CN101208330A - 制备艾美拉唑及其盐的方法 - Google Patents

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CN101208330A CNA2006800231940A CN200680023194A CN101208330A CN 101208330 A CN101208330 A CN 101208330A CN A2006800231940 A CNA2006800231940 A CN A2006800231940A CN 200680023194 A CN200680023194 A CN 200680023194A CN 101208330 A CN101208330 A CN 101208330A
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Abstract

可以通过下列步骤简单地制备旋光纯的艾美拉唑和它的盐：在高温下在水相容的有机溶剂和水的混合物中溶解(S)－(－)－联萘酚(binol)、弱碱和外消旋式奥美拉唑，冷却混合溶液以结晶艾美拉唑和(S)－(－)－联萘酚包合配合物，并且从结晶的包合配合物中除去(S)－(－)－联萘酚部分。

Description

制备艾美拉唑及其盐的方法
发明领域
本发明涉及通过应用改进的旋光拆分方法，从奥美拉唑制备旋光纯的艾美拉唑及其盐的方法。
发明背景
式(II)的艾美拉唑，外消旋奥美拉唑的左旋同分异构体，是很有效治疗诸如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的病症的溃疡治疗试剂，受肝代谢作用影响较小，与奥美拉唑外消旋物相比施加更小副作用。目前它是以Nexium的形式商售的：
文献中描述了多种制备艾美拉唑的方法，例如，US专利号5,693,818和6,369,085，国际公布专利号WO1996/002535，WO1997/002261和WO2004/002982，中国专利号1,087,739，[J.Deng等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，1729-1732，2000]和[H.Cotton等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，3819-3825，2000]。在这些方法中，依据商业实用性，优选涉及利用旋光拆分试剂拆分外消旋的奥美拉唑或者利用手性试剂非对称地氧化艾美拉唑的前体物的方法。
例如，中国专利号1,087,739公开经由外消旋式奥美拉唑与作为旋光拆分试剂的(S)-(-)-联萘酚(binol)(β-联萘酚的左旋同分异构体)反应制备式(II)的艾美拉唑的方法，以形成式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物，并从中除去(S)-(-)-联萘酚部分：
Figure S2006800231940D00021
然而，该方法有几个问题，其中；
1)为了获得高光学纯度的艾美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑1.5摩尔当量过量的相对昂贵的(S)-(-)-联萘酚，
2)苯(I类；ICH Q3C杂质：残留溶剂指南(Impurities：Guideline forResidual Solvents)(CPMP/ICH/283/95))，其在方法中用作溶剂有可能引起毒性，
3)式(I)的包合配合物，以及含有相同包合配合物的溶液是沥青-黑色，在将未反应的(S)-(-)-联萘酚从含有包合配合物的反应混合物中分离的再循环中，需要脱色步骤，
4)通过色谱法从式(I)的包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚，其不适于大量生产，和
5)式(I)的包合配合物的光学纯度令人不满意地低，即，大约90％ee(对映体过量)，这需要对最终的艾美拉唑产品进一步的纯化，引起收率降低([J.Deng等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)，11，1729-1732，2000])。
发明概述
因此，本发明的主要目的是提供改进的制备旋光纯的艾美拉唑及其盐的旋光拆分方法。
根据本发明的一个方面，提供了制备具有至少98％ee光学纯度的式(II)的艾美拉唑或其盐的方法，所述方法包括：
(A)在30到70℃的温度范围内，在水相容的有机溶剂和水的混合物中，溶解(S)-(-)-联萘酚、弱碱和外消旋式奥美拉唑，并且冷却得到的溶液至-5℃到室温的温度以使式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物结晶；并且
(B)通过过滤或者萃取，从步骤(A)获得的式(I)的包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚部分：
