BRPI0709772A2 - sais de malato e polimorfos do Ácido (3s, 5s) -7 - [3 - amino - 5 - metil - piperidinil]- 1 - ciclopropil - 1,4 - diidro - 8 - metàxi - 4 - oxo -3 - quinolinocarboxÍlico - Google Patents

Abstract

<B>SAIS DE MALATO E POLIMORFOS DO ÁCIDO (35,55)-7-[3-AMINO-5-METIL-PIPERIDINILJ-1 -CICLOPROPIL-1 ,4-DIIDRO- 8-METàXI-4-OXO-3-OUINOLINOCARBOXÍLICO<D>A presente invenção refere-se a sais de malato do ácido(3S ,5S)-7-[3-am ino-5-metil-piperidinií]- 1-ciclopropil- 1 ,4-diidro-8-metóxi-4-oxo- 3-quinolinocarboxílico, e seus polimorfos. A presente invenção se refere, também, a composições farmacêuticas que compreendem os sais e polimor- fos descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE MA-LATO E POLIMORFOS DO ÁCIDO (3S,5S)-7-[3-AMINO-5-METIL-PIPERIDI-NIL]-1 -CICLOPROPIL-1,4-DIIDRO-8-METÓXI-4-OXO-3-QUINOLINOC ARBO-XÍLICO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a sais de malato e várias formaspolimórficas de sais de malato do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidi-nil]-1 -ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e composi-ções farmacêuticas dos mesmos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos microbicidas de quinolona, o ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1 -ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico e o ácido (3S, 5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são apresentados na patente U.S. Nº 6.329.391, que está aqui incorporada a título de referência, em suatotalidade. A síntese de vários compostos de quinolona tem sido descrita na lite-ratura, por exemplo, patente U.S. Nº 6.329.391; patente U.S. NºC 6.803.469; B.Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structureand Activity", J. Med Chem.. Vol. 35, páginas 198 a 200 (1992); V. Cecchettiet al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluationof 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., Vol. 39, páginas 436 a 445(1996); V. Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as NewLead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol. 39,páginas 4952 a 4957 (1996)). Os compostos supramencionados são úteis para tratar infecçõesmicrobianas. Entretanto, desconhece-se quais formas de sal renderiam umapreparação adequada para a fabricação de uma composição farmaceutica-mente aceitável. Portanto, existe uma necessidade na técnica em desenvol-ver formas úteis de sal e polimorfos destes compostos microbicidas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção refere-se a sais de malato do ácido<formula>formula see original document page 3</formula>

(3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1 -ciclopropit-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (deste ponto em diante do presente documento cha-mado composto I, vide também intermediário (23) na seção D, da descriçãodetalhada da invenção).

Em um aspecto, a invenção refere-se a sais de malato polimórfi-cos de composto I, sendo que há entre cerca de 0% e cerca de 5% de água,em peso, presente.

Em um aspecto, a invenção refere-se a sais polimórficos decomposto I, sendo que há entre cerca de 1% e cerca de 5% de água, empeso, presente.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a sais polimórficos decomposto I, sendo que há entre cerca de 0% e cerca de 2% de água, empeso, presente.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substan-cialmente de acordo com o padrão da figura 1.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substan-cialmente de acordo com o padrão da figura 2.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um padrão de difração de raios X caracterizado substan-cialmente de acordo com o padrão da figura 3.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro de 13C RMN em estado sólido caracterizadosubstancialmente de acordo com o padrão da figura 4.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro de 13C RMN em estado sólido caracterizadosubstancialmente de acordo com o padrão da figura 5.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro de 13C RMN em estado sólido caracterizadosubstancialmente de acordo com o padrão da figura 6.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro de 13C RMN em estado sólido caracterizadosubstancialmente de acordo com o padrão da figura 7.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro de 13C RMN em estado sólido caracterizadosubstancialmente de acordo com o padrão da figura 8.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmen-te de acordo com o padrão da figura 9.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmen-te de acordo com o padrão da figura 10.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmen-te de acordo com o padrão da figura 11.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmen-te de acordo com o padrão da figura 12.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo um espectro infravermelho caracterizado substancialmen-te de acordo com o padrão da figura 13.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de10,7, cerca de 11,98 e cerca de 12,5 graus 2 teta.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de9,3, cerca de 12,1 e cerca de 22,6 graus 2 teta.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico decomposto I, tendo picos de difração de raios X característicos em cerca de9,5, cerca de 11,7 e cerca de 12,3 graus 2 teta.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um sal polimórfico se-lecionado do grupo consistindo em hemiidrato de D,L-malato, hidrato de D-malato, hidrato de L-malato, anidrato de D-malato e anidrato de L-malato.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição far-macêutica que compreende uma quantidade segura e eficaz de um polimor-fo de acordo com quaisquer polimorfos descritos anteriormente, e um veículofarmaceuticamente aceitável.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para tra-tamento ou prevenção de um transtorno infeccioso em um ser humano ouem outro animal que necessite de tal tratamento, que compreende: identifi-car um ser humano ou outro animal que necessite de tratamento ou preven-ção de um transtorno infeccioso; e administrar ao ser humano ou a outroanimal uma quantidade segura e eficaz de composto de acordo com a rei-vindicação 1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 mostra um padrão representativo de difração de raiosX para sais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto I.

A figura 2 mostra um padrão representativo de difração de raiosX para sais polimorfos de hidrato de D-malato de composto I.

A figura 3 mostra um padrão representativo de difração de raiosX para sais polimorfos de hidrato de L-malato de composto I.

A figura 4 mostra um espectro representativo de 13C RMN emestado sólido para sais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto I.

A figura 5 mostra um espectro representativo de 13C RMN emestado sólido para sais polimorfos de hidrato de D-malato de composto I.

A figura 6 mostra um espectro representativo de 13C RMN emestado sólido para sais polimorfos de hidrato de L-malato de composto I.

A figura 7 mostra um espectro representativo de 13C RMN emestado sólido para sais polimorfos de anidrato de D-malato de composto I.

A figura 8 mostra um espectro representativo de 13C RMN emestado sólido para sais polimorfos de anidrato de L-malato de composto I.

A figura 9 mostra um espectro infravermelho representativo parasais polimorfos de hemiidrato de D,L-malato de composto I.

A figura 10 mostra um espectro infravermelho representativo pa-ra sais polimorfos de hidrato de D-malato de composto I.

A figura 11 mostra um espectro infravermelho representativo pa-ra sais polimorfos de hidrato de L-malato de composto I.

A figura 12 mostra um espectro infravermelho representativo pa-ra sais polimorfos de anidrato de D-malato de composto I.

A figura 13 mostra um espectro infravermelho representativo pa-ra sais polimorfos de anidrato de L-malato de composto I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção descreve vários sais de malato e diferentespolimorfos do sal de malato. A seleção de um sal farmaceuticamente aceitá-vel com características desejáveis, por exemplo, solubilidade, estabilidade,facilidade de formulação, exige uma avaliação de muitos sais e polimorfos resul-tantes (vide Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use.Editado por PH Stahl, C. G. Wermuth (Wiley-VCH, Zurique, Suiça, 2002)).

Existem sólidos sob formas amorfas ou cristalinas. No caso deformas cristalinas, as moléculas são posicionadas em locais tridimensionaisde retícula. Quando um composto se cristaliza a partir de uma solução oupasta fluida, o mesmo pode se cristalizar com diferentes disposições espaci-ais de retícula, uma propriedade chamada de "polimorfismo", sendo que asdiferentes formas cristalinas são individualmente chamadas de "polimorfos". Asdiferentes formas polimórficas de uma dada substância podem ser diferentesentre si em relação a uma ou mais propriedades físicas, como taxa de solubili-dade e dissolução, densidade verdadeira, formato cristalino, comportamento decompactação, propriedades de fluxo e/ou estabilidade em estado sólido.Cristalização

As cristalizações em escala de fabricação são obtidas mediantea manipulação de uma solução de tal modo que o limite de solubilidade parao composto de interesse seja excedido. Isso pode ser obtido através de umavariedade de métodos, por exemplo, dissolver o composto em uma tempera-tura relativamente alta e, então, resfriar a solução até abaixo do limite desaturação. Alternativamente, pode-se reduzir o volume líquido por ebulição,evaporação em pressão ambiente, secagem a vácuo ou por alguns outrosmeios. A solubilidade do composto de interesse pode ser diminuída pela adi-ção de um anti-solvente ou de um solvente em que o composto exiba umasolubilidade reduzida ou uma mistura desses solventes. Outra opção parareduzir a solubilidade pode ser o ajuste de pH. Para uma descrição detalha-da sobre a cristalização, por favor vide Crystallization, 3a edição, J W Mul-lens, Butterworth-Heineman Ltd, 1993, ISBN 0750611294.

