ES2712752T3 - Formas cristalinas de compuestos miméticos de neurotrofina y sus sales - Google Patents

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Abstract

Una forma cristalina de una sal de adición de ácido sulfúrico de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)- pentanamida, en la que dicha sal de adición de ácido sulfúrico exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo con radiación Cu-K-a que comprende picos a 21,784 ± 0,5; 22,468 ± 0,5; y 19,277 ± 0,5 grados dos-theta, comprendiendo además opcionalmente picos a 24,618 ± 0,5 y 15,499 ± 0,5 grados dos-theta.

Description

DESCRIPCION
Formas cristalinas de compuestos mimeticos de neurotrofina y sus sales
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formas cristalinas de las sales de compuestos mimeticos de neurotrofina, a composiciones que comprenden las formas cristalinas, y a las formas cristalinas para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos.
Antecedentes de la invencion
Las neurotrofinas son polipeptidos que desempenan un papel en el desarrollo, funcion, y/o supervivencia de ciertas celulas, incluyendo neuronas, oligodendrocitos, celulas de Schwann, celulas del folfculo piloso, y otras celulas. La muerte o disfuncion de neuronas y otros tipos de celulas se ha visto implicada directamente en una diversidad de trastornos neurodegenerativos. Se ha sugerido que las alteraciones en la localizacion de la neurotrofina, los niveles de expresion de neurotrofinas, y/o los niveles de expresion de los receptores que se unen a las neurotrofinas estan asociadas de ese modo a degeneracion neuronal. La degeneracion se produce en los trastornos neurodegenerativos de Alzheimer, Parkinson y ELA, entre otros. La degeneracion de los oligodendrocitos se puede producir en una lesion del sistema nervioso central, esclerosis multiple, y otras patologfas.
Se ha identificado una diversidad de neurotrofinas, incluyendo Factor de crecimiento nervioso (NGF), Neurotrofina-3 (NT-3), Neurotrofina-4/5 (NT-4/5), Neurotrofina 6 (NT-6) y Factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF). Se han descubierto neurotrofinas tanto en forma de precursor, conocidas como pro-neurotrofinas, como en forma madura. Las formas maduras son protefnas de aproximadamente 120 aminoacidos de longitud que existen en patologfas en forma de homodfmeros estables, no covalentes de aproximadamente 25 kDa. Cada monomero de neurotrofina incluye tres bucles en horquilla p expuestos a disolvente, denominados bucles 1, 2, y 4 que exhiben grados relativamente altos de conservacion de aminoacidos a traves de la familia de neurotrofinas.
Las neurotrofinas maduras se unen preferentemente a los receptores Trk y p75NTR (receptor de neurotrofina p75, tambien denominado receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad o LNGFR) mientras que las proneurotrofinas, que contienen un dominio N-terminal retirado proteolfticamente en las formas maduras, interactuan principalmente con p75NTR y a traves de sus dominios N-terminales, con el receptor de clasificacion sortilina (Fahnestock, M., et al. (2001) Mol Cell Neurosci 18, 210-220; Harrington, A. W. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101, 6226-6230; Nykiaer. A. et al., (2004) Nature 427, 843-848). p75NTR interactua con Trks y modula la senalizacion de Trk, pero tambien se acopla independientemente a varios sistemas de senalizacion, incluyendo senales de prosupervivencia, IRAK/TRAF6/NF.kappa.B, PI3/AKT, y senales pro-apoptoticas, NRAGE/JNK (Mamidipudi, V., et al. (2002) J Biol Chem 277, 28010-28018; Roux, P. P., et al. (2001) J Biol Chem 276, 23097-23104; Salehi, A. H., et al. (2000) Neuron 27, 279-288).
Cuando se administran para uso terapeutico, las neurotrofinas exhiben propiedades farmacologicas suboptimas, incluyendo una mala estabilidad con bajas semividas en suero, probablemente mala biodisponibilidad oral, y penetracion restringida en el sistema nervioso central (Podulso, J. F., Curran, G. L. (1996) Brain Res Mol Brain Res 36,280-286; Saltzman, W. M., et al. (1999) Pharm Res 16,232-240; Partridge, W. M. (2002) Adv Exp Med Bio 513, 397-430). Ademas, los efectos altamente pleiotropicos de las neurotrofinas conseguidos a traves de la accion de una red de senalizacion de receptor doble aumentan las posibilidades de efectos adversos.
