BRPI0709772B1 - Sais de malato e polimorfos do ácido (3s, 5s) -7 - [3 - amino - 5 - metil - piperidinil]- 1 - ciclopropil - 1,4 - diidro - 8 - metóxi - 4 - oxo -3 - quinolinocarboxílico - Google Patents

Sais de malato e polimorfos do ácido (3s, 5s) -7 - [3 - amino - 5 - metil - piperidinil]- 1 - ciclopropil - 1,4 - diidro - 8 - metóxi - 4 - oxo -3 - quinolinocarboxílico Download PDF

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BRPI0709772B1
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malate
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Nancy Lee Redman-Furey
Jane Ellen Godlewski
Michael Lloyd Dicks
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Warner Chilcott Company, Llc
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Abstract

<b>sais de malato e polimorfos do ácido (35,55)-7-[3-amino-5-metil-piperidinilj-1 -ciclopropil-1 ,4-diidro- 8-metóxi-4-oxo-3-ouinolinocarboxílico<d>a presente invenção refere-se a sais de malato do ácido(3s ,5s)-7-[3-am ino-5-metil-piperidinií]- 1-ciclopropil- 1 ,4-diidro-8-metóxi-4-oxo- 3-quinolinocarboxílico, e seus polimorfos. a presente invenção se refere, também, a composições farmacêuticas que compreendem os sais e polimor- fos descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SAIS DE
MALATO E POLIMORFOS DO ÁCIDO (3S,5S)-7-[3-AMINO-5-METILPIPERIDINIL]-1 -CICLOPROPIL-1,4-DIIDRO-8-METÓXI-4-OXO-3QUINOLINOCARBOXÍLICO
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a sais de malato e várias formas polimórficas de sais de malato do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3quinolinocarboxílico e composições farmacêuticas dos mesmos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Os compostos microbicidas de quinolona, o ácido (3S,5S)7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3quinolinocarboxílico e o ácido (3S, 5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são apresentados na patente U.S. N° 6.329.391, que está aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. A síntese de vários compostos de quinolona tem sido descrita na literatura, por exemplo, patente U.S. N° 6.329.391; patente U.S. N° 6.803.46 9; B. Ledoussal et al., Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity, J. Med Chem., Vol. 35, páginas 198 a 200 (1992); V. Cecchetti et al., Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones, J. Med. Chem., Vol. 39, páginas 436 a 445 (1996); V. Cecchetti et al., Potent
6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy, J. Med. Chem., Vol. 39, páginas 4952 a 4957 (1996)).
[003] Os compostos supramencionados são úteis para tratar infecções microbianas. Entretanto, desconhece-se quais formas de sal renderiam uma preparação adequada para a fabricação de uma composição farmaceuticamente aceitável. Portanto, existe uma
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2/42 necessidade na técnica em desenvolver formas úteis de sal e polimorfos destes compostos microbicidas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [004] Em um aspecto, a invenção refere-se a sais de malato do ácido
H2N,,_
O O
OH
Me (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi4-oxo-3-quinolinocarboxílico (deste ponto em diante do presente documento chamado composto I, consulte também intermediário (23) na seção D, da descrição detalhada da invenção).
[005] Em um aspecto, a invenção refere-se a sais de malato polimórficos de composto I, sendo que há entre cerca de 0% e cerca de 5% de água, em peso, presente.
[006] Em um aspecto, a invenção refere-se a sais polimórficos de composto I, sendo que há entre cerca de 1% e cerca de 5% de água, em peso, presente.
[007] Em outro aspecto, a invenção refere-se a sais polimórficos de composto I, sendo que há entre cerca de 0% e cerca de 2% de água, em peso, presente.
[008] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 1.
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3/42 [009] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 2.
[0010] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 3.
[0011] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro de 13C NMR em estado sólido caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 4.
[0012] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro de 13C NMR em estado sólido caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 5.
[0013] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro de 13C NMR em estado sólido caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 6.
[0014] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro de 13C NMR em estado sólido caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 7.
[0015] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro de 13C NMR em estado sólido caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 8.
[0016] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 9.
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4/42 [0017] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 10.
[0018] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 11.
[0019] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 12.
[0020] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmente de acordo com o padrão da figura 13.
[0021] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de 10,7, cerca de 11,98 e cerca de 12,5 graus 2 teta.
[0022] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de 9,3, cerca de 12,1 e cerca de 22,6 graus 2 teta.
[0023] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico de composto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de 9,5, cerca de 11,7 e cerca de 12,3 graus 2 teta.
[0024] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico selecionado do grupo consistindo em hemiidrato de D,Lmalato, hidrato de D-malato, hidrato de L-malato, anidrato de D-malato e anidrato de L-malato.
[0025] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade segura e
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5/42 eficaz de um polimorfo de acordo com quaisquer polimorfos descritos anteriormente, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0026] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para tratamento ou prevenção de um transtorno infeccioso em um ser humano ou em outro animal que necessite de tal tratamento, que compreende: identificar um ser humano ou outro animal que necessite de tratamento ou prevenção de um transtorno infeccioso; e administrar ao ser humano ou a outro animal uma quantidade segura e eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0027] A figura 1 mostra um padrão representativo de difração de raios X para sais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto
I.
[0028] A figura 2 mostra um padrão representativo de difração de raios X para sais polimorfos de hidrato de D-malato de composto I.
[0029] A figura 3 mostra um padrão representativo de difração de raios X para sais polimorfos de hidrato de L-malato de composto I.
[0030] A figura 4 mostra um espectro representativo de 13C NMR em estado sólido para sais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto I.
[0031] A figura 5 mostra um espectro representativo de 13C NMR em estado sólido para sais polimorfos de hidrato de D-malato de composto I.
[0032] A figura 6 mostra um espectro representativo de 13C NMR em estado sólido para sais polimorfos de hidrato de L-malato de composto I.
[0033] A figura 7 mostra um espectro representativo de 13C NMR em estado sólido para sais polimorfos de anidrato de D-malato de composto I.
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6/42 [0034] A figura 8 mostra um espectro representativo de 13C NMR em estado sólido para sais polimorfos de anidrato de L-malato de composto I.
[0035] A figura 9 mostra um espectro infravermelho representativo para sais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto I.
[0036] A figura 10 mostra um espectro infravermelho
representativo para sais polimorfos de hidrato de D-malato de
composto I.
[0037] A figura 11 mostra um espectro infravermelho
representativo para sais polimorfos de hidrato de L-malato de
composto I.
[0038] A figura 12 mostra um espectro infravermelho
representativo para sais polimorfos de anidrato de D-malato de
composto I.
[0039] A figura 13 mostra um espectro infravermelho
representativo para sais polimorfos de anidrato de L-malato de
composto I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0040] A presente invenção descreve vários sais de malato e diferentes polimorfos do sal de malato. A seleção de um sal farmaceuticamente aceitável com características desejáveis, por exemplo, solubilidade, estabilidade, facilidade de formulação, exige uma avaliação de muitos sais e polimorfos resultantes (consulte Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. Editado por PH Stahl, C. G. Wermuth (Wiley-VCH, Zurique, Suiça, 2002)).
[0041] Existem sólidos sob formas amorfas ou cristalinas. No caso de formas cristalinas, as moléculas são posicionadas em locais tridimensionais de retícula. Quando um composto se cristalizar a partir de
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7/42 uma solução ou pasta aquosa, o mesmo pode se cristalizar com diferentes disposições espaciais de retícula, uma propriedade chamada de polimorfismo, sendo que as diferentes formas cristalinas são individualmente chamadas de polimorfos. As diferentes formas polimórficas de uma dada substância podem ser diferentes entre si em relação a uma ou mais propriedades físicas, como taxa de solubilidade e dissolução, densidade verdadeira, formato cristalino, comportamento de compactação, propriedades de fluxo e/ou estabilidade em estado sólido. Cristalização [0042] As cristalizações em escala de produção são obtidas mediante a manipulação de uma solução de tal modo que o limite de solubilidade para o composto de interesse seja excedido. Isso pode ser obtido através de uma variedade de métodos, por exemplo, dissolver o composto em uma temperatura relativamente alta e, então, resfriar a solução até abaixo do limite de saturação. Alternativamente, pode-se reduzir o volume líquido por ebulição, evaporação em pressão ambiente, secagem a vácuo ou por alguns outros meios. A solubilidade do composto de interesse pode ser diminuída pela adição de um anti-solvente ou de um solvente em que o composto exiba uma solubilidade reduzida ou uma mistura desses solventes. Outra opção para reduzir a solubilidade pode ser o ajuste de pH. Para uma descrição detalhada sobre a cristalização, por favor consulte Crystallization, 3a edição, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd, 1993, ISBN 0750611294.