Figure S2006800231940D00031
附图简述
从本发明的下列描述，连同下列附图，本发明的上述及其它目的和特征将变得显而易见，所述附图分别显示：
图1：实施例1和比较例3中分别地获得的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物照片；和
图2：实施例1，比较例2和比较例3中分别获得的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物的可见光吸收光谱。
发明详述
根据本发明的步骤(A)包括，在30到70℃范围内的温度下，在水相容的有机溶剂和水的混合物中溶解作为旋光拆分试剂的(S)-(-)-联萘酚、弱碱和外消旋式奥美拉唑，然后使混合溶液冷却至-5℃至室温的温度，优选0到15℃，以结晶式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物。
(S)-(-)-联萘酚旋光拆分试剂可以以基于奥美拉唑0.5至0.7摩尔当量使用，这比常规旋光拆分方法中的用量少得多。
用于本发明的弱碱防止式(I)的包合配合物变黑且其典型实例包括氢氧化铵，甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺和它们的混合物。弱碱可以以基于奥美拉唑0.05至1摩尔当量使用，优选0.1至0.5摩尔当量。
用于本发明的水相容的有机溶剂-水的混合物可以包含体积比为98～40∶2～60的有机溶剂和水。如果必要，可刚好在冷却前向混合溶剂中加入另外的水，只要最终混合物符合上述体积比。非毒性的水相容的有机溶剂可以是甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，丙酮，乙腈，1，4-二噁烷或者它们的混合物(II或III类；ICH Q3C杂质：残余溶剂指南(Impurities：Guideline for Residual Solvents)(CPMP/ICH/283/95))，其可以基于1g奥美拉唑以3至15ml的量使用。
通过冷却结晶的式(I)的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物，可以通过常规过滤或者干燥的方法获得晶体粉末。由此获得的这种白色或黄白色结晶的包合配合物有至少95％ee的令人满意的光学纯度，其不需要进一步纯化，但是，如果必要，也可从水相容的有机溶剂和水的混合物中进一步再结晶以进一步提高它的纯度。
根据本发明的步骤(B)包括，通过过滤或者萃取，从步骤(A)中获得的式(I)包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚部分，以获得式(II)的艾美拉唑或者它的盐。
具体而言，步骤(B)中，可以通过在水或者醇中悬浮式(I)的包合配合物并且向其中加入碱，接着用有机溶剂过滤或者萃取以从包合配合物中分离(S)-(-)-联萘酚部分，获得式(II)的艾美拉唑或者它的盐。该步骤(B)可在室温下进行。
当式(I)的包合配合物悬浮在水中时，可以使用氢氧化钠或者氢氧化钾作为碱，基于包合配合物，用量为1到1.5摩尔当量，优选地从1到1.2摩尔当量。在该情况下，在后来的过滤或者萃取步骤分离(S)-(-)-联萘酚并且式(II)的艾美拉唑或者它的盐可通过常规方法从碱性滤液中回收。例如，可通过利用乙酸酸化滤液，接着过滤或者用有机溶剂萃取回收艾美拉唑；艾美拉唑的钠盐或者钾盐，通过浓缩滤液并且向浓缩物中加有机溶剂以诱导所需产品的结晶，或者通过利用乙酸酸化滤液，用有机溶剂萃取并且向得到的有机层加氢氧化钠或者氢氧化钾以诱导所需产品的结晶；和艾美拉唑镁盐，通过向含有艾美拉唑钠盐或者钾盐的滤液中，或者向预先获得的艾美拉唑钠盐或者钾盐水溶液中加氯化镁水溶液，以诱导所需产品的结晶。
另一方面，当式(I)的包合配合物悬浮在醇诸如甲醇，乙醇和异丙醇中，氢氧化锶适于用作碱，并且基于包合配合物，它可以以0.5到0.75摩尔当量使用，优选0.5到0.6摩尔当量。在该情况下，在后来的过滤或者萃取步骤直接分离艾美拉唑的锶盐，并且(S)-(-)-联萘酚可通过常规方法从碱性滤液中回收以进一步再循环。例如，可以通过向滤液中加水，接着过滤回收(S)-(-)-联萘酚。
在萃取步骤中适合使用的有机溶剂可以是乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙醚，二氯甲烷，氯仿或者它们的混合物。
由此分离的(S)-(-)-联萘酚可以以85％或者更高的收率回收。因为不显黑色，通过简单纯化步骤，包括重结晶作用步骤，(S)-(-)-联萘酚也可在式(I)的包合配合物制备中再使用。
根据发明的方法获得的艾美拉唑或者它的盐具有至少98％ee的高光学纯度，其符合美国药典要求的最小药物纯度。
如上所述，本发明的方法可以有利地用于旋光纯的艾美拉唑和它的盐的简单并且经济的制备，没有妨碍(S)-(-)-联萘酚旋光拆分试剂的再循环的着色问题。
