CN116332831A - 氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法 - Google Patents

氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法 Download PDF

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CN116332831A CN202310276043.1A CN202310276043A CN116332831A CN 116332831 A CN116332831 A CN 116332831A CN 202310276043 A CN202310276043 A CN 202310276043A CN 116332831 A CN116332831 A CN 116332831A
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Abstract

本申请提供了一种氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶的提纯方法。该方法包括：向氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶的粗品中加入溶剂，加热溶解，得到混合液；向混合液中加入酸和胺类结晶助剂，搅拌分散，得到分散液；将分散液冷却析晶，分离干燥，得到氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶的盐类晶体。本申请改善了氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶成盐析晶的产物性状，提高了产品的收率和纯度，产品中氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶纯度≥99.5％，非对映异构体杂质含量≤0.15％；同时简化了氨基被Boc保护的3‑氨基‑5‑甲基哌啶成盐析晶的操作步骤，缩短了操作时间，降低了生产成本。

Description

氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法。
背景技术
3-氨基-5-甲基哌啶，是一种药物合成的中间体，例如作为合成一种喹诺酮类抗生素(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的侧链。由于药物中的有关物质及光学异构杂质可能产生明显的毒副作用，因此需要严格控制起始物料3-氨基-5-甲基哌啶中相关杂质的水平。
目前，3-氨基-5-甲基哌啶一般以氨基被Boc保护的天然D-谷氨酸为原料，经多步反应转化得到氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶(如下)。
Figure BDA0004136268130000011
D-谷氨酸中已包含高纯度的手性氨基，因此3-氨基-5-甲基哌啶中的主要光学杂质为其非对映异构体，该杂质的去除成为产品质量控制的关键。专利US20070232650A1中报道了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的合成方法，但后处理中无提纯操作，所得产品性状为蜡状固体，未能得到高纯度的晶体。专利US20100152452A1在反应体系中加入了草酸，使中间体为成草酸盐，但无进一步后处理操作去除产品中的非对映异构体杂质。使用常见的析晶方式，过程中可发现析晶速度较慢，析晶前产物呈胶状，需严格控制析晶的降温程序及析晶时长，否则部分未转变为晶体的产物可吸附在析出固体上，从而导致产品杂质水平偏高。
发明内容
本申请的主要目的在于提供一种氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法，以解决现有技术中氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶析晶困难、纯度较低的问题。
为了实现上述目的，根据本申请的一个方面，提供了一种式I所示的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法，包括以下步骤：
Figure BDA0004136268130000021
步骤S1，向氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品中加入溶剂，加热溶解，得到混合液；粗品中含有式I(a)所示的(3S,5S)构型产物和/或式I(b)所示的(3R,5R)构型产物；步骤S2，向混合液中加入酸和胺类结晶助剂，搅拌分散，得到分散液；步骤S3，将分散液冷却析晶，分离干燥，得到氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的盐类晶体。
进一步地，步骤S1中，溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或几种。
进一步地，步骤S1中，溶剂与氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的液固比为(4～16):1。
进一步地，步骤S1中，加热温度为溶剂的回流温度；优选地，加热温度为40～100℃。
进一步地，步骤S2中，酸为有机酸，优选为甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、乳酸和酒石酸的一种或几种；优选地，酸为草酸、乳酸和酒石酸的一种或几种。
进一步地，，步骤S2中，向混合液中的每克氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品加入0.001～0.01mol的酸。
进一步地，步骤S2中，胺类结晶助剂为氨水、乙胺、乙二胺、三乙胺、苄胺、苯胺、一乙醇胺和二甲基甲酰胺的一种或几种；优选地，胺类结晶助剂为苄胺和/或苯胺。
进一步地，步骤S2中，胺类结晶助剂与混合液中的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.0001～0.1):1；优选地，胺类结晶助剂与混合液中的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.001～0.01):1。
进一步地，步骤S2中，分散温度为溶剂的回流温度；优选地，分散温度为40～100℃。
进一步地，步骤S3中，析晶温度为-20～30℃；优选地，析晶温度为0～10℃。
与现有技术相比，本申请的进步性至少体现在以下几个方面：
(1)本申请改善了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶成盐析晶的产物性状，提高了产品的收率和纯度，产品中氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶纯度≥99.5％，非对映异构体杂质含量≤0.15％。
(2)本申请简化了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶成盐析晶的操作步骤，缩短了操作时间，进一步提高了产品纯度，降低了生产成本。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本申请实施例中氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶粗品的有关物质液相图谱；
图2示出了根据本申请实施例1的提纯产品的有关物质液相图谱；
图3示出了根据本申请对比例1的提纯产品的有关物质液相图谱；以及
图4示出了根据本申请对比例2的提纯产品的有关物质液相图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本申请。