[0043] Se for desejado que a formação de sal seja concomitante com a cristalização, a adição do ácido ou base adequados pode resultar em uma cristalização direta do sal desejado, se o sal for menos solúvel no meio de reação do que no material de partida. Da mesma forma, o término de uma reação sintética em um meio no qual
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8/42 a forma final desejada é menos solúvel do que os reagentes pode permitir uma cristalização direta do produto final.
[0044] A otimização da cristalização pode incluir uma semeadura do meio de cristalização com cristais da forma desejada. Além disso, muitos processos de cristalização utilizam combinações das estratégias supramencionadas. Um exemplo seria a dissolução do composto de interesse em um solvente em alta temperatura, seguida pela adição controlada de um anti-solvente em um volume adequado de modo a colocar o sistema logo abaixo do nível de saturação. Neste ponto, as sementes sob a forma desejada podem ser adicionadas, e com as sementes intactas, o sistema é resfriado para alcançar a cristalização.
Formulações Farmacêuticas e Métodos de Utilização [0045] Esta invenção oferece, também, métodos para tratamento ou prevenção de transtornos infecciosos em um ser humano ou outro indivíduo animal, por meio da administração de uma quantidade segura e eficaz de um sal ou de um polimorfo ao dito indivíduo. Para uso na presente invenção, uma doença infecciosa é qualquer transtorno caracterizado pela presença de uma infecção microbiana. Os métodos preferenciais da presente invenção se destinam ao tratamento de infecções bacterianas. Essas doenças infecciosas incluem (por exemplo) infecções do sistema nervoso central, infecções de ouvido externas, infecções do ouvido médio (como a otite média aguda), infecções dos seios da face, infecções no olho, infecções da cavidade oral (como infecções dos dentes, gengivas e mucosas), infecções das vias respiratórias superiores, infecções das vias respiratórias inferiores, incluindo a pneumonia, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, sepse, peritonite, infecções nos ossos e nas articulações, infecções na pele e na estrutura da pele, endocardite bacteriana,
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9/42 queimaduras, profilaxia bactericida de cirurgia e profilaxia bactericida em pacientes no pós-operatório ou em pacientes imunossuprimidos (como pacientes recebendo quimioterapia para câncer ou transplante de órgãos).
[0046] Os sais ou polimorfos da invenção podem ser administrados para tratar ou prevenir várias doenças microbianas. Uma composição farmacêutica pode compreender:
(a) uma quantidade segura e eficaz de um sal ou de um polimorfo da invenção; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0047] Conforme o uso em questão, o termo tratamento significa que a administração de um composto da presente invenção mitiga uma doença ou um transtorno em um hospedeiro. Assim, o termo tratamento inclui evitar que um transtorno ocorra em um hospedeiro, particularmente quando o hospedeiro está predisposto a contrair a doença, mas que ainda não foi diagnosticado com a doença; inibir o transtorno; e/ou aliviar ou reverter o transtorno. Embora os métodos da presente invenção se destinem a evitar transtornos, compreende-se que o termo evitar não implica que o estado doentio seja completamente impedido. (Vide Webster's Ninth Collegiate Dictionary.) Em vez disso, conforme usado na presente invenção, o termo evitar abrange a capacidade do versado na técnica para identificar uma população que esteja suscetível a transtornos, de modo que a administração dos compostos da presente invenção possa ocorrer antes do estabelecimento de uma doença. O termo não implica que o estado doentio seja completamente evitado. Os compostos identificados pelos métodos de triagem da presente invenção podem ser administrados em conjunto com outros compostos.
[0048] A segurança e eficácia terapêutica de compostos identificados podem ser determinadas por procedimentos padrão
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10/42 através do uso de tecnologias in vitro ou in vivo. Os compostos que exibem índices terapêuticos suficientes podem ser preferenciais, embora, de outro modo, os compostos com índices terapêuticos insuficientes também possam ser usados. Os dados obtidos a partir das técnicas toxicológicas e farmacológicas in vitro e in vivo podem ser usados para formular a faixa de doses. A eficácia de um composto pode, ainda, ser avaliada em modelos animais ou em testes clínicos de pacientes.
[0049] Uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção é uma quantidade eficaz para inibir o crescimento microbiano no local de uma infecção a ser tratada em um hospedeiro, com efeitos colaterais aceitáveis (como toxicidade irritação ou resposta alérgica). A quantidade segura e eficaz específica irá variar conforme fatores como a condição específica sendo tratada, as condições físicas do paciente, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea (caso haja), a forma de dosagem específica a ser utilizada, o(s) excipiente(s) empregado(s) e o regime de dosagem específico desejado para a composição.
[0050] Para uso na presente invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável é destinado a incluir solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes bactericidas e fungicidas, agentes isotônicos e retardantes de absorção, e similares, compatíveis à administração farmacêutica. A utilização desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é conhecida na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agentes convencionais sejam incompatíveis ao composto, esses meios podem ser usados nas composições da invenção. Podem-se incorporar, também, compostos suplementares nas composições. Formula-se uma composição farmacêutica da invenção para que seja compatível à sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem
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11/42 administração parenteral, (por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular), oral, inalação, transdérmica (tópica), transmucosal e retal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes bactericidas, como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiamino tetraacético; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado por ácidos ou bases adequados. A preparação parenteral pode ser confinada em ampolas, seringas descartáveis ou múltiplos frascos de dose feitos de vidro ou plástico.
[0051] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, os veículos adequados incluem soluções salinas, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). A composição pode ser estéril e fluida até o ponto em que exista uma fácil seringabilidade. A composição deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação de contaminando de microorganismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol), e misturas adequadas dos mesmos.
[0052] A fluidez pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de
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12/42 partícula exigido no caso de dispersão, e através do uso de tensoativos. A prevenção do crescimento microbiano pode ser obtida por diversos agentes bactericidas e fungicidas, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal. Os agentes isotônicos podem estar incluídos, por exemplo, em açúcares, poliálcoois, como manitol, sorbitol e cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida mediante a inclusão de um agente na composição que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0053] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o composto na quantidade exigida em um solvente adequado com um ingrediente ou uma combinação de ingredientes enumerados anteriormente seguido de esterilização filtrada. Os meios de dispersão podem ser preparados incorporando-se o composto em um veículo estéril que possa conter um meio de dispersão básica e outros ingredientes. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação incluem secagem a vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do composto e mais quaisquer ingredientes adicionais desejados provenientes de uma solução estéril anteriormente filtrada dos mesmos.
[0054] As composições orais podem incluir um diluente inerte ou um veículo comestível. Elas podem ser confinadas em cápsulas gelatinosas ou comprimidas em tabletes. Para administração oral, o agente pode estar contido em formas entéricas capazes de sobreviverem após a passagem pelo estômago, ou adicionalmente revestido ou misturado para uma liberação em uma região particular do trato GI através de métodos conhecidos. Com o propósito de administração terapêutica oral, o composto pode ser incorporado aos excipientes e usado sob a forma de tabletes, pastilhas ou cápsulas. As
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13/42 composições orais podem, também, ser preparadas através do uso de um veículo fluido para uso como um enxaguatório bucal, sendo que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e bochechado e cuspido ou engolido. Os agentes aglutinantes farmaceuticamente compatíveis e/ou os materiais adjuvantes podem estar incluídos como parte da composição. Os tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter quaisquer ingredientes ou compostos de natureza similar a seguir: um aglutinante, como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente de desintegração, como ácido algínico, Primogel™ ou amido de milho; um lubrificante, como estearato de magnésio; um fluidificante, como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante, como hortelã, salicilato de metil ou aromatizante de laranja.
[0055] Para administração por inalação, os compostos podem ser administrados sob a forma de um aerossol a partir de um recipiente ou aplicador pressurizado, que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0056] A administração sistêmica pode, também, ocorrer por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, os penetrantes adequados à barreira a ser permeada podem ser usados na formulação. Esses penetrantes são genericamente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal pode ser realizada através do uso de aspersões nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos podem ser formulados em pomadas, ungüentos, géis ou cremes conforme genericamente conhecido na técnica.
