CN101296921A - S-奥美拉唑锶或其水合物，它们的制备方法，和包含它们的药物组合物 - Google Patents

S-奥美拉唑锶或其水合物，它们的制备方法，和包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于预防或治疗胃酸相关性疾病的S－奥美拉唑锶或其水合物，其具有高光学纯度、热稳定性、溶解度和非吸湿性。本发明还提供了它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。

Description

S-奥美拉唑锶或其水合物，它们的制备方法，和包含它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有改善的光学纯度、热稳定性、溶解度和非吸湿性的S-奥美拉唑锶(S-omeprazole strontium)或其水合物，它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。
背景技术
众所周知，奥美拉唑，即具有式(II)结构的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是可以有效抑制胃酸分泌以保护胃肠细胞的H+/K+-ATP酶或质子泵抑制剂(参见欧洲专利第0005129号)，其商用制剂
Figure A20068003960800061
和
Figure A20068003960800062
(AstraZeneca AB)作为用于预防和治疗胃酸相关疾病的药物上市。由于该奥美拉唑具有结构上中性的分子，并因此在低于中性pH值的条件下对热和化学不稳定，因此应将其制成肠溶的形式。
美国专利第4,738,974号公开了奥美拉唑盐及其水合物，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、钛盐、铵盐和胍盐。这些奥美拉唑盐比中性形式的奥美拉唑稳定得多。
奥美拉唑是包含等量R-和S-对映体的外消旋混合物。由于R-异构体在不规则变化中倾向于代谢为非活性代谢物，因此在胃或十二指肠溃疡，及胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)等的治疗中，式(III)的S-奥美拉唑比R-异构体优选得多。因此，人们做了很多努力以开发用于制备基本上不含R-奥美拉唑的纯S-奥美拉唑的方法。
Figure A20068003960800071
例如，已通过高效液相色谱拆分外消旋奥美拉唑，以分离S-异构体(参见Erlandsson等，Journal of Chromatography，535，305-319(1990))，并且PCT公开第WO1992/08716号中公开了制备各种奥美拉唑对映异构体的方法。然而，分离到的S-奥美拉唑产物尚不能被认为是具有制药所需的纯度的稳定固体。美国专利第6,162,816号公开了结晶S-奥美拉唑，但是即使这种结晶态的S-奥美拉唑也不够稳定。
美国专利第5,714,504号和第5,693,818号公开了S-奥美拉唑盐及其水合物，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铵盐。美国专利第6,369,085号和第6,511,996号公开了S-奥美拉唑的结晶钾盐及镁盐二水合物和三水合物，及它们的多晶型物。这些S-奥美拉唑盐具有优于S-奥美拉唑本身的稳定性。
目前，S-奥美拉唑与钠、钾和镁的盐或其水合物以商品名
Figure A20068003960800072
(AstraZenecaAB)在市场上出售，作为用来预防和治疗溃疡的药物。由于其优良的溶解度，钠盐和钾盐优选用于注射给药，但是由于其吸湿性，它们并不适合于口服给药。另一方面，在奥美拉唑的固体形式口服给药方面优选非吸湿性S-奥美拉唑镁三水合物，但其不易达到制药所需的光学纯度。因此，为了获得满意的疗效，使用提前制备的光学纯的钠盐或钾盐对S-奥美拉唑镁三水合物进行盐交换(salt exchange)(参见Cotton等，Tetrahedron Asymmetry，11，3819-3825(2000))。
PCT公开第WO 2004/099182号、第WO 2005/011692号、第WO2003/074514号、第WO 2005/023796号和第WO 2005/023797号公开了S-奥美拉唑的钡盐、锌盐、叔丁基胺盐，金刚烷胺盐和α-甲基环己烷甲胺盐，但是，这些盐在溶解度、结晶度、吸湿性、稳定性和光学纯度上并不优于S-奥美拉唑镁三水合物。
鉴于现有技术，因此有必要开发同时适合口服和注射给药的改进型S-奥美拉唑盐。
