RU2417222C2 - Соли яблочной кислоты и полиморфы (3s,5s)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - Google Patents
Соли яблочной кислоты и полиморфы (3s,5s)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2417222C2 RU2417222C2 RU2008134544/04A RU2008134544A RU2417222C2 RU 2417222 C2 RU2417222 C2 RU 2417222C2 RU 2008134544/04 A RU2008134544/04 A RU 2008134544/04A RU 2008134544 A RU2008134544 A RU 2008134544A RU 2417222 C2 RU2417222 C2 RU 2417222C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- malate
- compound
- reaction
- salt
- salt according
- Prior art date
Links
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 30
- AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N nemonoxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@@H](N)C[C@H](C)C2)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 AVPQPGFLVZTJOR-RYUDHWBXSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 12
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- QSVWKBUDZWXCAX-HSHFZTNMSA-N (2R)-2-hydroxybutanedioic acid hydrate Chemical compound O.C([C@H](O)CC(=O)O)(=O)O QSVWKBUDZWXCAX-HSHFZTNMSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QSVWKBUDZWXCAX-DKWTVANSSA-N O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QSVWKBUDZWXCAX-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 3
- -1 (3S,5S)-7-[3-amino-5-methylpiperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinoline carboxylic acid malate salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 BZHFSDYKFLNPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 CC*CNCNCCCCC* Chemical compound CC*CNCNCCCCC* 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNALVHVMBXLLIY-IUCAKERBSA-N tert-butyl n-[(3s,5s)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-quinolin-2-one Chemical class N1C(=O)C=CC2=CC(N)=CC=C21 BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPUYLRKSSJSKZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-8-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC(=O)NC2=C1C=C(N)C=C2C CPPUYLRKSSJSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDLAHPTTPKYQV-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 YGDLAHPTTPKYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-M D-glucopyranuronate Chemical compound OC1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052810 boron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000002895 cranial sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002707 nanocrystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XCMHWWZDAXHISG-HOCLYGCPSA-N tert-butyl n-[(3s,5s)-1-benzyl-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 XCMHWWZDAXHISG-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к малатным солям (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и ее полиморфам. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей описанные соли и полиморфы, которые могут найти свое применение в медицине для лечения или профилактики инфекционных расстройств. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 13 ил., 1 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к солям яблочной кислоты (малатам) и различным полиморфным формам солей яблочной кислоты и (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и их фармацевтическим композициям.
Известный уровень техники
Антимикробные хинолоновые соединения, (3S,5S)-7-[3-амино-5-метил-пиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота и (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, раскрыты в патенте США №6329391, который целиком включен в данное описание в качестве ссылки. Синтез различных хинолоновых соединений описан в литературе, например патент США №6329391; патент США №6803469; В. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem., Vol.35, pp.198-200 (1992); V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolones: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., Vol.39, pp.436-445 (1996); V. Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinoloues as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol.39, pp.4952-4957 (1996)).
Вышеупомянутые соединения пригодны для лечения микробных инфекций. Однако остается неизвестным, какие солевые формы дают препараты, пригодные для производства фармацевтически приемлемой композиции. Таким образом, существует техническая потребность в разработке пригодных солевых форм и полиморфов этих антимикробных соединений.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к солям яблочной кислоты и
(3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (тут и далее Соединение I, см. также промежуточное соединение (23) в разделе D детального описания изобретения).
В одном аспекте, изобретение относится к полиморфным солям яблочной кислоты Соединения I, в которых присутствует от примерно 0% до примерно 5 мас.% воды.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, в которой присутствует от примерно 1% до примерно 5 мас.% воды.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, в которой присутствует от примерно 0% до примерно 2 мас.% воды.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 1.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 2.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 3.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей 13С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 4.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 5.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 6.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 7.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 8.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 9.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 10.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 11.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 12.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 13.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 10,7, примерно 11,98 и примерно 12,5 градусов 2-тета.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,3, примерно 12,1 и примерно 22,6 градусов 2-тета.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,5, примерно 11,7 и примерно 12,3 градусов 2-тета.
В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли, выбранной из группы, состоящей из D,L-малата полугидрата, D-малата гидрата, L-малата гидрата, D-малата безводного и L-малата безводного.
В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей безопасное и эффективное количество полиморфа, соответствующего любому из вышеописанных полиморфов, и фармацевтически приемлемого носителя.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекционного расстройства человека или другого животного, нуждающегося в таком лечении, включающему идентификацию человека или другого животного, нуждающегося в лечении или профилактике инфекционного расстройства, и введение человеку или другому животному безопасного и эффективного количества Соединения по п.1.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.
Фигура 2 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.
Фигура 3 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.
Фигура 4 изображает типичный твердофазовый спектр 13С ЯМР полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.
Фигура 5 изображает типичный твердофазовый спектр 13С ЯМР полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.
Фигура 6 изображает типичный твердофазовый спектр 13С ЯМР полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.
Фигура 7 изображает типичный твердофазовый спектр 13С ЯМР полиморфной соли D-малата Соединения I безводного.
Фигура 8 изображает типичный твердофазовый спектр 13С ЯМР полиморфной соли L-малата Соединения I безводного.
Фигура 9 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.
Фигура 10 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.
Фигура 11 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.
Фигура 12 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D-малата Соединения I безводного.
Фигура 13 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли L-малата Соединения I безводного.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение описывает различные соли яблочной кислоты и разные полиморфы соли яблочной кислоты. Выбор фармацевтически приемлемой соли с желательными характеристиками, например растворимостью, стабильностью, удобством составления композиций, требует проведения оценки многих солей и образуемых ими полиморфов (см. Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. Edited by P.H.Stahl, C.G.Wermuth (Wiley-VCH, Zurich, 2002)).
Твердые вещества существуют в аморфных или кристаллических формах. В случае кристаллических форм молекулы расположены в узлах 3-мерной решетки. Когда соединение кристаллизуется из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с различными конфигурациями пространственной решетки, причем такая способность называется "полиморфизмом", а разные кристаллические формы индивидуально называются "полиморфами". Разные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга по одному или больше физическим свойствам, таким как растворимость и скорость растворения, абсолютная плотность, форма кристаллов, поведение при сжатии, текучесть и/или стабильность в твердом состоянии.
Кристаллизация
В промышленных масштабах кристаллизация производится путем осуществления манипуляций с раствором таким образом, чтобы превысить предел растворимости для требуемого соединения. Это может быть достигнуто различными способами, например путем растворения соединения при относительно высокой температуре и затем охлаждения раствора до состояния ниже предела насыщения. Альтернативно объем жидкости может быть уменьшен путем кипячения, выпаривания при давлении окружающей среды, вакуумным высушиванием или другими средствами. Растворимость соединения, представляющего интерес, может быть уменьшена путем прибавления антирастворителя или растворителя, в котором соединение проявляет пониженную растворимость, или смеси таких растворителей. Другим вариантом может быть регулировка рН для снижения растворимости. Детальное описание кристаллизации приведено в Crystallization, 3rd edition, J.W.Mullens, Butterworth-Heineman Ltd, 1993, ISBN 0750611294.
Если желательно, чтобы образование соли протекало параллельно кристаллизации, то прибавление соответствующей кислоты или основания может приводить к прямой кристаллизации желательной соли, если соль является менее растворимой в реакционной среде, чем исходный материал. Аналогично завершение реакции синтеза в среде, в которой конечная желательная форма является менее растворимой, чем реагенты, может обеспечить возможность прямой кристаллизации конечного продукта.
Оптимизация кристаллизации может включать затравливание среды кристаллизации кристаллами желательной формы. Дополнительно, многие процессы кристаллизации используют комбинации вышеописанных стратегий. Примером может быть растворение соединения, представляющего интерес, в растворителе при высокой температуре, с последующим контролируемым прибавлением антирастворителя в объеме, достаточном для того, чтобы привести систему в состояние ниже уровня насыщения. После этого могут быть добавлены затравочные кристаллы желательной формы и, при сохранении затравочных кристаллов в интактном виде, система охлаждается для протекания кристаллизации.