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14/42 [0057] Os compostos podem, também, ser preparados sob a forma de supositórios (por exemplo, com bases convencionais de supositório, como manteiga de cacau e outros gliderídeos) ou enemas de retenção para aplicação retal.
[0058] Em uma modalidade, os compostos são preparados com veículos que protegerão o composto contra rápida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Podem-se utilizar polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para preparação dessas formulações se tornarão evidentes aos versados na técnica.
[0059] As suspensões lipossômicas podem, também, ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0060] Pode ser vantajoso formular composições orais ou parenterais sob a forma de uma unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo forma unitária de dosagem para uso na presente invenção, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado, sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto calculada de modo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um veículo farmacêutico. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção pode ser ditada pelas características do composto, e pode depender destas características e do efeito terapêutico particular a ser obtido, e pelas limitações inerentes na técnica de preparação desses composto para o tratamento de animais.
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Exemplos:
Exemplo 1: Síntese do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil1-1ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e sal de malato do mesmo.
[0061] A. Síntese do éster ter-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metilpiperidin-3-il)- carbâmico (8):
1) SOCI2, MeOH
C°°H 2) (Boc)2O, TEA
MeCN
Boc (Me2N)2CH(OtBu)
COOMe
105°C, 12 h
NMe·
COOMe Éoc
NaBH4, CaCI2 x 2H2O
COOMe
IPA, H2(g)
EtOH/
MTBE
Boc
ESCAT-142
CH3SO2CI, Et3N iPrOAc
Pd/C, H2 (g)
EtOH, Δ
[0062] Ácido (2S)-1-(1,1-dimetil etil)-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico-2-metil éster, (2). Um reator de 50 litros é carregado com composto (1) (5,50 Kg, 42,60 mol), metanol (27 L) e resfriado até 10 a 15°C. Adiciona-se cloreto de tionila (10,11 Kg, 2,0 equiv.) através de um funil de adição durante um período de 65 min, com resfriamento externo para manter a temperatura < 30°C. A solução resultante é agitada a 25°C + 5°C durante 1,0 hora, após esses p eríodo o metanol é removido por destilação sob pressão reduzida. O óleo espesso resultante forma azeótropos com acetato de etila (3 x 2,5 L) para remover o metanol residual. O resíduo é dissolvido em acetato de etila
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16/42 (27,4 L), carregado em um reator de 50 litros e neutralizado pela adição de trietilamina (3,6 Kg) a partir de um funil de adição durante 30 minutos. A temperatura da neutralização é mantida abaixo de 30°C através de um resfriamento externo. A suspensão resultante de hidrocloreto de trietilamina é removida por filtração, e a solução mãe de licor transparente é carregada em um reator de 50 litros, junto com DMAP (0,53 Kg). Adiciona-se di-ter-butil dicarbonato (8,43 Kg) através de um funil de adição de água quente, durante um período de 30 min com resfriamento externo para manter a temperatura em cerca de 20 a 30°C. Conclui-se a reação após 1 hora conforme determinado pela análise de CCF. A fase orgânica é lavada com 1N HCl (2 x 7,5 L) gelado, solução saturada de bicarbonato de sódio (1 x 7,5 L), e seca por sulfato de magnésio. A mistura é filtrada através de um filtro tipo Nutsche e se remove o acetato de etila sob pressão reduzida para render uma pasta aquosa cristalina que é triturada com MTBE (10,0 L) e filtrada para proporcionar o intermediário (2) como um sólido branco (5,45 Kg, 52,4%). Análise calculada para C11H17NO5: C, 54,3; H, 7,04; N, 5,76. Encontrado: C, 54,5; H, 6,96; N, 5,80. EMAR (ESI+) esperada para C11H18NO5, [M+H] 244.1185. Encontrado 244.1174; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz):õ=4,54 (dd, J = 3,1, 9,5 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,58 a 2,50 (m, 1H), 2,41 (ddd, 1H, J = 17,6, 9,5, 3,7), 2,30 a 2,23 (m, 1H), 1,98 a 1,93 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 125,70 MHz) δ 173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5, 31,1, 27,9, 21,5; Mp 70,2°C.
[0063] Ácido (2S,4E)-1-(1,1-dimetil etil)-4[(dimetilamino)metileno]-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico-2-metil éster (3). Um reator de 50 litros é carregado com intermediário (2) (7,25 Kg, 28,8 mol), DME (6,31 Kg) e reagente de Bredereck (7,7 Kg, 44,2 mol). A solução é agitada e aquecida até 75°C ± 5°C duran te pelo menos três horas. O progresso da reação é monitorado por HPLC. A reação é
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17/42 resfriada até 0°3± 5°C por uma hora, durante esse p eríodo um precipitado se forma. A mistura é mantida a 0°C± 5° C durante uma hora e filtrada através de um filtro tipo Nutsche e o produto seco em um forno a vácuo durante pelo menos 30 horas a 30°C ± 5°C para proporcionar o intermediário (3) como um sólido cristalino branco (6,93 Kg, 77,9%). Análise calculada para C14H22N2O5: C, 56,4; H, 7,43; N, 9,39. Encontrado: C, 56,4; H, 7,32; N, 9,48; EMAR (ESI+) esperada para C14H22N2O5, [M+H] 299.1607. Encontrado 299.1613; 1H NMR (CDCl3, 499,8 MHz) δ = 7,11 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H, J = 10,8, 3,6), 3,74 (s, 3H), 3,28 a 3,19 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,97 a 2,85 1,48 (s,
9H); 13C NMR (CDCl3, 125,7 MHz) δ = 172,6, 169,5, 150,5, 146,5, 90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1,26,3. Pf 127,9°C.
[0064] Ácido (2S,4S)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-oxo-1,2pirrolidina dicarboxílico-2-metil éster (4). Um reator Pfaudler 37,9 litros (10 galões) é inerte com nitrogênio e carregado com ESCAT 142 com 5% de pó de paládio em carbono (50% úmido, 0,58 Kg peso úmido), intermediário (3) (1,89 Kg, 6,33 mol) e isopropanol (22,4 Kg). A mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrôgenio de 0,31 MPa (45 psi) a 45°C durante 8 horas. A mistura de reaçã o é, então, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite (0,51 Kg) em um filtro tipo Nutsche para remover o catalisador. O licor-mãe é evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo espesso que se cristaliza constantemente para proporcionar 4 (1,69 Kg, 100%) como uma mistura diastereômerica 93:7. Uma amostra da mistura de produto é purificada por HPLC preparatório para fornecer um material para dados analíticos. Análise calculada para C12H19NO5: C, 56,0; H, 7,44; N, 5,44. Encontrado C, 55,8; H, 7,31; N, 5,44; MS (ESI+) esperada para C12H19NO5, [M+H] 258.1342. Encontrado 258.1321; 1H NMR (CDCl3, 499,8 MHz) δ = 4,44 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60 a 2,48 (m, 2H), 1,59 a 1,54 (m, 1H),
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1,43 (s, 9H), 1,20 (d, j = 6,8 Hz,3H); 13C NMR (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 175,7, 172,1, 149,5, 83,6, 57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Pf 89,9°C. [0065] Éster ter-butílico de ácido (1S,3S)-(4-hidroxila-1-hidróxi metiIa-3-metiI butiIa)-carbâmico (5). A o reator de 50 Iitros é carregado com intermediário (4) (3,02 Kg, 11,7 mol), etanol absoluto (8,22 Kg) e MTBE (14,81 Kg). A solução é agitada e resfriada até 0°C ± 5°C e adiciona-se boroidreto de sódio (1,36 Kg, 35,9 mol) em pequenas porções com a finalidade de manter a temperatura de reação em 0°C ± 5°C. Observa-se uma pequena quantidade de efervescê ncia. A mistura de reação é aquecida até 10°C ± 5°C e adici ona-se cloreto de cálcio diidrato (2,65 Kg) em porções a uma lenta taxa durante uma hora com a finalidade de manter uma temperatura de reação de 10°C ± 5°C. A reação é deixada aquecer até 20°C ± 5°C du rante uma hora e agitada por um período adicional de 12 horas a 20°C ± 5°C. A reação é resfriada até -5°C ± 5°C, adiciona-se 2N HCl (26, 9 Kg) gelado a uma taxa que mantenha uma temperatura de reação de 0°C ± 5°C. Interrompe-se a agitação de modo a permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior (pH = 1) é removida. O reator é carregado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15,6 Kg) durante cinco minutos. Interrompe-se a agitação de modo a permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior (pH = 8) é removida. O reator é carregado com sulfato de magnésio (2,5 Kg) e agitado durante pelo menos 10 minutos. A mistura é filtrada através de um filtro tipo Nutsche, e condensada sob pressão reduzida de modo a proporcionar o intermediário (5) (1,80 Kg, 66%). Análise calculada para C11H23NO4: C, 56,6 H, 9,94; N, 6,00. Encontrado C, 56,0; H, 9,68; N, 5,96; EMAR (ESI+) esperada para 11H24NO4, [M+H] 234.1705. Encontrado 234.1703; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 6,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H, NH), 4,51 (t, J = 5,8, 5,3 Hz, 1H, NHCHCH2OH), 4,34 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H, CH3CHCH2OH), 3,46 a 3,45, (m, 1H, NHCH), 3,28
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19/42 (dd, J = 10,6, 5,3 Hz, NHCHCHHOH), 3,21 (dd, J = 10,2, 5,8 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 3,16 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 1H, NHCHCHHOH), 3,12 (dd, J = 10,6, 7,1 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 1,53 a 1,50 (m, 1H, CH3CHCHHOH), 1,35 (s, 9H, O(CH3)3, 1,30 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,7 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 1,14 (ddd, J = 13,6, 10,2, 3,4 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125,7 MHz) δ 156,1, 77,9, 50,8, 65,1,67,6, 65,1,35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Pf 92,1°C.