Se for desejado que a formação de sal seja concomitante com acristalização, a adição do ácido ou base adequados pode resultar em umacristalização direta do sal desejado, se o sal for menos solúvel no meio dereação do que no material de partida. Da mesma forma, o término de umareação sintética em um meio no qual a forma final desejada é menos solúveldo que os reagentes pode permitir uma cristalização direta do produto final.

A otimização da cristalização pode incluir uma semeadura domeio de cristalização com cristais da forma desejada. Além disso, muitosprocessos de cristalização utilizam combinações das estratégias supramen-cionadas. Um exemplo seria a dissolução do composto de interesse em umsolvente em alta temperatura, seguida pela adição controlada de um anti-solvente em um volume adequado de modo a colocar o sistema logo abaixodo nível de saturação. Neste ponto, as sementes sob a forma desejada po-dem ser adicionadas, e com as sementes intactas, o sistema é resfriado pa-ra alcançar a cristalização.

Formulações Farmacêuticas e Métodos de Utilização

Esta invenção oferece, também, métodos para tratamento ouprevenção de transtornos infecciosos em um ser humano ou outro indivíduoanimal, por meio da administração de uma quantidade segura e eficaz de umsal ou de um polimorfo ao dito indivíduo. Para uso na presente invenção,uma "doença infecciosa" é qualquer transtorno caracterizado pela presençade uma infecção microbiana. Os métodos preferenciais da presente inven-ção se destinam ao tratamento de infecções bacterianas. Essas doençasinfecciosas incluem (por exemplo) infecções do sistema nervoso central, in-fecções de ouvido externas, infecções do ouvido médio (como a otite médiaaguda), infecções dos seios da face, infecções no olho, infecções da cavida-de oral (como infecções dos dentes, gengivas e mucosas), infecções dasvias respiratórias superiores, infecções das vias respiratórias inferiores, in-cluindo a pneumonia, infecções genito-urinárias, infecções gastrointestinais,infecções ginecológicas, septicemia, sepse, peritonite, infecções nos ossos enas articulações, infecções na pele e na estrutura da pele, endocardite bac- teriana, queimaduras, profilaxia bactericida de cirurgia e profilaxia bactericidaem pacientes no pós-operatório ou em pacientes imunossuprimidos (comopacientes recebendo quimioterapia para câncer ou transplante de órgãos).

Os sais ou polimorfos da invenção podem ser administrados pa-ra tratar ou prevenir várias doenças microbianas. Uma composição farma-cêutica pode compreender:

(a) uma quantidade segura e eficaz de um sal ou de um polimor-fo da invenção; e

(b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

Conforme o uso em questão, o termo "tratamento" significa que a administração de um composto da presente invenção mitiga uma doençaou um transtorno em um hospedeiro. Assim, o termo "tratamento" inclui evi-tar que um transtorno ocorra em um hospedeiro, particularmente quando ohospedeiro está predisposto a contrair a doença, mas que ainda não foi di-agnosticado com a doença; inibir o transtorno; e/ou aliviar ou reverter otranstorno. Embora os métodos da presente invenção se destinem a evitartranstornos, compreende-se que o termo "evitar" não implica que o estadodoentio seja completamente impedido. (Vide Webster's Ninth Collegiate Dic-tionary.) Em vez disso, conforme usado na presente invenção, o termo evitarabrange a capacidade do versado na técnica para identificar uma populaçãoque esteja suscetível a transtornos, de modo que a administração dos com-postos da presente invenção possa ocorrer antes do estabelecimento deuma doença. O termo não implica que o estado doentio seja completamenteevitado. Os compostos identificados pelos métodos de triagem da presenteinvenção podem ser administrados em conjunto com outros compostos.

A segurança e eficácia terapêutica de compostos identificadospodem ser determinadas por procedimentos padrão através do uso de tec-nologias in vitro ou in vivo. Os compostos que exibem índices terapêuticossuficientes podem ser preferenciais, embora, de outro modo, os compostoscom índices terapêuticos insuficientes também possam ser usados. Os da-dos obtidos a partir das técnicas toxicológicas e farmacológicas in vitro e invivo podem ser usados para formular a faixa de doses. A eficácia de umcomposto pode, ainda, ser avaliada em modelos animais ou em testes clíni-cos de pacientes.

Uma "quantidade segura e eficaz" de um composto da invençãoé uma quantidade eficaz para inibir o crescimento microbiano no local deuma infecção a ser tratada em um hospedeiro, com efeitos colaterais aceitá-veis (como toxicidade irritação ou resposta alérgica). A "quantidade segura eeficaz" específica irá variar conforme fatores como a condição específicasendo tratada, as condições físicas do paciente, a duração do tratamento, anatureza da terapia simultânea (caso haja), a forma de dosagem específicaa ser utilizada, o(s) excipiente(s) empregado(s) e o regime de dosagem es-pecífico desejado para a composição.

Para uso na presente invenção, o "veículo farmaceuticamenteaceitável" é destinado a incluir solventes, meios de dispersão, revestimentos,agentes antibactericidas e antifungicidas, agentes isotônicos e retardantesde absorção, e similares, compatíveis à administração farmacêutica. A utili-zação desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas éconhecida na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agen-tes convencionais sejam incompatíveis ao composto, esses meios podemser usados nas composições da invenção. Podem-se incorporar, também,compostos suplementares nas composições. Formula-se uma composiçãofarmacêutica da invenção para que seja compatível à sua via de administra-ção pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administraçãoparenteral, (por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscu-lar), oral, inalação, transdérmica (tópica), transmucosal e retal. As soluçõesou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutâ-nea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como águapara injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propile-no glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibactericidas, como álco-ol benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, como ácido ascórbico ou bis-sulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiamino tetraacético;tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de toni-cidade, como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado por áci-dos ou bases adequados. A preparação parenteral pode ser confinada emampolas, seringas descartáveis ou múltiplos frascos de dose feitos de vidroou plástico.

As composições farmacêuticas adequadas para uso injetávelincluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões epós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersõesinjetáveis estéreis. Para administração intravenosa, os veículos adequadosincluem soluções salinas, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) ou so-lução salina tamponada com fosfato (PBS). A composição pode ser estéril efluida até o ponto em que exista uma fácil seringabilidade. A composiçãodeve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deveser preservada contra a ação de contaminação de microorganismos, comobactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersãocontendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietileno glicol), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez podeser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento, como lecitina,pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersão, eatravés do uso de tensoativos. A prevenção do crescimento microbiano podeser obtida por diversos agentes antibactericidas e antifungicidas, por exem-plo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal. Os agentesisotônicos podem estar incluídos, por exemplo, em açúcares, poliálcoois,como manitol, sorbitol e cloreto de sódio. A absorção prolongada das com-posições injetáveis pode ser obtida mediante a inclusão de um agente nacomposição que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alumí-nio e gelatina.

As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorpo-rando-se o composto na quantidade exigida em um solvente adequado comum ingrediente ou uma combinação de ingredientes enumerados anterior-mente seguido de esterilização filtrada. Os meios de dispersão podem serpreparados incorporando-se o composto em um veículo estéril que possaconter um meio de dispersão básica e outros ingredientes. No caso de pósestéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos pre-ferenciais de preparação incluem secagem a vácuo e secagem por conge-lamento que produzem um pó do composto e mais quaisquer ingredientesadicionais desejados provenientes de uma solução estéril anteriormente fil-trada dos mesmos.