Фармацевтические композиции и способы использования
Данное изобретение также предусматривает способы лечения или профилактики инфекционного расстройства человека или другого животного субъекта путем введения безопасного и эффективного количества соли или полиморфа указанному субъекту. В используемом тут значении "инфекционное расстройство" означает любое расстройство, характеризующееся присутствием микробной инфекции. Предпочтительными способами по настоящему изобретению являются способы лечения бактериальных инфекций. Такие инфекционные расстройства включают (например) инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха (такие как острый средний отит), инфекции черепных синусов, глазные инфекции, инфекции полости рта (такие как инфекции зубов, десен и слизистой), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, инфекции мочеполовой системы, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, септицемию, сепсис, перитонит, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику при хирургии и антибактериальную профилактику у послеоперационных пациентов или у пациентов с ослабленным иммунитетом (таких как пациенты, получающие противоопухолевую химиотерапию или пациенты с пересадкой органов).
Соли или полиморфы по изобретению могут быть введены для лечения или для предотвращения различных микробных болезней. Фармацевтическая композиция может включать
(a) безопасное и эффективное количество соли или полиморфа по изобретению и
(b) фармацевтически приемлемый носитель.
Термин "лечение" используется в данном изобретении для обозначения того, что введение соединения по настоящему изобретению облегчает болезнь или расстройство у хозяина. Таким образом, термин "лечение" включает предотвращение возникновения расстройства у хозяина, особенно, если хозяин имеет предрасположенность к развитию болезни, но диагноз болезни еще не был установлен; ингибирование расстройства и/или облегчение или обращение расстройства. Постольку поскольку способы по настоящему изобретению направлены на предотвращение расстройства, следует понимать, что термин "предотвращать" не требует полного прекращения болезненного состояния (см. Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Скорее, в используемом тут значении, термин предотвращение охватывает способность квалифицированного специалиста идентифицировать популяцию, восприимчивую к расстройствам, таким образом, чтобы введение соединений по настоящему изобретению могло происходить до начала болезни. Термин не подразумевает, что болезненного состояния можно будет полностью избежать. Соединения, идентифицированные способами скрининга по настоящему изобретению, могут быть введены в сочетании с другими соединениями.
Безопасность и терапевтическая эффективность идентифицированных соединений могут быть определены с помощью стандартных процедур, использующих технологии in vitro или in vivo. Соединения, проявляющие достаточные терапевтические показатели, могут быть предпочтительными, хотя соединения с недостаточными в других отношениях терапевтическими показателями также могут оказаться полезными. Данные, полученные с помощью токсикологических и фармакологических методик in vitro и in vivo, могут быть использованы для составления композиций с количественным диапазоном доз. Эффективность соединения может быть дополнительно оценена на животных моделях или в клинических испытаниях на пациентах.
"Безопасное и эффективное количество" соединения по изобретению представляет собой количество, эффективно ингибирующее микробный рост в очаге инфекции, подвергаемому лечению у хозяина, с приемлемыми побочными эффектами (такими как токсичность, раздражение или аллергическая реакция). Конкретная величина "безопасного и эффективного количества" будет меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, лечение которого проводится, физическое состояние пациента, продолжительность лечения, характер сопутствующей терапии (если она проводится), конкретный вид используемой дозированной формы, используемый эксципиент(ы) и схема введения доз, желательная для композиции.
В используемом тут значении "фармацевтически приемлемый носитель" должен включать растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и антигрибковые агенты, изотонические средства и агенты замедления всасывания и т.д., совместимые с фармацевтическим введением. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известено из уровня техники. За исключением любой возможной обычной несовместимости среды или агента с соединением, такие среды могут быть использованы в композициях по изобретению. Дополнительные соединения также могут быть включены в композиции. Фармацевтическая композиция по изобретению составляется так, чтобы она была совместимой с ее предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, внутримышечное), пероральное, с помощью ингаляции, трансдермальное (местное), через слизистую и ректальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфид натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН может быть отрегулирован с помощью пригодных кислот или оснований. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, разовые шприцы или флаконы с многократными дозами, изготовленные из стекла или пластика.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых компонентов) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления предназначенных для немедленного приема стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Для внутривенного введения пригодные носители включают физиологический раствор, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). Композиция может быть стерильной и быть жидкой в такой степени, чтобы существовала возможность простого введения шприцем. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль) и их пригодные смеси. Текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытий, таких как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц, в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение микробного роста может быть достигнуто с помощью различны антибактериальных и антигрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала. В состав могут входить изотонические агенты, например, сахара многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, и хлорид натрия. Замедленное всасывание композиций для инъекций может быть достигнуто путем включения в композиции агента, замедляющего всасывание, например алюминия моностеарата и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией фильтрацией. Дисперсные среды могут быть приготовлены путем включения соединения в стерильный носитель, который может содержать основную дисперсионную среду и другие ингредиенты. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительные способы приготовления включают вакуумное высушивание и лиофилизацию, которые позволяют получить порошок соединения плюс любые дополнительные желательные ингредиенты из их предварительно стерилизованных фильтрацией растворов.
Композиции для ухода за полостью рта могут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения агенты могут быть заключены в энтеросолюбильные формы для прохождения через желудок или на них может быть нанесено дополнительное покрытие или приготовлены смеси для высвобождения в конкретном участке желудочно-кишечного тракта известными способами. Для перорального терапевтического введения соединение может быть объединено с эксципиентами и использовано в форме таблеток, лепешек или капсул. Композиции для ухода за полостью рта также могут быть приготовлены с использованием текучего носителя для применения в качестве жидкости для полоскания рта, в которой соединение в текучем носителе наносится орально и используется для полоскания и отхаркивания или проглатывается. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные материалы могут быть включены в состав композиций. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и т.д. могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединений аналогичного характера: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, распушивающий агент, такой как альгиновая кислота, PrimogelTM или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидная двуокись кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин или вкусовой агент, такой как ароматизатор со вкусом перечной мяты, апельсина, или метилсалицилат.
Для введения путем ингаляции соединения могут быть доставлены в форме аэрозольного спрея из контейнера или дозатора, находящихся под давлением, которые содержат пригодный вытеснитель, например газ, такой как двуокись углерода, или с помощью распылителя.
Системное введение также может быть осуществлено трансмукозальными или трансдермальными средствами. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции могут быть использованы пенетранты, соответствующие барьеру, через который необходимо пройти. Такие пенетранты хорошо известны специалистам и включают, например, для трансмукозального введения поверхностно-активные вещества, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения соединения могут быть изготовлены в виде жидких мазей, мазей, гелей или кремов, как хорошо известно специалистам.
Соединения также могут быть приготовлены в форме суппозиториев (например, с обычными основами суппозиториев, такими как масло какао и другие глицериды) или удерживающих клизм для ректальной доставки.
В одном варианте исполнения соединения готовят с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как композиции с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этилен-винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких композиций понятны специалистам. Липосомальные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей.
Может быть предпочтительным изготовление композиций для перорального или парентерального введения в виде дозированных форм для простоты введения и однородности доз. "Дозированная лекарственная форма" в используемом тут значении относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве разовых доз для субъекта, лечение которого проводится, причем каждая доза содержит предварительно определенное количество соединения, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с фармацевтическим носителем. Характеристики дозированных лекарственных форм по изобретению могут определяться и могут зависеть от характеристик соединения, конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и ограничений, присущих технологиям приготовления таких соединений для лечения животных.
Примеры
Пример 1. Синтез (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и ее малатной соли.
А. Синтез трет-бутилового сложного эфира (3S,5S)-(5-метилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты (8).