[0066] (2S,4S)-ácido metanossulfônico 2-ter-butóxi carbonil amino-5-metanossulfonilóxi-4-metil pentil éster (6). Um reator de 50 litros é carregado com uma solução de intermediário (5) (5,1 Kg) em 11,8 Kg de acetato de isopropila (i-PrOAc) seguido de um enxágüe com 7,9 Kg adicionais de i-PrOAc. A reação é resfriada até 15°C ± 5°C e adiciona-se trietilamina (TEA) (7,8 Kg) enquanto se mantém a temperatura ajustada. O reator é, ainda, resfriado até 0°C ± 5°C e adiciona-se cloreto de metanossulfonila (MsCl) (6,6 Kg) na solução de reação enquanto se mantém a temperatura ajustada. A reação é agitada durante poucas horas e monitorada até o final por HPLC ou CCF. A reação é bruscamente arrefecida pela adição de uma solução saturada de bicarbonato aquoso e a fase orgânica isolada resultante é lavada sucessivamente com uma solução trietilamina aquosa fria a 10%, solução de HCl aquoso frio, solução saturada de bicarbonato aquoso, e, finalmente, solução saturada de salmoura aquosa. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada a vácuo abaixo de 55°C ± 5°C até que uma pasta aquosa sólida / líquida contendo intermediário (6) seja obtida. A pasta aquosa é usada em bruto na reação subseqüente sem outra caracterização.
[0067] Éster ter-butílico de ácido (3S,5S)-(1-benzil-5-metilpiperidin-3-il)- carbâmico (7). Um reator de 50 litros é carregado com
9,1 Kg de benzilamina pura. O reator é colocado a 55°C e adiciona-se
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20/42 uma solução de intermediário (6) (8,2 Kg) em 1,2-dimetoxietano (DME) (14,1 Kg) ao reator enquanto se mantém uma temperatura de 60°C ± 5°C. Após o término da adição nesta solução, a reação é agitada a 60°C ± 5°C durante várias horas e monitorada até o final por CCF ou HPLC. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis (DME) são removidos por evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo é diluído com 11,7 Kg de uma solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v) e tratado, enquanto se agita, com 18,7 Kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20% (p). Obtém-se uma mistura trifásica mediante decantação. A fase aquosa inferior é removida e a fase intermediária é separada. A fase orgânica superior é coletada e mantida para combinação com extratos provenientes de extrações adicionais. A fase intermediária isolada é extraída duas vezes novamente com porções de 11,7 Kg de uma solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v), sendo que se combina todas as vezes os extratos com a fase orgânica original. Os extratos orgânicos combinados são transferidos para um evaporador giratório e o solvente é removido sob vácuo até que permaneça um resíduo oleoso. O resíduo é, então, purificado através de uma cromatografia preparatória de grande escala para proporcionar o intermediário (7) purificado como um óleo.
[0068] Éster ter-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)carbâmico (8). Uma recipiente de pressão de 40 litros é carregado com 0,6 Kg de paládio sólido úmido a 50% em carbono (E101, 10%, em peso) sob um fluxo de nitrogênio. Uma solução de 3,2 Kg de intermediário (7) em 13,7 Kg de etanol absoluto é, então, carregada no reator sob nitrogênio. O reator é purificado com nitrogênio e, então, pressurizado com hidrogênio a 0,31 MPa (45 psi). A reação é, então, aquecida até 45°C enquanto se mantém uma pressão de hidrogênio de 0,31 MPa (45 psi). A reação é monitorada por CCF ou LC até o
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21/42 final. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, descarregada e purificada com nitrogênio. Os conteúdos do reator são filtrados através de um leito de Celite e os sólidos são lavados com 2,8 Kg de etanol absoluto. O filtrado é concentrado por evaporação rotativa sob vácuo até que se obtenha um sólido ceroso para proporcionar o intermediário (8): CCF Rf (sílica F254, acetato de etila-hexanos 70:30 v/v, mancha de KMnO4) = 0,12; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,31 (br s, 1H), 3,80 a 3,68 (m, 1H), 2,92 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,77 (AB quart, JAB=12,0 Hz, Av=50,2 Hz, 2H), 2,19 (t, J=10,7 Hz, 1H), 1,82 a 1,68 (m, 2H), 1,54 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,25 a 1,15 (m, 1H), 0,83 (d, J=6,6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155,3, 78,9, 54,3, 50,8, 45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H).
B. Síntese de Ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (19):
[0069] Intermediário (12): Um reator é carregado com uma solução de intermediário (11) (1,2 Kg, 7,7 mol, 1,0 eq) em tolueno
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22/42 anidro (12 L) seguido de etileno glicol (1,8 L, 15,7 mol, 4,2 eq) e ácido p-toluenossulfônico sólido (120 g, 10%, em peso). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos e, então, aquecida até refluxo, coleta-se o azeótropo de água/tolueno em um aparelho de captura tipo Dean Stark até que a reação esteja completa conforme determinado pela análise de CCF (15% EtOAc/hexanos v/v). Mediante o término, a reação é resfriada até a temperatura ambiente e despejada em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (6 L). A fase de tolueno orgânico foi removida e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (6 L), água destilada (2 x 6 L) e salmoura aquosa saturada (6 L). A fase orgânica foi removida e seca com MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida de modo a proporcionar o intermediário (12) como um óleo (1,3 Kg, 86%). O material é usado sem purificação adicional em etapas de reação subseqüentes.
[0070] Intermediário (13): Uma reator é carregado com uma solução de intermediário (12) (1,2 Kg, 6,0 mol, 1,0 eq) em tetraidrofurano anidro (12 L) e adiciona-se n-butil lítio (2,5M em hexanos, 2,6 L, 6,6 mol, 1,1 eq) a -40°C, enquanto se mantém esta temperatura no decorrer da adição. A reação é agitada durante ao menos uma hora a -40°C e adiciona-se borato de trim etila (0,9 L, 7,8 mol, 1,3 eq) à mistura, enquanto se mantém a temperatura em -40°C ou abaixo. A mistura de reação é agitada durante ao menos uma hora a -40°C até o término, conforme determinado pela an álise de CCF (EtOAc/hexanos a 30% v/v). A reação é levemente aquecida até -30°C e adiciona-se lentamente ácido acético (3 L). Mediante o término da adição, adiciona-se água (0,5 L) à reação e a mistura é deixada aquecer rapidamente até a temperatura ambiente durante a agitação de um dia para o outro. O solvente orgânico é removido da reação por destilação sob pressão reduzida a 45°C. Adicionaram -se ao resíduo de
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23/42 reação de 3 a 4 volumes de água (6 L) e peróxido de hidrogênio a 30% (0,7 L, 1,0 eq) lentamente à temperatura ambiente fornecendo-se resfriamento para controlar o exoterma. A reação é agitada durante pelo menos uma hora à temperatura ambiente até o término, conforme determinado pela CCF (EtOAc/hexanos a 15% v/v). A mistura de reação é resfriada até 0 a 5°C e o peróxido em exce sso é bruscamente arrefecido com a adição de uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 10% (2 L). A mistura é testada para garantir um resultado negativo para peróxido e a reação é acidificada pela adição de 6N HCl (aq) (1,2 L). A reação é agitada até que a reação de hidrólise esteja completa conforme determinado pela CCF ou análise por RMN. Os sólidos resultantes são coletados através de filtragem por sucção de modo a proporcionar o intermediário (13) como um sólido amarelo (1,0 Kg, 79%).