锶是IIA族碱土金属，并以四种同位素(88Sr(82.58％)、87Sr(7.00％)、86Sr(9.86％)和84Sr(0.56％))形式存在于自然界中。还已知，即使在633mg/kg/天的剂量下，锶在大鼠中也并未表现出安全性问题(参见P.J.Marie等，Mineral&Electrolyte Metabolism，11，5-13(1985))。据报道，在日常生活中，人们以平均约3.3mg/天(每70kg体重)的量摄入锶(参见Report ofToxicological Profile for Strontiurm，U.S.Department of Health and HumanServices，2004)。进一步发现，锶有利于骨骼组织中的钙代谢，以促进骨形成并抑制骨骼组织重吸收(参见S.P.Nielsen，Bone，35，583-588(2004))。已知典型的已药用的锶盐的实例为雷奈酸锶，即锶与雷奈酸的盐。然而，迄今为止并没有锶与弱酸性苯并咪唑衍生物(包括奥美拉唑)的盐。
本发明人努力开发S-奥美拉唑的新型盐，并发现S-奥美拉唑锶或其水合物具有比常规盐类好得多的光学纯度、热稳定性、非吸湿性和溶解度。
发明内容
本发明的首要目的是提供S-奥美拉唑锶或其水合物，以及它们的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物：
Figure A20068003960800081
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物的方法，所述方法包括将氢氧化锶或其他锶盐加入包含S-奥美拉唑的中性或碱性溶液中，并搅拌所得的混合物的步骤。
根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物，以及药学上可接受的载体，用于预防或治疗胃酸相关性疾病。
附图说明
由下文对本发明的描述并结合附图，本发明的上述和其他目的和特征将会变得明了，附图分别显示：
图1：根据本发明实施例1中的优选实施方案获得的结晶S-奥美拉唑锶四水合物(晶型A)的X-射线粉末衍射(XPRD)光谱；
图2：根据本发明实施例1中的优选实施方案获得的结晶S-奥美拉唑锶四水合物(晶型A)的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图3：根据本发明实施例9中的另一优选实施方案获得的结晶无水S-奥美拉唑锶(晶型B)的XPRD光谱；
图4：根据本发明实施例9中的另一优选实施方案获得的结晶无水S-奥美拉唑锶(晶型B)的DSC曲线；
图5：根据本发明实施例10中的另一优选实施方案获得的结晶S-奥美拉唑锶水合物(晶型C)的XPRD光谱；
图6：根据本发明实施例10中的另一优选实施方案获得的结晶S-奥美拉唑锶水合物(晶型C)的DSC曲线；
图7：根据本发明实施例11中的另一优选实施方案获得的非晶态S-奥美拉唑锶的XPRD光谱；和
图8：根据本发明实施例11中的另一优选实施方案获得的非晶态S-奥美拉唑锶的DSC曲线。
具体实施方式
本发明式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物是S-奥美拉唑的新型盐，与任何对应的镁盐相比，其具有更高的光学纯度、更高的热稳定性、更低的吸湿性且更易溶解。
本发明的S-奥美拉唑锶具有两个与锶离子(II)配合的S-奥美拉唑分子，所述锶离子(II)可以与至少一个H2O分子配合。所述S-奥美拉唑锶或其水合物可以制成非晶态或结晶态，优选为结晶态，所述结晶态可以通过X-射线粉末衍射(XRD)或差示扫描量热(DSC)分析确认。
本发明的优选实施方案为式(IV)所示的S-奥美拉唑锶的结晶四水合物：
Figure A20068003960800101
在2θ±0.2为5.6、11.1、13.5、14.8、16.2、17.5、18.0、20.1、20.4、21.2、22.2、24.5、25.2、26.3、27.5、29.8、31.1、32.8和36.5处，结晶S-奥美拉唑锶四水合物的XRD光谱显示具有至少3％的I/Io值的主峰(I为每个峰的强度；Io为最高峰的强度)(图1)。同样，所述结晶四水合物在5℃/分钟下获得的DSC扫描显示起始于约100℃，并在约118℃达到其最大值的约179J/g的吸热峰，以及起始于约203℃，并在约211℃达到其最大值的约451J/g的放热峰(图2)。所述结晶四水合物的实际观察到的熔点为约202℃，通过干燥失重(loss-on-drying)试验测得其含水量为8.0至9.5％，该结果在理论值8.49％的试验误差范围之内。
本发明还包括S-奥美拉唑锶或其水合物的部分或异质结晶态。
因此，本发明的另一优选实施方案提供了S-奥美拉唑锶的部分或异质无水结晶，其XRD光谱在2θ±0.2为5.8处显示具有100％的I/Io值的主峰(图3)。所述无水结晶在5℃/分钟下获得的DSC扫描显示起始于约186℃，并在约197℃达到其最大值的放热峰(图4)，但并未观察到实质性的吸热峰。观察到所述无水结晶在约196℃或更高的温度下分解。