Se ha sugerido que la forma no ligada de p75NTR es proapoptotica, y que la homodimerizacion inducida por la union de neurotrofina elimina el efecto (Wang, J. J., et al. (2000) J Neurosci Res 60, 587-593), consistente con estudios que no muestran ningun efecto en la supervivencia de ligandos p75NTR monomericos, incluyendo Fabs monovalentes (Maliartchouk, S., et al. (2000) J Biol Chem 275, 9946-9956) y peptidos cfclicos monomericos (Longo, F. M., (1997) J Neurosci Res 48, 1-17), mientras que las formas divalentes relacionadas en cada estudio estimulan la supervivencia celular. Sin embargo, estos ligandos monomericos pueden no acoplarse al receptor de la misma forma que los ligandos naturales. Aunque el NGF activo es un homodfmero que contiene 2 sitios de union potenciales a p75NTR, evidencias estructurales recientes sugieren que acopla solo una molecula de p75NTR, anulando la union de la otra (He, X. L., (2004) Science 304, 870-875).
Desafortunadamente, las consideraciones tecnicas y eticas han obstaculizado de ese modo el desarrollo de agentes terapeuticos basados en neurotrofinas. Por ejemplo, tecnicamente es diffcil producir cantidades suficientes de neurotrofinas puras usando tecnicas de ADN recombinante. Ademas, aunque es posible utilizar celulas fetales humanas para producir neurotrofinas, las ramificaciones eticas surgidas por el uso de tales celulas (por lo general obtenidas de un feto abortado) no han hecho sino prevenir la utilizacion de este enfoque. Por lo tanto, existe la necesidad insatisfecha en la tecnica del desarrollo de agentes de molecula pequena con caracterfsticas de tipo farmacologico favorables basadas en neurotrofinas, es decir, mimeticos de neurotrofina, que sean capaces de fijar como diana receptores especfficos de neurotrofina para su uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades. Los documentos de Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos con numeros 2006/024072 y 2007/0060526 describen ciertos mimeticos de neurotrofina.
Los expertos en la materia farmaceutica entienden que la cristalizacion de un ingrediente farmaceuticamente activo ofrece el mejor metodo de controlar importantes cualidades fisicoqufmicas, tales como estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad, tamano de partfcula, densidad aparente, propiedades de flujo, contenido polimorfico, y otras propiedades. De ese modo, existe la necesidad de formas cristalinas de mimeticos de neurotrofina y de procesos para producir tales formas. Estas formas cristalinas serfan adecuadas para uso farmaceutico.
El documento de Patente EP-A-0.386.611 describe una serie de derivados de aminoacido que se pueden usar para tratar infecciones virales, en particular infecciones causadas por VIH y otros retrovirus.
El documento de Patente WO 2006/113097 desvela metodos para facilitar la supervivencia celular usando mimeticos de neurotrofina.
El documento de Patente EP-A-0.400.290 desvela derivados 5-amino-4-hidroxivaleril sustituidos como inhibidores de renina.
Gould et al. (International Journal Of Pharmaceutics, vol. 33, n.° 1-3, 1986, paginas 201-217) discuten una seleccion de sales para farmacos basicos.
El documento de Patente WO 96/16980 describe derivados de morfolinoetilamida que tienen actividad antirretroviral. El documento de Patente WO 2008/107365 describe compuestos de amida de acido hexanoico sustituidos que tienen actividad como inhibidores de renina y de ese modo son utiles para tratar trastornos mediados por el sistema renina-angiotensina (RAS).
Sumario de la invencion
En una realizacion, la presente invencion proporciona una forma cristalina de una sal de adicion de acido sulfurico de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida, en la que la sal de adicion de acido sulfurico exhibe un patron de difraccion de rayos X de polvo con radiacion Cu-K-a que comprende picos a 21,784 ± 0,5; 22,468 ± 0,5; y 19,277 ± 0,5 grados dos-theta, comprendiendo ademas opcionalmente picos a 24,618 ± 0,5 y 15,499 ± 0,5 grados dos-theta.
En una realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de la presente invencion.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno que implica degeneracion o disfuncion de celulas que expresan p75 que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una composicion que comprende la forma cristalina de la presente invencion, en la que el trastorno es preferentemente un trastorno neurodegenerativo, o un trastorno seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrofica, epilepsia, enfermedad de Parkinson, lesion de la medula espinal, apoplejfa, hipoxia, isquemia, lesion cerebral, neuropatfa diabetica, neuropatfa periferica, trasplante de nervios, esclerosis multiple, lesion de nervios perifericos, y perdida capilar.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de la sal de di-HCl amorfa de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 2 es una superposicion de los termogramas de de DSC y TGA de la sal de di-HCl amorfa de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Las Figuras 3A y 3B son graficos de DVS de la sal de di-HCl amorfa de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 4 es un espectro de RMN H, es decir, RMN de proton, de la sal de di-HCl amorfa de (2S,3 S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 5 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre).
La Figura 6 es una superposicion de los termogramas de de DSC y TGA de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre).
La Figura 7 es un espectro de RMN H de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre). Las Figuras 8A y 8B son espectros Raman de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N)-pentanamida (base libre).
Las Figuras 9A y 9B son graficos de DVS de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre).
