际重量计算,也可以用各种组分无水物的重量计算各组分相应的比例,还可以各组分的母体化合物的重量计算各组分相应的比例)。本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,置于一个包装中。
上述药物组合物中主药的重量份数或重量份数之比(去重量单位)可为:埃索美拉唑锶新化合物20-60mg、阿莫西林0.5-1g、克拉霉素500mg;主药的重量份数或重量份数之比也可为:埃索美拉唑锶新化合物20-40mg,克拉霉素400mg,阿莫西林900mg;本发明的组合物的上述各组分药物可以单独制备成制剂,然后制备成组合物包装,再置于一个独立包装中。
对于包括人在内的哺乳动物,埃索美拉唑锶新化合物的通常的日剂量范围通常为约0.2至30mg/kg体重,较优选为0.4至10mg/kg体重,并可以以单次或分次剂量给药。
本发明的新型埃索美拉唑锶化合物优点还更多的表现如下:本发明的新型埃索美拉唑锶化合物能稳定存储。将本发明的埃索美拉唑锶结晶水合物或其组合物和无水物或其组合物样品进行引湿性试验对比研究。
1、引湿试验
本发明的埃索美拉唑锶新化合物更利于稳定存储。将埃索美拉唑锶新化合物和无水物样品进行引湿性试验:取埃索美拉唑锶无水物(卡尔费休法测其水分含量约0.9%)和本发明的新化合物约5g,置于干燥恒重的表面皿中,精密称重,置于约25±2℃、相对湿度约为56±5%的实验箱中,分别于试验0h和8h取样,计算引湿增重的百分率,结果显示,无水物引湿性比对应的本发明的埃索美拉唑锶新化合物具有显著性的差异,本发明的化合物能更好地稳定存储,结果见表1。
表1.引湿试验结果
引湿试验结果表明,埃索美拉唑锶无水物的引湿更为严重,本发明的新型埃索美拉唑锶新化合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等,而结晶水合物具有良好的滑动性,从而改善制剂在分装或流动过程中的可操作性;使得其防止出现在进行分装时不易因为吸潮而导致分装或加工过程中产生堵塞使得含量均匀度出现差异导致剂量不足或超标,从而带来产品的不合格等。
实验还发现,本发明新化合物溶解于水的速度和水中的溶解度与埃索美拉唑锶4水合物并无明显不同,若做成固体制剂,并能使制备的固体制剂具有良好的溶出性能,并有利于快速发挥其作用。
稳定性实验表明,埃索美拉唑锶无水物储存稳定性不如本发明的新化合物,本发明的化合物更适于用做药物。
2、稳定性实验
在RH65±5%、25±2℃条件下,将本发明的埃索美拉唑锶结晶水合物样品(分别按实施例1法、实施例1法、实施例3法、实施例6法制备的样品)以及对照品埃索美拉唑锶4水合物和埃索美拉唑锶无水物(文献15方法制备)密闭避光于西林瓶中进行12个月的稳定性试验,观察外观色泽变化情况,并测定实验前后的有关物质。有关物质用HPLC测定,测定被测试样品中的埃索美拉唑锶有关物质。
实验结果表明,其外观色泽变化不明显,实施例各组样品的有关物质增加幅度很少,埃索美拉唑锶无水物颜色有改变且有关物质增加幅度较大。实验结果说明本发明的埃索美拉唑锶结晶水合物具有好的室温存储稳定性(结果见表2)。
表2.稳定性实验研究结果
本发明的新型埃索美拉唑锶化合物用途:用于制备含有该化合物的药物组合物或固体制剂、栓剂、注射剂以及药学上可接受的制剂,其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂,其中,大输液制剂选自但不仅限于双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液。
本发明的药物组合物可以通过多种途径给药,所述给药途径包括口服、直肠和注射施用,优选为口服途径。
本发明所述埃索美拉唑锶新水合物药物组合物可用于制备经胃肠道给药的固体制剂,选自但不仅限于片剂(包括肠溶片、速崩片、缓释或控释片等)、胶囊(包括肠溶胶囊、缓释或控释胶囊)、颗粒剂或微丸或肠溶性微丸等,其所用药用辅料还可能包含药学上可接受的填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂或表面活性剂、防腐剂或稳定剂等的一种或多种。填充剂选自但不仅限于:淀粉、玉米淀粉、变性淀粉、可压性淀粉、乳糖、一水乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等。粘合剂选自但不仅限于淀粉浆、胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸盐等。崩解剂选自但不仅限于干淀粉、变性淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、泡腾崩解剂、交联聚乙烯吡咯烷酮、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)等。润滑剂,选自但不仅限于:滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、微粉硅胶、氢化蓖麻油和固体聚乙二醇、聚乙二醇4000-20000、十二烷基硫酸镁等;表面活性剂选自但不仅限于:聚山梨醇酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、聚维酮、甘油脂肪酸酯、甘油有机酸脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻醇酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80、聚甘油-6-二油酸酯、聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-60、吐温-80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇的系列、聚乙二醇200-20000、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-15-硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、、聚乙二醇辛基苯基醚(OP)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油单酯、三甘油单油酸酯、甘油三乙酸酯、氨基酸或其药用盐、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、氮酮、月桂氮革酮、十六醇和单硬脂酸甘油酯等;以及药学上可接受的胃溶性包衣材料或肠溶性包衣材料;药学上可接受的甜味剂和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。