仅为了说明且不欲限制本发明的范围而给出下列实施例。
在下文的实施例和比较例中获得的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物，及艾美拉唑和它的盐，各自的光学纯度通过手性HPLC(高效液相色谱法)在下列条件下确定：
-柱：手性(Chiral)-AGP(5μm，150mm×4mm)
-检测波长：280nm
-流速：0.8ml/min
-洗脱液：10％乙腈-pH 6.5的磷酸盐缓冲液
<艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚(式(I))包合配合物的制备>
实施例1
将25.0g的(S)-(-)-联萘酚(87.3mmol)在60℃溶解在400ml乙醇和100ml水的混合物中，并且向其中溶解5.0ml三乙胺(35.9mmol)和50.0g外消旋式奥美拉唑(144.8mmol)，同时保持温度在50-55℃。然后，将得到的溶液缓慢冷却至室温并且在这个温度搅拌12小时。将沉淀的固体过滤、用85ml乙醇和15ml水的混合物以及用100ml正己烷顺序洗涤，并且在40℃干燥以获得38.9黄白色标题化合物(收率：85％)。
M.p.：158-160℃。
比线性光度：[α]D 20＝-146.2°(c＝1，THF)。
光学纯度：98.7％ee(手性HPLC)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.24(s，6H)，3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，4.65(d，1H)，4.78(d，2H)，5.50(br.s，2H)，6.96(br.s，2H)，7.18(d，2H)，7.40-7.28(m，8H)，7.70(br.s，1H)，7.90(d，2H)，7.98(d，2H)，8.16(s，1H)，11.60(bs，1H).
IR(KBr，cm-1)：3057，1619，1595，1576，1471，1462，1401，1380，1271，1205，1146，1073，1028，815，570，506，422.
实施例2
将99.6g(S)-(-)-联萘酚(0.35摩尔)在60℃溶解在1200ml异丙醇和200ml水的混合物中，并且向其中加入10ml 28％氨水(0.15摩尔)和200.0g外消旋式奥美拉唑(0.58摩尔)，同时保持温度在50-55℃。将600ml水缓慢加入到得到的溶液中并且在实现内容物完全溶解后，向其加入0.2g艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物作为晶种。将得到的溶液缓慢冷却至室温并且搅拌6小时，并且进一步冷却至5-10℃并搅拌4小时。将沉淀的固体过滤、用160ml异丙醇和40ml水的混合物以及用200ml正己烷顺序洗涤，并且在40℃干燥以获得163.1黄白色标题化合物(收率：89％)。产物的质子核磁共振(1H-NMR)和红外线(IR)光谱与实施例1中获得的那些相同。
M.p.：157-159℃。
比线性光度：[α]D 20＝-145.9°(c＝1，THF)。
光学纯度：96.8％ee(手性HPLC)。
实施例3至14
重复实施例1或者2的步骤，采用50.0外消旋式奥美拉唑(144.8mmol)，500ml反应溶剂和表1所示的其它具体物质，以获得多种化合物，其收率和光学纯度列在表1中。
表1
 实施例号 反应溶剂(v/v)  (S)-(-)-联萘酚(摩尔当量) 碱(摩尔当量) 标题化合物的量，g(收率，％) 光学纯度( ％ee)
 34567891011121314 乙醇/水(95/5)乙醇/水(70/30)乙醇/水(70/30)乙醇/水(70/30)乙醇/水(70/30)乙醇/水(70/30)乙醇/水(60/40)甲醇/水(70/30)1-丁醇/水(70/30)丙酮/水(60/40)乙腈/水(60/40)1，4-二噁烷/水(50/50)  0.600.600.500.600.600.600.600.600.600.600.600.60 NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.10)NH4OH(0.50)EtNH2(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25)NH4OH(0.25) 36.6(80)40.3(88)38.9(85)41.2(90)38.4(84)40.7(89)42.1(92)38.0(83)38.9(85)38.9(86)38.0(81)18.3(40) 98.898.097.996.297.096.795.698.597.296.395.797.7
实施例15：艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物(式(I))的纯化