La Figura 10 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de monosulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 11 es un termograma de DSC de monosulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Las Figuras 12A y 12B son espectros Raman de monosulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 13 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 14 es un termograma de DSC de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La Figura 15 es un termograma de TGA de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. Las Figuras 16A y 16B son graficos de DVS de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 17 es un espectro de RMN H de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. Las Figuras 18A y 18B son espectros Raman de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 19 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 20A es un termograma de DSC de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 20B es un termograma de TGA de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 21A y 21B son graficos de DVS de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 22 es un espectro de RMN H de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La Figura 23 es un espectro Raman de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La Figura 24 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 25A es un termograma de DSC de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 25B es un termograma de TGA de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 25B es un termograma de TGA de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 26A y 26B son graficos de DVS de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 27 es un espectro de RMN H de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 28 es un espectro Raman de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La Figura 29 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRD) de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 30A es un termograma de DSC de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 30B es un termograma de TGA de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Las Figuras 31A y 31B son graficos de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 32 es un espectro de RMN H de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 33 es un espectro Raman de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 34 es un grafico de un espectro de RMN H de un estudio de estabilidad de base libre de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 35 es un grafico de un espectro de RMN H de un estudio de estabilidad de disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 36 es un grafico de un espectro de RMN H de un estudio de estabilidad de ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 37 es un grafico de un espectro de RMN H de un estudio de estabilidad de dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La Figura 38 es un grafico de un espectro de RMN H de un estudio de estabilidad de monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Descripcion detallada de la invencion
En los pacientes con trastornos relacionados con degeneracion o disfuncion de celulas que expresan p75, tales como trastornos neurodegenerativos, se pueden producir alteraciones en la localizacion de la neurotrofina, los niveles de expresion de neurotrofinas, los niveles de expresion de los receptores que se unen a las neurotrofinas, y/o consecuencias de senalizacion de receptores y funcionales. Por lo tanto, proporcionando a los pacientes que padecen tales trastornos un factor neurotrofico correspondiente o un mimetico del mismo que module la funcion de p75NTR o la union proNGF/NGF para prevenir la degeneracion o disfuncion celular, tal degeneracion celular se puede aliviar o prevenir.
La presente invencion se refiere a formas cristalinas de sales del compuesto mimetico de neurotrofina 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Estos materiales cristalinos se pueden formular en composiciones farmaceuticas y pueden ser para su uso en el tratamiento de trastornos que implican degeneracion o disfuncion de celulas que expresan p75.
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto habitual en la materia a la que pertenece la presente solicitud. Aunque se puede usar cualquier metodo y material similar o equivalente a los que se describen en el presente documento en la practica o el ensayo de la presente solicitud, en el presente documento se describen metodos y materiales representativos.
Siguiendo la antigua convencion de la ley de patentes, los terminos "un", "uno", "una", "el" y "la" se refieren a "uno o mas" cuando se usan en la presente solicitud, incluyendo las reivindicaciones. De ese modo, por ejemplo, la referencia a "un vehfculo" incluye mezclas de uno o mas vehfculos, dos o mas vehfculos, y similares.
A menos que se indique de otro modo, todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reaccion, etc., que se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se ha de entender que estan modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente". Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos que se exponen en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener por parte de la presente solicitud. En general, el termino "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se hace referencia a un valor medible tal como una cantidad de peso, tiempo, dosis, etc., pretende incluir en un ejemplo variaciones de ± 20 % o ± 10 %, en otro ejemplo de ± 5 %, en otro ejemplo de ± 1 %, y en aun otro ejemplo de ± 0,1 % de la cantidad especificada, dado que tales variaciones son apropiadas para llevar a cabo el metodo desvelado.
La expresion "compuesto o compuestos de la presente invencion" o "presente compuesto o compuestos" se refiere a una forma cristalina de una sal de adicion de acido sulfurico de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida definida en el Sumario de la invencion indicado anteriormente. La expresion "2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida" se refiere a las formas cristalinas de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida que se describen en la solicitud incluyendo una forma cristalina de cualquier enantiomero individual de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida, una mezcla de dos enantiomeros cualesquiera de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida, una mezcla de tres enantiomeros cualesquiera de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida, y una mezcla de cuatro enantiomeros cualesquiera de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
El polimorfismo se puede caracterizar como la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, mientras que mantiene la misma formula qufmica. Un polimorfo cristalino de una sustancia farmacologica dada es un compuesto qufmico identico a cualquier otro polimorfo cristalino de esa sustancia farmacologica en que contiene los mismos atomos unidos entre si de la misma forma, pero difiere en sus formas cristalinas, lo que puede afectar a una o mas propiedades ffsicas, tales como estabilidad, solubilidad, punto de fusion, densidad aparente, propiedades de flujo, biodisponibilidad, etc.