As composições orais podem incluir um diluente inerte ou umveículo comestível. Elas podem ser confinadas em cápsulas gelatinosas oucomprimidas em tabletes. Para administração oral, o agente pode estar con-tido em formas entéricas capazes de sobreviverem após a passagem peloestômago, ou adicionalmente revestido ou misturado para uma liberação emuma região particular do trato GI através de métodos conhecidos. Com opropósito de administração terapêutica oral, o composto pode ser incorpora-do aos excipientes e usado sob a forma de tabletes, pastilhas ou cápsulas.As composições orais podem, também, ser preparadas através do uso deum veículo fluido para uso como um enxaguatório bucal, sendo que o com-posto no veículo fluido é aplicado oralmente e bochechado e cuspido ou en-golido. Os agentes aglutinantes farmaceuticamente compatíveis e/ou os ma-teriais adjuvantes podem estar incluídos como parte da composição. Os ta-bletes, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter quaisquer in-gredientes ou compostos de natureza similar a seguir: um aglutinante, comocelulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente, comoamido ou lactose, um agente de desintegração, como ácido algínico, Primo-gel™ ou amido de milho; um lubrificante, como estearato de magnésio; umfluidificante, como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, como sa-carose ou sacarina; ou um agente flavorizante, como hortelã, salicilato demetil ou aromatizante de laranja.

Para administração por inalação, os compostos podem ser ad-ministrados sob a forma de um aerossol a partir de um recipiente ou aplica-dor pressurizado, que contém um propelente adequado, por exemplo, umgás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.

A administração sistêmica pode, também, ocorrer por meiostransmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou trans-dérmica, os penetrantes adequados à barreira a ser permeada podem serusados na formulação. Esses penetrantes são genericamente conhecidos natécnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes,sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal podeser realizada através do uso de aspersões nasais ou supositórios. Para admi-nistração transdérmica, os compostos podem ser formulados em pomadas, un-güentos, géis ou cremes conforme genericamente conhecido na técnica.

Os compostos podem, também, ser preparados sob a forma desupositórios (por exemplo, com bases convencionais de supositório, comomanteiga de cacau e outros gliderídeos) ou enemas de retenção para apli-cação retal.

Em uma modalidade, os compostos são preparados com veícu-los que protegerão o composto contra rápida eliminação do corpo, comouma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas deliberação microencapsulados. Podem-se utilizar polímeros biodegradáveis ebiocompatíveis, como etileno - acetato de vinila, polianidridos, ácido poligli-cólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para prepa-ração dessas formulações se tornarão evidentes aos versados na técnica.

As suspensões lipossômicas podem, também, ser usadas comoveículos farmaceuticamente aceitáveis.

Pode ser vantajoso formular composições orais ou parenteraissob a forma de uma unidade de dosagem para facilidade de administração euniformidade de dosagem. O termo "forma unitária de dosagem" para uso napresente invenção, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadascomo dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado, sendo que cada uni-dade contém uma quantidade predeterminada de composto calculada demodo a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um veícu-lo farmacêutico. A especificação para as formas unitárias de dosagem dainvenção pode ser ditada pelas características do composto, e pode depen-der destas características e do efeito terapêutico particular a ser obtido, epelas limitações inerentes na técnica de preparação desses composto para otratamento de animais.Exemplos:

Exemplo 1: Síntese do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil1-1-ciclo-propil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e sal de malato do mesmo.A. Síntese do éster terc-butílico de ácido (3S,5SM5-metil-piperidin-3-il)- car-bâmico (8):

<formula>formula see original document page 13</formula>

Ácido (2S)-1-(1,1 -dimetiletil)-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico-2-metil éster, (2). Um reator de 50 litros é carregado com composto (1) (5,50Kg, 42,60 mois), metanol (27 L) e resfriado até 10 a 15°C. Adiciona-se clore-to de tionila (10,11 Kg, 2,0 equiv.) através de um funil de adição durante umperíodo de 65 min, com resfriamento externo para manter a temperatura <30°C. A solução resultante é agitada a 25°C + 5°C durante 1,0 hora, apósesse período o metanol é removido por destilação sob pressão reduzida. Oóleo espesso resultante forma azeótropos com acetato de etila (3 χ 2,5 L)para remover o metanol residual. O resíduo é dissolvido em acetato de etila(27,4 L), carregado em um reator de 50 litros e neutralizado pela adição detrietilamina (3,6 Kg) a partir de um funil de adição durante 30 minutos. Atemperatura da neutralização é mantida abaixo de 30°C através de um res-friamento externo. A suspensão resultante de hidrocloreto de trietilamina éremovida por filtração, e a solução mãe de licor transparente é carregada emum reator de 50 litros, junto com DMAP (0,53 Kg). Adiciona-se di-terc-butildicarbonato (8,43 Kg) através de um funil de adição de água quente, duranteum período de 30 min com resfriamento externo para manter a temperaturaem cerca de 20 a 30°C. Conclui-se a reação após 1 hora conforme determi-nado pela análise de TLC. A fase orgânica é lavada com HCI (2 χ 7,5 L) a 1Ngelado, solução saturada de bicarbonato de sódio (1 χ 7,5 L), e seca por sul-fato de magnésio. A mistura é filtrada através de um filtro tipo Nutsche e seremove o acetato de etila sob pressão reduzida para render uma pasta fluidacristalina que é triturada com MTBE (10,0 L) e filtrada para proporcionar ointermediário (2) como um sólido branco (5,45 Kg, 52,4%). Análise calculadapara CnH17NO5: C, 54,3; H, 7,04; N, 5,76. Encontrado: C, 54,5; H, 6,96; N,5,80. HRMS (ESI+) esperada para CnH18NO5, [M+H] 244.1185. Encontrado244.1174; 1H RMN (CDCI3, 500 ΜΗζ):δ=4,54 (dd, J = 3,1, 9,5 Hz, 1H), 3,7 (s,3H), 2,58 a 2,50 (m, 1H), 2,41 (ddd, 1H, J= 17,6, 9,5, 3,7), 2,30 a 2,23 (m,1H), 1,98 a 1,93 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); 13C RMN (CDCI3, 125,70 MHz) δ173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5, 31,1, 27,9, 21,5; Mp 70,2°C.

Ácido (2S,4E)-1 -(1,1 -dimetil etil)-4-[(dimetilamino)metileno]-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico-2-metil éster (3). Um reator de 50 litros é carre-gado com intermediário (2) (7,25 Kg, 28,8 rnols), DME (6,31 Kg) e reagentede Bredereck (7,7 Kg, 44,2 mols). A solução é agitada e aquecida até 75°C ±5°C durante pelo menos três horas. O progresso da reação é monitorado porHPLC. A reação é resfriada até 0°C± 50C por uma hora, durante esse perío-do um precipitado se forma. A mistura é mantida a 0°C± 5°C durante umahora e filtrada através de um filtro tipo Nutsche e o produto seco em um for-no a vácuo durante pelo menos 30 horas a 30°C ± 5°C para proporcionar ointermediário (3) como um sólido cristalino branco (6,93 Kg, 77,9%). Análisecalculada para Ci4H22N2O5: C1 56,4; Η, 7,43; Ν, 9,39. Encontrado: C, 56,4;Η, 7,32; Ν, 9,48; HRMS (ESI+) esperada para CuH22N2O5, [M+H] 299,1607.Encontrado 299.1613; 1H RMN (CDCI3, 499,8 MHz) δ = 7,11 (s, 1H), 4,54(dd, 1H, J= 10,8, 3,6), 3,74 (s, 3H), 3,28 a 3,19 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,97 a2,85 (m,1H), 1,48 (s, 9H); 13C RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 172,6, 169,5,150,5, 146,5, 90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1, 26,3. Pf 127,9°C.