将50.0g具有95-98％ee光学纯度的式(I)的包合配合物加入到其中溶解1.0ml的28％氨水的255ml异丙醇和45ml水的混合物中，并且在50-55℃搅拌4小时，将其缓慢冷却至5-10℃并且搅拌12小时。将沉淀固体过滤，用85ml异丙醇和15ml水的混合物以及用100ml正己烷顺序洗涤，并且在40℃干燥3小时以获得44g黄白色旋光纯的标题化合物(收率：88％)。产品的质子核磁共振(1H-NMR)和红外线(IR)光谱与实施例1中获得的那些相同。
M.p.：158-161℃。
比线性光度：[α]D 20＝-147.3°(c＝1，THF)。
光学纯度：99.4％ee(手性HPLC)。
<艾美拉唑(式(II))或者它的盐的制备>
实施例16：艾美拉唑的制备
将实施例15中获得的65.0g艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚包合配合物(光学纯度：99.4％ee)，和300ml乙酸异丙酯顺序加入到300ml含有4.95g氢氧化钠的水溶液中，将其在室温下搅拌30min。将有机层分离并且进一步用150ml乙酸异丙酯萃取水层。将有机层合并且浓缩以从中回收25g(S)-(-)联萘酚(回收率：85％)。另一方面，向水层中加入300ml二氯甲烷，用1N乙酸将得到的混合物pH调至8.0，然后将有机层分离。在减压条件下，经过无水硫酸镁将有机层干燥并浓缩，以获得泡沫材料形式的33.7g标题化合物(收率：95％)。
比线性光度：[α]D 20＝-146.9°(c＝1，THF)。
光学纯度：99.4％ee(手性HPLC)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，4.76(dd，2H)，6.96(dd，1H)，7.04(br.s，1H)，7.29(s，1H)，7.56(br.s，1H)，8.23(s，1H).
IR(KBr，cm-1)：3529，3349，1628，1590，1571，1465，1414，1398，1270，1211，1156.4，1079，1048，1029，837，625，518.
实施例17：艾美拉唑的制备
将实施例15中获得的65.0g艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚包合配合物(光学纯度：99.4％ee)，和300ml乙酸异丙酯顺序加入300ml含有4.95g氢氧化钠的水溶液中，将其在室温下搅拌30min。将有机层分离并且进一步用150ml乙酸异丙酯萃取水层。然后，将30ml异丙醇加入到水层中，用1N乙酸将得到的混合物pH调至8.0并在5-10℃搅拌20小时。将沉淀固体过滤，用100ml水和100ml正-己烷顺序洗涤，并在室温和减压条件下干燥，以获得30.9g作为黄白色固体的标题化合物(收率：87％)。产品的质子核磁共振(1H-NMR)和红外线(IR)光谱与实施例16中获得的那些相同。
M.p.：70℃。
比线性光度：[α]D 20＝-1 50.7°(c＝0.5，CHCl3)。
光学纯度：99.5％ee(手性HPLC)。
实施例18：艾美拉唑钠盐的制备
将65.0g具有95.2％ee光学纯度的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚包合配合物，和300ml乙酸异丙酯顺序加入300ml含有4.95g氢氧化钠的水溶液中，将其在室温下搅拌30min。将有机层分离并且进一步用150ml乙酸异丙酯萃取水层。在减压之下蒸馏水层以除去水。将20ml甲基异丁基酮和80ml乙腈加入到得到的残余物中，将其搅拌。将沉淀的固体过滤并在40℃干燥以获得34.1g白色晶体粉末的标题化合物(收率：90％)。
M.p.：238-240℃。
含水量：4.87％
比线性光度：[α]D 20＝+29.9°(c＝0.5，H2O)。
光学纯度：99.6％ee(手性HPLC)。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ2.21(s，6H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，4.38(d，1H，J＝12.9Hz)，4.68(d，1H，J＝12.9Hz)，6.54(dd，2H，J＝8.5Hz和J＝2.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.3Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，8.23(s，1H).
IR(KBr，cm-1)：2936，2828，2615，2655，2056，1651，1644，1614，1574，1568，1557，1479，1472，1455，1372，1361，1295，1269，1199，1153，1077，1019，1000，952，867，414.