El termino "composicion" indica una o mas sustancias en forma ffsica, tales como solido, lfquido, gas, o una mezcla de los mismos. Un ejemplo de composicion es una composicion farmaceutica, es decir, una composicion relacionada con, preparada para, o usada en un tratamiento medico.
La expresion "acido carboxflico" se refiere a un acido organico caracterizado por uno o mas grupos carboxilo, tales como acido acetico y acido oxalico. "Acido sulfonico" se refiere a un acido organico con la formula general de R-(S(O)2-OH)n, en la que R es un resto organico y n es un numero entero superior a cero, tal como 1, 2, y 3. El termino "polihidroxiacido" se refiere a un acido carboxflico que contiene dos o mas grupos hidroxilo. Algunos ejemplos de polihidroxiacidos incluyen, pero no se limitan a, acido lactobionico, acido gluconico, y galactosa.
"Compuesto mimetico de neurotrofina" indica un compuesto organico que recuerda la funcion o actividad biologica de la neurotrofina.
Como se usa en el presente documento, "farmaceuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin indebida toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similar, de acuerdo con una proporcion beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido dentro del ambito del juicio medico razonable.
"Sales" incluye derivados de un agente activo, en los que el agente activo esta modificado por preparacion de sales de adicion de acido o de base del mismo. Preferentemente, las sales son sales farmaceuticamente aceptables. Tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables, sales de metal farmaceuticamente aceptables, y sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adicion de acido incluyen sales de acidos inorganicos asf como de acidos organicos. Algunos ejemplos representativos de acidos inorganicos adecuados incluyen los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, fosforico, sulfurico, nftrico y similares. Algunos ejemplos representativos de acidos organicos adecuados incluyen los acidos formico, acetico, tricloroacetico, trifluoroacetico, propionico, benzoico, cinamico, cftrico, fumarico, glucolico, lactico, maleico, malico, malonico, mandelico, oxalico, cftrico, piruvico, salicflico, succfnico, metanosulfonico, etanosulfonico, tartarico, ascorbico, pamoico, bismetilensalicflico, etanodisulfonico, gluconico, citraconico, aspartico, estearico, palmftico, AEDT, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Las sales de adicion de base incluyen, pero no se limitan a, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocafna, dietanolamina, procafna, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris-(hidroximetil)-aminometano, hidroxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoacidos basicos, por ejemplo, lisina y arginina, diciclohexilamina y similares. Algunos ejemplos de sales de metal incluyen las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Algunos ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen las sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. Algunos ejemplos de bases organicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares. Los metodos convencionales para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables y sus formulaciones se conocen bien en la tecnica, y se desvelan en diversas referencias, incluyendo, por ejemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Como se usa en el presente documento, "solvato" significa un complejo formado por solvatacion (la combinacion de moleculas de disolvente con moleculas o iones del agente activo de la presente invencion), o un agregado que consiste en un ion o molecula del soluto (el agente activo de la presente invencion) con una o mas moleculas de disolvente. En la presente invencion, el solvato preferente es el hidrato. Algunos ejemplos de hidrato incluyen, pero no se limitan a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, hexahidrato, etc. El experto habitual en la materia ha de entender que la sal farmaceuticamente aceptable del presente compuesto tambien puede existir en forma de solvato. El solvato se forma por lo general a traves de hidratacion que es parte de la preparacion del presente compuesto o a traves de absorcion natural de humedad por parte del compuesto anhidro de la presente invencion. Los solvatos incluyendo los hidratos pueden consistir en proporciones estequiometricas, por ejemplo, con dos, tres, cuatro moleculas de sal por solvato o por molecula de hidrato. Otra posibilidad, por ejemplo, es que dos moleculas de sal esten relacionadas estequiometricamente con tres, cinco, siete moleculas de disolvente o hidrato. Los disolventes que se usan para la cristalizacion, tales como alcoholes, en especial metanol y etanol; aldehfdos; cetonas, en especial acetona; esteres, por ejemplo acetato de etilo; se pueden incorporar a la estructura cristalina. Son preferentes los disolventes farmaceuticamente aceptables.
La expresion "basicamente similar" como se usa en el presente documento significa un espectro analftico, tal como un patron de XRD, espectroscopia Raman, etc., que recuerda el espectro de referencia en gran medida tanto en las ubicaciones de los picos como en su intensidad.
Los terminos "excipiente", "portador", y "vehfculo" se usan de forma intercambiable en la presente solicitud e indican una sustancia con la que se puede administrar un compuesto de la presente invencion.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de una forma cristalina que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad u otra afeccion medica indeseable, es suficiente para tener un efecto beneficioso con respecto a esa enfermedad o afeccion. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo de la forma cristalina, la enfermedad o afeccion y su gravedad, y la edad, peso, etc. del paciente que se va a tratar. La determinacion de la cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina dada esta dentro de la habilidad habitual en la tecnica y no requiere mas que experimentacion de rutina.