2-Метиловый сложный эфир (2S)-1-(1,1-диметилэтил)-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (2). Загружают в реактор на 50 л соединение (1) (5,50 кг, 42,60 моль), метанол (27 л) и охлаждают до 10-15°С. Добавляют тионилхлорид (10,11 кг, 2,0 экв.) через капельную воронку в течение 65 мин с наружным охлаждением для поддержания температуры <30°С. Полученный раствор перемешивают при 25°С + 5°С в течение 1,0 часа, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении. Полученную вязкую маслянистую жидкость подвергают азеотропной перегонке с этилацетатом (3×2,5 л) для удаления остатков метанола. Остаток растворяют в этилацетате (27,4 л), загружают в реактор на 50 л и нейтрализуют прибавлением триэтиламина (3,6 кг) из капельной воронки в течение 30 минут. Температуру нейтрализации поддерживают ниже 30°С с помощью внешнего охлаждения. Полученную суспензию триэтиламина гидрохлорида удаляют фильтрацией и осветленный маточный раствор загружают в реактор на 50 л вместе с DMAP (0,53 кг). Прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (8,43 кг) через подогреваемую горячей водой капельную воронку на протяжении периода 30 мин с внешним охлаждением для поддержания температуры примерно 20-30°С. Реакция заканчивается через 1 час по результатам анализа методом ТСХ. Органическую фазу промывают охлажденной льдом IN HCl (2×7,5 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1×7,5 л) и осушают над сульфатом магния. Смесь фильтруют через нутч-фильтр и этилацетат удаляют при пониженном давлении, получая суспензию кристаллического вещества, которую тритурируют с МТВЕ (10,0 л) и фильтруют, получая промежуточное соединение (2) в виде белого твердого вещества (5,45 кг, 52,4%). Анализ. Рассчитано для C11H17NO5: С 54,3; Н 7,04; N 5,76. Найдено: С 54,5; Н 6,96; N 5,80. HRMS (масс-спектроскопия высокого разрешения) (ESI+): ожидается для C11H18NO5, [M+H] 244,1185; найдено: 244,1174; 1Н ЯМР (СDСl3, 500 МГц): δ=4,54 (дд, J=3,1, 9,5 Гц, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,41 (ддд, 1Н, J=17,6, 9,5, 3,7), 2,30-2,23 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н); 13С ЯМР (CDCl3, 125,70 МГц): δ 173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5, 31,1,27,9, 21,5. Т.пл. 70,2°С.
2-Метиловый сложный эфир (2S,4Е)-1-(1,1-диметилэтил)-4-[(диметиламино)метилен]-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (3). Загружают в реактор на 50 л промежуточное соединение (2) (7,25 кг, 28,8 моль), DME (6,31 кг) и реагент Бредерека (Bredereck) (7,7 кг, 44,2 моль). Раствор перемешивают и нагревают до 75°С±5°С в течение по меньшей мере трех часов. Ход реакции контролируют методом ВЭЖХ. Реакцию охлаждают до 0°С±5°С в течение часа, за это время образуется осадок. Смесь выдерживают при 0°С±5°С в течение одного часа, фильтруют через нутч-фильтр и продукт высушивают в вакуумной печи в течение по меньшей мере 30 часов при 30°С±5°С, получая промежуточное соединение (3) в виде белого кристаллического твердого вещества (6,93 кг, 77,9%). Анализ. Рассчитано для C14H22N2O5: С 56,4; Н 7,43; N 9,39. Найдено: С 56,4; Н 7,32; N 9,48; HRMS (ЕSI+): Ожидается для C14H22N2O5, [M+H] 299,1607. Найдено: 299,1613; 1Н ЯМР (СDСl3, 499,8 МГц) δ=7,11 (с, 1Н), 4,54 (дд, 1Н, J=10,8, 3,6), 3,74 (с, 3Н), 3,28-3,19 (м, 1Н), 3,00 (с, 6Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н); 13С ЯМР (CDCl3, 125,7 МГц) δ=172,6, 169,5, 150,5, 146,5, 90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1, 26,3. Т.пл. 127,9°С.
2-Метиловый сложный эфир (2S,4S)-1-(1,1-диметилэтил)-4-метил-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (4). Реактор Pfaudler емкостью 10 галлонов пассивируют азотом и загружают 5% порошкообразным палладием на угле ESCAT 142 (50% во влажном состоянии, 0,58 кг во влажном состоянии), промежуточным соединением (3) (1,89 кг, 6,33 моль) и изопропанолом (22,4 кг). Реакционную смесь перемешивают под атмосферой водорода с давлением 45 psi при 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита (0,51 кг) на нутч-фильтре для удаления катализатора. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении, получая вязкую маслянистую жидкость, которая со временем кристаллизуется, получают соединение 4 (1,69 кг, 100%) в виде 93:7 диастереомерной смеси. Образец смеси продукта очищают методом препаративной ВЭЖХ, получая материал для аналитических данных. Анализ. Рассчитано для C12H19NO5: С 56,0; Н 7,44; N 5,44. Найдено: С 55,8; Н 7,31; N 5,44; MS (ESI+): Ожидается для C12H19NO5, [M+H] 258,1342. Найдено: 258,1321; 1Н ЯМР (СDСl3, 499,8 МГц) δ=4,44 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,60-2,48 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 13С ЯМР (CDCl3, 125,7 МГц) δ=175,7, 172,1, 149,5, 83,6, 57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Т.пл. 89,9°С.
трет-Бутиловый сложный эфир (1S,3S)-(4-гидроксил-1-гидроксиметил-3-метил6утил)карбаминовой кислоты (5). Загружают в реактор на 50 л промежуточное соединение (4) (3,02 кг, 11,7 моль), абсолютный этанол (8,22 кг) и МТВЕ (14,81 кг). Раствор перемешивают и охлаждают до 0°С±5°С и добавляют борогидрид натрия (1,36 кг, 35,9 моль) маленькими порциями для поддержания температуры реакции на уровне 0°С±5°С. Наблюдается незначительное газовыделение. Реакционную смесь нагревают до 10°С±5°С и добавляют кальция хлорид дигидрат (2,65 кг) порциями с малой скоростью на протяжении часа, чтобы поддерживать температуру реакции на уровне 10°С±5°С. Реакции позволяют нагреться до 20°С±5°С в течение одного часа и перемешивают дополнительно в течение 12 часов при 20°С±5°С. Реакцию охлаждают до -5°С±5°С, добавляют охлажденную на льду 2N НСl (26,9 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции на уровне 0°С±5°С. Перемешивание прекращают, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу (рН=1) удаляют. Загружают в реактор водный насыщенный бикарбонат натрия (15,6 кг) в течение пяти минут. Перемешивание прекращают, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу (рН=8) удаляют. Загружают в реактор сульфат магния (2,5 кг) и перемешивают в течение по меньшей мере 10 минут. Смесь фильтруют через нутч-фильтр и конденсируют при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (5) (1,80 кг, 66%). Анализ. Рассчитано для С11Н23НO4: С 56,6 Н 9,94; N 6,00. Найдено: С 56,0; Н 9,68; N 5,96; HRMS (ESF+): ожидается для C11H23NO4, [M+H] 234,1705. Найдено: 234,1703; 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ=6,34 (д, J=8,9 Гц, 1Н, NH), 4,51 (т, J=5,8, 5,3 Гц, 1Н, NHCHCH2OH), 4,34 (т, J=5,3, 5,3 Гц, 1Н, СН3СНСН2ОН), 3,46-3,45, (м, 1Н, NHCH), 3,28 (дд, J=10,6, 5,3 Гц, NHCHCHHOH), 3,21 (дд, J=10,2, 5,8 Гц, 1Н, СН3СНСННОН), 3,16 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1Н, NHCHCHHOH), 3,12 (дд, J=10,6, 7,1 Гц, 1Н, СН3СНСННОН), 1,53-1,50 (м, 1Н, СН3СНСННОН), 1,35 (с, 9Н, O(СН3)3, 1,30 (ддд, J=13,9, 10,2, 3,7 Гц, 1Н, NHCHCHHCH), 1,14 (ддд, J=13,6, 10,2, 3,4 Гц, 1Н, NHCHCHHCH), 0,80 (д, J=6,6 Гц, 3Н, СН3); 13С ЯМР (СDСl3, 125,7 МГц) δ 156,1, 77,9, 50,8, 65,1,67,6, 65,1, 35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Т.пл. 92,1°С.
