CN104447737A - 一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法 - Google Patents

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阎峰
李泽辉
关瑾
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Shenyang University of Chemical Technology
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Shenyang University of Chemical Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，涉及一种化学药物分离方法，手性拆分泰妥拉唑，涉及一种化学的传统分离方法。包括合成，拆分剂的选择，以及晶种生长的最佳温度等技术条件。以S-联萘酚和酒石酸二乙酯为手性拆分剂，分离得到泰妥拉唑的S-异构体。用于此类手性药物的手性分离研究开发提供技术保障。

Description

一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法
技术领域
    本发明涉及一种化学药物分离方法，特别是涉及一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法。
背景技术
获得光学活性亚砜是上世纪70年代由sharpless小组首次报道以后，经过几十年的发展，成为不对称合成领域的重要研究课题。目前上市的亚砜类药物中PPI(proton pump inhibit)药物占据了市场的主导地位。第一代PPI药物主要奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑为主，新一代的PPI药物主要以雷贝拉唑、泰妥拉唑为主，新一代的PPI具有以下特点：
抑酸效果好、抑酸作用起效快。与其它药物之间无相互影响，相比于其它类似药物，半衰期长，稳定性好。目前为止，获取手性药物的方法分为3大类：手性拆分法，即通过色谱或者结晶等方式获得具有光学活性的异构体。化学不对称催化，借助于手性配体作为催化剂来实现目标位置的取代或氧化的异构体。生物催化法，通过微生物对特定的结构进行选者性转化。其中，较为有效的硫醚氧化成亚砜的不对称氧化氧化手段有5类，合成亚砜的5类主要方式如下图1：
达文斯试剂如图2，是最新报道的一种催化氧化手段，对于5类PPI药物都具有较好的催化氧化效果。改良后的达文斯试剂，催化氧化效果更强。前手性硫醚与强碱氮烯形成DBU盐，经过达文斯试剂氧化催化，能获得较高的e.e.值。该类试剂难于制备且比较昂贵，反应速率慢，因此使用受到了很大的限制。
钛酸异丙脂与(+)-(1R,2S)-(Z)-1-氨基-2-茚满醇为手性催化剂(Ti(OiPr)4/(+)-cis-1-amino-2-indanol=1:2)，过氧化氢异丙苯为氧化剂，在极性非质子溶剂中氧化合成(S)-泰妥拉唑。在非性溶剂中，用其它的氧化剂氧化硫醚，产物的化学选择性不高。   
最早期的不对称催化氧化由Sharpless于 1980年首次提出，成功运用运用于氧化烯丙醇的不对称氧化，主要由钛酸异丙酯为金属催化剂，酒石酸二已酯为手性配体，TBCHP为氧化剂催化氧化，尝试了TsCl、RuO4金属催化(S)-(+)2,3-diphenyl-2-hydroxypropionate,(S)-(-)-6,7epoxygeranio为手性配体催化氧化硫醚，产物的立体选择性不高。此外，由于sharpless氧化体系反应速度慢，产物反应不完全等缺点，应用并不广泛。
到目前为止，在大部分的手性药物中，55%由传统技术得到，35%有化学催化得到，10%有生物转化得到，催化和微生物转化的手段在未来的首相药物合成中的比例虽然会上升，但是传统的拆分方法仍然会占据主导地位，在可行性、拆分效果上都具有优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，该方法以S-联萘酚和酒石酸二乙酯为手性拆分剂，分离得到泰妥拉唑的S-异构体；用于此类手性药物的手性分离研究开发提供技术保障。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，所述方法包括以下过程：
将 (S)-酒石酸二乙酯在25℃下溶入甲苯溶液中，加入三乙胺后，边搅拌边加入消旋体泰妥拉唑，搅拌至完全溶解，在水浴锅中搅拌后，将棕黄色溶液移入恒温低温水槽继续搅拌，反应结束后，放入冰箱冷藏过夜，将析出的固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤,得到泰妥拉唑的包合物，将包合物溶解在甲醇中，柱层析分离得S-泰妥拉唑。
所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，所述反应条件20℃以下，严格控制温度的波动。
所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述溶剂使用非质子溶剂。