本发明的另一优选实施方案提供了S-奥美拉唑锶的部分或异质结晶水合物，其XRD光谱在2θ±0.2为25.2处显示具有100％的I/Io值的主峰(图5)。所述结晶水合物在5℃/分钟下获得的DSC扫描显示起始于约37℃，并在约68℃达到其最大值的吸热峰，以及起始于约161℃，并在约189℃达到其最大值的放热峰(图6)。观察到所述结晶水合物在约160℃或更高的温度下分解。
根据本发明的另一优选实施方案，还提供了非晶态的式(I)的S-奥美拉唑锶，其XRD光谱没有显示明显的特征峰(图7)。所述非晶态在5℃/分钟下获得的DSC扫描显示起始于约29℃，并在约56℃达到其最大值的吸热峰，以及起始于约183℃，并在约208℃达到其最大值的放热峰(图8)。这表明在约196℃发生了相变。观察到所述非晶态在约180℃或更高的温度下分解。
由于本发明式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物在封闭状态中，在长期储存条件(25℃，相对湿度60％)、加速老化条件(40℃，相对湿度75％)或胁迫条件(60℃，相对湿度75％)下4周或更长时间内保持其初始含水量、纯度和结晶度，因此其满足制药所需的稳定性。特别地，结晶S-奥美拉唑锶四水合物(晶型A)具有非吸湿性，并可以在25至40℃和40至90％相对湿度的暴露条件下保持其初始含水量2周或更长时间。
此外，在水溶解度方面，本发明式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物比其他S-奥美拉唑盐更适宜药用。例如，其水溶解度为约17.6mg/mL，比S-奥美拉唑镁三水合物的水溶解度高至少10倍。
根据本发明，式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物可以通过将氢氧化锶或其他锶盐加入包含S-奥美拉唑的中性或碱性溶液中制备，然后任选地进一步转化其晶体结构。
具体地，式(IV)的结晶S-奥美拉唑锶四水合物可以通过以下步骤制备：将氢氧化锶加入包含式(III)的S-奥美拉唑的中性溶液中，搅拌所得混合物直至形成沉淀，并用常规方法过滤并干燥所得沉淀。
Figure A20068003960800111
本文所使用的中性溶液是指通过将S-奥美拉唑溶解或悬浮于有机溶剂或所述有机溶剂之一与水的混合比例优选为99∶1至50∶50(v/v)的混合物中而制备的溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃和丙酮，优选为甲醇和丙酮。在本发明中，基于式(III)的S-奥美拉唑，优选使用0.5至0.75摩尔当量的氢氧化锶。并且，搅拌步骤可以在0℃至所使用溶剂的沸点的温度范围内进行30分钟至24小时。
或者，结晶S-奥美拉唑锶四水合物可以通过以下步骤制备：将反应性锶盐加入包含碱的式(III)的S-奥美拉唑的碱性溶液中，搅拌所得混合物直至形成沉淀，并通过常规方法过滤并干燥所得沉淀。反应性锶盐可以选自氯化锶、溴化锶、硫酸锶、硝酸锶、高氯酸锶、醋酸锶、碳酸锶和草酸锶，优选为氯化锶和醋酸锶。碱性溶液是指通过将S-奥美拉唑和碱溶解或悬浮于有机溶剂或所述有机溶剂之一与水的混合比例优选为99∶1至50∶50(v/v)的混合物中而制备的溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃和丙酮，优选为甲醇和丙酮。所述碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺和三乙胺，优选为氢氧化钠和氢氧化钾。在此实施方案中，基于1摩尔式(III)的S-奥美拉唑，优选使用1至3摩尔当量范围内的碱，并且基于所述碱，优选使用0.5至0.75摩尔当量范围内的反应性锶盐。搅拌可以在0℃到所使用溶剂的沸点的温度范围内进行30分钟至24小时。
优选在1至20mL，优选为3至10mL体积的中性或碱性溶液包含1g式(III)的S-奥美拉唑。
根据本发明的上述方法，即使使用光学上不纯的S-奥美拉唑作为起始物料，仍然可以获得高光学纯度的S-奥美拉唑盐。
同时，S-奥美拉唑锶的部分或异质无水结晶可以通过将S-奥美拉唑锶结晶四水合物在80至130℃下干燥脱水30分钟至24小时来制备，任选地，可在减压条件下进行。
S-奥美拉唑锶的部分或异质结晶水合物可以通过将所述无水结晶悬浮于水中，在室温下搅拌所述悬浮液1至24小时，并通过常规方法过滤及干燥产物来制备。
同样，S-奥美拉唑锶的非晶态可以通过将结晶S-奥美拉唑锶四水合物溶解于有机溶剂如丙酮中，并通过减压蒸发或喷雾干燥将有机溶剂从所得溶液中除去来制备。