2-трет-Бутоксикарбониламино-5-метансульфонилокси-4-метилпентиловый сложный эфир (2S,4S)-метансульфоновой кислоты (6). Загружают в реактор на 50 л раствор промежуточного соединения (5) (5,1 кг) в изопропилацетате (i-PrOAc) 11,8 кг с последующим промыванием дополнительными 7,9 кг i-PrOAc. Реакцию охлаждают до 15°С±5°С и добавляют триэтиламин (TEA) (7,8 кг), поддерживая заданную температуру. Реактор далее охлаждают до 0°С±5°С и добавляют к реакционному раствору метансульфонилхлорид (MsCl) (6,6 кг), поддерживая заданную температуру. Реакцию перемешивают в течение нескольких часов и контролируют завершение методом ВЭЖХ или ТСХ. Реакцию гасят прибавлением насыщенного водного раствора бикарбоната и полученную изолированную органическую фазу промывают последовательно холодным 10% водным раствором триэтиламина, холодным водным раствор НСl, холодным насыщенным водным раствором бикарбоната и наконец насыщенным водным солевым раствором. Органическую фазу высушивают, фильтруют и концентрируют под вакуумом при температуре ниже 55°С±5°С до получения суспензии твердого вещества/жидкости, содержащей промежуточное соединение (6). Суспензию используют в неочищенном виде для следующей реакции без проведения дополнительных анализов.
трет-Бутиловый сложный эфир (3S,5S)-(1-бензил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (7). Загружают в реактор на 50 л 9,1 кг неразбавленного бензиламина. Реактор доводят до температуры 55°С и добавляют в реактор раствор промежуточного соединения (6) (8,2 кг) в 1,2-диметоксиэтане (DME) (14,1 кг), поддерживая температуру 60°С±5°С. После завершения прибавления этого раствора реакцию перемешивают при 60°С±5°С в течение нескольких часов и контролируют завершение методами ТСХ или ВЭЖХ. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и летучие вещества (DME) удаляют на роторном испарителе под вакуумом. Остаток разводят 11,7 кг 15% (об./об.) раствора этилацетат/гексаны и обрабатывают, при перемешивании, 18,7 кг 20% (мас.) водным раствором карбоната калия. После отстаивания получают трехфазную смесь. Донную водную фазу удаляют и среднюю фазу отставляют. Верхнюю органическую фазу собирают и сохраняют для объединения с экстрактами, полученными при дополнительном экстрагировании. Изолированную среднюю фазу экстрагируют дважды порциями по 11,7 кг 15% (об./об.) раствора этилацетат/гексаны, каждый раз объединяя экстракты с первоначальной органической фазой. Объединенные органические экстракты переносят в роторный испаритель и растворитель удаляют под вакуумом до получения маслянистого остатка. Остаток затем очищают методом крупномасштабной препаративной хроматографии, получая очищенное промежуточное соединение (7) в виде маслянистой жидкости.
трет-Бутиловый сложный эфир (3S,5S)-(5-метилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты (8). Сосуд высокого давления на 40 л загружают 0,6 кг 50% влажным твердым палладием на угле (Е101, 10 мас.%) в потоке азота. Раствор 3,2 кг промежуточного соединения (7) в 13,7 кг абсолютного этанола затем загружают в реактор под азотом. Реактор продувают азотом и затем закачивают водородом до давления 45 psi. Реакцию затем нагревают до 45°С, поддерживая давление водорода, равное 45 psi. Реакцию контролируют методом ТСХ или ЖХ до завершения. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды, сбрасывают давление и продувают азотом. Содержимое реактора фильтруют через слой целита и твердые вещества промывают 2,8 кг абсолютного этанола. Фильтрат концентрируют с помощью роторного испарителя под вакуумом до воскообразного твердого вещества, получая промежуточное соединение (8): ТСХ Rf (Silica F254, 70:30 об./об. этилацетат-гексаны, окрашивание KМnO4)=0,12; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,31 (шир.с, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н), 2,92 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 2,77 (АВ кварт, JAB=12,0 Гц, Δν=50,2 Гц, 2Н), 2,19 (т, J=10,7 Гц, 1Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,54 (шир.с, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,25-1,15 (м, 1Н), 0,83 (д, J=6,6 Гц, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СDСl3) δ 155,3, 78,9, 54,3, 50,8, 45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H).
В. Синтез 1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (19):
Промежуточное соединение (12). Загружают в реактор раствор промежуточного соединения (11) (1,2 кг, 7,7 моль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (12 л) с последующим добавлением этиленгликоля (1,8 л, 15,7 моль, 4,2 экв.) и твердой п-толуолсульфоновой кислоты (120 г, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 30 минут и затем нагревают до кипения с обратным холодильником, собирая азеотропную смесь вода/толуол в аппарат ловушки типа Дина-Старка до завершения реакции по результатам анализа методом ТСХ (15% EtOAc/гексаны об./об.). После завершения, реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в водный раствор бикарбоната натрия (6 л). Органическую фазу толуола удаляют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (6 л), дистиллированной водой (2×6 л) и насыщенным водным рассолом (6 л). Органическую фазу удаляют и осушают над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (12) в виде маслянистой жидкости (1,3 кг, 86%). Материал используется без дополнительной очистки на последующих стадиях реакции.
Промежуточное соединение (13). Загружают в реактор раствор промежуточного соединения (12) (1,2 кг, 6,0 моль, 1,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (12 л) и добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 2,6 л, 6,6 моль, 1,1 экв.) при -40°С, поддерживая эту температуру на протяжении добавления. Реакцию перемешивают в течение по меньшей мере одного часа при -40°С и прибавляют к смеси триметилборат (0,9 л, 7,8 моль, 1,3 экв.), поддерживая температуру равной или ниже -40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение по меньшей мере одного часа при -40°С до завершения реакции по результатам анализа методом ТСХ (30% ЕtOАс/гексаны об./об.). Реакцию слегка нагревают до -30°С и медленно прибавляют уксусную кислоту (3 л). После завершения прибавления в реакцию добавляют воду (0,5 л) и смеси позволяют быстро нагреться до температуры окружающей среды, оставляя ее при перемешивании в течение ночи. Органический растворитель удаляют из реакции перегонкой при пониженном давлении при 45°С. К остатку реакции прибавляют 3-4 объема воды (6 л) и, медленно, 30% перекись водорода (0,7 л, 1,0 экв.) при температуре окружающей среды при охлаждении для контроля экзотермической реакции. Реакцию перемешивают в течение по меньшей мере часа при температуре окружающей среды до завершения при определении методом ТСХ (15% ЕtOАс/гексаны об./об.). Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и избыток пероксида гасят добавлением 10% водного раствора бисульфита натрия (2 л). Смесь тестируют для подтверждения отрицательного результата определения пероксида и реакцию подкисляют прибавлением 6N НСl (водн.) (1,2 л). Реакцию перемешивают до завершения реакции гидролиза при определении методом ТСХ или ЯМР-анализа. Полученные твердые вещества собирают вакуумной фильтрацией, получая промежуточное соединение (13) в виде твердого вещества желтого цвета (1,0 кг, 79%).