Como se usa en el presente documento, la expresion "un trastorno que implica degeneracion o disfuncion de celulas que expresan p75" incluye, pero no se limita a, trastornos relacionados con la regulacion positiva de p75. Tales trastornos incluyen trastornos neurodegenerativos asf como afecciones que implican degeneracion de celulas que expresan p75NTR, tales como perdida de cabello. Dentro del sistema nervioso, el receptor de p75 se expresa en diversos tipos celulares que incluyen neuronas, oligodendrocitos, astrocitos. Los compuestos que fijan como diana los receptores de p75 expresados por las neuronas se pueden usar para prevenir la perdida de funcion, degeneracion y/o muerte de las neuronas en una diversidad de trastornos del sistema nervioso que incluyen (pero no se limitan a) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejfa, lesion cerebral traumatica, lesion de la medula espinal, epilepsia, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, neuropatfas y diversas formas de degeneracion retiniana. En cada uno de estos trastornos, se ven afectadas neuronas que expresan p75.
Materiales cristalinos
En una realizacion, la presente invencion proporciona una forma cristalina de una sal de adicion de acido sulfurico de (2S,3S-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. Algunos ejemplos de la sal cristalina incluyen, pero no se limitan a, monosulfato y disulfato.
El Esquema A muestra la estructura qufmica de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)pentanamida:
Esquema A
Figure imgf000007_0001
En una realizacion, la forma cristalina se caracteriza por intervalos de plano reticular determinados por un patron de difraccion de rayos X de polvo (XRDP). El espectro de XRDP esta representado por lo general por un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la ubicacion de los picos, es decir el angulo de difraccion 20 (dos-theta) en grados. Las intensidades se dan a menudo entre parentesis con las siguientes abreviaturas: muy fuerte = vst; fuerte = vst; media = m; debil = w; y muy debil = vw. Los picos caracterfsticos de un XRDP dado se pueden seleccionar de acuerdo con la ubicacion de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
Los expertos en la materia reconoceran que las mediciones de la ubicacion y/o la intensidad de los picos de XRDP para una forma cristalina dada del mismo compuesto variaran dentro de un margen de error. Los valores en grados 20 permiten margenes de errores apropiados. Por lo general, los margenes de error estan representados por "±". Por ejemplo, los grados 20 de aproximadamente "8,716 ± 0,3" indican un intervalo de aproximadamente 8,716 0,3, es decir, aproximadamente 9,016, a aproximadamente 8,716 - 0,3, es decir, aproximadamente 8,416.
Dependiendo de las tecnicas de preparacion de muestras, las tecnicas de calibracion aplicadas a los instrumentos, la variacion de la operacion humana, etc., los expertos en la materia reconocen que los margenes de error apropiados para un XRDP pueden ser ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos.
Detalles adicionales de los metodos y los equipos usados para el analisis por XRDP se describen en la seccion de Ejemplos.
La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un XRDP que comprende picos a 8,716; 15,438; y 19,198 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05 o menos. El XRDP de la forma cristalina puede comprender ademas picos a 20,912 y 20,599 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un XRDP que comprende los picos que se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 1. Tabla de XRDP de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida
Figure imgf000007_0002
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La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un XRDP que es basicamente similar a la Figura 5. El compuesto 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede ser ((2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2- morfolinoetil)-pentanamida.
En una realizacion, la forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2 morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que comprende picos a 25,306 y 27,027 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. En otra realizacion, el XRDP de la forma cristalina, comprende ademas un pico a aproximadamente 17,449 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; t- ± 0,3; ± 0,2; t ± 0,1; ± 0,05; o menos.