(药用辅料可参见文献:上海医药工业研究院等编著,药用辅料应用技术(第二版),中国医药科技出版社,北京,2002年;Remington’s Pharmaceutical Science,Mack PublishingCompany,Easton.,Pa.,19th Edition,1995;各国药用辅料标准对比手册1~3册,国家药典委员会编著,中国医药科技出版社,北京,2016年;药用辅料手册,R.C.罗(Raymond CRowe),P.J.舍斯基(Paul JSheskey),P.J.韦勒(PaulJWeller)编,郑俊民主译,北京市:化学工业出版社,2005年)。
埃索美拉唑锶结晶水合物的注射剂,其制备包括:
无菌分装的粉针的制备:按照通常惯例使用无菌原料进行分装。
大输液制剂,包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大输液,均可按照常规方法制备。
冻干粉针制剂的制备方法为:取埃索美拉唑锶结晶水合物,可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、助溶剂、稳定剂、注射用水,搅拌使溶解,可用药学上可接受的酸碱调节pH为9.0~14.0,过滤,补水,过滤,按埃索美拉唑锶10~80mg/瓶分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等,乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐,如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐,有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物,如没食子酸及盐、咖啡酸及其盐、阿魏酸及其盐、二叔丁基对苯酚、2,5-二羟基苯甲酸及其盐、水杨酸或其盐;抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、EDTA钙钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。
本发明的新型埃索美拉唑锶结晶化合物或其药物组合物,适用于:用于制备人或动物的以下病症:胃食管反流病、糜烂性反流性食管炎的治疗、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌、卓―艾氏综合征、防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发、已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗等相关疾病的治疗或预防的药物中的应用等。
附图说明
图1为埃索美拉唑锶3水合物的热分析图谱(实施例1)
图2为埃索美拉唑锶3水合物的粉末X衍射图(实施例1)
图3为埃索美拉唑锶3水合物的热分析图谱(实施例3)
图4为埃索美拉唑锶3.5水合物的粉末X衍射图(实施例3)
图5为埃索美拉唑锶1.5水合物的热分析图谱(实施例4)
图6为埃索美拉唑锶2水合物的热分析图谱(实施例5)
图7为埃索美拉唑锶2.5水合物的热分析图谱(实施例6)
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时,说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰,因此,除非有相反的指示,本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值,其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变,最起码地,并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用,每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道,任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是,除非文中明确地另外说明,在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式,所以,例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物,另外需要注意的是,除非本文明确地另外说明,术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用,术语“得到”,或“获得”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物,所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过本发明提到关于埃索美拉唑的高效液相色谱方法测定。采用傅立叶变换红外光谱仪测定样品红外光谱数据,所使用的仪器包括Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet)等。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型,溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列,本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