Ácido (2S,4S)-1 -(1,1 -dimetiletil)-4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina di-carboxílico-2-metil éster (4). Um reator Pfaudler 37,9 litros (10 galões) é iner-te com nitrogênio e carregado com ESCAT 142 com 5% de pó de paládio emcarbono (50% úmido, 0,58 Kg peso úmido), intermediário (3) (1,89 Kg, 6,33mols) e isopropanol (22,4 Kg). A mistura de reação é agitada sob uma at-mosfera de hidrogênio de 0,31 MPa (45 psi) a 45°C durante 18 horas. A mis-tura de reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada atra-vés de um leito de Celite (0,51 Kg) em um filtro tipo Nutsche para remover ocatalisador. O licor-mãe é evaporado sob pressão reduzida para fornecer umóleo espesso que se cristaliza constantemente para proporcionar 4 (1,69 Kg,100%) como uma mistura diastereômerica 93:7. Uma amostra da mistura deproduto é purificada por HPLC preparatório para fornecer um material paradados analíticos. Análise calculada para Ci2Hi9NO5: C, 56,0; H, 7,44; N,5,44. Encontrado C, 55,8; H, 7,31; N, 5,44; MS (ESI+) esperada paraC12Hi9NO5, [M+H] 258,1342. Encontrado 258,1321; 1H RMN (CDCI3,499,8 MHz) δ = 4,44 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60 a 2,48 (m, 2H), 1,59 a 1,54(m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, j = 6,8 Hz,3H); 13C RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ= 175,7, 172,1, 149,5, 83,6, 57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Pf 89,9°C.

Éster terc-butílico de ácido (1 S,3S)-(4-hidroxila-1 -hidróxi metila-3-metil butila)-carbâmico (5). A o reator de 50 litros é carregado com inter-mediário (4) (3,02 Kg, 11,7 mols), etanol absoluto (8,22 Kg) e MTBE (14,81Kg). A solução é agitada e resfriada até 0°C ± 5°C e adiciona-se boroidretode sódio (1,36 Kg, 35,9 mols) em pequenas porções com a finalidade demanter a temperatura de reação em 0°C ± 5°C. Observa-se uma pequenaquantidade de efervescência. A mistura de reação é aquecida até 10°C ±5°C e adiciona-se cloreto de cálcio diidrato (2,65 Kg) em porções a uma Ien-ta taxa durante uma hora com a finalidade de manter uma temperatura dereação de 10°C ± 5°C. A reação é deixada aquecer até 20°C ± 5°C duranteuma hora e agitada por um período adicional de 12 horas a 20°C ± 5°C. Areação é resfriada até -5°C ± 5°C, adiciona-se HCI (26,9 Kg) a 2N gelado auma taxa que mantenha uma temperatura de reação de 0°C ± 5°C. Inter-rompe-se a agitação de modo a permitir que as fases se separem. A faseaquosa inferior (pH = 1) é removida. O reator é carregado com bicarbonatode sódio aquoso saturado (15,6 Kg) durante cinco minutos. Interrompe-se aagitação de modo a permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior(pH = 8) é removida. O reator é carregado com sulfato de magnésio (2,5 Kg)e agitado durante pelo menos 10 minutos. A mistura é filtrada através de umfiltro tipo Nutsche, e condensada sob pressão reduzida de modo a propor-cionar o intermediário (5) (1,80 Kg, 66%). Análise calculada para C11H23NO4:C, 56,6 H, 9,94; N, 6,00. Encontrado C, 56,0; H, 9,68; N, 5,96; HRMS (ESI+)esperada para CnH24NO4, [M+H] 234,1705. Encontrado 234.1703; 1H RMN(CDCI3, 500 MHz) δ = 6,34 (d, J= 8,9 Hz, 1H, NH), 4,51 (t, J = 5,8, 5,3 Hz,1H, NHCHCH2OH), 4,34 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H, CH3CHCH2OH), 3,46 a 3,45,(m, 1H, NHCH), 3,28 (dd, J= 10,6, 5,3 Hz, NHCHCHHOH), 3,21 (dd, J =10,2, 5,8 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 3,16 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 1H, NHCHC-HHOH), 3,12 (dd, J= 10,6, 7,1 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 1,53 a 1,50 (m, 1H,CH3CHCHHOH), 1,35 (s, 9H, O(CH3)3, 1,30 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,7 Hz, 1H,NHCHCHHCH), 1,14 (ddd, J= 13,6, 10,2, 3,4 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 0,80(d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3); 13C RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ 156,1, 77,9, 50,8,65,1, 67,6, 65,1, 35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Pf 92,1 °C.

(2S,4S)-ácido metanossulfônico 2-terc-butóxi carbonil amino-5-metanossulfonilóxi-4-metil pentil éster (6). Um reator de 50 litros é carregadocom uma solução de intermediário (5) (5,1 Kg) em 11,8 Kg de acetato deisopropila (i-PrOAc) seguido de um enxágüe com 7,9 Kg adicionais de i-PrOAc. A reação é resfriada até 15°C ± 5°C e adiciona-se trietilamina (TEA)(7,8 Kg) enquanto se mantém a temperatura ajustada. O reator é, ainda, res-friado até 0°C ± 5°C e adiciona-se cloreto de metanossulfonila (MsCI)(6,6 Kg) na solução de reação enquanto se mantém a temperatura ajustada.A reação é agitada durante poucas horas e monitorada até o final por HPLCou TLC. A reação é bruscamente arrefecida pela adição de uma solução sa-turada de bicarbonato aquoso e a fase orgânica isolada resultante é lavadasucessivamente com uma solução trietilamina aquosa fria a 10%, solução deHCI aquoso frio, solução saturada de bicarbonato aquoso, e, finalmente, so-lução saturada de salmoura aquosa. A fase orgânica é seca, filtrada e con-centrada a vácuo abaixo de 55°C ± 5°C até que uma pasta aquosa sólida /líquida contendo intermediário (6) seja obtida. A pasta aquosa é usada embruto na reação subseqüente sem outra caracterização.

Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(1-benzil-5-metil-piperidin-3-il)- carbâmico (7). Um reator de 50 litros é carregado com 9,1 Kg de benzi-Iamina pura. O reator é colocado a 55°C e adiciona-se uma solução de in-termediário (6) (8,2 Kg) em 1,2-dimetoxietano (DME) (14,1 Kg) ao reator en-quanto se mantém uma temperatura de 60°C ± 5°C. Após o término da adi-ção nesta solução, a reação é agitada a 60°C ± 5°C durante várias horas emonitorada até o final por TLC ou HPLC. A reação é resfriada até a tempera-tura ambiente e os voláteis (DME) são removidos por evaporação rotativasob vácuo. O resíduo é diluído com 11,7 Kg de uma solução de acetato deetila/hexanos a 15% (v/v) e tratado, enquanto se agita, com 18,7 Kg de umasolução aquosa de carbonato de potássio a 20% (p). Obtém-se uma misturatrifásica mediante decantação. A fase aquosa inferior é removida e a faseintermediária é separada. A fase orgânica superior é coletada e mantida pa-ra combinação com extratos provenientes de extrações adicionais. A faseintermediária isolada é extraída duas vezes novamente com porções de 11,7Kg de uma solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v), sendo que secombina todas as vezes os extratos com a fase orgânica original. Os extra-tos orgânicos combinados são transferidos para um evaporador giratório e osolvente é removido sob vácuo até que permaneça um resíduo oleoso. Oresíduo é, então, purificado através de uma cromatografia preparatória de gran-de escala para proporcionar o intermediário (7) purificado como um óleo.

Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâ-mico (8). Uma recipiente de pressão de 40 litros é carregado com 0,6 Kg depaládio sólido úmido a 50% em carbono (E101, 10%, em peso) sob um fluxode nitrogênio. Uma solução de 3,2 Kg de intermediário (7) em 13,7 Kg deetanol absoluto é, então, carregada no reator sob nitrogênio. O reator é puri-ficado com nitrogênio e, então, pressurizado com hidrogênio a 0,31 MPa (45 psi). A reação é, então, aquecida até 45°C enquanto se mantém uma pres-são de hidrogênio de 0,31 MPa (45 psi). A reação é monitorada por TLC ouLC até o final. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, descarrega-da e purificada com nitrogênio. Os conteúdos do reator são filtrados atravésde um leito de Celite e os sólidos são lavados com 2,8 Kg de etanol absolu-to. O filtrado é concentrado por evaporação rotativa sob vácuo até que seobtenha um sólido ceroso para proporcionar o intermediário (8): TLC Rf (síli-ca F254, acetato de etila-hexanos 70:30 v/v, mancha de KMnO4) = 0,12; 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,31 (br s, 1H), 3,80 a 3,68 (m, 1H), 2,92 (d,J=11,4 Hz, 1H), 2,77 (AB quart, JAb=12,0 Hz, Δν<=50,2 Hz, 2H), 2,19 (t, J=10,7Hz, 1H), 1,82 a 1,68 (m, 2H), 1,54 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,25 a 1,15 (m, 1H),0,83 (d, J=6,6 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 155,3, 78,9, 54,3, 50,8,45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H).