Промежуточное соединение (14). Загружают в реактор промежуточное соединение (13) (0,53 кг, 3,0 моль, 1,0 экв.) и растворяют в сухом толуоле (2,7 кг, 3,1 л). К этому раствору добавляют диметилсульфат (0,49 кг, 3,9 моль, 1,30 экв.), а затем твердый карбонат калия (0,58 кг, 4,2 моль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение по меньшей мере 1 часа до завершения реакции при определении методом ВЭЖХ. На протяжении этого периода времени наблюдается энергичное выделение газа. Реакцию затем охлаждают до температуры окружающей среды и разводят дистиллированной водой (3,2 л) вместе с 30% NaOH (водн.) (0,13 кг, 0,33 экв.). Водную фазу отделяют и остальную толуольную фазу экстрагируют еще два раза дистиллированной водой (3,2 л), объединенной с 30% NaOH (водн.) (0,13 кг, 0,33 экв.), каждый раз удаляя водную фазу. Верхнюю органическую фазу концентрируют перегонкой под вакуумом (<100 мбар) при приблизительно 40°С до получения концентрированного толуольного раствора. Полученный раствор охлаждают до температуры окружающей среды, проверяют качество и выход методом ВЭЖХ и используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки (предполагая теоретический выход промежуточного соединения (14), равный 0,56 кг).
Промежуточное соединение (15а,b). Загружают в реактор 1,8 кг (2,1 л) безводного толуола вместе с гидридом натрия (0,26 кг, 6,6 моль, 2,20 экв.) в виде 60 мас.% дисперсии в минеральном масле. К этой смеси добавляют (0,85 кг, 7,2 моль, 2,4 экв.) диэтилкарбоната при нагревании реакционной смеси до 90°С в течение 1 часа. Раствор промежуточного соединения (14) (-1,0 экв.) в толуоле с предшествующей стадии добавляют к реакции, поддерживая температуру 90°С±5°С. Во время этого прибавления может наблюдаться выделение газа. После завершения прибавления реакцию перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут или до завершения при определении методом ВЭЖХ. После завершения смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разводят 10 мас.% водной серной кислотой (3,8 кг, 3,9 моль, 1,3 экв.) при перемешивании. Фазам позволяют разделиться и нижнюю водную фазу удаляют. Оставшуюся органическую фазу концентрируют под вакуумом (<100 мбар) при приблизительно 40°С до получения концентрированного толуольного раствора. Полученный раствор охлаждают до температуры окружающей среды и используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки (предполагают теоретический выход промежуточного соединения (15а,b), равный 0,85 кг).
Промежуточные соединения (16a,b; 17a,b). Загружают в реактор раствор промежуточного соединения (15а,b) (0,85 кг, ~3,0 моль, ~1,0 экв.) в толуоле с предшествующей стадии. В реактор затем прибавляют диметилформамид-диметилацеталь (0,54 кг, 4,5 моль, 1,5 экв.) и полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (~95-105°С). Позволяют выпариться низкокипящему растворителю (метанол из реакции), поддерживая температуру >90°С. Нагревание продолжают в течение по меньшей мере 1 часа или до завершения реакции по результатам анализа методом ВЭЖХ. После завершения реакцию, содержащую смесь промежуточного соединения (16а, b), охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют к реакции толуол (1,8 кг, 2,1 л) вместе с циклопропиламином (0,21 кг, 3,6 моль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивают при температура окружающей среды в течение по меньшей мере 30 минут до завершения при определении методом ВЭЖХ. После завершения реакцию разводят 10 мас.% водной серной кислотой (2,9 кг, 3,0 моль, 1,0 экв.) при перемешивании и фазам затем позволяют разделиться. Водную фазу удаляют и органическую фазу концентрируют перегонкой при пониженном давлении (<100 мбар) при приблизительно 40°С. При достижении желательной концентрации раствор охлаждают до температуры окружающей среды и толуольный раствор, содержащий смесь промежуточного соединения (17а,b), используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки (принимают теоретический выход промежуточного соединения (17а,b), равный ~1,1 кг).
Промежуточное соединение (18). Загружают в реактор раствор смеси промежуточного соединения (17а,b) (~4,7 кг, ~3,0 моль) при температуре окружающей среды. В реактор добавляют N,O-бис(триметилсилил)ацетамид (0,61 кг, 3,0 моль, 1,0 экв.) и реакцию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (~105-115°С) в течение по меньшей мере 30 минут или до завершения по результатам анализа методом ВЭЖХ. Если реакция не завершилась, прибавляют к реакции дополнительное количество N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (0,18 кг, 0,9 моль, 0,3 экв.) до ее завершения. После завершения реакцию охлаждают до температуры ниже 40°С и органический растворитель удаляют при пониженном давлении (<100 мбар) при приблизительно 40°С перегонкой до образования осадка. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и осадок твердого вещества отделяют вакуумной фильтрацией и дважды промывают дистиллированной водой (1×1,8 л, 1×0,9 л). Твердое вещество высушивают, получая промежуточное соединение (18) в виде белого твердого вещества (0,76 кг, 82%). Материал используется без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
Промежуточное соединение (19). Загружают в реактор твердое промежуточное соединение (18) (0,76 кг, ~2,5 моль, ~1,0 экв.) при температуре окружающей среды с последующим добавлением этанола (5,3 кг, 6,8 л) и 32 мас.% водной хлористоводородной кислоты (1,1 кг, 10 моль). Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником (76-80°С), причем за это время смесь сначала становится гомогенной, а позднее становится гетерогенной. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение по меньшей мере 5 часов или до завершения по результатам анализа методом ТСХ (15% EtOAc/гексаны об./об.). После завершения реакцию охлаждают до 0°С±5°С и осадок твердого вещества выделяют методом фильтрации, промывают дистиллированной водой (1,7 кг), а затем этанолом (1,7 кг). Собранное твердое вещество высушивают, получая промежуточное соединение (19) в виде белого твердого вещества (0,65 кг, ~95%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (млн-1): 14,58 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 1,3 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н). 19F ЯМР (CDCl3+CFCl3, 292 МГц) δ (млн-1): -119. ВЭЖХ: 99,5% по площади.
С.Синтез хелата боронового сложного эфира 1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (20).
Загружают в реактор оксид бора (2,0 кг, 29 моль) с последующим разведением ледяной уксусной кислотой (8,1 л, 142 моль) и уксусным ангидридом (16,2 л, 171 моль). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение по меньшей мере 2 часов. Содержимое реакции охлаждают до 40°С и добавляют к реакционной смеси твердое промежуточное соединение (19) 7-фторхинолоновую кислоту (14,2 кг, 51 моль). Смесь снова нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение по меньшей мере 6 часов. Ход реакции контролируют методами ВЭЖХ и ЯМР. Смесь охлаждают до приблизительно 90°С и прибавляют к реакции толуол (45 л). Реакцию дальше охлаждают до 50°С и прибавляют к реакционной смеси трет-бутилметиловый эфир (19 л) для того, чтобы вызвать осаждение продукта. Смесь затем охлаждают до 20°С и твердый продукт 19 выделяют методом фильтрации. Выделенные твердые вещества затем промывают трет-бутилметиловым эфиром (26 л) перед высушиванием в вакуумной печи при 40°С (50 торр). Выход продукта, полученный для промежуточного соединения (20) в этой реакции, составляет 86,4%. Рамановский спектр (см-1): 3084,7, 3022,3, 2930,8, 1709,2, 1620,8, 1548,5, 1468,0, 1397,7, 1368,3, 1338,5, 1201,5, 955,3, 653,9, 580,7, 552,8, 384,0, 305,8. ЯМР (СDСl3, 300 МГц) δ (млн-1): 9,22 (с, 1Н), 8,38-8,33 (м, 1Н), 7,54 (т, J=9,8 Гц, 1Н), 4,38-4,35 (м, 1Н), 4,13 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н), 1,42-1,38 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 2Н). ТСХ (Whatman MKC18F Silica, 60Å, 200 мкм). Подвижная фаза: 1:1 (об./об.) СН3СN: 0,5N NaCl (водн.), УФ (254/366 нм) визуализация; Rf=0,4-0,5.