多晶型在此处是指具有相同的化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶体。
药物组合物:本文所用“药物组合物”是指药物的组合物,所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂或载体”是指适用于本文所提供的化合物给药的药用载体或溶媒,其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明中,除非有其他说明,其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中,除非有其他说明,“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中,除非有其他说明,“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物,例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中,除非有其他说明,所有“份”和百分数(%)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备,符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等,在制备无菌原料时,使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施,并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。
本发明实施例中可用简称来表达,譬如埃索美拉唑锶3.5水合物在实施例中处方中出现后,后面的制备工艺中进一步可简称为埃索美拉唑锶,其余类同。
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
红外光谱:溴化钾压片,测定样品红外光谱数据,所使用的仪器包括美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer,Nexus智能型傅立叶变换红外光谱仪(ThermoNicolet)等。红外光谱仪仪器公司名称:美国热电公司NICOLET 5700 FTIR Spectrometer,使用功能:中红外4000-400cm-1,分辨率4cm-1。最高可达0.09cm-1。美国热电公司NICOLET5700 FTIR Spectrometer附带的红外显微镜型号:Continu u m IR Microscope(Continuu m红外显微镜,十倍放大倍数);反射附件:Ge晶体-ATR、金刚石-ATR。
热分析方法
测试条件:Setaram公司Setsys 16,样品量约3-10mg左右,升温速度:10K/min,N2流速:50ml/min,温度:一般为室温~400℃左右。
令人意外的是,特征性的,本发明的水合物的热分析(TG-DTA或者TG-DSC)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰,热分析图谱显示出埃索美拉唑锶新分子式的化合物,如其3.5水合物、3水合物等。
粉末X衍射法
利用D/MX-ⅢA X射线衍射仪,电压:约30-60kv,电流:约30-100mA,扫描速度:10°/min,铜靶,波长wavelength(A):1.54,衍射角2θ,扫描范围3-60°,测定了埃索美拉唑锶结晶水合物的粉末X射线衍射图,全部峰位置在±0.2° 2θ内;或利用德国Bruker公司的D8Advance X射线衍射仪,衍射角2θ,扫描范围3-60°,其它(电压、电流等指标)大约同前,对样品进行测量。本说明书中的各附图与数据互为佐证。
具体实施例
实施例1埃索美拉唑锶3水合物的制备(ν型)
室温下,在250ml烧瓶中加埃索美拉唑钠6.824g、加甲醇40ml,搅拌溶解,加热到40℃左右,然后滴加氯化锶六水合物2.37g甲醇溶液约16ml,搅拌,大约10分钟左右析出大量沉淀,继续搅拌约12分钟,取出抽滤,少量水、乙醇洗去固体中的残留氯化钠,抽滤,所得固体摊薄在40℃左右鼓风干燥1h,再43℃左右鼓风干燥4h左右,得类白色固体6.3g;HPLC:分别用含量和有关物质两种方法测定,本实施例产物HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑或埃索美拉唑钠对照品主峰的HPLC保留时间一致;卡氏法测定水分为6.65%,热分析:平台失重约6.61%(见附图1),在约158℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有3个结晶水的结果(理论值6.51%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射,见附图2)约:5.52,8.71,11.02,12.27,13.07,13.51,14.14,14.73,16.20,17.47,18.01,20.0,20.42,21.17,22.17,24.49,25.18,25.41,25.82,26.33,27.01,28.61,29.77,30.32,31.03,32.77,33.32,34.17,34.72,35.60,36.48,37.37,37.97,38.65,39.94,40.13,40.74,41.52,43.10,45.18,46.93;红外光谱(νKBr max cm-1):3387.6,3066.3,2993.0,2940.5,2830.8,1610.4,1591.0,1568.0,1475.7,1449.9,1393.2,1360.4,1270.1,1198.4,1151.3,1075.3,1027.5,1000.0,951.0,837.8,805.8,760.2,630.3;含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,理论值11.3%);埃索美拉唑含量(HPLC):88.6%(理论值以无水物计算,88.7%);