En otra realizacion mas, la forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que comprende los picos que se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 2. Tabla de XRDP de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Figure imgf000008_0002
En una realizacion especffica, la forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que es basicamente similar a la Figura 10. En otra realizacion especffica, el compuesto monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito en las realizaciones anteriores es monosulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
En una realizacion, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que comprende picos a 21,784; 22,468: y 19,277 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. En otra realizacion, el XRDP de la forma cristalina comprende ademas picos a 24,618 y 15,499 grados dos-theta con un margen de error de ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; o menos. En otra realizacion mas, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que comprende los picos que se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 3. Tabla de XRDP de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Figure imgf000008_0003
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En una realizacion especffica, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un XRDP que es basicamente similar a la Figura 13. En otra realizacion especffica, el compuesto disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito en las realizaciones anteriores es disulfato de (25.35) -2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
En una realizacion, las formas cristalinas se caracterizan por espectroscopia Raman. El espectro Raman se representa por lo general mediante un diagrama que representa la intensidad Raman de los picos frente al desplazamiento Raman de los picos. Los "picos" de la espectroscopia Raman tambien se conocen como "bandas de absorcion". Las intensidades a menudo se dan entre parentesis con las siguientes abreviaturas: fuerte = st; media = m; y debil = w. Los picos caracterfsticos de un espectro Raman dado se pueden seleccionar de acuerdo con las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras. Los expertos en la materia reconoceran que las mediciones de los desplazamientos y/o la intensidad de picos Raman para una forma cristalina dada del mismo compuesto variaran dentro de un margen de error. Los valores del desplazamiento del pico, expresados en numeros de onda recfprocos (cm'1), permiten margenes de error apropiados. Por lo general, los margenes de error se representan mediante "±". Por ejemplo, un desplazamiento Raman de aproximadamente "1310 ± 10" indica un intervalo de aproximadamente 1310 10, es decir, aproximadamente 1320, a aproximadamente 1310 - 10, es decir, aproximadamente 1300. Dependiendo de las tecnicas de preparacion de muestras, las tecnicas de calibracion aplicadas a los instrumentos, las variaciones operacionales humanas, etc., los expertos en la materia reconocen que los margenes de error apropiados para un desplazamiento Raman pueden ser ± 12; ± 10; ± 8; ± 5; ± 3; ± 1; o menos.
Se describen detalles adicionales de los metodos y equipos usados para los analisis por espectroscopia Raman en la seccion de Ejemplos.
La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un espectro Raman que comprende picos a 2964(s); 2873(s); y 1451 (s) cm-1 con un margen de error de ± 12; ± 10; ± 8; ± 5; ± 3; ± 1 o menos. El espectro Raman puede comprender ademas picos a 1310 (m) y 805(m) cm-1 con un margen de error de ± 12; ± 10; ± 8; ± 5; ± 3; ± 1; o menos. La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un espectro Raman que es basicamente similar a las Figuras 8A y 8B. El compuesto 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser (2s,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un espectro Raman que comprende picos a 2964 (s); 2880 (s); y 972 (s) cm-1 con un margen de error de ± 12; ± 10; ± 8; ± 5; ± 3; ± 1; o menos. La forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un espectro Raman que es basicamente similar a las Figuras 12A y 12B. El compuesto monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser monosulfato de (25.35) -2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
En una realizacion, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un espectro Raman que comprende picos a 2980 (s); 2943(s); y 1033(s) cm-1 con un margen de error de ± 12; ± 10; ± 8; ± 5; ± 3; ± 1; o menos. En una realizacion especffica, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un espectro Raman que es basicamente similar a las Figuras 18A y 18B. En otra realizacion especffica, el compuesto disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito en las realizaciones anteriores es disulfato de (2S, 3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. En una realizacion, las formas cristalinas se caracterizan mediante calorimetrfa diferencial de barrido (DSC). El termograma de DSC se expresa por lo general mediante un diagrama que representa el flujo termico normalizado en unidades de Watios/gramo ("W/g") frente a la temperatura de la muestra medida en grados C. El termograma de DSC se evalua habitualmente para temperaturas de inicio y final (origen) extrapoladas, temperatura de pico, y calor de fusion. El valor del maximo individual de un termograma de DSC se usa a menudo como el pico caracterfstico para distinguir esta estructura cristalina de otras.
Los expertos en la materia reconoceran que las mediciones del termograma de DSC para una forma cristalina dada del mismo compuesto variaran dentro de un margen de error. Los valores de un valor maximo individual, expresados en grados C, permiten margenes de error apropiados.
Por lo general, los margenes de error se representan mediante "±". Por ejemplo, el valor maximo individual de aproximadamente "53,09 ± 2,0" indica un intervalo de aproximadamente 53,09 2, es decir aproximadamente 55,09, a aproximadamente 53,09 - 2, es decir, aproximadamente 51,09. Dependiendo de las tecnicas de preparacion de muestras, las tecnicas de calibracion aplicadas a los instrumentos, las variaciones operacionales humanas, etc., los expertos en la materia reconocen que los margenes de error apropiados para un valor maximo individual pueden ser ± 2,5; ± 2; ± 1,5; ± 1: ± 0,5; o menos.
Se describen detalles adicionales de los metodos y equipos usados para los analisis por termograma de DSC en la seccion de Ejemplos.