[0071] Intermediário (14): Um reator é carregado com o intermediário (13) (0,53 Kg, 3,0 mol, 1,0 eq) e dissolvido em tolueno seco (2,7 Kg, 3,1 L). Adiciona-se a esta solução sulfato de dimetila (0,49 Kg, 3,9 mol, 1,30 eq) seguido de carbonato de potássio sólido (0,58 Kg, 4,2 mol, 1,4 eq). A mistura de reação é aquecida até refluxo e mantida durante pelo menos 1 hora até o final, conforme determinado pelo HPLC. Durante este período, observa-se uma vigorosa emissão de gás. A reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água destilada (3,2 L) junto com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq). A fase aquosa é separada e a fase de tolueno restante é extraída mais duas vezes com água destilada (3,2 L) combinada com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq), removendo a fase aquosa de cada vez. A fase orgânica superior é concentrada por destilação a vácuo (< 10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C até que uma solução concentrad a de tolueno seja obtida. A solução resultante é resfriada até a temperatura
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24/42 ambiente, verificada por qualidade e rendimento por HPLC, e conduzida adiante para a próxima etapa na síntese sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (14) suposto, 0,56
Kg).
[0072] Intermediário (15a,b): Um reator é carregado com 1,8 Kg (2,1 L) de tolueno anidro junto com hidreto de sódio (0,26 Kg, 6,6 mol, 2,20 eq) como uma dispersão de 60%, em peso, em óleo mineral. Adiciona-se a esta mistura (0,85 Kg, 7,2 mol, 2,4 eq) carbonato de dietila à medida que a mistura de reação é aquecida até 90°C durante 1 hora. Uma solução de intermediário (14) (~1,0 eq) em tolueno da etapa anterior é adicionada à reação enquanto se mantém uma temperatura de 90°C ± 5°C. Pode-se observar uma emi ssão de gás durante esta adição. Após o término da adição, a reação é agitada durante pelo menos 30 minutos ou até que esteja completa, conforme determinado pela análise por HPLC. Mediante o término, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 10%, em peso, de ácido sulfúrico aquoso (3,8 Kg, 3,9 mol, 1,3 eq) por agitação. Permitese que as fases se separem e a fase aquosa inferior é removida. A fase orgânica restante é concentrada a vácuo (<10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C até que uma solução concentrad a de tolueno seja obtida. A solução resultante é resfriada até a temperatura ambiente e conduzida adiante para a próxima etapa na síntese sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (15a,b) suposto, 0,85 Kg).
[0073] Intermediário (16a,b; 17a,b): Um reator é carregado com uma solução de intermediário (15a,b) (0,85 Kg, ~3,0 mol, ~1,0 eq) em tolueno da etapa anterior. Adiciona-se, então, ao reator dimetil formamida-dimetil acetal (0,54 Kg, 4,5 mol, 1,5 eq) e a solução resultante é aquecida até a temperatura de refluxo (~95 a 105°C). Permite-se que solvente de ebulição inferior (metanol da reação) seja
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25/42 removido por destilação, enquanto a temperatura é mantida a > 90°C. Dá-se continuidade ao aquecimento durante pelo menos 1 hora ou até o término, conforme determinado pela análise por HPLC. Mediante o término, a reação contendo a mistura de intermediário (16a,b) é resfriada até a temperatura ambiente e adiciona-se tolueno (1,8 Kg,
2,1 L) junto com ciclopropilamina (0,21 Kg, 3,6 mol, 1,2 eq) à reação. A reação é agitada à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos até o término, conforme determinado pelo HPLC. Mediante o término, a reação é diluída com 10%, em peso, de ácido sulfúrico aquoso (2,9 Kg, 3,0 mol, 1,0 eq) por agitação, e permite-se, então, que as fases se separem. Remove-se a fase aquosa e a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida (<10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C por destilação. Quando se obtém a concentração desejada, a solução é resfriada até a temperatura ambiente e a solução de tolueno contendo a mistura de intermediário (17a,b) é conduzida adiante para a próxima etapa na síntese sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (17a,b) suposto, ~1,1 Kg).
[0074] Intermediário (18): Um reator é carregado com uma solução da mistura de intermediário (17a,b) (~4,7 Kg, ~3,0 mol) à temperatura ambiente. Adiciona-se ao reator N,Obis(trimetilsilila)acetamida (0,61 Kg, 3,0 mol, 1,0 eq) e a reação é aquecida até a temperatura de refluxo (~105 a 115°C) durante pelo menos 30 minutos ou até o término, conforme determinado pela análise por HPLC. Se não estiver completa, adiciona-se uma quantidade adicional de N,O-bis(trimetilsilila)acetamida (0,18 Kg, 0,9 mol, 0,3 eq) à reação para que se alcance o término. Mediante o término, a reação é resfriada até abaixo de 40°C e remove-se o solvente orgânico sob pressão reduzida (<10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C por destilação até que um precipitado seja
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26/42 formado. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e os sólidos precipitados são isolados através de filtragem por sucção e lavados com água destilada duas vezes (1 x 1,8 L, 1 x 0,9 L). O sólido é seco de modo a proporcionar o intermediário (18) como um sólido branco (0,76 Kg, 82%). O material é usado sem purificação adicional na próxima etapa de reação.
[0075] Intermediário (19): Um reator é carregado com o intermediário sólido (18) (0,76 Kg, ~2,5 mol, ~1,0 eq) à temperatura ambiente seguido de etanol (5,3 Kg, 6,8 L) e 32%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (1,1 Kg, 10 mol). A mistura de reação é colocada em temperatura de refluxo (76 a 80°C), durante este pe ríodo de tempo a mistura se torna, primeiramente, homogênea e, depois, se torna heterogênea. A mistura é aquecida em refluxo durante pelo menos 5 horas ou até o término, conforme determinado pela análise de CCF (EtOAc/hexanos a 15% v/v). Mediante o término, a reação é resfriada até 0°C ± 5°C e isola-se o sólido precipitado por f iltragem e lavado com água destilada (1,7 Kg) seguido de etanol (1,7 Kg). O sólido isolado é seco de modo a proporcionar o intermediário (19) como um sólido branco (0,65 Kg, ~95%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 14,58 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,1 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3 + CFCl3, 292 MHz) δ (ppm): -119. HPLC: 99,5% por área.
C. Síntese de éster quelato de boro do ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20):
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AcO OAc
X /
OMe/^ 19
c. Tolueno, ter-butilmetil éter
20-50°C, filtro [0076] Um reator é carregado com óxido de boro (2,0 Kg, 29 mol) seguido de diluição com ácido acético glacial (8,1 L, 142 mol) e anidrido acético (16,2 L, 171 mol). A mistura resultante é aquecida até a temperatura de refluxo durante pelo menos 2 horas. Os conteúdos de reação são resfriados até 40°C e adiciona-se o i ntermediário (19) sólido de ácido de 7-fluoroquinolona (14,2 Kg, 51 mol) à mistura de reação. A mistura é novamente aquecida até a temperatura de refluxo durante pelo menos 6 horas. O progresso da reação é monitorado por HPLC e NMR. A mistura é resfriada até aproximadamente 90°C e adiciona-se tolueno (45 L) à reação. A reação é adicionalmente resfriada até 50°C e adiciona-se íer-butilmetil éter (19 L) à mistura de reação com a finalidade de promover a precipitação do produto. A mistura é, então, resfriada até 20°C e o produto só lido 19 é isolado por filtragem. Os sólidos isolados são, então, lavados com íer-butilmetil éter (26 L) antes da secagem em um forno a vácuo a 40°C (6,67 kPa (50 torr)). O rendimento do produto obtido para o intermediário (20) nesta reação é de 86,4%. Raman (cm-1): 3084,7, 3022,3, 2930,8, 1709,2, 1620,8, 1548,5, 1468,0, 1397,7, 1368,3, 1338,5, 1201,5, 955,3, 653,9, 580,7, 552,8, 384,0, 305,8. NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 9,22 (s, 1H), 8,38 a 8,33 (m, 1H), 7,54 (t, J=9,8 Hz, 1H), 4,38 a 4,35 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,42 a 1,38 (m, 2H), 1,34 a
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1,29 (m, 2H). CCF (Whatman MKC18F Sílica, 6üA, 200 pm), Fase
Móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : 0,5N NaCI (aq), visualização UV (254/366 nm); Rf=0,4 a 0,5.