需要说明的是，本申请所述氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品，是以氨基被Boc保护的D-谷氨酸或L-谷氨酸为原料，参考专利US20070232650A1或其他可行的合成路线化学合成得到的3-氨基-5-甲基哌啶。
术语解释：
Boc：叔丁氧羰基，CH3C(CH3)2OCO-*，其中“*”指连接键。
液固比：溶液体积(ml)与固体物料(g)的比值。
正如本申请背景技术中所述，现有技术中存在氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶析晶困难、纯度较低的问题。需要说明的是，此处“纯度”主要指析晶产品中(3S,5S)构型(简称SS构型)和/或(3R,5R)构型(简称RR构型)的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶纯度。
为了解决上述问题，在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种式I所示的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法，包括以下步骤：
Figure BDA0004136268130000041
步骤S1，向氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品中加入溶剂，加热溶解，得到混合液；粗品中含有式I(a)所示的(3S,5S)构型产物和/或式I(b)所示的(3R,5R)构型产物，以及少量(3S,5R)构型、(3R,5S)构型非对映异构体杂质；步骤S2，向混合液中加入酸和胺类结晶助剂，搅拌分散，得到分散液；步骤S3，将分散液冷却析晶，分离干燥，得到氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的盐类晶体。
本申请先向Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶中加入溶剂，加热回流使其溶解，得到混合液；然后加入酸实现初步提纯。在此过程中加入胺类结晶助剂进行搅拌分散，得到分散液，如果不加胺类结晶助剂，析出的固体产品呈胶状，说明微观层面分子排列呈乱序；加入胺类结晶助剂后，分子排列得到重整，析出晶体实现进一步提纯。最后分离干燥，即得高纯度高收率的Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶晶体。根据反应原料D-谷氨酸或L-谷氨酸的构型特征不同，反应原料是单一手性时，最终产品是SS构型3-氨基-5-甲基哌啶晶体和较低水平的其他构型杂质，或者RR构型3-氨基-5-甲基哌啶晶体和较低水平的其他构型杂质。
本申请改善了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶成盐析晶的产物性状，提高了产品的收率和纯度，产品中氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶纯度≥99.5％，非对映异构体含量≤0.15％。同时简化了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶盐的析晶操作，缩短了操作时间，降低了生产成本。
本申请对于溶解粗品所使用的溶剂没有特殊要求，只要其能对粗品形成良好溶解，并且不影响后续加入酸和胺类结晶助剂后的反应即可，在一种优选的实施方式中，步骤S1中，溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或几种，出于使得所用溶剂与本申请的提纯体系更加匹配的目的，优选为异丙醇。
在一种优选的实施方式中，步骤S1中，溶剂与氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的液固比为(4～16):1，从而能够对于粗品形成更加适宜的溶解，并且提供更适宜的液体环境，为实现后续产品的良好提纯做准备。
典型的但非限定性的，溶剂与氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的液固比为4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1或其任意两个比值组成的范围值。
加入溶剂后的加热溶解温度不能过低，否则会导致后续操作过程中产品提前析出胶状固体，影响除杂效果；过高时对于产品的收率和纯度的提高作用较小，还会导致成本增加，因此在一种优选的实施方式中，步骤S1中，加热温度为所选溶剂的回流温度；出于进一步提高收率和纯度的目的，优选地，加热温度为40～100℃。
为了进一步保证成盐过程中酸与3-氨基-5-甲基哌啶的反应顺利进行，从而兼顾较高的收率和纯度，在一种优选的实施方式中，步骤S2中，酸为有机酸，优选为甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、乳酸和酒石酸的一种或几种；优选地，酸为草酸、乳酸和酒石酸的一种或几种，进一步优选为草酸，使用上述酸进行成盐反应时，产品的纯度更高，非对映异构体杂质检出量可以达到0.1％以下。
在一种优选的实施方式中，步骤S2中，向混合液中的每克氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品加入0.001～0.01mol的酸，从而可以进一步改善成盐效果，提高产品的收率和纯度。
典型的但非限定性的，向混合液中的每克氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品加入的酸为0.001mol、0.002mol、0.003mol、0.004mol、0.005mol、0.006mol、0.007mol、0.008mol、0.009mol、0.01mol或其任意两个数值组成的范围值。
如前所述，现有技术中析晶速度较慢，需严格控制析晶的降温程序及析晶时长，与之不同的是，本申请使用胺类结晶助剂进行辅助，可以改善析晶性状，缩短析晶时间，避免由于析晶时间过长导致部分未转变为晶体的产物吸附在析出固体上，从而导致产品杂质水平偏高。在一种优选的实施方式中，步骤S2中，胺类结晶助剂为氨水、乙胺、乙二胺、三乙胺、苄胺、苯胺、一乙醇胺和二甲基甲酰胺的一种或几种，可以得到结晶性的哌啶盐，并缩短析晶时间；优选地，胺类结晶助剂包括苄胺和/或苯胺，进一步优选为苄胺，上述胺类结晶助剂可以进一步提高收率和纯度，非对映异构体杂质检出量可以达到0.1％以下。
胺类结晶助剂的加入量过低时，会由于部分产品转晶不完全仍呈胶状或者吸附在析出晶体上，导致产品纯度降低，非对映异构体杂质检出量超标；过高时又会由于过量的胺会消耗相应数量的酸，使得哌啶产物成盐不充分导致收率降低，因此在一种优选的实施方式中，步骤S2中，胺类结晶助剂与混合液中的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.0001～0.1):1；优选地，胺类结晶助剂与混合液中的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.001～0.01):1，上述质量比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高产品的收率和纯度。
典型的但非限定性的，胺类结晶助剂与混合液中的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为0.0001:1、0.0005:1、0.001:1、0.005:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1或其任意两个比值组成的范围值。
本申请向混合液中加入酸和胺类结晶助剂后进行保温搅拌，得到分散液，因此分散温度和加热溶解温度保持一致即可，因此在一种优选的实施方式中，步骤S2中，分散温度为所选溶剂的回流温度；优选地，分散温度为40～100℃。