实施例2埃索美拉唑锶3水合物的制备(ν型)
室温下,在250ml烧瓶中加埃索美拉唑钠6.91g、加甲醇40ml,搅拌溶解,在约40℃加氯化锶六水合物2.38g的甲醇溶液约20ml,搅拌使溶,搅拌,大约10分钟左右析出大量白色沉淀后,继续搅拌20分钟,加水约2ml,继续搅拌8分钟,将反应瓶中物体抽滤,少量水、乙醇洗五次,抽滤,所得固体摊薄在46℃左右鼓风干燥5h,得类白色固体6.2g;HPLC:分别用含量和有关物质两种方法测定,其HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑钠对照品主峰的HPLC保留时间一致;卡氏法测定水分为6.77%,热分析:平台失重约6.72%,在约158℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有3个结晶水的结果(理论值6.51%)在误差范围内。X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射);含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,11.3%),埃索美拉唑含量(HPLC):88.5%(理论值以无水物计算,88.7%)
实施例3埃索美拉唑锶3.5水合物(ω型)的制备
在500ml烧瓶中加埃索美拉唑钠(纯度99.9%)13.8g、加甲醇85ml,在40℃左右搅拌使溶解,加氯化锶六水合物4.75g甲醇溶液约40ml,搅拌使溶,搅拌,大约10分钟左右析出大量白色沉淀,继续搅拌约20分钟,加水约10ml,继续搅拌约10分钟,将反应瓶中物体抽滤,固体用少量水、乙醇洗去固体中的残留氯化钠,抽滤,所得固体摊薄在30℃左右鼓风干燥箱中干燥1h,再45℃干燥2h左右,得类白色固体12.4g;HPLC:分别用含量和有关物质两种方法测定,其HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑或埃索美拉唑钠对照样品的主峰保留时间一致;卡氏法测定水分为7.53%;热分析:平台失重约7.60%(见附图3),约158℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有3.5个结晶水的结果(理论值7.51%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射图谱,见附图4)约:5.53,8.74,11.04,13.07,13.53,14.73,16.22,17.49,17.99,20.05,20.38,21.21,22.19,24.52,25.22,25.40,26.32,28.62,29.81,31.03,32.75,33.38,34.17,34.69,35.63,36.57,37.43,38.04,40.0,45.26,46.95;红外光谱:(νKBr max cm-1):3390.6,3066.3,2995.9,2937.8,2830.7,1610.9,1595.9,1567.5,1475.6,1446.9,1391.1,1362.5,1270.1,1225.7,1200.4,1152.7,1076.0,1027.4,1000.0,952.1,840.4,800.4,762.7,632.4;含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,11.3%);埃索美拉唑含量(HPLC):88.6%(理论值以无水物计算,88.7%)
实施例4埃索美拉唑锶1.5水合物的制备(α型)
室温下,在250ml烧瓶中加埃索美拉唑钠(纯度99.9%)6.83g、加甲醇40ml,搅拌溶解,在40℃左右加氯化锶六水合物2.37g甲醇溶液约18ml,搅拌,大约10分钟左右析出大量沉淀,加异丙醇约6ml,继续搅拌10分钟,取出抽滤,固体用少量水、乙醇洗去固体中氯离子,抽滤,所得固体摊薄在45℃左右鼓风干燥1h,再60℃左右鼓风干燥3.5h左右,得类白色固体5.2g;HPLC:分别用含量和有关物质两种方法测定,本实施例产物HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑钠或埃索美拉唑锶4水合物对照品主峰的HPLC保留时间一致;卡氏法测定水分为3.57%,热分析:平台失重约3.59%(见附图5),在155℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有1.5个结晶水的结果(理论值3.36%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射)约;含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,11.3%),埃索美拉唑含量(HPLC):88.5%(理论值以无水物计算,88.7%)