B. Síntese de Ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (19):

<formula>formula see original document page 18</formula>Intermediário (12): um reator é carregado com uma solução de intermediário(11) (1,2 Kg1 7,7 mois, 1,0 eq) em tolueno anidro (12 L) seguido de etilenoglicol (1,8 L, 15,7 mois, 4,2 eq) e ácido p-toluenossulfônico sólido (120 g,10% em peso). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente du-rante pelo menos 30 minutos e, então, aquecida até refluxo, coleta-se o aze-ótropo de água/tolueno em um aparelho de captura tipo Dean Stark até quea reação esteja completa conforme determinado pela análise de TLC (15%EtOAc/hexanos v/v). Mediante o término, a reação é resfriada até a tempera-tura ambiente e despejada em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio(6 L). A fase de tolueno orgânico foi removida e lavada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (6 L), água destilada (2 χ 6 L) e salmouraaquosa saturada (6 L). A fase orgânica foi removida e seca com MgSO4, fil-trada e evaporada sob pressão reduzida de modo a proporcionar o interme-diário (12) como um óleo (1,3 Kg, 86%). O material é usado sem purificaçãoadicional em etapas de reação subseqüentes.

Intermediário (13): uma reator é carregado com uma solução deintermediário (12) (1,2 Kg, 6,0 mois, 1,0 eq) em tetraidrofurano anidro (12 L)e adiciona-se n-butillítio (2,5M em hexanos, 2,6 L, 6,6 mois, 1,1 eq) a -40°C,enquanto se mantém esta temperatura no decorrer da adição. A reação éagitada durante ao menos uma hora a -40°C e adiciona-se borato de trimeti-Ia (0,9 L, 7,8 mois, 1,3 eq) à mistura, enquanto se mantém a temperatura em-40°C ou abaixo. A mistura de reação é agitada durante ao menos uma horaa -40°C até o término, conforme determinado pela análise de TLC (EtO-Ac/hexanos a 30% v/v). A reação é levemente aquecida até -30°C e adicio-na-se lentamente ácido acético (3 L). Mediante o término da adição, adicio-na-se água (0,5 L) à reação e a mistura é deixada aquecer rapidamente atéa temperatura ambiente durante a agitação de um dia para o outro. O sol-vente orgânico é removido da reação por destilação sob pressão reduzida a45°C. Adicionaram-se ao resíduo de reação de 3 a 4 volumes de água (6 L)e peróxido de hidrogênio a 30% (0,7 L, 1,0 eq) lentamente à temperaturaambiente fornecendo-se resfriamento para controlar o exoterma. A reação éagitada durante pelo menos uma hora à temperatura ambiente até o término,conforme determinado pela TLC (EtOAc/hexanos a 15% v/v). A mistura dereação é resfriada até 0 a 5°C e o peróxido em excesso é bruscamente arre-fecido com a adição de uma solução aquosa de bissulfito de sódio a 10% (2L). A mistura é testada para garantir um resultado negativo para peróxido e areação é acidificada pela adição de 6N HCI (aq) (1,2 L). A reação é agitadaaté que a reação de hidrólise esteja completa conforme determinado pelaTLC ou análise por RMN. Os sólidos resultantes são coletados através defiltragem por sucção de modo a proporcionar o intermediário (13) como umsólido amarelo (1,0 Kg, 79%).

Intermediário (14): um reator é carregado com o intermediário(13) (0,53 Kg, 3,0 mol, 1,0 eq) e dissolvido em tolueno seco (2,7 Kg, 3,1 L).Adiciona-se a esta solução sulfato de dimetila (0,49 Kg, 3,9 mois, 1,30 eq)seguido de carbonato de potássio sólido (0,58 Kg, 4,2 mois, 1,4 eq). A mistu-ra de reação é aquecida até refluxo e mantida durante pelo menos 1 hora até o final, conforme determinado pelo HPLC. Durante este período, obser-va-se uma vigorosa emissão de gás. A reação é, então, resfriada até a tem-peratura ambiente e diluída com água destilada (3,2 L) junto com NaOH (aq)a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq). A fase aquosa é separada e a fase de tolueno res-tante é extraída mais duas vezes com água destilada (3,2 L) combinada comNaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq), removendo a fase aquosa de cadavez. A fase orgânica superior é concentrada por destilação a vácuo (< 10kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C até que uma solução concentradade tolueno seja obtida. A solução resultante é resfriada até a temperaturaambiente, verificada por qualidade e rendimento por HPLC, e conduzida adi-ante para a próxima etapa na síntese sem purificação adicional (rendimentoteórico para o intermediário (14) suposto, 0,56 Kg).

Intermediário (15a,b): um reator é carregado com 1,8 Kg (2,1 L)de tolueno anidro junto com hidreto de sódio (0,26 Kg, 6,6 mols, 2,20 eq)como uma dispersão de 60%, em peso, em óleo mineral. Adiciona-se a estamistura (0,85 Kg, 7,2 mols, 2,4 eq) carbonato de dietila à medida que a mis-tura de reação é aquecida até 90°C durante 1 hora. Uma solução de inter-mediário (14) (~1,0 eq) em tolueno da etapa anterior é adicionada à reaçãoenquanto se mantém uma temperatura de 90°C ± 5°C. Pode-se observaruma emissão de gás durante esta adição. Após o término da adição, a rea-ção é agitada durante pelo menos 30 minutos ou até que esteja completa,conforme determinado pela análise por HPLC. Mediante o término, a misturaé resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 10%, em peso, de áci-do sulfúrico aquoso (3,8 Kg1 3,9 mois, 1,3 eq) por agitação. Permite-se queas fases se separem e a fase aquosa inferior é removida. A fase orgânicarestante é concentrada a vácuo (<10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente40°C até que uma solução concentrada de tolueno seja obtida. A soluçãoresultante é resfriada até a temperatura ambiente e conduzida adiante paraa próxima etapa na síntese sem purificação adicional (rendimento teóricopara o intermediário (15a,b) suposto, 0,85 Kg).

Intermediário (16a,b; 17a,b): Um reator é carregado com umasolução de intermediário (15a,b) (0,85 Kg, -3,0 mois, -1,0 eq) em tolueno daetapa anterior. Adiciona-se, então, ao reator dimetil formamida-dimetil acetal(0,54 Kg, 4,5 mois, 1,5 eq) e a solução resultante é aquecida até a tempera-tura de refluxo (-95 a 105°C). Permite-se que solvente de ebulição inferior(metanol da reação) seja removido por destilação, enquanto a temperatura émantida a ^ 90°C. Dá-se continuidade ao aquecimento durante pelo menos1 hora ou até o término, conforme determinado pela análise por HPLC. Me-diante o término, a reação contendo a mistura de intermediário (16a,b) é res-friada até a temperatura ambiente e adiciona-se tolueno (1,8 Kg, 2,1 L) juntocom ciclopropilamina (0,21 Kg, 3,6 mois, 1,2 eq) à reação. A reação é agita-da à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos até o término,conforme determinado pelo HPLC. Mediante o término, a reação é diluídacom 10%, em peso, de ácido sulfúrico aquoso (2,9 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq) poragitação, e permite-se, então, que as fases se separem. Remove-se a faseaquosa e a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida (<10 kPa(100mbar)) a aproximadamente 40°C por destilação. Quando se obtém aconcentração desejada, a solução é resfriada até a temperatura ambiente ea solução de tolueno contendo a mistura de intermediário (17a,b) é conduzi-da adiante para a próxima etapa na síntese sem purificação adicional (ren-dimento teórico para o intermediário (17a,b) suposto, -1,1 Kg).