析晶温度过低时，会导致产品纯度降低，非对映异构体杂质检出量增加，过高时又会由于析晶不完全导致收率降低，因此在一种优选的实施方式中，步骤S3中，析晶温度为-20～30℃；优选地，析晶温度为0～10℃，可以进一步降低非对映异构体杂质检出量，提高产品纯度。
典型的但非限定性的，析晶温度为-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃或其任意两个数值组成的范围值。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
如无特殊说明，以下实施例和对比例中所使用的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品，是以氨基被Boc保护的D-谷氨酸或L-谷氨酸为原料，参考专利US20070232650A1或其他可行的合成路线化学合成得到氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶，经检测，其中主成分氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶SS构型和/或RR构型含量90.2％，非对映异构体含量6.9％，中等碱性，粗品的有关物质液相图谱见图1。
如无特殊说明，以下实施例和对比例中的液相纯度、非对映异构体检出量均指质量百分含量。
实施例1
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率86％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。产品的有关物质液相图谱见图2。
实施例2
取10g粗品加入100ml甲醇，40℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率53％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。
实施例3
取10g粗品加入100ml乙醇，75℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率78％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。
实施例4
取10g粗品加入100ml正丙醇，100℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率83％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。
实施例5
取10g粗品加入40ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率89％，液相纯度99.5％，非对映异构体0.14％。
实施例6
取10g粗品加入160ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率73％，液相纯度99.9％，非对映异构体0.01％。
实施例7
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入乳酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.04％。
实施例8
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入酒石酸7.0g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率82％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.03％。
实施例9
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入甲酸2.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率82％，液相纯度99.5％，非对映异构体0.12％。
实施例10
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入乙酸2.8g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率79％，液相纯度99.6％，非对映异构体0.15％。
实施例11
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入甲磺酸4.5g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率82％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.10％。
实施例12
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入对甲苯磺酸8.0g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.11％。
实施例13
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入丁二酸5.5g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率83％，液相纯度99.7％，非对映异构体0.11％。
实施例14
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸1g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率51％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.03％。
实施例15
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸10g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃析晶，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率71％，液相纯度99.7％，非对映异构体0.10％。
实施例16
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苯胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率84％，液相纯度99.8％，非对映异构体未检出0.04％。
实施例17
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入氨水0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.7％，非对映异构体0.14％。
实施例18
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入乙胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.15％。
实施例19
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入乙二胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.13％。
实施例20
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入三乙胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.8％，非对映异构体0.14％。
实施例21