实施例5埃索美拉唑锶2水合物的制备(β型)室温下,在250ml烧瓶中加埃索美拉唑钠6.85g、加甲醇40ml,在40℃左右搅拌使溶解,加醋酸锶半水合物1.99g甲醇溶液约16ml,搅拌使溶,搅拌,大约12分钟析出大量沉淀,继续搅拌10分钟,冷却到30℃,将反应瓶中物体抽滤,少量水、乙醇洗五次,抽滤,所得固体摊薄在45℃左右鼓风干燥2h,再78℃左右干燥2h左右,得类白色固体5.4g;HPLC:分别用含量和有关物质两种方法测定,HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑或埃索美拉唑钠对照品主峰的HPLC保留时间一致;卡氏法测定水分为4.53%;热分析:平台失重约4.35%(见附图6),在158℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有2个结晶水的结果(理论值4.43%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射);含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,11.3%),埃索美拉唑含量(HPLC):88.6%(理论值以无水物计算,88.7%)
实施例6埃索美拉唑锶2.5水合物的制备(κ型)
室温下,在250ml烧瓶中加埃索美拉唑钠(纯度99.9%)6.83g、加甲醇40ml,在40℃左右搅拌溶解,加氯化锶六水合物2.37g甲醇溶液约18ml,搅拌使溶,搅拌,大约12分钟析出大量沉淀,继续搅拌20分钟,冷却到20℃,抽滤,少量水、乙醇洗去固体中的残留氯化钠,抽滤,所得固体摊薄在45℃左右鼓风干燥1h,再60℃左右干燥2h左右,得类白色固体5.1g;HPLC的:分别用含量和有关物质两种方法测定,HPLC的主峰保留时间与埃索美拉唑或埃索美拉唑钠对照品主峰的HPLC保留时间一致;卡氏法测定水分为5.56%,热分析:平台失重约5.44%(见附图7),在155℃前的失重平台下具有对应的吸热峰(DTA),这与样品含有2.5个结晶水的结果(理论值5.48%)在误差范围内;X粉末衍射:以衍射角2θ,在3-60°范围内测定有多个明显的特征峰(粉末X射线衍射);红外光谱(νKBr max cm-1):3406.9,3067.3,2995.9,2939.6,2831.0,1610.6,1592.9,1568.2,1475.6,1393.3,1360.4,1270.1,1198.5,1151.3,1075.4,1027.6,1000.0,951.0,837.9,805.6,760.0,630.4;含锶量:11.3%(理论值以无水物计算,11.3%),埃索美拉唑含量(HPLC):88.6%(理论值以无水物计算,88.7%)
实施例7:埃索美拉唑锶水合物肠溶胶囊的制备(处方:1000粒)
处方:埃索美拉唑锶3.5水合物(以埃索美拉唑计重量) 20g
微晶纤维素 60g
硬脂酸镁 1g
将埃索美拉唑锶3.5水合物(按实施例3方法制备)、微晶纤维素和硬脂酸镁过80目筛,混匀,灌装于2号肠溶硬胶囊中。
实施例8埃索美拉唑锶胶囊(处方:1000粒)
取原辅料分别粉碎,过100目筛;等量递增法将主药埃索美拉唑锶新化合物与氧化镁、微晶纤维素混合均匀,制粒,再与硬脂酸镁混合均匀,压成大片,再将该片研压成18-24目筛的颗粒,灌装于肠溶性胶囊中。
实施例9埃索美拉唑锶肠溶微丸胶囊的制备
1、载药层微丸的制备
(1)载药层包衣液的配制:按照表中的处方称取载药层组合物的各固体组分过100目筛,取部分热55%乙醇纯水边搅拌边向其中加入羟丙甲纤维素,充分分散后,放冷至室温得澄清溶液,另取适量55%乙醇纯水将处方量的吐温-80完全溶解后,两个溶液混合,并加入氢氧化钠、过筛的低取代羟丙基纤维素,待充分分散后,避光下边电动搅拌边向上述溶液中加入埃索美拉唑锶,搅拌至形成均一的混悬液,并对该混悬液进行避光,备用。
(2)包载药层:安装好流化床仪器,将按照表中的处方称取的糖丸缓慢倒入料斗内。打开空气压缩泵,打开电源,进入流化床操作界面,启动程序及风机,加热装置,待物料温度上升至所需温度时,启动喷雾,调节风量、喷雾压力,包衣工艺参数为进风温度50℃~65℃,物料温度40℃~42℃,0.16MPa~0.20MPa喷雾压力,喷液速度20r/min~80r/min。使得加料斗内较多的微丸从导流筒口吹出,稳定该状态。启动蠕动泵,边搅拌边开始喷包衣液,并透过可视窗观察微丸是否粘连、成团等,同时根据现象调节流化床各参数。包衣结束后,40℃~50℃干燥,从而制得载药层微丸。
2、隔离层微丸的制备
(1)隔离层包衣液的配制:边磁力搅拌边向热纯化水中缓慢加入表中处方量的羟丙甲纤维素,放冷至室温得澄清溶液,待用。
(2)包隔离衣:调节包衣工艺参数,进风温度50℃~60℃,物料温度40℃~45℃,0.16MPa~0.20MPa喷雾压力,喷液速度20~80r/min。将隔离层包衣液喷包于载药层微丸上,40℃~50℃干燥,即得隔离层微丸。
3、肠溶层微丸的制备
(1)肠溶层包衣液的配制:按照表中处方称取甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯水分散体、吐温-80、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯加入沸水中,并立即用剪切乳化搅拌机以600r/min速度搅拌,放冷至室温,过120目筛,向其中加入表中处方量的肠溶材料,搅拌待用。
(2)包肠溶层:调节包衣工艺参数,进风温度40℃~45℃,物料温度30℃~32℃,0.16MPa~0.20MPa喷雾压力,喷液速度20r/min~80r/min。将肠溶层包衣液喷包于隔离层微丸上,40℃~50℃干燥,即得肠溶层微丸。
4、防护层微丸的制备
(1)防护层包衣液的配制:按照表中处方向乙醇水加入羟丙甲纤维素,充分溶胀后,向其中加入表中处方量的滑石粉,搅拌待用。