D. Acoplamento do ácido 1-cicIopropiI-7-fIuoro-8-metóxi-4-oxo-1,4diidro-quinoIina-3-carboxíIico (20) ao éster ter-butílico de ácido (3S, 5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8), e síntese de sal de malato do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metiI-piperidiniI1-1-cicIopropiI-1,4diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinoIinocarboxíIico (25):
[0077] Um reator é carregado com o intermediário sólido (20) (4,4 Kg, 10,9 mol) seguido de diluição com uma solução de trietilamina (TEA) (2,1 L, 14,8 mol) e intermediário com cadeia lateral de piperidina (8) (2,1 Kg, 9,8 mol) em acetonitrila (33,5 L, 15,7 L/Kg) à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida até aproximadamente 50Ό até que a reação seja julgada como completa. O progresso da reação é monitorado por HPLC ou CCF de fase reversa. Uma vez completa, a
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29/42 reação é resfriada até aproximadamente 35°C e reduz-se o volume de reação até aproximadamente a metade por destilação de acetonitrila sob vácuo entre 0 kPa (0 torr) e 53,3 kPa (400 torr). O reator é, então, carregado com 28,2 Kg de solução de 3,0N NaOH (aq) e a eleva-se a temperatura até aproximadamente 40°C. Dá-se continu idade à destilação sob vácuo entre 1 e 4 horas ou até que não se observe nenhum destilado adicional. A reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e a reação de hidrólise é monitorada por HPLC ou CCF de fase reversa. Mediante o término, a mistura de reação é neutralizada até um pH entre 6 e 8 pela adição de ~4 a 5 Kg de ácido acético glacial. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como um solvente de extração, agita-se a mistura, permite-se que as fases se separem e a fase orgânica de diclorometano é removida. O processo de extração é repetido outras duas vezes usando 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano, coletando-se a fase orgânica inferior de cada vez. A fase aquosa é descartada e os extratos orgânicos são combinados em um único reator. Os conteúdos do reator são aquecidos até 40°C e o volume de reação é reduzido até aproximadamente uma metade por destilação. O reator é, então, carregado com 20,2 Kg de solução de 6,0N HCl (aq), a temperatura é ajustada em 35°C, e dá-se continuidade na agitação durante pelo menos 12 horas de modo a permitir que ocorra a reação de desproteção Boc. A reação é monitorada por HPLC ou CCF de fase reversa. Uma vez completa, a agitação é interrompida e permite-se que as fases se separem. A fase orgânica inferior é removida e reservada. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como um solvente de extração, agita-se a mistura, permite-se que as fases se separem, e a fase orgânica de diclorometano é removida. Os extratos orgânicos são combinados e descartados. A fase aquosa restante é diluída com 18,3 Kg de água
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30/42 destilada e a temperatura é elevada até aproximadamente 50°C. Realiza-se destilação sob vácuo (13,3 kPa (100 torr) a 53,3 kPa (400 torr)) para remover o diclorometano residual da reação. O pH da reação é, então, ajustado para entre 7,8 e 8,1 utilizando-se cerca de 9,42 Kg de solução de 3,0N NaOH (aq), enquanto se mantém a temperatura da reação abaixo de 65°C. A reação é re sfriada até 50°C e os sólidos precipitados são envelhecidos durante pelo menos uma hora antes de resfriar a mistura até a temperatura ambiente. Os sólidos são isolados através de filtragem por sucção e lavados duas vezes com porções de 5,2 Kg de água destilada Os sólidos são secos durante pelo menos 12 horas por sucção e, então, durante um período adicional de 12 horas em um forno de convecção a 55°C. O rendimento obtido para o intermediário (23) neste exemplo é de 3,2 Kg (79%). Um reator é carregado com 3,2 Kg de intermediário sólido (23) e os sólidos são suspensos em 25,6 Kg de etanol a 95% como um solvente. Adiciona-se, então, ao reator 1,1 Kg de ácido D,L-málico sólido (24), e a mistura é aquecida até a temperatura de refluxo (~80°C). Adiciona-se água destilada (~5,7 L) à reação até que se obtenha uma solução completa e adiciona-se 0,2 Kg de carvão vegetal ativado.
[0078] A mistura de reação é passada através de um filtro com a finalidade de se obter clarificação, resfriada até 45°C e mantida durante um período de pelo menos 2 horas para permitir que ocorra cristalização. A mistura de reação é adicionalmente resfriada até 5°C e os sólidos suspensos são isolados através de filtragem por sucção. Os sólidos são, então, lavados com 6,6 Kg de etanol a 95% e secos durante pelo menos 4 horas por sucção sob vácuo. Os sólidos são, então, adicionalmente secos em um forno de convecção durante pelo menos 12 horas a 45°C de modo a proporcionar 3,1 Kg de intermediário (24) (70%). NMR (D2O, 300 MHz) δ (ppm): 8,54 (s, 1H),
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7,37 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,23 a 4,18 (m, 1H), 4,10 a 3,89 (m, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J=12,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J=16,1,
4,1 Hz, 1H), 2,64 a 2,53 (m, 1H), 2,46 (dd, J=16,1, 8,0 Hz, 1H), 2,06 (br s, 1H), 1,87 (d, J=14,4 Hz, 1H), 1,58 a 1,45 (m, 1H), 1,15 a 0,95 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,85 a 0,78 (m, 2H). CCF (Whatman MKC18F Sílica, 60Â, 200 pm), Fase Móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : 0,5N NaCI (aq), visualização UV (254/366 nm); HPLC: Fase Móvel H2O com ácido fórmico/acetonitrila a 0,1% e ácido fórmico a 0,1%, eluição gradiente com H2O/ácido fórmico a 88% até H2O/ácido fórmico a 20%, coluna Zorbax SB-C8 com 4,6 mm x 150 mm, Parte No. 883975.906, taxa de 1,5 mL/min, tempo de funcionamento de 20 min, 292 nm, Detector Modelo G1314A, S/N JP72003849, Bomba Quaternária Modelo G1311A, S/N US72102299, Autoamostrador Modelo G1313A, S/N DE14918139, Degaseificador Modelo G1322A, S/N JP73007229; tempo de retenção aproximado para o intermediário (19): 13,0 min;
tempo de retenção aproximado para o intermediário (20): 11,6min;
tempo de retenção aproximado para o intermediário (21): 16,3min;
tempo de retenção aproximado para o intermediário (22): 18,2min;
tempo de retenção aproximado para o intermediário (23): 8,6 min; tempo de retenção aproximado para o composto (25): 8,6 min;
Exemplo 2. Preparação de Sal e Avaliação de Formas Salinas [0079] Realiza-se uma varredura salina em 100 mg de base livre. As formas salinas isoladas são avaliadas por NMR, análise elementar, TG-DTA, XRD e HPLC. A tabela 1 descreve as características físicas e químicas dessas formas salinas. Conforme mostrado, os sais de malato podem proporcionar um equilíbrio entre a solubilidade, estabilidade e facilidade desejadas de isolamento. Além disso, a utilização de sais de malato pode ajudar na purificação quiral. Portanto, o sal de D,L-malato, D-malato ou L-malato pode proporcionar vantagens diferentes
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32/42 dependendo da natureza da impureza quiral a ser removida. As formas hidratadas podem proporcionar uma melhor umidade em água e estabilidade em estado sólido, bem como uma maior facilidade de isolamento. A utilização das formas anidras pode melhorar a solubilidade aparente e a taxa de dissolução. Portanto, os sais de malato de composto I exibem certas vantagens, incluindo a facilidade de isolamento, capacidade higroscópica reduzida, maior solubilidade em água, maior estabilidade e facilidade de formulação.