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入一乙醇胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.6％，非对映异构体0.12％。
实施例22
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入二甲基甲酰胺0.05g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率80％，液相纯度99.6％，非对映异构体0.15％。
实施例23
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.01g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率86％，液相纯度99.9％，非对映异构体0.03％。
实施例24
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.1g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率84％，液相纯度99.9％，非对映异构体0.02％。
实施例25
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.001g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率85％，液相纯度99.9％，非对映异构体0.11％。
实施例26
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺1g，保温搅拌30min后，冰水浴冷却至5℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率65％，液相纯度99.6％，非对映异构体未检出。
实施例27
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冷却至0℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率86％，液相纯度99.9％，非对映异构体0.01％。
实施例28
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冷却至10℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率84％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。
实施例29
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冷却至30℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率81％，液相纯度99.9％，非对映异构体未检出。
实施例30
取10g粗品加入100ml异丙醇，90℃加热回流，加入草酸4.2g，加入苄胺0.05g，保温搅拌30min后，冷却至-20℃，过滤，滤饼干燥得到白色固体，收率88％，液相纯度99.5％，非对映异构体0.11％。
对比例1
取10g粗品加入100ml异丙醇，加热回流，待溶解后滴加4.2g草酸的异丙醇(50ml)溶液。滴加完毕，保温1h后，冰水浴冷却，分离得蜡状固体，收率81％，液相纯度88.7％，非对映异构体5.4％。产品的有关物质液相图谱见图3。
对比例2
取10g粗品加入100ml异丙醇，加热回流，待溶解后滴加4.2g草酸的异丙醇(50ml)溶液。滴加完毕，保温1h后，以5℃/h速度匀速降温，冷至5℃保温1h，过滤得白色固体，收率75％，液相纯度96.4％，非对映异构体1.7％。产品的有关物质液相图谱见图4。
由上可知，与对比例相比，本申请各实施例使用一种新的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法，改善了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶成盐析晶的产物性状，提高了产品的收率和纯度，产品中氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶纯度≥99.5％，非对映异构体杂质含量≤0.15％；同时简化了氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶成盐析晶的操作步骤，缩短了操作时间，降低了生产成本。此外，可以看出，当各提纯参数在本申请优选范围内时，产品的收率和纯度更佳，非对映异构体杂质检出量更低。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I所示的氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0004136268110000011
步骤S1，向氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品中加入溶剂，加热溶解，得到混合液；所述粗品中含有式I(a)所示的(3S,5S)构型产物和/或式I(b)所示的(3R,5R)构型产物；
步骤S2，向所述混合液中加入酸和胺类结晶助剂，搅拌分散，得到分散液；
步骤S3，将所述分散液冷却析晶，分离干燥，得到氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的盐类晶体。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述溶剂与所述氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的液固比为(4～16):1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S1中，加热温度为所述溶剂的回流温度；优选地，所述加热温度为40～100℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述酸为有机酸，优选为甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、乳酸和酒石酸的一种或几种；
优选地，所述酸为草酸、乳酸和酒石酸的一种或几种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S2中，向所述混合液中的每克所述氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品加入0.001～0.01mol的所述酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述胺类结晶助剂为氨水、乙胺、乙二胺、三乙胺、苄胺、苯胺、一乙醇胺和二甲基甲酰胺的一种或几种；
优选地，所述胺类结晶助剂为苄胺和/或苯胺。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述胺类结晶助剂与所述混合液中的所述氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.0001～0.1):1；
优选地，所述胺类结晶助剂与所述混合液中的所述氨基被Boc保护的3-氨基-5-甲基哌啶的粗品的质量比为(0.001～0.01):1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S2中，分散温度为所述溶剂的回流温度；优选地，所述分散温度为40～100℃。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述步骤S3中，析晶温度为-20～30℃；
优选地，所述析晶温度为0～10℃。
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