La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a aproximadamente 53,09 ± 2,0 °C con un margen de error de ± 2,5; ± 2; ± 1,5; ± 1; ± 0,5; o menos. La forma cristalina de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un termograma de DSC que es basicamente similar a la Figura 6. El compuesto 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. En una realizacion, la forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a 176,49 ± 2,0 °C con un margen de error de ± 2,5; ± 2; ± 1,5; ± 1; ± 0,5; o menos. En una realizacion especffica, la forma cristalina de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que es basicamente similar a la Figura 11. En otra realizacion especffica, el compuesto monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito en las realizaciones anteriores es monosulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. En una realizacion, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a 228,03 ± 2,0 °C con un margen de error de ± 2,5; ± 2; ± 1,5; ± 1; ± 0,5; o menos. En una realizacion especffica, la forma cristalina de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que es basicamente similar a la Figura 14. En una realizacion especffica, el compuesto disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito en las realizaciones anteriores es disulfato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. La forma cristalina de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a aproximadamente 191,85 ± 2,0 °C con un margen de error de aproximadamente ± 2,5; aproximadamente ± 2; aproximadamente ± 1,5; aproximadamente ± 1; aproximadamente ± 0,5; o menos. En una realizacion especffica, la forma cristalina de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que es basicamente similar a la Figura 20. El compuesto ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser ditosilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La forma cristalina dinapsilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a aproximadamente 185,56 ± 2 °C con un margen de error de aproximadamente ± 2,5; aproximadamente ± 2; aproximadamente ± 1,5; aproximadamente ± 1; aproximadamente ± 0,5; o menos. La forma cristalina de dinapsilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser dinapsilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
La forma cristalina de monoedisilato de amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida puede exhibir un termograma de DSC que comprende un valor maximo individual a aproximadamente 317,25 ± 2 °C con un margen de error de aproximadamente ± 2,5; aproximadamente ± 2; aproximadamente ± 1,5; aproximadamente ± 1; aproximadamente ± 0,5; o menos. En una realizacion especffica, la forma cristalina de monoedisilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un termograma de DSC que es basicamente similar a la Figura 30. El compuesto monoedisilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida como se ha descrito anteriormente puede ser monoedisilato de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
Se describen metodos adicionales de caracterizacion de las presentes formas cristalinas en la seccion de Ejemplos de la presente solicitud.
Formulaciones farmaceuticas
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina de la presente invencion como ingrediente activo, combinada con un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Los excipientes se anaden a la formulacion para una diversidad de fines.
Se pueden anadir diluyentes a las formulaciones de la presente invencion. Los diluyentes aumentan el volumen de la composicion farmaceutica solida, y se puede preparar una forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion mas facil de manipular para el paciente y el proveedor de cuidados. Los diluyentes para las composiciones solidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), celulosa microfina, lactosa, almidon, almidon pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azucar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato dibasico de calcio, fosfato tribasico de calcio, caolfn, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, y talco.
Las composiciones farmaceuticas solidas que se compactan en una forma de dosificacion, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a aglutinar el ingrediente activo y otros excipientes conjuntamente despues de la compresion. Los aglutinantes para las composiciones farmaceuticas solidas incluyen goma arabiga, acido algfnico, carbomero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL), glucosa lfquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), almidon pregelatinizado, alginato de sodio, y almidon.
La tasa de disolucion de una composicion farmaceutica solida compactada en el estomago de un paciente se puede aumentar mediante la adicion de un disgregante a la composicion. Los disgregantes incluyen acido algfnico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, AC-DI-SOL y PRIMELLOSE), dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON y POLYPLASDONE), goma de guar, silicato de aluminio y magnesio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidon pregelatinizado, alginato de sodio, almidon glicolato de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB), y almidon.
Se pueden anadir sustancias de deslizamiento para mejorar la fluidez de una composicion solida no compactada y mejorar la precision de la dosificacion. Los excipientes que pueden funcionar como sustancias de deslizamiento incluyen dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco, y fosfato tribasico de calcio.
Cuando se prepara una forma de dosificacion tal como un comprimido mediante la compactacion de una composicion en polvo, la composicion se somete a presion desde un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen la tendencia de adherirse a las superficies del troquel, lo que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede anadir un lubricante a la composicion para reducir la adhesion y facilitar la liberacion del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearilo de sodio, acido estearico, talco, y estearato de cinc.
Los agentes de sabor y los potenciadores del sabor pueden hacer la forma de dosificacion mas sabrosa para el paciente. Los agentes de sabor y potenciadores del sabor habituales para productos farmaceuticos que se pueden incluir en la composicion de la presente invencion incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, acido cftrico, acido fumarico, etil maltol, y acido tartarico.
Las composiciones solidas lfquidas tambien se pueden tenir usando cualquier colorante farmaceuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificacion del paciente del producto y el nivel de dosificacion unitaria.
No se pretende que la presente invencion incluya soluciones verdaderas de clorhidrato de atomoxetina con lo cual la estructura cristalina de las nuevas formas cristalinas y las propiedades que caracterizan las nuevas formas cristalinas de clorhidrato de atomoxetina de la presente invencion se pierden. Sin embargo, el uso de las nuevas formas para preparar tales soluciones (por ejemplo, para suministrar clorhidrato de atomoxetina en una formulacion farmaceutica lfquida) se considera que esta dentro de la contemplacion de la invencion.