所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，所述手性试剂与底物需要按照顺序加入，防止在反应中手性试剂发生构型反转。
所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，所述包结构的生长温度根据不同的手性拆分试剂需要灵活的选择，低温有利于配体晶种的生长。
本发明的优点与效果是：
1.本发明操作过程简单，环保，成本低。
2.本发明对于拆分条件温和，为此类产品的工业化生产和研究开发提供技术支持和保障。
3.本发明可以用于此类药物的表征和结构检测依据。
附图说明
图 1   合成亚砜的5类主要方式；
图 2   达文斯试剂结构图；
图3   前手性硫醚HPLC谱图；
图4  泰妥拉唑消旋体HPLC谱图；
图5  (S)-泰妥拉唑HPLC谱图。     
具体实施方式
下面结合附图所示实施例，对本发明作进一步详述。
手性试剂的包结构拆分是利用手性的主体化合物通过弱的分子间作用力,如氢键或分子间П-П作用力选择性的与外消旋的客体化合物中的一个对映体形成稳定的配合物，从溶液中析出。由于分子中含有双羟基，双羟基化合物之间可以形成氢键，使得化合物被容纳在两个双羟基化合物之间，形成稳定的网状结构。
亚砜基团上的氧原子与拆分剂联萘二酚上游离的羟基容易形成包合物，亚砜上的氧原子与另一个泰妥拉唑分子中咪唑环上的氮氢原子可能形成二聚体，拆分剂与该二聚体形成氢键络合物而将其拆分。
图3 为前手性硫醚的HPLC谱图，出峰时间为19.1min。
    图4 为泰妥拉唑消旋体HPLC谱图，R异构体出峰时间为9.17min，S异构体为11.21min。
    图5 为(S)-异构体泰妥拉唑HPLC谱图，出峰时间为11.16min。
实施例一：
将0.8g(3.88mmol)的(S)-酒石酸二乙酯在25℃下溶入适量的甲苯溶液中，加入1 mL三乙胺后，边搅拌边加入消旋体泰妥拉唑1.2g(3.46mmol)，搅拌至完全溶解，在水浴锅中搅拌1h后，将棕黄色溶液移入恒温低温水槽继续搅拌4h，反应结束后，放入冰箱冷藏过夜，将析出的固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤,得到泰妥拉唑的包合物。将包合物溶解在少量的甲醇中，柱层析分离得S-泰妥拉唑0.26g，收率21.6%。
实施例二：
将1.4g(4.89mmol)的S-联萘酚溶解在25mL的二氯甲烷中，边搅拌边加入1.0g(2.94mmol)消旋体泰妥拉唑，待完全溶解后继续搅拌3小时，溶液逐渐由无色变为红棕色。在红棕色的溶液移入低温水槽继续搅拌，加入10mL的乙酸乙酯，放入冰箱冷藏过夜，有淡红色固体析出，过滤，40℃真空干燥，闪式色谱(梯度洗脱，洗脱剂比例不变)，得S-泰妥拉唑0.24g，收率24.0%。

Claims (5)

1.一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述方法包括以下过程：
将 (S)-酒石酸二乙酯在25℃下溶入甲苯溶液中，加入三乙胺后，边搅拌边加入消旋体泰妥拉唑，搅拌至完全溶解，在水浴锅中搅拌后，将棕黄色溶液移入恒温低温水槽继续搅拌，反应结束后，放入冰箱冷藏过夜，将析出的固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤,得到泰妥拉唑的包合物，将包合物溶解在甲醇中，柱层析分离得S-泰妥拉唑。
2.根据权利要求1所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述反应条件20℃以下，严格控制温度的波动。
3.根据权利要求1所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述溶剂使用非质子溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述手性试剂与底物需要按照顺序加入，防止在反应中手性试剂发生构型反转。
5.根据权利要求1所述的一种泰妥拉唑的手性拆分分离方法，其特征在于，所述包结构的生长温度根据不同的手性拆分试剂需要灵活的选择，低温有利于配体晶种的生长。
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CN1223262A (zh) * 1998-12-28 1999-07-21 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
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Title
唐文生: ""H+, K+-ATP酶抑制剂泰妥拉唑的合成工艺研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》, no. 1, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 43 *

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PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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