实施例19：艾美拉唑钾盐的制备
将65.0g具有96.5％ee光学纯度的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚包合配合物，和300ml乙酸异丙酯顺序加入300ml含有6.35g氢氧化钠的水溶液中，将其在室温下搅拌30min。将有机层分离并且进一步用150ml乙酸异丙酯萃取水层。在减压之下蒸馏水层以除去水。将200ml的甲醇和20ml的甲苯加入到得到的残余物中，将其搅拌。将沉淀固体过滤并在40℃干燥以获得33.54g作为白色晶体一水合物粉末的标题化合物(收率：85％)。
M.p.：118-120℃。
含水量：3.54％
比线性光度：[α]D 20＝+27.8°(c＝1，H2O)。
光学纯度：99.6％ee(手性HPLC)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.21(s，6H)，3.69(s，3H)，3.74(s，3H)，4.43(d，1H，J＝12.9Hz)，4.75(d，1H，J＝12.9Hz)，6.59(dd，2H，J＝8.6Hz和J＝1.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，7.34(d，1H，J＝8.6Hz)，8.22(s，1H).
IR(KBr，cm-1)：2830，2361，2344，1614，1592，1570，1478，1445，1397，1362，1296，1270，1200，1154，1075，1027，953，842，804，632，522，439.
实施例20：艾美拉唑镁盐的制备
将65.0g具有98.7％ee光学纯度的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚包合配合物，和300ml乙酸异丙酯顺序加入300ml含有4.95g氢氧化钠的水溶液中，将其在室温下搅拌30min。将有机层分离并且进一步用150ml乙酸异丙酯萃取水层。将150ml含有5.0g氯化镁的水溶液加入到水层中并将得到的悬浮液搅拌1小时。将沉淀固体过滤，用水洗涤并溶解在100ml甲醇中。将400ml丙酮加入到得到的溶液中并在室温下搅拌2小时。将沉淀的固体过滤并在40℃干燥以获得31.6g作为白色晶体二水合物粉末的标题化合物(收率：82％)。
M.p.：174-177℃.
含水量：5.12％(2H2O：4.81％)
光学纯度：99.6％ee(手性HPLC)。
IR(KBr，cm-1)：3070，2994，2939，2830，1615，1590，1570，1477，1436，1409，1303，1272，1200，1156，1078，1029，1003，956，835，806，770，632，580.
实施例21：艾美拉唑锶盐的制备
将153.0g具有98.3％ee光学纯度的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物溶解在1000ml甲醇中，并向其加入氢氧化锶(37.3g，为八水合物形式)，接着将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将形成的沉淀过滤，用300ml甲醇洗涤并在45℃干燥12小时，以获得93.0g作为白色晶体粉末的标题化合物(收率：93％)。然后，向滤液加入3000ml水并在室温下搅拌混合物数小时。通过过滤将沉淀固体回收，接着用水洗涤，以提供63.0g(S)-(-)联萘酚(收率：90％)。
M.p.：201-203℃.
含水量：9.0％(4H2O：8.49％)
光学纯度：99.6％ee(手性HPLC)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.38(d，1H)，7.02(bs，1H)，6.54(dd，1H)，4.58(d，2H，J＝13.3)，4.46(d，2H，J＝13.4)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H).
IR(KBr，cm-1)：3422，2991，2831，2364，1638，1611，1569，1561，1476，1444.4，1390，1365，1271，1204，1156，1077，1027，1000，855，844，798，637，487.