(2)包防护层:调节包衣工艺参数,进风温度50℃~60℃,物料温度40℃~45℃,0.16MPa~0.20MPa喷雾压力,喷液速度20r/min~80r/min。将防护层包衣液喷包于肠溶层微丸上即得防护层微丸
(3)固化:将上述防护层微丸置于40℃±2℃烘箱中干燥2h,即得埃索美拉唑锶肠溶微丸。
5、胶囊填装
根据埃索美拉唑锶肠溶微丸含量计算应装装量(规格:20mg、40mg),采用硬胶囊充填机,选择1号胶囊壳模具,调节好胶囊灌装设备,灌装胶囊即得。
实施例10复方埃索美拉唑锶阿司匹林肠溶微丸的制备
阿司匹林含药丸芯的制备:
将阿司匹林与辅料过100目筛并混合均匀,以95%酒精做粘合剂制备软材。将所制软材置于挤出滚圆机中,挤出速度为18Hz,滚圆速度为21Hz,滚圆时间为3-6min。将所制微丸在约45-50℃中干燥3h。
包隔离层I:
处方:HPMC E5 50g
滑石粉 0.6g
50%乙醇纯水 1000mL
将羟丙甲基纤维素(HPMC)E5缓慢加入到搅拌状态下热50%乙醇纯水中,放冷溶解后加入滑石粉,待用。将所制阿司匹林含药丸芯置于流化床中,将隔离层流化包衣。控制温度在40℃左右;雾化压力为0.08~0.12MPa;鼓风频率为25~35Hz;喷液速度为1.0~2.0mL/min;包衣后流化床中干燥30min。
包埃索美拉唑锶含药层
将处方量的碳酸氢钠、埃索美拉唑锶、泊洛沙姆依次缓慢加入到搅拌状态下的3%HPMC E5溶液中,分散均匀后进行流化床包衣上药。控制温度37~40℃;雾化压力0.15~0.2MPa;鼓风频率25~35Hz;喷液流速0.5~1mL/min。所制药丸于40℃流化干燥30min。
包隔离层Ⅱ:
将HPMC E5缓慢加入到搅拌状态下热50%乙醇水溶液中,放冷溶解后加入滑石粉和二氧化钛,待用。将所制已包埃索美拉唑锶含药层微丸置于流化床中,将隔离层流化包衣。控制温度在40℃左右;雾化压力为0.08~0.12MPa;鼓风频率为25~35Hz;喷液速度为1.0~2.0mL/min;包衣后流化床中干燥30min。
包肠溶层
将处方量的Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物水分散体)加入到搅拌的水中,继续搅拌状态下加入处方量的PEG 6000、滑石粉,直至完全分散。第一种微丸包肠溶衣为分别将包完隔离层Ⅰ和隔离层Ⅱ的阿司匹林微丸和埃索美拉唑锶微丸置于流化床中,以相同的处方包肠溶层。控制温度在30~35℃左右;雾化压力为0.08~0.11MPa;鼓风频率为25~35Hz;喷液速度为1.0~2.0mL/min;包衣后流化床中干燥约30min。即得阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑锶肠溶微丸,然后按预定剂量进行组合灌装于胶囊中。第二种微丸为将包完隔离层Ⅱ的阿司匹林-埃索美拉唑锶微丸置于流化床中,包肠溶层,包衣参数同前。所得微丸即为所述复方阿司匹林-埃索美拉唑锶肠溶微丸。
实施例11:复方萘普生埃索美拉唑锶肠溶片的制备(处方10000片)
制备方法:
(1)取羟丙甲纤维素(E5)650g溶于约13600g纯化水,搅拌下缓慢加入采用气流粉碎机微粉化的萘普生原料3750g(D90<10微米),持续搅拌制成上药混悬液;
(2)取微晶纤维素丸芯(0.1-0.2mm)900g置于流化床中,预热至产品温度为35℃±5℃,喷入步骤(1)上药混悬液,调节流化床进风温度(45-60℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar),使产品温度为35±5℃,并使微丸处于流化状态,不粘连、不喷雾干燥,直至上药混悬液喷完,维持产品温度,继续干燥30分钟,使微丸水分<2.0%,得含药微丸;
(3)配制隔离层1包衣液:将50g羟丙甲纤维素(E5)溶于1250g纯化水,搅拌下加入160g甘露醇,持续搅拌制成隔离层1包衣液;
(4)将步骤(2)含药微丸置流化床中,预热至产品温度为35℃±5℃,喷入(3)步隔离层1包衣液,调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar),使产品温度为35±5℃,并使微丸处于流化状态,不粘连、不喷雾干燥,直至隔离层溶液或混悬液喷完,维持产品温度,继续干燥30分钟,使微丸水分<2.0%,得隔离层1微丸;
(5)配制肠溶包衣液:取400g纯化水,加热至70℃,加入40g柠檬酸三乙酯及10g吐温-80,用分散机分散,加入单硬脂酸甘油酯20g,分散机分散20分钟,加入500g纯化水,用搅拌机持续搅拌,冷却至30℃,再与尤特奇L30D-55混合,慢速搅拌,制得肠溶包衣液;
(6)将步骤(4)隔离层1微丸置流化床中,预热至产品温度为25-30℃,喷入步骤(5)肠溶包衣液,调节流化床进风温度(35-45℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar),使产品温度为25-30℃,并使微丸处于流化状态,不粘连、不喷雾干燥,直至肠溶包衣液喷完,维持产品温度,继续干燥30分钟,使微丸水分<2.0%,得肠溶层微丸;
(7)配制隔离层2包衣液:将50g羟丙甲纤维素(E5)溶于1250g纯化水,搅拌下加入100g甘露醇,持续搅拌制成隔离层2包衣液;
(8)将肠溶层微丸置流化床中,预热至产品温度为35℃,喷入步骤(7)隔离层2包衣液,调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar),使产品温度为35±2℃,并使微丸处于流化状态,不粘连、不喷雾干燥,直至隔离层溶液或混悬液喷完,维持产品温度,继续干燥30分钟(具体温度),使微丸水分<2.0%,得包隔离层2的萘普生肠溶微丸;
(9)将埃索美拉唑锶260g、微晶纤维素(101)1500g、交联羧甲基纤维素钠300g、甘氨酸钠40g分别过80目筛,置混合机混合均匀;
(10)将步骤(9)物料置干法制粒机干法制粒,筛网孔径0.8mm;