Intermediário (18): Um reator é carregado com uma solução damistura de intermediário (17a,b) (~4,7 Kg, ~3,0 mois) à temperatura ambien-te. Adiciona-se ao reator N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,61 Kg, 3,0 mols,1,0 eq) e a reação é aquecida até a temperatura de refluxo (-105 a 115°C)durante pelo menos 30 minutos ou até o término, conforme determinado pelaanálise por HPLC. Se não estiver completa, adiciona-se uma quantidadeadicional de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,18 Kg, 0,9 mol, 0,3 eq) à rea-ção para que se alcance o término. Mediante o término, a reação é resfriadaaté abaixo de 40°C e remove-se o solvente orgânico sob pressão reduzida(<10 kPa (100 mbar)) a aproximadamente 40°C por destilação até que umprecipitado seja formado. A reação é resfriada até a temperatura ambiente eos sólidos precipitados são isolados através de filtragem por sucção e lava-dos com água destilada duas vezes (1 x 1,8 L, 1 x 0,9 L). O sólido é seco demodo a proporcionar o intermediário (18) como um sólido branco (0,76 Kg,82%). O material é usado sem purificação adicional na próxima etapa dereação.

Intermediário (19): Um reator é carregado com o intermediáriosólido (18) (0,76 Kg, ~2,5 mols, ~1,0 eq) à temperatura ambiente seguido deetanol (5,3 Kg, 6,8 L) e 32%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (1,1 Kg,10 mols). A mistura de reação é colocada em temperatura de refluxo (76 a80°C), durante este período de tempo a mistura se torna, primeiramente,homogênea e, depois, se torna heterogênea. A mistura é aquecida em reflu-xo durante pelo menos 5 horas ou até o término, conforme determinado pelaanálise de TLC (EtOAc/hexanos a 15% v/v). Mediante o término, a reação éresfriada até 0°C ± 5°C e isola-se o sólido precipitado por filtragem e lavadocom água destilada (1,7 Kg) seguido de etanol (1,7 Kg). O sólido isolado éseco de modo a proporcionar o intermediário (19) como um sólido branco(0,65 Kg, -95%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 14,58 (s, 1H), 8,9 (s,1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,1(m, 2H). 19F RMN (CDCl3 + CFCl3, 292 MHz) δ (ppm): -119. HPLC: 99,5%por área.C. Síntese de éster quelato borona do ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1.4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20):

<formula>formula see original document page 23</formula>

Tolueno1 ter-butilmetil éter20-50 0C1 filtro

Um reator é carregado com oxido de boro (2,0 Kg, 29 rnols) se-guido de diluição com ácido acético glacial (8,1 L1 142 rnols) e anidrido acéti-co (16,2 L, 171 mols). A mistura resultante é aquecida até a temperatura derefluxo durante pelo menos 2 horas. Os conteúdos de reação são resfriadosaté 40°C e adiciona-se o intermediário (19) sólido de ácido de 7-fluoroquinolona (14,2 Kg, 51 mols) à mistura de reação. A mistura é nova-mente aquecida até a temperatura de refluxo durante pelo menos 6 horas. Oprogresso da reação é monitorado por HPLC e RMN. A mistura é resfriadaaté aproximadamente 90°C e adiciona-se tolueno (45 L) à reação. A reaçãoé adicionalmente resfriada até 50°C e adiciona-se terc-butilmetil éter (19 L)à mistura de reação com a finalidade de promover a precipitação do produto.A mistura é, então, resfriada até 20°C e o produto sólido 19 é isolado porfiltragem. Os sólidos isolados são, então, lavados com ferc-butilmetil éter(26 L) antes da secagem em um forno a vácuo a 40°C (6,67 kPa (50 torr)). Orendimento do produto obtido para o intermediário (20) nesta reação é de86,4%. Raman (cm"1): 3084,7, 3022,3, 2930,8, 1709,2, 1620,8, 1548,5,1468,0, 1397,7, 1368,3, 1338,5, 1201,5, 955,3, 653,9, 580,7, 552,8, 384,0,305,8. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,22 (s, 1H), 8,38 a 8,33 (m, 1H),7,54 (t, J=9,8 Hz, 1H), 4,38 a 4,35 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,42 a1,38 (m, 2H), 1,34 a 1,29 (m, 2H). TLC (Whatman MKC18F Sílica, 60Á, 200pm), Fase Móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : NaCI (aq), a 0,5N visualização UV(254/366 nm); Rf=O,4 a 0,5.D. Acoplamento do ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20) ao éster terc-butílico de ácido (3S, 5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8). e síntese de sal de malato do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinill-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (25):

<formula>formula see original document page 24</formula>

Um reator é carregado com o intermediário sólido (20) (4,4 Kg, 10,9 mois)seguido de diluição com uma solução de trietilamina (TEA) (2,1 L1 14,8 mois)e intermediário com cadeia lateral de piperidina (8) (2,1 Kg, 9,8 mol) em ace-tonitrila (33,5 L, 15,7 UKg) à temperatura ambiente. A mistura resultante éaquecida até aproximadamente 50°C até que a reação seja julgada comocompleta. O progresso da reação é monitorado por HPLC ou TLC de fasereversa. Uma vez completa, a reação é resfriada até aproximadamente 35°Ce reduz-se o volume de reação até aproximadamente a metade por destila-ção de acetonitrila sob vácuo entre O kPa (O torr) e 53,3 kPa (400 torr). Oreator é, então, carregado com 28,2 Kg de solução de NaOH (aq) a 3,ON è aeleva-se a temperatura até aproximadamente 40°C. Dá-se continuidade àdestilação sob vácuo entre 1 e 4 horas ou até que não se observe nenhumdestilado adicional. A reação é, então, resfriada até a temperatura ambientee a reação de hidrólise é monitorada por HPLC ou TLC de fase reversa. Me-diante o término, a mistura de reação é neutralizada até um pH entre 6 e 8pela adição de ~4 a 5 Kg de ácido acético glacial. O reator é, então, carre-gado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como um solvente de extração,agita-se a mistura, permite-se que as fases se separem e a fase orgânica dediclorometano é removida. O processo de extração é repetido outras duasvezes usando 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano, coletando-se a fase orgâni-ca inferior de cada vez. A fase aquosa é descartada e os extratos orgânicossão combinados em um único reator. Os conteúdos do reator são aquecidosaté 40°C e o volume de reação é reduzido até aproximadamente uma meta-de por destilação. O reator é, então, carregado com 20,2 Kg de solução deHCI (aq), a 6,ON a temperatura é ajustada em 35°C, e dá-se continuidade naagitação durante pelo menos 12 horas de modo a permitir que ocorra a rea-ção de desproteção Boc. A reação é monitorada por HPLC ou TLC de fasereversa. Uma vez completa, a agitação é interrompida e permite-se que asfases se separem. A fase orgânica inferior é removida e reservada. O reatoré, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como um solventede extração, agita-se a mistura, permite-se que as fases se separem, e afase orgânica de diclorometano é removida. Os extratos orgânicos são com-binados e descartados. A fase aquosa restante é diluída com 18,3 Kg deágua destilada e a temperatura é elevada até aproximadamente 50°C. Reali-za-se destilação sob vácuo (13,3 kPa (100 torr) a 53,3 kPa (400 torr)) pararemover o diclorometano residual da reação. O pH da reação é, então, ajus-tado para entre 7,8 e 8,1 utilizando-se cerca de 9,42 Kg de solução de NaOH(aq) a 3,ON, enquanto se mantém a temperatura da reação abaixo de 65°C.A reação é resfriada até 50°C e os sólidos precipitados são envelhecidosdurante pelo menos uma hora antes de resfriar a mistura até a temperaturaambiente. Os sólidos são isolados através de filtragem por sucção e lavadosduas vezes com porções de 5,2 Kg de água destilada Os sólidos são secosdurante pelo menos 12 horas por sucção e, então, durante um período adi-cional de 12 horas em um forno de convecção a 55°C. O rendimento obtidopara o intermediário (23) neste exemplo é de 3,2 Kg (79%). Um reator é car-regado com 3,2 Kg de intermediário sólido (23) e os sólidos são suspensosem 25,6 Kg de etanol a 95% como um solvente. Adiciona-se, então, ao rea-tor 1,1 Kg de ácido D,L-málico sólido (24), e a mistura é aquecida até a tem-peratura de refluxo (~80°C). Adiciona-se água destilada (-5,7 L) à reaçãoaté que se obtenha uma solução completa e adiciona-se 0,2 Kg de carvãovegetal ativado. A mistura de reação é passada através de um filtro com afinalidade de se obter clarificação, resfriada até 45°C e mantida durante umperíodo de pelo menos 2 horas para permitir que ocorra cristalização. A mis-tura de reação é adicionalmente resfriada até 5°C e os sólidos suspensossão isolados através de filtragem por sucção. Os sólidos são, então, lavadoscom 6,6 Kg de etanol a 95% e secos durante pelo menos 4 horas por sucçãosob vácuo. Os sólidos são, então, adicionalmente secos em um forno deconvecção durante pelo menos 12 horas a 45°C de modo a proporcionar3,1 Kg de intermediário (24) (70%). RMN (D2O, 300 MHz) δ (ppm): 8,54 (s,1H), 7,37 (d, J=9,0 Hz1 1H), 7,05 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,23 a 4,18 (m, 1H), 4,10a 3,89 (m, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (d,J=9,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J=12,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J=16,1, 4,1 Hz, 1H), 2,64 a2,53 (m, 1H), 2,46 (dd, JM 6,1, 8,0 Hz, 1H), 2,06 (br s, 1H), 1,87 (d,J=14,4 Hz, 1H), 1,58 a 1,45 (m, 1H), 1,15a 0,95 (m, 2H), 0,91 (d, J= 6,3 Hz,3H), 0,85 a 0,78 (m, 2H). TLC (Whatman MKC18F Sílica, 60Â, 200 pm), Fa-se Móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : 0,5N NaCI (aq), visualização UV (254/366 nm);HPLC: Fase Móvel H2O com ácido fórmico/acetonitrila a 0,1% e ácido fórmi-co a 0,1%, eluição gradiente com H20/ácido fórmico a 88% até H20/ácidofórmico a 20%, coluna Zorbax SB-C8 com 4,6 mm χ 150 mm, Parte No.883975.906, taxa de 1,5 mL/min, tempo de funcionamento de 20 min, 292nm, Detector Modelo G1314A, S/N JP72003849, Bomba Quaternária ModeloG1311 A, S/N US72102299, Autoamostrador Modelo G1313A, S/NDE14918139, Degaseificador Modelo G1322A, S/N JP73007229; tempo deretenção aproximado para o intermediário (19): 13,0 min; tempo de retençãoaproximado para o intermediário (20): 11,6 min; tempo de retenção aproxi-mado para o intermediário (21): 16,3 min; tempo de retenção aproximadopara o intermediário (22): 18,2 min; tempo de retenção aproximado para ointermediário (23): 8,6 min; tempo de retenção aproximado para o composto(25): 8,6 min;