上述本发明的式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物具有至少99.0％对映体过量值(ee)的高光学纯度、非吸湿性以及优良的湿度稳定性和热稳定性，因此在药学上可以用于预防和治疗胃酸相关性疾病，例如胃酸过多引起的胃食管返流疾病、胃肠炎、和胃溃疡。
因此，本发明提供了包含本发明的式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物可以通过多种途径给药，所述给药途径包括口服、直肠和注射施用，优选为口服途径。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以为片剂、胶囊、丸剂等形式，并可以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起配制。合适的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括：赋形剂，如淀粉、糖和甘露醇；填充剂或添加剂(increasing agent)，如磷酸钙和硅石衍生物；粘合剂，如纤维素衍生物羧甲基纤维素或羟丙基纤维素、明胶、海藻酸盐(arginic acid salt)和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁或钙、氢化蓖麻油和固体聚乙二醇；崩解剂，例如聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；和表面活性剂，例如聚山梨醇酯、十六醇和单硬脂酸甘油酯。此外，可以根据任何常规步骤制备包含具体量的活性成分，并包含或不包含添加剂(例如所述赋形剂、稀释剂或添加剂)的多种药物组合物(参见Remington′s PharmaceuticalScience，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition，1995)。
对于无菌注射给药，本发明的药物组合物可以通过在无菌条件下将本发明的S-奥美拉唑锶或其水合物和药学上可接受的载体直接装瓶来制备，或通过将非晶态粉末来装瓶制备，所述非晶态粉末通过将本发明的S-奥美拉唑锶或其水合物和药学上可接受的载体溶于无菌水然后冻干获得，所述非晶态粉末溶于无菌水以用于给药。
在优选的实施方案中，基于组合物的总重量，本发明的用于口服给药的药物组合物可以包含0.1至95重量％的式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物，优选为1至70重量％。
对于包括人在内的哺乳动物，式(I)的S-奥美拉唑锶或其水合物的通常的日剂量范围为约0.5至500mg/kg体重，优选为5至100mg/kg体重，并可以以单次或分次剂量给药。
下面将参考实施例更详细地描述本发明。然而，应理解的是本发明不限于所述的具体实施例。
实施例
下面列出了用于实施例中的HPLC分析条件，本文使用的单位“％ee”是指对映体过量。
条件A：用于测量奥美拉唑的量
柱：Zorbax C8XDB，5μm(150mm×4.6mm)
检测器：281nm
流速：1.0mL/分钟
洗脱条件：Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液/CH3CN＝75/25(v/v)
条件B：用于测量S-奥美拉唑锶的光学纯度
柱：Chiral-AGP，5μm(150mm×4mm)
检测器：280nm
流速：0.8mL/分钟
洗脱条件：NaH2PO4缓冲溶液(pH 6.5)/CH3CN＝10/90(v/v)
<S-奥美拉唑锶或其水合物的制备>
实施例1至8：S-奥美拉唑锶结晶四水合物(晶型A)的制备
实施例1
将光学纯度为95％ee的S-奥美拉唑(30.0g，86.9mmol)溶于200mL甲醇，向其中缓慢加入溶于100mL甲醇的氢氧化锶八水合物(13.8g，51.9mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，用100mL甲醇洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得33.8g标题化合物的白色结晶粉末(产率：92％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：9.0％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.1％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.5％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