D. Реакция сочетания 1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (20) с трет-бутиловым сложным эфиром (3S,5S)-(5-метилпиперидин-3-ил)кар6аминовой кислоты (8) и синтез малата (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (25):
Загружают в реактор твердое промежуточное соединение (20) (4,4 кг, 10,9 моль) с последующим разведением раствором триэтиламина (TEA) (2,1 л, 14,8 моль) и промежуточное соединение с пиперидиновой боковой цепью (8) (2,1 кг, 9,8 моль) в ацетонитриле (33,5 л, 15,7 л/кг) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают до приблизительно 50°С до тех пор, пока реакция не может считаться законченной. Ход реакции контролируют методом ВЭЖХ или обращенно-фазовой ТСХ. После завершения реакцию охлаждают до приблизительно 35°С и объем реакции уменьшают приблизительно наполовину перегонкой ацетонитрила под вакуумом в интервале 0-400 торр. Реактор затем загружают 28,2 кг 3,0 N раствора NaOH (водн.) и температуру повышают до приблизительно 40°С. Перегонку под вакуумом продолжают в течение 1-4 часов или до тех пор, пока не перестанет наблюдаться образование дистиллятов. Реакцию затем охлаждают до комнатной температуры и реакцию гидролиза контролируют методом ВЭЖХ или обращено-фазовой ТСХ. После завершения реакционную смесь нейтрализуют до рН в интервале значений 6-8 путем добавления ~4-5 кг ледяной уксусной кислоты. В реактор затем загружают 12,7 кг (9,6 л) дихлорметана в качестве экстракционного растворителя, смесь перемешивают, фазам позволяют разделиться и органическую дихлорметановую фазу удаляют. Процесс экстракции повторяют еще два раза, используя 12,7 кг (9,6 л) дихлорметана, каждый раз собирая нижнюю органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органические экстракты объединяют в одном реакторе. Содержимое реактора нагревают до 40°С и объем реакции уменьшают приблизительно наполовину перегонкой. В реактор затем загружают 20,2 кг 6,0 N раствора НСl (водн.), температуру доводят до 35°С и перемешивают в течение по меньшей мере 12 часов для обеспечения протекания реакции удаления защитных Вос-групп. Реакцию контролируют методом ВЭЖХ или обращено-фазовой ТСХ. После завершения перемешивание прекращают и фазам позволяют разделиться. Нижнюю органическую фазу удаляют и сохраняют. Реактор затем загружают 12,7 кг (9,6 л) дихлорметана в качестве экстракционного растворителя, смесь перемешивают, фазам позволяют разделиться и органическую дихлорметановую фазу удаляют. Органические экстракты объединяют и отбрасывают. Оставшуюся водную фазу разводят 18,3 кг дистиллированной воды и температуру повышают до приблизительно 50°С. Проводят дистилляцию под вакуумом (100-400 торр) для удаления из реакции остаточного дихлорметана. рН реакции затем доводят до значения в интервале 7,8-8,1 с помощью примерно 9,42 кг 3,0 N раствора NaOH (водн.), поддерживая температуру реакции ниже 65°С. Реакцию охлаждают до 50°С и осадок твердых веществ выдерживают в течение по меньшей мере часа перед охлаждением смеси до комнатной температуры. Твердые вещества изолируют вакуумной фильтрацией и дважды промывают порциями 5,2 кг дистиллированной воды. Твердые вещества высушивают в течение по меньшей мере 12 часов с отсасыванием и затем дополнительно в течение 12 часов в конвекционной печи при 55°С. Выход, полученный для промежуточного соединения (23) в данном примере, составляет 3,2 кг (79%). Загружают в реактор 3,2 кг твердого промежуточного соединения (23) и твердые вещества суспендируют в 25,6 кг 95% этанола в качестве растворителя. В реактор затем добавляют 1,1 кг твердой D,L-яблочной кислоты (24) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (~80°С). Прибавляют к реакции дистиллированную воду (~5,7 л) до полного растворения и прибавляют 0,2 кг активированного угля. Реакционную смесь пропускают через фильтр для осветления, охлаждают до 45°С и выдерживают в течение периода по меньшей мере 2 часов для протекания кристаллизации. Реакционную смесь далее охлаждают до 5°С и суспендированные твердые вещества выделяют вакуумной фильтрацией. Твердые вещества затем промывают 6,6 кг 95% этанола и высушивают в течение по меньшей мере 4 часов с вакуумным отсосом. Твердые вещества затем далее сушат в конвекционной печи в течение по меньшей мере 12 часов при 45°С, получая 3,1 кг промежуточного соединения (24) (70%). ЯМР (D2O, 300 МГц) δ (млн-1): 8,54 (с, 1Н), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,10-3,89 (м, 1Н), 3,66 (шир.с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,45 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,34 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,16 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 2,65 (дд, J=16,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 2,46 (дд, J=16,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,06 (шир.с, 1Н), 1,87 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 1,58-1,45 (м, 1Н), 1,15-0,95 (м, 2Н), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 0,85-0,78 (м, 2Н). ТСХ (Whatman MKC18F Silica, 60Å, 200 мкм). Подвижная фаза: 1:1 (об./об.) CН3CN: 0,5 N NaCl (водн.), УФ (254/366 нм) визуализация. ВЭЖХ: подвижная фаза Н2О с 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, градиентное элюирование от 88% Н2O/муравьиная кислота до 20% Н2O/муравьиная кислота, колонка Zorbax SB-C8 4,6 мм × 150 мм. Part №883975,906, объемный расход 1,5 мл/мин, время прогона 20 мин, 292 нм, детектор Model G1314A, S/N JP72003849, четырехкомпонентный насос Model G1311A, S/N US72102299, автоматический пробоотборник Model G1313A, S/N DE14918139, дегазатор Model G1322A, S/N JP73007229; приблизительное время удержания промежуточного соединения (19): 13,0 мин; приблизительное время удержания промежуточного соединения (20): 11,6 мин; приблизительное время удержания промежуточного соединения (21): 16,3 мин; приблизительное время удержания промежуточного соединения (22): 18,2 мин; приблизительное время удержания промежуточного соединения (23): 8,6 мин; приблизительное время удержания соединения (25): 8,6 мин.
Пример 2. Приготовление соли и анализ солевых форм
Скрининг солей проводят с использованием 100 мг свободного основания. Изолированные солевые формы анализируют методами ЯМР, элементного анализа, ТГ-ДТА, рентгенографическим и ВЭЖХ. Таблица 1 содержит физические и химические характеристики этих солевых форм. Как видно, соли яблочной кислоты могут обеспечить баланс между желательной растворимостью, стабильностью и простотой выделения. Дополнительно, использование солей яблочной кислоты может облегчить хиральную очистку. Далее, D,L-малатная, D-малатная или L-малатная соли могут обеспечивать различные преимущества в зависимости от природы хиральной примеси, которую необходимо удалить. Гидратированные формы могут обеспечивать лучшую влагостойкость и стабильность в твердом состоянии, а также большую простоту выделения, использование безводных форм может улучшить кажущуюся растворимость и скорость растворения. Таким образом, малаты Соединения 1 обладают определенными преимуществами, включая простоту выделения, пониженную гигроскопичность, большую растворимость в воде, большую стабильность и простоту составления рецептур.