(11)将步骤(10)制得的颗粒与硬脂酸镁10g置混合机混合3-5min;
(12)将步骤(8)制得的萘普生肠溶微丸与步骤(11)制得的埃索美拉唑锶速释颗粒置混合机混合均匀;
(13)将步骤(12)物料置压片机中,调节片重及压力,压片,压片过程控制片硬度80-120N,制得萘普生和埃索美拉唑锶复方素片;
(14)配制片剂包衣溶液:将羟丙甲纤维素(E5)315g溶于6400g 40%乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛190g、柠檬酸三乙酯50g,持续搅拌制成包衣混悬液
(15)将步骤(13)制得的萘普生和埃索美拉唑锶复方素片置包衣锅中,包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数,预热使产品温度25-35℃,喷入(14)步包衣液开始包衣,至包衣液喷完,维持产品温度,继续干燥约30分钟,即得萘普生和埃索美拉唑锶复方肠溶片。
实施例12:埃索美拉唑锶水合物肠溶胶囊的制备(处方:1000粒)
将埃索美拉唑锶3水合物(按实施例1方法制备)、拉呋替丁、微晶纤维素和硬脂酸镁过80目筛,混匀,灌装于1号肠溶硬胶囊中。
工业实用性等及其说明等:
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合,来实现本发明技术,这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是,可以理解,很多细节的变化是可能的,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中,本发明并不限于上述实施例。
Claims (13)
1.埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:埃索美拉唑锶新化合物的分子式为(C17H18N3O3S)2Sr·nH2O,其中,n=1.5、2、2.5、3、3.5。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:埃索美拉唑锶新化合物为埃索美拉唑锶3水合物。
3.根据权利要求3所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ,3-60°的测量范围内,在如下2θ值的位置具有相应的特征值:5.52,8.71,11.02,12.27,13.07,13.51,14.14,14.73,16.20,17.47,18.01,20.0,20.42,21.17,22.17,24.49,25.18,25.41,25.82,26.33,27.01,27.50,28.61,29.77,30.32,31.03,32.77,33.32,34.17,34.72,35.60,36.48,37.37,37.97,38.65,39.94,40.13,40.74,41.52,43.10,45.18,46.93。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:埃索美拉唑锶新化合物为埃索美拉唑锶3.5水合物。
5.根据权利要求5所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ,3-60°的测量范围内,在如下2θ值的位置具有相应的特征值:5.53,8.74,11.04,13.07,13.53,14.73,16.22,17.49,17.99,20.05,20.38,21.21,22.19,24.52,25.22,25.40,26.32,27.50,28.62,29.81,31.03,32.75,33.38,34.17,34.69,35.63,36.57,37.43,38.04,40.0,45.26,46.95。
6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:埃索美拉唑锶新化合物为埃索美拉唑锶1.5水合物、埃索美拉唑锶2水合物、埃索美拉唑锶2.5水合物。
7.根据权利要求1-6中任一所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:用于制备含有埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,用于制备固体制剂、栓剂、注射剂以及药学可接受的制剂,其中注射剂选自但不仅限于注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂,固体制剂选自但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸。
8.根据权利要求1-7中任一所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:用于制备埃索美拉唑锶新化合物与非甾体抗炎药或与抗酸剂或和H2受体拮抗剂或胃粘膜保护剂或上述与上述一种或多种组分的药物组合物,埃索美拉唑锶新化合物与非甾体抗炎药的药物组合物由有效剂量的非甾体抗炎药和有效剂量的埃索美拉唑锶新化合物或与有效剂量的抗酸剂及其他药学上可接受的辅料组成;其中,H2受体拮抗剂或胃粘膜保护剂选自但不仅限于法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、拉呋替丁、铝酸铋、枸橼酸铋、果胶铋、甘草酸铋或其药用盐一种或多种。
9.根据权利要求8中任一所述的非甾体抗炎药与埃索美拉唑锶新化合物的药物组合物,其特征是:非甾体抗炎药和埃索美拉唑的重量份数或重量份数之比在3~50:0.8~1.2;非甾体抗炎药选自但不仅限于阿司匹林、萘普生、布洛芬、右旋布洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、依托度酸、S-依托度酸、洛索洛芬、非诺洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布、罗非昔布等或其药用盐或其溶剂化合物一种或多种。