比旋光度，[α]D 20：-31.1°(c＝1.0，丙酮)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.38(d，1H)，7.02(bs，1H)，6.54(dd，1H)，4.58(d，2H，J＝13.3)，4.46(d，2H，J＝13.4)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)
IR(KBr，cm-1)：3422，2991，2831，2364，1638，1611，1569，1561，1476，1444.4，1390，1365，1271，1204，1156，1077，1027，1000，855，844，798，637，487
S-奥美拉唑锶四水合物的X-射线粉末衍射分析结果显示，S-奥美拉唑锶四水合物为具有如图1所示的明显特征衍射图的晶体。表1中列出了具有至少3％的I/I0值的主峰。
表1
Figure A20068003960800151
此外，如图2可见，在5℃/分钟下获得的结晶S-奥美拉唑锶四水合物的差示扫描量热分析(DSC)曲线显示起始于100.04℃，并在118.33℃达到其最大值的178.9J/g的吸热峰，以及起始于约203.06℃，并在210.68℃达到其最大值的451.3J/g的放热峰。
实施例2
将光学纯度为90％ee的S-奥美拉唑(10.4g，30.1mmol)溶于100mL甲醇，向其中缓慢加入溶于100mL甲醇的氢氧化锶八水合物(4.6g，17.3mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，用50mL甲醇洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得10.7g标题化合物的白色结晶粉末(产率：84％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：8.9％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.2％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.4％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
实施例3
将光学纯度为80％ee的S-奥美拉唑(10.4g，30.1mmol)溶于100mL甲醇，向其中缓慢加入溶于50mL甲醇的氢氧化锶八水合物(4.6g，17.3mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，用50mL甲醇洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得9.3g标题化合物的白色结晶粉末(产率：73％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：8.7％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.2％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.5％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.7％ee
实施例4
将氢氧化钠(3.8g，95.0mmol)溶于150mL水，并将光学纯度为90％ee的S-奥美拉唑(27.5g，79.6mmol)溶于其中。向其中缓慢加入溶于150mL甲醇的氯化锶六水合物(12.7g，47.8mmol)，并在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，使用水(20mL)和甲醇(80mL)的混合物洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得29.7g标题化合物的白色结晶粉末(产率：88％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：8.9％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.35％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.6％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.8％ee
实施例5