| Таблица 1 | ||||||
| Солевая форма | Растворимость (мг/мл) |
Легкость выделения | Контроль стехиометрии соли | Контроль состояния гидратации и полиморфизма | Комментарий | |
| D,L-Малат, полугидрат,безводный |
12 (полугидрат) | Легко выделяется | Надежный | Легко контролируется | Простота и надежность выделения | |
| Тозилат | 2 | Легко выделяется | Надежный | Идентифицированы две фазы | Низкая растворимость | |
| Свободное основание | <1 | У одной фазы тенденция к гелеобразованию | Нет данных | Идентифицированы две фазы | Низкая растворимость, трудно выделяется | |
| L-Тартрат | 7 | Легко выделяется | Надежный | Идентифицированы три фазы | Трудно контролировать конечную твердую форму | |
| Фумарат | 9 | Легко выделяется | Надежный | Идентифицированы по меньшей мере две фазы | Трудно контролировать конечную твердую форму | |
| L-Глутамат | >160 | Трудно выделяется | Может содержать свободное основание | Не производился | Трудно выделяется в виде твердой формы | |
| D-Глюкуронат | 8 | Разрушается | Надежный | Наблюдается одна фаза | Разрушается при увеличении масштабов | |
| НСl | Не определено | Легко выделяется | Наблюдаются смешанные соли | Наблюдается по меньшей мере две фазы, гигроскопичная фаза | Трудно контролировать конечную твердую форму | |
| Малеат | Не выделен | Не выделяется в виде твердого вещества | ||||
| Мезилат | Не выделен | Не выделяется в виде твердого вещества | ||||
| Лактат | Не выделен | Не выделяется в виде твердого вещества | ||||
| Цитрат | Не выделен | Не выделяется в виде твердого вещества | ||||
Пример 3. Получение полугидрата D,L-малатной соли Соединения 1
А. Синтез D,L-малатной соли Соединения 1 из свободного основания. Десять грамм свободного основания Соединения 1 и один эквивалент D,L-яблочной кислоты нагревают в 105 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 15 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения. Дополнительное количество воды может быть добавлено для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от полугидрата), раствор снова нагревают для полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Кристаллические твердые вещества затем фильтруют и промывают небольшим объемом 95% этанола. Кристаллы высушивают при давлении окружающей среды, комнатной температуре и относительной влажности 25-75%.
В. Кристаллизация существующей малатной соли Соединения I: 10 грамм D,L-малатной соли Соединения 1 нагревают в 105 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 15 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения. Дополнительное количество воды может быть добавлено для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от полугидрата), раствор снова нагревают для полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от полугидрата), раствор снова нагревают для полного растворения осадка и охлаждают более медленно.
Пример 4. Получение гидрата D-малатной соли Соединения 1.
А. Синтез D-малатной соли Соединения 1 из свободного основания. 10 грамм свободного основания Соединения 1 и один эквивалент D-яблочной кислоты нагревают в 75 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 25 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения. Может быть добавлено дополнительное количество воды для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если образуется маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от гидрата), раствор снова нагревают для полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Кристаллические твердые вещества затем фильтруют и промывают небольшим объемом 95% этанола. Кристаллы высушивают при давлении окружающей среды, комнатной температуре и относительной влажности 25-75%.
В. Кристаллизация существующей D-малатной соли Соединения I. Десять грамм D-малатной соли Соединения I нагревают в 75 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 25 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения соли. Дополнительное количество воды может быть добавлено для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от гидрата), раствор снова нагревают до полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Кристаллические твердые вещества затем фильтруют и промывают малым объемом 95% этанола. Кристаллы высушивают при давлении окружающей среды, комнатной температуре и относительной влажности 25-75%.
Пример 5. Получение гидрата L-малата Соединения 1.
А. Синтез L-малатной соли Соединения I из свободного основания. 10 грамм свободного основания Соединения I и один эквивалент L-яблочной кислоты нагревают в 75 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 25 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения. Дополнительное количество воды может быть добавлено для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от гидрата), раствор снова нагревают до полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Кристаллически твердые вещества затем фильтруют и промывают маленьким объемом 95% этанола. Кристаллы высушивают при давлении окружающей среды, комнатной температуре и относительной влажности 25-75%.
В. Кристаллизация существующей L-малатной соли Соединения I. 10 грамм L-малатной соли Соединения I нагревают в 75 мл 95% этанола до кипения с обратным холодильником (приблизительно 78°С). Добавляют 25 мл воды, поддерживая температуру около 78°С. Перемешивание и нагревание продолжают до полного растворения соли. Дополнительное количество воды может быть добавлено для обеспечения полного растворения. Раствор медленно охлаждают (по меньшей мере 3 часа) до комнатной температуры при перемешивании для инициирования кристаллизации. Если осаждается маслянистая или воскообразная масса (или фаза, отличающаяся от гидрата), раствор снова нагревают до полного растворения осадка и охлаждают более медленно. Кристаллически твердые вещества затем фильтруют и промывают малым объемом 95% этанола. Кристаллы высушивают при давлении окружающей среды, комнатной температуре и относительной влажности 25-75%.
Пример 6. Получение Соединения I D-малатной безводной соли.
Нагревают 280 мг полугидрата D-малатной соли Соединения I в 5 мл сухого метанола до 70°С. Нагревание и перемешивание продолжают до полного растворения соли. Раствору затем позволяют медленно остыть до комнатной температуры при перемешивании (охлаждение занимает по меньшей мере примерно 3 часа). Кристаллы фильтруют и высушивают при продувке сухим азотом для защиты образца от влаги в процессе сушки.
Пример 7. Получение безводной L-малатной соли Соединения I. Нагревают 200 мг полугидрата L-малатной соли Соединения I в 2 мл сухого метанола до 70°С. Нагревание и перемешивание продолжают до полного растворения соли. Раствору позволяют очень медленно остыть до комнатной температуры. Раствор перемешивают в течение длительного периода времени до протекания кристаллизации или раствор упаривают сухим азотом для индуцирования более быстрой кристаллизации для защиты материала от увеличения водосодержания на стадиях кристаллизации и выделения.
Пример 8. Анализ полиморфов.
Различные полиморфы, которые могут быть получены описанными выше способами, могут быть далее охарактеризованы с использованием описанных ниже методик.
Водосодержание определяется термогравиметрическим анализом (ТГ). Для проведения анализа на воду используется Perkin-Elmer TGA-7. Образцы (5-12 мг) анализируют в сухом азоте в открытых алюминиевых чашечках для образцов при скорости сканирования 5°С/минуту.
Влагосодержание для полугидрата и гидратов, сразу после получения, составляет от 1,5% до 3,0%. Гидраты и полугидраты могут быть высушены до более низкого водосодержания и могут при этом сохранять спектроскопические и рентгенографические характеристики полностью гидратированных материалов. Влагосодержание для безводных материалов колеблется в интервале от недектируемого количества до 1,0%.
Рентгенодифракционный анализ. Рентгеновскую дифракцию образцов порошка проводят с помощью рентгеновского дифрактометра Bruker D5000. D5000 оснащен 2,2 кВт Сu-анодной рентгеновской трубкой, низкотемпературным предметным столиком Anton Parr TTK-1 и высокоскоростным позиционно-чувствительным детектором (PSD). Для получения рентгенограмм порошка используется Cu-K излучение (=1,5418 Å). Сдвоенный фильтр из никелевой фольги помещают на приемном пути рентгеновских лучей для устранения К β-излучения. Материал закрепляют и анализируют на фронтальном держателе образцов. Сканы осуществляют в диапазоне углов 3,5-40 2-тета, при величине шага 0,02 и 0,2 секундах на шаг.
Анализ методом твердофазового ядерного магнитного резонанса (SSNMR). Все данные регистрируют с помощью спектрометра Varian 300 Unity Inova, оснащенного зондом 7 мм CPMAS, вращающимся с частотой 5 кГц.
Спектры 75,4 МГц 13С регистрируют при кроссполяризации с вращением под магическим углом (CP/MAS) TOSS (полное подавление боковых полос), не размалывают, а непосредственно набивают в 7 мм роторы из нитрида кремния.