比较例1至3：依照在[J.Deng等，四面体(Tetrahedron)：不对称(Asymmetry)， 11，1729-1732，2000]和[H.Cotton等，四面体(Tetrahedron)：不对称 (Asymmetry)，11，3819-3825，2000]中公开的方法制备艾美拉唑和(S)-(-)- 联萘酚(式(I))的包合配合物
在110℃，将(S)-(-)-联萘酚和10.0g外消旋式奥美拉唑溶解在288ml苯和72ml正-己烷中。基于奥美拉唑，分别以0.6，1.0和1.5摩尔当量的量使用(S)-(-)-联萘酚，如表2所示。然后，将得到的溶液缓慢冷却至0℃并搅拌12小时。将沉淀的固体过滤，并用苯和己烷的混合物洗涤以获得标题化合物。
由此获得的产品的光学纯度和/或颜色，连同在实施例1中获得的产品的光学纯度和/或颜色，表示在表2和图1。
表2
    (S)-(-)-联萘酚的量(摩尔当量)     光学纯度(％ee)     颜色
  实施例1     0.6     98.7     黄白
  比较例1     0.6     20.0     黄
  比较例2     1.0     82.6     黑
  比较例3     1.5     92.2     黑
如表2和图1中所示，实施例1中获得的本发明的化合物很少有色并且它的光学纯度与那些比较化合物相比高得多。
测试例：在可见光区域测量吸光度
依照美国药典公开的吸光度-测量方法，在乙腈中以0.1％浓度溶解后，测定实施例1、比较例2和比较例3中获得的各自的艾美拉唑/(S)-(-)-联萘酚包合配合物的可见光吸光度。结果表示在表3和图2中。
表3
                                   吸光度
    402nm     540nm
  比较例2     0.392     0.313
  比较例3     0.510     0.368
  实施例1     0.010     0.001
表3和图2中所示的吸光度表明实施例1中获得的本发明的化合物不显色，而比较例化合物严重显黑色。
如上所示，本发明的方法能够提供旋光纯的艾美拉唑和它的盐，没有妨碍(S)-(-)-联萘酚旋光拆分试剂的再循环的着色问题。
虽然已经描述和图解了本发明的实施方案，显然的是，在不背离仅由后附权利要求的范围所限定的本发明实质的情况下，可在其中进行多种改变和修改。

Claims (14)

1.制备具有至少98％ee光学纯度的式(II)的艾美拉唑或者它的盐的方法，所述方法包括：
(A)在30到70℃范围内的温度下，在水相容的有机溶剂和水的混合物中，溶解(S)-(-)-联萘酚、弱碱和外消旋式奥美拉唑，并且冷却得到的溶液至-5℃到室温的温度，以使式(I)的艾美拉唑和(S)-(-)-联萘酚的包合配合物结晶；并且
(B)通过过滤或者萃取，从步骤(A)中获得的式(I)的包合配合物中除去(S)-(-)-联萘酚部分：
Figure S2006800231940C00011
2.权利要求1的方法，其中用于步骤(A)的(S)-(-)-联萘酚的量基于奥美拉唑在0.5到0.7摩尔当量范围内。
3.权利要求1的方法，其中用于步骤(A)的水相容的有机溶剂选自由甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，丙酮，乙腈，1，4-二噁烷和它们的混合物组成的组。
4.权利要求1的方法，其中用于步骤(A)的水相容的有机溶剂和水的体积比在98～40∶2～60范围内。
5.权利要求1的方法，其中用于步骤(A)的水相容的有机溶剂基于1g奥美拉唑在3到15ml范围内。
6.权利要求的1方法，其中用于步骤(A)的弱碱选自由氢氧化铵，甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺和它们的混合物组成的组。
7.权利要求1的方法，其中用于步骤(A)的弱碱的量基于奥美拉唑在0.05到1摩尔当量范围内。
8.权利要求1的方法，其中在步骤(A)中结晶的艾美拉唑和(S)-(-)联萘酚包合配合物具有至少95％ee的光学纯度。
9.权利要求1的方法，其中步骤(B)包括：在水或者醇中悬浮步骤(A)中获得的式(I)的包合配合物并向其中加入碱，接着通过过滤或者用有机溶剂萃取，从所述包合配合物中分离(S)-(-)-联萘酚部分。
10.权利要求9的方法，其中当式(I)的包合配合物悬浮在水中时，用于步骤(B)的碱是氢氧化钠或者氢氧化钾，并且它的量基于所述包合配合物在1到1.5摩尔当量范围内。
11.权利要求9的方法，其中当式(I)的包合配合物悬浮在醇中时，用于步骤(B)的碱是氢氧化锶，并且它的量基于所述包合配合物在0.5到0.75摩尔当量范围内。
12.权利要求11的方法，其中醇选自由甲醇，乙醇和异丙醇组成的组。
13.权利要求9的方法，其中用于步骤(B)的有机溶剂选自由乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙醚，二氯甲烷，氯仿和它们的混合物组成的组。
14.权利要求1的方法，其中将步骤(B)中释放的(S)-(-)-联萘酚分离用于在步骤(A)中再利用。
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