将氢氧化钾(5.3g，95.0mmol)溶于150mL水，并将光学纯度为95％ee的S-奥美拉唑(27.5g，79.6mmol)溶于其中。向其中缓慢加入溶于150mL甲醇的氯化锶六水合物(12.7g，47.8mmol)，并在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，使用水(20mL)和甲醇(80mL)的混合物洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得28.7g标题化合物的白色结晶粉末(产率：85％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：9.0％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.3％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.5％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.8％ee
实施例6
将氢氧化钾(5.3g，94.5mmol)溶于150mL水，并将光学纯度为95％ee的S-奥美拉唑(27.5g，79.6mmol)溶于其中。向其中缓慢加入150mL甲醇和溶于50mL水的醋酸锶(12.7g，47.8mmol)，并在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，使用水(20mL)和甲醇(80mL)的混合物洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得28.0g标题化合物的白色结晶粉末(产率：83％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：8.9％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.2％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.5％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
实施例7
在60℃下将(S)-(-)-联萘酚(binol)(25.0g，87.3mmol)溶于400mL乙醇和100mL水的混合物中，并冷却至50至55℃，向其中连续加入5.0mL三乙胺(35.9mmol)和奥美拉唑(50.0g，144.8mmol)。缓慢冷却所得溶液至室温，并搅拌12小时。过滤形成的沉淀，先使用85mL乙醇和15mL水的混合物再用100mL己烷洗涤，并在40℃下干燥，以获得(S)-(-)-联萘酚和S-奥美拉唑(光学纯度：97.0％ee)的包合复合物(inclusion complex)。
将80g上述获得的(S)-(-)-联萘酚和S-奥美拉唑(光学纯度：97.0％ee)的包合复合物溶于400mL甲醇，向其中加入氢氧化锶八水合物(20g，75.3mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，使用150mL甲醇洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得49.0g标题化合物的白色结晶粉末(产率：91％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：9.0％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.2％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.5％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
实施例8
将50g实施例7中获得的(S)-(-)-联萘酚和S-奥美拉唑(光学纯度：97.0％ee)的包合复合物溶于500mL醋酸异丙酯，向其中加入溶于150mL水的氢氧化钠(3.8g，95.0mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。分离醋酸异丙酯后，使用200mL醋酸异丙酯洗涤水层。向包含S-奥美拉唑的碱性水层中缓慢加入溶于150mL甲醇的氯化锶六水合物(12.6g，47.5mmol)。搅拌悬浮的溶液3个小时。过滤形成的沉淀，使用水(20mL)和甲醇(80mL)的混合物洗涤，并在45℃下干燥12小时，以获得28.5g标题化合物的白色结晶粉末(产率：85％)。
熔点：201～203℃
含水量(干燥失重试验)：8.8％(以四水合物计算，8.49％)
含锶量(EDTA滴定)：11.3％(以无水物计算，11.3％)
奥美拉唑含量(HPLC，条件A)：88.6％(以无水物计算，88.7％)