Exemplo 2. Preparação de Sal e Avaliação de Formas Salinas

Realiza-se uma varredura salina em 100 mg de base livre. Asformas salinas isoladas são avaliadas por RMN1 análise elementar, TG-DTA,XRD e HPLC. A tabela 1 descreve as características físicas e químicas des-sas formas salinas. Conforme mostrado, os sais de malato podem propor-cionar um equilíbrio entre a solubilidade, estabilidade e facilidade desejadasde isolamento. Além disso, a utilização de sais de malato pode ajudar napurificação quiral. Portanto, o sal de D,L-malato, D-malato ou L-malato podeproporcionar vantagens diferentes dependendo da natureza da impurezaquiral a ser removida. As formas hidratadas podem proporcionar uma melhorumidade em água e estabilidade em estado sólido, bem como uma maiorfacilidade de isolamento. A utilização das formas anidras pode melhorar asolubilidade aparente e a taxa de dissolução. Portanto, os sais de malato decomposto I exibem certas vantagens, incluindo a facilidade de isolamento,capacidade higroscópica reduzida, maior solubilidade em água, maior estabi-lidade e facilidade de formulação.<table>table see original document page 28</column></row><table>Tabela 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>Exemplo 3: Preparação de sal hemiidrato de D,L-malato de composto I

A. Síntese de sal de D,L-malato de composto I da base livre:Dez gramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido D,L-málico são aquecidos em 105 mL de etanol a 95% até a temperatura de re-fluxo (aproximadamente 78°C).Adicionam-se quinze mililitros de água en-quanto se mantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agi-tação e ao aquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionar mais água para garantir o término da dissolução. A solução élentamente resfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente en-quanto se agita para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa(ou uma fase além do hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida paradissolver completamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sóli-dos cristalinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume deetanol a 95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão,temperatura ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.

B. Cristalização do sal de malato existente de composto I: Dezgramas de sal de D,L-malato de composto I são aquecidos em 105 mL deetanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C).Adicionam-se quinze mililitros de água enquanto se mantém a temperaturapróxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que osal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água paragarantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelomenos cerca de 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita parainiciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase alémdo hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver completa-mente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são,então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Oscristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperaturaambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.Exemplo 4: Preparação de sal de hidrato de D-malato de composto I

A. Síntese de sal de D-malato de composto I da base livre: Dezgramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido D-málico sãoaquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproxi-madamente 78°C).Adicionam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto semantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e aoaquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionarmais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamenteresfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agi-ta para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fasealém do hemiidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolvercompletamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos crista-Iinos são, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a95%. Os cristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatu-ra ambiente a uma umidade relativa de 25% a 75%.

B. Cristalização do sal de D-malato existente de composto I: Dezgramas de sal de D-malato de composto I são aquecidos em 75 mL de eta-nol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicio-nam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto se mantém a temperaturapróxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que osal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água para ga-rantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristali-zação. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hidrato) seprecipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipita-do e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados elavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secossob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidaderelativa de 25% a 75%.

Exemplo 5: Preparação de hidrato de L-malato de composto I

A. Síntese de sal de L-malato de composto I da base livre: Dezgramas de base livre de composto I e um equivalente de ácido L-málico sãoaquecidos em 75 mL de etanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproxi-madamente 78°C). Adicionam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto semantém a temperatura próxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e aoaquecimento até que estejam completamente dissolvidos. Pode-se adicionarmais água para garantir o término da dissolução. A solução é lentamenteresfriada (pelo menos 3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agi-ta para iniciar a cristalização. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fasealém do hidrato) se precipitar, a solução é reaquecida para dissolver comple-tamente o precipitado e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinossão, então, filtrados e lavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Oscristais são secos sob condições ambientes de pressão, temperatura ambi-ente a uma umidade relativa de 25% a 75%.

B. Cristalização do sal de L-malato existente de composto I: Dezgramas de sal de D, L-malato de composto I são aquecidos em 75 mL deetanol a 95% até a temperatura de refluxo (aproximadamente 78°C). Adicio-nam-se vinte e cinco mililitros de água enquanto se mantém a temperaturapróxima a 78°C. Dá-se continuidade à agitação e ao aquecimento até que osal esteja completamente dissolvido. Pode-se adicionar mais água para ga-rantir o término da dissolução. A solução é lentamente resfriada (pelo menos3 horas) até a temperatura ambiente enquanto se agita para iniciar a cristali-zação. Se uma massa oleosa ou cerosa (ou uma fase além do hidrato) seprecipitar, a solução é reaquecida para dissolver completamente o precipita-do e resfriada mais lentamente. Os sólidos cristalinos são, então, filtrados elavados com um pequeno volume de etanol a 95%. Os cristais são secossob condições ambientes de pressão, temperatura ambiente a uma umidaderelativa de 25% a 75%.

Exemplo 6: Preparação de sal anidrato de D-malato de composto I

Aquecem-se 280 mg de sal hemiidrato de D-malato de compostoI em 5 mL de metanol seco até 70°C. Dá-se continuidade à agitação e aoaquecimento até que o sal esteja completamente dissolvido. A solução é,então, deixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente com agitação(levando ao menos cerca de 3 horas para resfriar). Os cristais são filtrados esecos sob uma purga de nitrogênio seco para proteger a amostra contra aumidade durante o processo de secagem.Exemplo 7: Preparação de sal anidrato de L-malato de composto I

Aquecem-se 200 mg de sal hemiidrato de D-malato de compostoI em 2 mL de metanol seco até 70°C. Dá-se continuidade à agitação e aoaquecimento até que o sal esteja completamente dissolvido. A solução édeixada resfriar bem lentamente até a temperatura ambiente. A solução éagitada por um período estendido até que ocorra cristalização, ou a soluçãoé evaporada com nitrogênio seco de modo a induzir uma cristalização maisrápida para proteger o material contra o ganho de água durante os estágiosde cristalização e isolamento.