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Tabela 1
Forma salina Solubilidade (mg/mL) Facilidade de isolamento Controle de estequiometria salina Controle do estado de hidratação e polimorfismo Comentários
DL-malato, hemiidrato, anidrato 12 (hemiidrato) Isolamento pronto Confiável Facilidade de controle. Facilidade e confiabilidade de isolamento
Tosilato 2 Isolamento pronto Confiável Duas fases identificadas Solubilidade mais baixa
Base livre < 1 Tendência de uma fase para gel N/A Duas fases identificadas Solubilidade mais baixa, dificuldade de isolamento
L-tartarato 7 Isolamento pronto Confiável T rês fases identificadas Dificuldade em controle a forma em estado sólido final
Fumarato 9 Isolamento pronto confiável Pelo menos duas fases identificadas. Dificuldade em controle a forma em estado sólido final
L-glutamato >160 Dificuldade em isolar Pode conter base livre Não realizado Dificuldade em isolar como uma forma sólida
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Forma salina Solubilidade (mg/mL) Facilidade de isolamento Controle de estequiometria salina Controle do estado de hidratação e polimorfismo Comentários
D-glicuronato 8 Degradação Confiável Fase única observada Degradação mediante o aumento em escala
HCl Nãodeterminado Isolamento pronto Sais mistos observados Pelo menos duas fases observadas, fase higroscópica Dificuldade em controle a forma em estado sólido final
Maleato Não isolado Incapaz de isolar como um sólido
Mesilato Não isolado Incapaz de isolar como um sólido
Lactato Não isolado Incapaz de isolar como um sólido
Citrato Não isolado Incapaz de isolar como um sólido
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Exemplo 3: Preparação de sal hemiidrato de D,L-malato de composto I [0080] A. Síntese de sal de D,L-malato de composto I da base livre: Dez gramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido D,L-málico são aquecidos em 105 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C).Adici onam-se quinze mililitros de água enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.
[0081] B. Cristalização do sal de malato existente de composto I: Dez gramas de sal de D,L-malato de composto I são aquecidos em 105 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicionam-se quinze mililitros de água enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá -se continuidade à agitação e ao aquecimento até o sal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos cerca de 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os
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36/42 sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%.
[0082] Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a
75%.
Exemplo 4: Preparação de sal de hidrato de D-malato de composto I [0083] A. Síntese de sal de D-malato de composto I da base livre: Dez gramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido Dmálico são aquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C).Adicionam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%. [0084] B. Cristalização do sal de D-malato existente de composto I: Dez gramas de sal de D-malato de composto I são aquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicionam-se vinte e cinco mililitros de águ a enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continui dade à agitação e ao aquecimento até que o sal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa
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37/42 oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.
Exemplo 5: Preparação de hidrato de L-malato de composto I [0085] A. Síntese de sal de L-malato de composto I da base livre: Dez gramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido Lmálico são aquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicionam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.
[0086] B. Cristalização do sal de L-malato existente de composto I: Dez gramas de sal de D,L-malato de composto I são aquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicionam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que o sal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos
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38/42 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.
Exemplo 6: Preparação de sal anidrato de D-malato de composto I [0087] Aquecem-se 280 mg de sal hemiidrato de D-malato de composto I em 5 mL de metanol seco até 70°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até o sal esteja completamente dissolvido. A solução é, então, deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente com agitação (levando ao menos cerca de 3 horas para resfriar). Os cristais são filtrados e secos sob um expurgo de nitrogênio seco para proteger a amostra contra a umidade durante o processo de secagem.
Exemplo 7: Preparação de sal anidrato de L-malato de composto I [0088] Aquecem-se 200 mg de sal hemiidrato de D-malato de composto I em 2 mL de metanol seco até 70°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até o sal esteja completamente dissolvido. A solução é deixada resfriar bem lentamente até a temperatura ambiente. A solução é agitada por um período estendido até que ocorra cristalização, ou a solução é evaporada com nitrogênio seco de modo a induzir uma cristalização mais rápida para proteger o material contra o ganho de água durante os estágios de cristalização e isolamento.
Exemplo 8: Análise dos polimorfos [0089] Vários polimorfos que podem ser obtidos através do uso dos métodos da presente invenção descritos anteriormente podem ser
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39/42 adicionalmente caracterizados utilizando-se as técnicas descritas a seguir.
[0090] O conteúdo de água é determinado por análise termogravimétrica (TG). Utiliza-se um TGA-7 Perkin-Elmer para gerar amostras de água. As amostras (5 a 12 mg) são administradas sob nitrogênio seco em bandejas de amostra de alumínio a uma taxa de varredura de 5°C/minuto.
[0091] Os teores de umidade observados para o hemiidrato e hidratos, conforme recebido, variam de 1,5% a 3,0%. Os hidratos e hemiidratos podem ser secos para baixar os conteúdos de água e podem, ainda, manter a espectroscopia e assinaturas XRD dos materiais completamente hidratados. Os teores de umidade observados para os anidratos variaram de 0 a 1,0% [0092] Análise de difração de raios X: Realiza-se difração de raios X por pó nas amostras através do uso de um difractômetro de raios X Bruker D5000. O D5000 é equipado com um tubo de raios X com ânodo de Cu de 2,2 kW, um estágio de baixa temperatura Anton Parr TTK-1, e um detector sensível de posição de velocidade alta (PSD). Utiliza-se radiação de Cu K (=1,5418 A) para se obter padrões de pó. Um filtro de níquel com folha metálica dupla é colocado na trajetória de recepção dos raios X para remover a β-radiação K. O material é montado e analisado em um suporte para amostra de carregamento frontal. As varreduras são realizadas ao longo da faixa de 3,5 a 40 2 teta, a um tamanho de etapa de 0,02 durante 0,2 segundo por etapa.
[0093] Análise por Ressonância Magnética Nuclear em Estado
Sólido (SSNMR): Todos os dados registrados em um espectrômetro
Varian 300 Unity Inova equipado com uma ponta de prova CPMAS de mm e rotação de 5 kHz. Os espectros de 75,4 MHz 13C são registrados pelo experimento TOSS (Supressão Total de Bandas
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40/42
Laterais em Rotação) com polarização cruzada e rotação em ângulo mágico (CP/MAS). As amostras não são trituradas, mas diretamente embaladas em rotores de nitreto de silício de 7 mm.
[0094] Análise de Infravermelho (IR): As amostras são analisadas pela técnica granular de divisão que utiliza um espectrômetro BioRad FTS-3000 FTIR com um divisor de feixe KBr. Dezesseis varreduras de referência e amostra são obtidas para cada amostra a uma resolução de número de onda igual a 4. A preparação da amostra consiste em misturar cerca de 1% da amostra com o agente granular adequado (por exemplo, fluorolube para de 4000 a 1350 números de onda, nujol para de 1350 a 450 números de onda) usando um pilão e almofariz de ágata. As amostras podem não ser trituradas antes de se misturarem com o agente granular. As varreduras de referência são obtidas através do uso de discos KBr correspondentes de modo que a amostra granulada fique entre os discos para que se realize a análise da amostra.
Exemplo 9: Características de várias formas salinas [0095] Os sais de malato do ácido 7-[3S-amino-5S-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico podem ser formados e isolados sob condições práticas de fabricação. A utilização do malato quiral para formação de sal (como a mistura racêmica ou formas quiralmente puras) pode, em alguns casos, auxiliar a purificação quiral do ácido 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Como uma classe, os sais de malato são solúveis a moderadamente solúveis em água (pela definição US Pharmacopoeia 28) e exibem uma estabilidade química favorável. As formas hidratadas exibem estabilidade de fase para umidades relativas de até 75% conforme medido por métodos dinâmicos de sorção de vapor e através de estudos em câmara estática de umidade. Utilizando-se os mesmos métodos de teste, as formas de anidrato são mostradas para captar umidade e convertê-la
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41/42 espontaneamente em uma forma hidratada mediante a exposição à umidade.
Sal hemiidrato de D,L-malato de composto I [0096] A estrutura para o hemiidrato de D,L-malato é definitivamente confirmada por difração de raios X com cristal único. A menor unidade desta porção consiste em duas moléculas de ácido 7[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3quinolinocarboxílico, uma molécula de ácido D-málico, uma molécula de ácido L-málico e uma molécula de água.
[0097] A hidratação de água apresenta uma natureza de canal resultante em certa variação de conteúdo de água com umidade relativa.
Sais de hidrato de D-malato e hidrato de L-malato de composto I [0098] O hidrato de D-malato e o hidrato de L-malato podem ser prontamente isolados como sólidos cristalinos dos sistemas solventes aquosos. Um isolamento bem-sucedido requer a utilização do ácido quiralmente puro. Como o hemiidrato de D,L-malato, a água de hidratação aparenta ser semelhante ao canal com conteúdo de água de certa forma dependente da umidade relativa.