Инфракрасный (IR) анализ. Образцы анализируют по методу раздельного помола с использованием спектрометра BioRad FTS-3000 FTIR с KВr расщепителем пучка. Шестнадцать сканов сравнения и образца получают для каждого образца при разрешении по волновому числу 4. Подготовка образцов заключается в смешении примерно 1% образца с соответствующим мелющим агентом (например, фторированная смазка fluorolube для волновых чисел 4000-1350, медицинское масло nujol для волновых чисел 1350-450) с помощью агатовых ступки и пестика. Образцы не размалывают до смешения с мелющим агентом. Сканы сравнения получают с использованием соответствующих дисков KВr, между которыми заключают измельченный образец для анализа образцов.
Пример 9. Характеристики различных солевых форм.
Малатные соли 7-[3S-амино-5S-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты могут быть получены и выделены в условиях практического производства. Использование хирального малата для получения соли (в виде рацемической смеси или в хирально чистых формах) может, в некоторых случаях, помочь хиральной очистке 7-[3S-aминo-5S-мeтилпипepидинил]-1-циклoпpoпил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Как класс соли яблочной кислоты являются от растворимых до труднорастворимых в воде (согласно определению Фармакопеи США 28) и обладают подходящей химической стабильностью. Гидратированные формы проявляют фазовую стабильность при относительной влажности до 75%, по результатам измерений методами динамической сорбции пара и статических анализов в камере влажности. Показано, при использовании этих же методов испытаний, что безводные формы набирают влагу и спонтанно превращаются в соответствующую гидратированную форму при воздействии влаги.
Полугидрат D,L-малатной соли Соединения I
Структура D,L-малата полугидрата однозначно подтверждается методом рентгеновской дифракции монокристалла. Наименьшая ячейка данного материала состоит из двух молекул 7-[3S-амино-5S-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, одной молекулы D-яблочной кислоты, одной молекулы L-яблочной кислоты и одной молекулы воды. Гидратация водой имеет канальный характер, что приводит к некоторым колебаниям содержания воды при изменении относительной влажности.
Гидрат D-малатной и гидрат L-малатной солей Соединения I
D-Малат гидрат и L-малат гидрат могут быть легко выделены в виде кристаллических твердых веществ из систем водных растворителей. Успешное выделение требует использования хирально чистой кислоты. Как и для D,L-малата полугидрата, вода гидратации, по-видимому, находится в каналах, и содержание воды несколько зависит от относительной влажности.
Безводная D-малатная и безводная L-малатная соли Соединения I
Ни одна из безводных форм не была выделена с кристаллитами достаточного размера для получения высококачественных рентгеновских дифрактограмм. Выделение безводных веществ часто приводит к получению маслянистых или воскообразных материалов, которые медленно кристаллизуются в материал с высокой площадью поверхности. Безводные материалы дают порошковые рентгенограммы, соответствующие нанокристаллическому материалу. Полученные рентгеновские дифрактограммы имеют очень низкий уровень сигнала и неразрешимые пики. При воздействии влаги нанокристаллические безводные материалы с высокой площадью поверхности превращаются в соответствующие гидратные формы.
Если не указано иное, все количества, включая численные величины, проценты, части и соотношения, следует рассматривать как модифицированные словом "примерно" и количества не следует понимать как указывающие значащие цифры.
Если не указано иное, неопределенные и определенный артикли "a", "an" и "the" означают "один или больше".
Все документы, цитируемые в детальном описании изобретения, в их соответствующей части, включены в настоящее изобретение в качестве ссылок; ссылка на любой документ не должна истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном в качестве ссылки, главенствующим считается значение или определение, приведенное для термина в данном письменном документе.
Хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты исполнения настоящего изобретения, специалистам будет понятно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без нарушения сущности и объема изобретения. Таким образом, предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем настоящего изобретения.
Claims (16)
1. Малатная соль (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
2. Малатная соль по п.1, которая представляет собой полиморфную соль, содержащую от 0 до 5% воды по весу.
3. Малатная соль по п.2, в которой присутствует от 1 до 5% воды по весу.
4. Малатная соль по п.2, в которой присутствует от 0 до 2% воды по весу.
5. Малатная соль по п.3, имеющая рентгеновскую дифрактограмму, по существу, соответствующую образцу по одной из Фигур 1, 2 или 3.
6. Малатная соль по п.3, имеющая твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу, соответствующий образцу по одной из Фигур 4, 5 или 6.
7. Малатная соль по п.4, имеющая твердофазовый спектр 13С ЯМР, по существу, соответствующий образцу по одной из Фигур 7 или 8.
8. Малатная соль по п.3, имеющая картину инфракрасного спектра, по существу, соответствующую рентгенограмме по одной из Фигур 9, 10 или 11.
9. Малатная соль по п.4, имеющая картину инфракрасного спектра, по существу, соответствующую рентгенограмме по одной из Фигур 12 или 13.
10. Малатная соль по п.3, имеющая характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 10,7, примерно 11,98 и примерно 12,5° 2-тета.
11. Малатная соль по п.3, имеющая характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,3, примерно 12,1 и примерно 22,6° 2-тета.
12. Малатная соль по п.3, имеющая характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,5, примерно 11,7 и примерно 12,3° 2-тета.
13. Малатная соль по п.1, представляющая собой полиморфную соль, выбранную из D,L-малата полугидрата, D-малата гидрата, L-малата гидрата, D-малата безводного и L-малата безводного.
14. Полугидрат D,L-малатной полиморфной соли (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты.
15. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики инфекционного расстройства, включающая:
а. безопасное и эффективное количество малатной соли по любому из предшествующих пунктов формулы и
b. фармацевтически приемлемый носитель.
а. безопасное и эффективное количество малатной соли по любому из предшествующих пунктов формулы и
b. фармацевтически приемлемый носитель.
16. Использование малатной соли в соответствии с любым из пп.1-14 для производства лекарственного средства для использования при лечении или профилактике инфекционного расстройства.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78648306P | 2006-03-28 | 2006-03-28 | |
| US60/786,483 | 2006-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008134544A RU2008134544A (ru) | 2010-05-10 |
| RU2417222C2 true RU2417222C2 (ru) | 2011-04-27 |
| RU2417222C3 RU2417222C3 (ru) | 2024-01-26 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0641793A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-08 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative |
| RU2130932C1 (ru) * | 1993-08-27 | 1999-05-27 | Хокурику Сеяку Ко., ЛТД | Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт |
| US6329391B1 (en) * | 1997-09-15 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0641793A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-08 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative |
| RU2130932C1 (ru) * | 1993-08-27 | 1999-05-27 | Хокурику Сеяку Ко., ЛТД | Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт |
| US6329391B1 (en) * | 1997-09-15 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101102288B1 (ko) | (3ｓ,5ｓ)-7-(3-아미노-5-메틸-피페리디닐)-1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 말레이트 염 및 다형체 | |
| KR101125932B1 (ko) | (3ｓ)-3-［ｎ-(ｎ'-(2-ｔｅｒｔ-부틸페닐)옥사밀)알라니닐］아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산의 결정 형태 | |
| US20160046603A1 (en) | Crystalline Forms of D-Glucitol, 1-Deoxy-1-(Methylamino)-, 1-(6-Amino-3,5-Difluoropyridine-2-Yl)-8-Chloro-6-Fluoro-1,4-Dihydro-7-(3-Hydroxyazetidin-1-Yl)-4-Oxo-3-Quinolinecarboxylate | |
| JP2010513264A (ja) | アジミライドジヒドロクロリド組成物 | |
| JP2015508090A (ja) | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 | |
| JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
| CN101045725B (zh) | 某些喹诺酮化合物的苹果酸盐和多晶型物 | |
| US8598201B2 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| AU2012283276B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| HK1192546B (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| HK1192234B (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140408 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20140929 |