Exemplo 8: Análise dos polimorfos

Vários polimorfos que podem ser obtidos através do uso dos mé-todos da presente invenção descritos anteriormente podem ser adicional-mente caracterizados utilizando-se as técnicas descritas a seguir.

O conteúdo de água é determinado por análise termogravimétri-ca (TG). Utiliza-se um TGA-7 Perkin-Elmer para gerar amostras de água. Asamostras (5 a 12 mg) são administradas sob nitrogênio seco em bandejas deamostra de alumínio a uma taxa de varredura de 5°C/minuto.

Os teores de umidade observados para o hemiidrato e hidratos,conforme recebido, variam de 1,5% a 3,0%. Os hidratos e hemiidratos po-dem ser secos para baixar os conteúdos de água e podem, ainda, manter aespectroscopia e assinaturas XRD dos materiais completamente hidratados.Os teores de umidade observados para os anidratos variaram de 0 a 1,0%

Análise de difração de raios X: Realiza-se difração de raios X porpó nas amostras através do uso de um difractômetro de raios X BrukerD5000. O D5000 é equipado com um tubo de raios X com ânodo de Cu de2,2 kW, um estágio de baixa temperatura Anton Parr TTK-1, e um detectorsensível de posição de velocidade alta (PSD). Utiliza-se radiação de Cu K(=1,5418 Á) para se obter padrões de pó. Um filtro de níquel com folha metá-lica dupla é colocado na trajetória de recepção dos raios X para remover a β-radiação Κ. O material é montado e analisado em um suporte para amostrade carregamento frontal. As varreduras são realizadas ao longo da faixa de3,5 a 40 2 teta, a um tamanho de etapa de 0,02 durante 0,2 segundo poretapa.

Análise por Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido(SSRMN): Todos os dados registrados em um espectrômetro Varian 300Unity Inova equipado com uma ponta de prova CPMAS de 7 mm e rotaçãode 5 kHz. Os espectros de 75,4 MHz 13C são registrados pelo experimentoTOSS (Supressão Total de Bandas Laterais em Rotação) com polarizaçãocruzada e rotação em ângulo mágico (CP/MAS). As amostras não são tritu-radas, mas diretamente embaladas em rotores de nitreto de silício de 7 mm.

Análise de Infravermelho (IR): As amostras são analisadas pelatécnica granular de divisão que utiliza um espectrômetro BioRad FTS-3000FTIR com um divisor de feixe KBr. Dezesseis varreduras de referência eamostra são obtidas para cada amostra a uma resolução de número de ondaigual a 4. A preparação da amostra consiste em misturar cerca de 1% daamostra com o agente granular adequado (por exemplo, fluorolube para de4000 a 1350 números de onda, nujol para de 1350 a 450 números de onda)usando um pilão e almofariz de ágata. As amostras podem não ser trituradasantes de se misturarem com o agente granular. As varreduras de referênciasão obtidas através do uso de discos KBr correspondentes de modo que aamostra granulada fique entre os discos para que se realize a análise daamostra.

Exemplo 9: Características de várias formas salinas

Os sais de malato do ácido 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico podem ser for-mados e isolados sob condições práticas de fabricação. A utilização do ma·lato quiral para formação de sal (como a mistura racêmica ou formas quiral-mente puras) pode, em alguns casos, auxiliar a purificação quiral do ácido 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Como uma classe, os sais de malato são solúveis amoderadamente solúveis em água (pela definição US Pharmacopoeia 28) eexibem uma estabilidade química favorável. As formas hidratadas exibemestabilidade de fase para umidades relativas de até 75% conforme medidopor métodos dinâmicos de sorção de vapor e através de estudos em câmaraestática de umidade. Utilizando-se os mesmos métodos de teste, as formasde anidrato são mostradas para captar umidade e convertê-la espontanea-mente em uma forma hidratada mediante a exposição à umidade.Sal hemiidrato de D.L-malato de composto I

A estrutura para o hemiidrato de D,L-malato é definitivamenteconfirmada por difração de raios X com cristal único. A menor unidade destaporção consiste em duas moléculas de ácido 7-[3S-amino-5S-metil-piperidinil]-1 -ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, umamolécula de ácido D-málico, uma molécula de ácido L-málico e uma molécu-Ia de água. A hidratação de água apresenta uma natureza de canal resultan-te em certa variação de conteúdo de água com umidade relativa.

Sais de hidrato de D-malato e hidrato de L-malato de composto I

O hidrato de D-malato e o hidrato de L-malato podem ser pron-tamente isolados como sólidos cristalinos dos sistemas solventes aquosos. Um isolamento bem-sucedido requer a utilização do ácido quiralmente puro.Como o hemiidrato de D,L-malato, a água de hidratação aparenta ser similarao canal com conteúdo de água de certa forma dependente da umidade re-lativa.

Sais de anidrato de D-malato e anidrato de L-malato de composto I

Nenhuma forma dos anidratos foi isolada com cristalitos de ta-manho suficiente para gerar altos padrões de qualidade de difração de raiosX. Geralmente, o isolamento dos anidratos resulta em um óleo ou cera quese cristalizam lentamente em um material com alta área superficial. Os ani-dratos produzem padrões de pó que estão em consonância com materiaisnano-cristalinos. Os padrões de difração de raios X resultantes apresentamsinal muito baixo e picos insolucionáveis. Os anidratos nano-cristalinos comalta área superficial se convertem em formas de hidrato correspondentesmediante exposição à umidade.

Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindoquantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos comosendo modificados pelo termo "cerca de", e os valores não indicam dígitossignificativos.Exceto onde indicado em contrário, os artigos "um", "uma", "o" e"a" significam "um/uma ou mais".

Todos os documentos citados na descrição detalhada da inven-ção estão em sua parte relevante aqui incorporados, a título de referência. Acitação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissãode que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção.Até o ponto em que qualquer significado ou definição de um termo neste do-cumento escrito entrar em conflito com qualquer significado ou definição dotermo em um documento incorporado por referência, o significado ou defini-ção atribuídos ao termo neste documento escrito devem prevalecer.

Embora modalidades específicas da presente invenção tenhamsido ilustradas e descritas, deve ficar óbvio aos versados na técnica que vá-rias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindi-cações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram noescopo da presente invenção.

Claims (16)

1. Sal de malato, caracterizado por ser de ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1 -ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

2. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser um sal polimórfico que compreende de 0% a 5% de água,em peso.

3. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que há de 1% a 5% de água, em peso, presente.

4. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que há de 0,1% a 2% de água, em peso, presente.

5. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, tendo umpadrão de difração de raios X substancialmente caracterizado de acordocom o padrão de qualquer uma das figuras 1, 2 ou 3.

6. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, tendo umespectro 13C RMN em estado sólido substancialmente caracterizado deacordo com o padrão de qualquer uma das figuras 4, 5 ou 6.

7. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 4, tendo umespectro 13C RMN em estado sólido substancialmente caracterizado deacordo com o padrão de qualquer uma das figuras 7 ou 8.

8. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, tendo umpadrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordocom o padrão de qualquer uma das figuras 9, 10 ou 11.

9. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 4, tendo umpadrão de espectro infravermelho substancialmente caracterizado de acordocom o padrão de qualquer uma das figuras 12 ou 13.

10. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado pelo fato de ter picos de difração de raios X característicos em cercade 10,7, cerca de 11,98 e cerca de 12,5 graus 2 teta.

11. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo fato de ter picos de difração de raios X característicos em cerca de-9,3, cerca de 12,1 e cerca de 22,6 graus 2 teta.

12. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo fato de ter picos de difração de raios X característicos em cerca de-9,5, cerca de 11,7 e cerca de 12,3 graus 2 teta.

13. Sal de malato, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de ser um sal polimórfico selecionado a partir de hemiidratode D,L-malato, hidrato de D-malato, hidrato de L-malato, anidrato de D-malato e anidrato de L-malato.

14. Sal polimórfico hemiidrato de D,L-malato caracterizado porser do ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preender:a. uma quantidade segura e eficaz de um sal de malato comodefinido em qualquer uma das reivindicações anteriores; eb. um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um sal de malato, como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 14, na fabricação de um medicamento caracteri-zado por ser usado para o tratamento ou prevenção de um distúrbio infecci-oso em um ser humano ou outro animal precisando de tal tratamento.