Sais de anidrato de D-malato e anidrato de L-malato de composto I [0099] Nenhuma forma dos anidratos foi isolada com cristalitos de tamanho suficiente para gerar altos padrões de qualidade de difração de raios X. Geralmente, o isolamento dos anidratos resulta em um óleo ou cera que se cristalizam lentamente em um material com alta área superficial.
[00100] Os anidratos produzem padrões de pó que estão em consonância com materiais nano-cristalinos. Os padrões de difração de raios X resultantes apresentam sinal muito baixo e picos insolucionáveis. Os anidratos nano-cristalinos com alta área superficial
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42/42 se convertem em formas de hidrato correspondentes mediante exposição à umidade.
[00101] Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos como sendo modificados pelo termo cerca de, e os valores não indicam dígitos significativos.
[00102] Exceto onde indicado em contrário, os artigos um, uma, o e a significam um/uma ou mais.
[00103] Todos os documentos citados na descrição detalhada da invenção estão em sua parte relevante aqui incorporados, a título de referência. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Até o ponto em que qualquer significado ou definição de um termo neste documento escrito entrar em conflito com qualquer significado ou definição do termo em um documento incorporado por referência, o significado ou definição atribuídos ao termo neste documento escrito devem prevalecer.
[00104] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar óbvio aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (25)

1. Sal de malato, caracterizado por ser do ácido (3S,5S)-
7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo3-quinolinocarboxílico.
2. Sal de malato polimórfico do ácido (3S,5S)-7-[3-amino5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3quinolinocarboxílico, caracterizado pelo fato de que há entre cerca de 0% e cerca de 5% de água, em peso, presente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que há entre cerca de 1% e cerca de 5% de água, em peso, presente.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que há entre cerca de 0% e cerca de 2% de água, em peso, presente.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de difração de raios X substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de difração de raios X substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de difração de raios X substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um espectro 13C NMR em estado sólido substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 4.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um espectro 13C NMR em estado sólido substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 5.
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10. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um espectro 13C NMR em estado sólido substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, tendo um espectro 13C NMR em estado sólido substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 7.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 4, tendo um espectro 13C NMR em estado sólido substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 8.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 9.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 10.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 3, tendo um padrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 11.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 4, tendo um padrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 12.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 4, tendo um padrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordo com o padrão da figura 13.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de raios X característicos em cerca de 10,7, cerca de 11,98 e cerca de 12,5 graus 2 teta.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de raios X
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3/3 característicos em cerca de 9,3, cerca de 12,1 e cerca de 22,6 graus 2 teta.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter picos de difração de raios X característicos em cerca de 9,5, cerca de 11,7 e cerca de 12,3 graus 2 teta.
21. Sal polimórfico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em hemiidrato de D,L-malato, hidrato de D-malato, hidrato de L-malato, anidrato de D-malato e anidrato de L-malato.
22. Sal polimórfico hemiidrato de D,L-malato, caracterizado pelo fato de ser de ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3quinolinocarboxílico.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:
(a) uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:
(a) uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 2; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:
(a) uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 22; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
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ZA (1) ZA200807158B (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456279B2 (en) * 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
US8658183B2 (en) * 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
US8211909B2 (en) * 2008-07-01 2012-07-03 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Treatment of antibiotic-resistant bacteria infection
CN101618039B (zh) * 2008-07-02 2012-04-11 太景生物科技股份有限公司 肺炎的治疗药物
US8553466B2 (en) 2010-03-04 2013-10-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Non-volatile memory device, erasing method thereof, and memory system including the same
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CN103145615B (zh) * 2013-03-20 2015-07-29 浙江医药股份有限公司 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
CN114437026A (zh) * 2021-10-26 2022-05-06 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种低组合物杂质的苹果酸奈诺沙星原料药及其制备方法

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5186476A (en) 1975-01-17 1976-07-29 Yoshitomi Pharmaceutical Shinkina kinoronkarubonsanjudotaino seiho
JPS5845426B2 (ja) 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS604820B2 (ja) 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3248506A1 (de) 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4994599A (en) 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS60221484A (ja) 1984-04-17 1985-11-06 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線像変換方法およびその方法に用いられる放射線像変換パネル
DE3420798A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
US4822801A (en) 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4771054A (en) 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS61205258A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS61225181A (ja) 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
AU5427286A (en) 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
IL79189A (en) 1985-06-26 1990-07-12 Daiichi Seiyaku Co Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPS6236377A (ja) 1985-07-03 1987-02-17 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
DE3705621C2 (de) 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62205060A (ja) 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS62215572A (ja) 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPH0717608B2 (ja) 1986-04-25 1995-03-01 杏林製薬株式会社 ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
DE3704907A1 (de) 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
US4780468A (en) 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4997946A (en) 1987-08-18 1991-03-05 Eastman Kodak Company Process for the iodination of hydroxyaromatic and aminoaromatic compounds
JPH0676400B2 (ja) 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US4921857A (en) 1987-09-18 1990-05-01 Merck & Co., Inc. 4-Oxo-4h-quinolizine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0342675B1 (en) 1988-05-19 1995-01-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
JP2844079B2 (ja) 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
EP0366189A3 (en) 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5328908A (en) 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
CA2001203C (en) 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5164402A (en) 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
HU208005B (en) 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5116834A (en) 1990-04-12 1992-05-26 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US5580872A (en) 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
IE911472A1 (en) 1990-05-02 1991-11-06 Abbott Lab Quinolizinone type compounds
US5726182A (en) 1990-05-02 1998-03-10 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
JPH0778065B2 (ja) 1990-07-06 1995-08-23 杏林製薬株式会社 （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
US5072001A (en) 1990-11-30 1991-12-10 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted 3-pyrraidine acetic acid derivatives useful as intermediates
US5258528A (en) 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
US5364861A (en) 1990-11-30 1994-11-15 Warner-Lambert Company Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1993-01-21 Bayer Ag 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren
WO1993013091A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
EP0550016A1 (en) 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
DE4230804A1 (de) 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4234078A1 (de) 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
KR0148277B1 (ko) 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4301246A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DE4301245A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Fluor-trifluormethylbenzoesäure-Derivate
CA2152828A1 (en) 1993-03-16 1994-07-07 Shin-Ichi Uesato 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives
TW252107B (pt) 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
ATE217309T1 (de) 1993-10-14 2002-05-15 Abbott Lab Verbindungen des chinolizinon-typs
KR100371723B1 (ko) 1994-08-12 2003-03-15 도야마 가가쿠 고교 가부시키가이샤 신규한퀴놀론-또는나프틸리돈-카복실산유도체또는그의염
CA2212226A1 (en) 1995-02-02 1995-08-10 Katsumi Chiba Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
JP3745433B2 (ja) 1995-02-02 2006-02-15 第一製薬株式会社 複素環式化合物
EP1304329B1 (en) 1995-02-02 2008-10-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
IL122296A0 (en) 1995-06-06 1998-04-05 Abbott Lab Quinolizinone type compounds
IT1279532B1 (it) 1995-07-24 1997-12-16 Mediolanum Farmaceutici Spa Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici
ES2258780T3 (es) 1995-11-22 2006-09-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de aminocicloalquilpirrolidina sustituidos.
PT947513E (pt) 1996-10-25 2004-09-30 Daiichi Seiyaku Co Derivados de amina triciclicos
US6274592B1 (en) 1997-02-04 2001-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid
IL132982A0 (en) 1997-05-21 2001-03-19 Daiichi Seiyaku Co Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
MY119816A (en) 1997-05-30 2005-07-29 Daiichi Seiyaku Co Substituted cyclobutylamine derivatives
KR100241673B1 (ko) 1997-08-09 2000-03-02 김충섭 퀴놀리진 카르복실산 유도체
EP1015445B1 (en) 1997-09-15 2009-02-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
BR0017010A (pt) 2000-01-24 2002-11-05 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos 3-aminoquinazolin-2,4-diona
AU3089102A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
JP4250353B2 (ja) 2001-06-22 2009-04-08 エドワーズ株式会社 真空ポンプ
US6900224B2 (en) 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6803469B2 (en) 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
JP2007522093A (ja) * 2003-09-22 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ７−アミノアルキリデニル−複素環式キノロンおよびナフチリドン
US7732612B2 (en) 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
KR101030202B1 (ko) * 2006-03-28 2011-04-22 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates

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