10.根据权利要求1-7中任一所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:用于制备埃索美拉唑锶新化合物与抗酸剂或和有效剂量的非甾体抗炎药的药物组合物,其主药的重量份数或重量份数之比:埃索美拉唑10~60重量份、抗酸剂100~1200重量份或和有效剂量的非甾体抗炎药和其他药学可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的抗酸剂,其特征在于:所述抗酸剂选自但不仅限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、轻质氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝或其水合物中的一种或多种。
12.根据权利要求1-7中任一所述的埃索美拉唑锶新化合物,其特征在于:用于制备埃索美拉唑锶新化合物和有效剂量的抗菌药物的药物组合物,其主药的重量份数或重量份数之比:埃索美拉唑10~60重量份、抗菌药物300~1200重量份或和其他药学可接受的辅料,抗菌药物选自但不仅限于四环素、多西环素、米诺环素、阿莫西林、阿莫西林三水合物、红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氧氟沙星、左氧氟沙星、呋喃唑酮或其药用盐或其溶剂化合物或水合物的一种或多种。
13.根据权利要求1-7中任一所述的埃索美拉唑锶新化合物,其制备方法,其特征在于:其制备方法包括:
在反应容器中,加埃索美拉唑或埃索美拉唑钠或钾,加水、有机溶剂C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种,搅拌,在10~50℃下加氧化锶、硝酸锶、醋酸锶、醋酸锶半水合物、氯化锶、氯化锶六水合物、溴化锶、硝酸锶、高氯酸锶、碳酸锶、草酸锶、磷酸锶或其水合物的一种或几种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液,10~50℃搅拌,使固体析出,过滤,固体用水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗一次或数次,过滤,干燥,得埃索美拉唑锶新化合物;所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃、C2-C8的低分子酯中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶,过滤,洗涤,干燥,得埃索美拉唑锶新化合物;
其中,有机溶剂C1-C6的低分子醇,选自但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇;C2-C6的低分子腈选自但不仅限于乙腈;C2-C8的低分子醚或低分子醚选自但不仅限于乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃;C1-C6低级卤代烃选自但不仅限于二氯甲烷、氯仿;C2-C8低分子酯选自但不仅限于醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯;C3-C8的低分子酮选自但不仅限于丙酮,丁酮、异己酮。
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CN115227655A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-10-25 | 海南锦瑞制药有限公司 | 注射用氯诺昔康的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101208330A (zh) * | 2005-07-28 | 2008-06-25 | 韩美药品株式会社 | 制备艾美拉唑及其盐的方法 |
CN101296921A (zh) * | 2005-10-26 | 2008-10-29 | 韩美药品株式会社 | S-奥美拉唑锶或其水合物,它们的制备方法,和包含它们的药物组合物 |
CN103816124A (zh) * | 2014-03-19 | 2014-05-28 | 深圳致君制药有限公司 | 一种埃索美拉唑含药微丸组合物及其制备方法 |
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2019
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101208330A (zh) * | 2005-07-28 | 2008-06-25 | 韩美药品株式会社 | 制备艾美拉唑及其盐的方法 |
CN101296921A (zh) * | 2005-10-26 | 2008-10-29 | 韩美药品株式会社 | S-奥美拉唑锶或其水合物,它们的制备方法,和包含它们的药物组合物 |
CN103816124A (zh) * | 2014-03-19 | 2014-05-28 | 深圳致君制药有限公司 | 一种埃索美拉唑含药微丸组合物及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115227655A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-10-25 | 海南锦瑞制药有限公司 | 注射用氯诺昔康的制备方法 |
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