光学纯度(HPLC，条件B)：99.7％ee
实施例9：制备S-奥美拉唑锶的部分或异质无水结晶(晶型B)
将30.0g实施例1中获得的结晶S-奥美拉唑锶四水合物(晶型A)在100℃下干燥5小时，以获得27.0g标题化合物。
熔点：在196℃或更高的温度下分解
含水量(干燥失重试验)：0.9％
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
所得的S-奥美拉唑锶的XRD分析结果显示在2θ±0.2为5.8处具有100％的I/Io值的主峰(图3)，并且在5℃/分钟下获得的DSC曲线显示起始于186.09℃，并在197.23℃达到其最大值的放热峰，没有实质性的吸热峰，其为部分或异质无水结晶形式。
实施例10：制备S-奥美拉唑锶的部分或异质结晶水合物(晶型C)
将20.0g实施例9中获得的S-奥美拉唑锶无水结晶(晶型B)悬浮于150mL水中，并在室温下搅拌12小时。过滤形成的沉淀，并在45℃下干燥12小时，以获得16.5g标题化合物。
熔点：在105～107℃下相变，并在160℃或更高的温度下分解
含水量(干燥失重试验)：8.5％
光学纯度(HPLC，条件B)：99.9％ee
所得的S-奥美拉唑锶的XRD分析结果显示在2θ±0.2为25.2处具有100％的I/Io值的主峰(图5)，且在5℃/分钟下获得的DSC曲线显示起始于37.11℃，并在68.09℃达到其最大值的吸热峰，以及起始于161.3℃，并在188.81℃达到其最大值的放热峰(图6)，其为部分或异质结晶水合物形式。
实施例11：制备非晶态S-奥美拉唑锶
将25.0g实施例1中获得的结晶S-奥美拉唑锶四水合物(晶型A)溶于250mL丙酮，并将所得溶液在减压下蒸发溶剂，以获得21.0g标题化合物。
熔点：于180℃或更高的温度下分解
含水量(干燥失重试验)：6.0％
光学纯度(HPLC，条件B)：99.8％ee
如图7所示，所得的S-奥美拉唑锶的XRD分析结果显示没有明显的特征峰的非结晶态。
此外，如图8可见，在5℃/分钟下获得的非结晶态的DSC曲线显示起始于29.16℃，并在55.88℃达到最大热吸收点的吸热峰，以及起始于182.85℃，并在207.78℃达到峰值的放热峰，其中在195.13℃发生了相变。
<制备S-奥美拉唑镁三水合物>
比较例1
根据美国专利第6,369,085号中的实施例7制备S-奥美拉唑镁的三水合物。
具体地，将氢氧化钾(1.26g，22.5mmol)溶于30mL水，向其中加入光学纯度为95％ee的S-奥美拉唑(5.18g，15.0mmol)。然后，向所述溶液中缓慢加入溶于10mL水的硫酸镁(1.81g，15.0mmol)，然后在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤形成的沉淀，用15mL水洗涤，并通过在45℃下吹入暖风干燥12小时，以获得S-奥美拉唑镁三水合物的白色结晶粉末，产率为95％。
比较例2和3
重复比较例1的步骤，所不同的是分别使用光学纯度为90％ee和80％ee的S-奥美拉唑。
实验例1：光学纯度试验
在前述条件B下分别对实施例1至3中获得的S-奥美拉唑锶四水合物和比较例1至3中获得的S-奥美拉唑镁三水合物进行HPLC分析，以测量其光学纯度。测试结果显示于表2中。
表2
Figure A20068003960800211
如表2所示，本发明的S-奥美拉唑锶四水合物的光学纯度明显比起始物料和S-奥美拉唑镁三水合物的光学纯度高。
实验例2：水溶解度试验
将根据本发明制备的S-奥美拉唑锶或其水合物以及S-奥美拉唑镁三水合物分别溶于去离子水直至饱和。在如前述条件A下通过HPLC分析各饱和溶液的水溶解度，并测量每种盐水合物所溶解的量。结果显示于表3中。
表3
盐   溶解度(mg/mL，25℃) 饱和pH
  镁盐三水合物   1.5   9.9
  锶盐四水合物(晶型A)   17.6   10.2
  无水锶盐(晶型B)   12.9   -
  锶盐水合物(晶型C)   8.1   -
  非晶态锶盐   11.6
如表3所示，本发明的S-奥美拉唑锶及其水合物的溶解度比已知的S-奥美拉唑镁三水合物的溶解度至少高10倍，这表明本发明的锶盐及其水合物更适合于注射应用。
实验例3：吸湿性试验
将根据本发明制备的S-奥美拉唑锶四水合物以裸露状态暴露于25至40℃，相对湿度40至90％的环境中超过15天。通过干燥失重试验测量的本发明的盐在储存时间第0、3、7和15天时的含水量显示于表4中。
表4
Figure A20068003960800221
如表4所示，在高湿度条件下，本发明的S-奥美拉唑锶四水合物具有较小的吸湿性，并且在低湿度条件下保持其初始含水量。
实验例4：热稳定性试验
在60℃和75％相对湿度的胁迫条件下，将根据本发明制备的S-奥美拉唑锶四水合物以密封状态储存，并在条件A下通过HPLC测量7、14、21和28天后活性S-奥美拉唑的剩余量。结果显示于表5中。
表5
  滴定的S-奥美拉唑的量(μg/mg)
  初始值   997
  7天   997
  14天   998
  21天   997
  28天   997
如表5所示，由在加速老化条件下获得的结果可以证明本发明的S-奥美拉唑锶四水合物具有高稳定性。
尽管已经参照具体实施方式对本发明进行了描述，但应认识到由本领域技术人员对本发明进行的各种修改和改变也在如所附权利要求所定义的本发明的范围之内。

Claims (23)

1.式(I)的S-奥美拉唑锶：
Figure A20068003960800021
2.如权利要求1所述的S-奥美拉唑锶，所述S-奥美拉唑锶为结晶态，其X-射线粉末衍射光谱显示在2θ为5.8±0.2处具有I/Io值为100％的主峰。
3.如权利要求1所述的S-奥美拉唑锶，所述S-奥美拉唑锶为非晶态。
4.如权利要求1所述的S-奥美拉唑锶的水合物。
5.如权利要求4所述的S-奥美拉唑锶的水合物，所述水合物为结晶态，其X-射线粉末衍射光谱显示在2θ±0.2为5.6、11.1、13.5、14.8、16.2、17.5、18.0、20.1、20.4、21.2、22.2、24.5、25.2、26.3、27.5、29.8、31.1、32.8和36.5处具有I/Io值至少为3％的主峰。
6.如权利要求5所述的S-奥美拉唑锶的水合物，所述水合物如式(IV)所示：
Figure A20068003960800022
7.如权利要求4所述的S-奥美拉唑锶的水合物，所述水合物为结晶态，其X-射线粉末衍射光谱显示在2θ为25.2±0.2处具有I/Io值为100％的主峰。
8.用于制备式(IV)的结晶S-奥美拉唑锶水合物的方法，所述方法包括将氢氧化锶加入包含式(III)的S-奥美拉唑的中性溶液中，并搅拌所得的混合物：
Figure A20068003960800031
9.如权利要求8所述的方法，其中，基于S-奥美拉唑，所述氢氧化锶的用量在0.5至0.75摩尔当量的范围内。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述中性溶液通过将S-奥美拉唑溶解或悬浮于有机溶剂或所述有机溶剂与水的混合物中制备，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
11.如权利要求8所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、丙酮及其混合物。
12.制备式(IV)的结晶S-奥美拉唑锶水合物的方法，所述方法包括将反应性锶盐加入包含碱的式(III)的S-奥美拉唑的碱性溶液中，并搅拌所得的混合物：
Figure A20068003960800041
13.如权利要求12所述的方法，其中，基于S-奥美拉唑，所述碱的用量在1至3摩尔当量的范围内。
14.如权利要求12所述的方法，其中，基于所述碱，所述反应性锶盐的用量在0.5至0.75摩尔当量的范围内。
15.如权利要求12所述的方法，其中，所述碱性溶液通过将S-奥美拉唑和所述碱溶解或悬浮于有机溶剂或所述有机溶剂与水的混合物中制备，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮及其混合物。
16.如权利要求12所述的方法，其中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺及其混合物。
17.如权利要求12所述的方法，其中，所述反应性锶盐选自氯化锶、溴化锶、硫酸锶、硝酸锶、高氯酸锶、醋酸锶、碳酸锶、草酸锶及其混合物。
18.用于预防或治疗胃酸相关性疾病的药物组合物，所述组合物包含如权利要求1或4所述的S-奥美拉唑锶或其水合物作为活性组分，以及药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的组合物，所述组合物以口服制剂的形式给药。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述S-奥美拉唑锶或其水合物的量在组合物总重量的0.1至95重量％范围内。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述S-奥美拉唑锶或其水合物的量在组合物总重量的1到70重量％范围内。
22.如权利要求18所述的组合物，所述组合物以无菌注射制剂的形式给药。
23.如权利要求18所述的组合物，其中所述胃酸相关性疾病是胃食管返流疾病、胃肠炎或胃溃疡。
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