En las composiciones farmaceuticas lfquidas que se preparan usando las formas cristalinas de la presente invencion, se disuelven o suspenden clorhidrato de atomoxetina y cualquier otro excipiente solido en un vehfculo lfquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol, o glicerina.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas pueden contener agentes emulgentes para dispersar uniformemente en la composicion un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en el vehfculo lfquido. Los agentes emulgentes que pueden ser utiles en las composiciones lfquidas de la presente invencion incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, casefna, colesterol, goma arabiga, tragacanto, carragenano, pectina, metilcelulosa, carbomero, alcohol cetoestearflico, y alcohol cetflico.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas tambien pueden contener un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensacion en la boca del producto y/o revestir la capa del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen goma arabiga, acido algfnico, bentonita, carbomero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearflico, metil celulosa, etil celulosa, gelatina, goma de guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinflico, povidona, carbonato de propileno, propilenglicol alginato, alginato de sodio, almidon glicolato de sodio, almidon tragacanto, y goma de xantano.
Se pueden anadir agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azucar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden anadir conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y acido etilendiaminotetraacetico a niveles seguros para la ingestion para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Una composicion lfquida tambien puede contener un tampon tal como acido guconico, acido lactico, acido cftrico o acido acetico, guconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La seleccion de excipientes y las cantidades usadas se pueden determinar con facilidad por el cientffico de formulacion basandose en la experiencia y la consideracion de procedimientos estandar y trabajos de referencia en el campo.
Las composiciones solidas de la presente invencion incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administracion oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, e intravenosa), por inhalacion y oftalmica. Aunque la administracion mas adecuada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la ruta mas preferente de la presente invencion es oral. Las dosificaciones se pueden presentar de forma conveniente en una forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en las tecnicas farmaceuticas.
Las formas de dosificacion incluyen formas de dosificacion solidas tales como comprimidos, polvos, capsulas, supositorios, sobrecitos, trociscos y obleas, asf como jarabes, suspensiones y elixires lfquidos.
La dosificacion de STRATTERA se puede usar como directriz. La forma de dosificacion oral de la presente invencion esta preferentemente en forma de una capsula o comprimido oral que tiene una dosificacion de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 160 mg de peso total incluyendo el ingrediente activo y otros excipientes, mas preferentemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, lo mas preferentemente capsulas o comprimidos de 10, 18, 20, 25, 40, 60 y 80 mg. Las dosificaciones diarias pueden incluir 1, 2, o mas capsulas por dfa.
La forma de dosificacion de la presente invencion puede ser una capsula que contiene la composicion, preferentemente una composicion solida en polvo o granulada de la invencion, dentro de una corteza dura o blanda. La corteza puede estar hecha de gelatina y contener opcionalmente un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
Se puede preparar una composicion para formacion de comprimidos o relleno de capsulas mediante granulacion por via humeda. En la granulacion por via humeda, se mezcla cierta cantidad o la totalidad de los ingredientes activos y los excipientes en forma de polvo y a continuacion se mezclan adicionalmente en presencia de un lfquido, por lo general agua, lo que hace que los polvos se aglomeren en granulos. Los granulos se tamizan y/o se muelen, se secan y a continuacion se tamizan y/o se muelen hasta el tamano de partfcula deseado. A continuacion, el granulado se puede conformar en comprimidos, o se pueden anadir otros excipientes antes de la formacion de comprimidos, tales como una sustancia de deslizamiento o un lubricante.
La composicion de formacion de comprimidos se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composicion mezclada de los principios activos y excipientes se puede compactar en un lingote o una lamina y a continuacion fragmentarse en granulos compactados. Los granulos compactados se pueden comprimir posteriormente en un comprimido.
Como alternativa a la granulacion en seco, una composicion mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificacion compactada usando tecnicas de compresion directa. La compresion directa produce un comprimido mas uniforme sin granulos. Los excipientes que son particularmente adecuados para la formacion de comprimidos por compresion directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverizacion, dihidrato de fosfato de dicalcio y sflice coloidal. El uso apropiado de estos y otros excipientes en la formacion de comprimidos por compresion directa se conoce por los expertos en la materia con experiencia y habilidades en retos de formulacion particulares de formacion de comprimidos por compresion directa.
Un relleno de capsula de la presente invencion puede comprimir cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describen por referencia a la formacion de comprimidos aunque, sin embargo, no se someten a una etapa final de formacion de comprimidos.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificacion de acuerdo con los metodos conocidos en la tecnica.
No es necesario que las formulaciones de la presente invencion contengan solo una forma cristalina de clorhidrato de atomoxetina. Las formas cristalinas de la presente invencion se pueden usar en formulaciones o composiciones farmaceuticas en forma de componentes individuales o mezclas conjuntas con otras formas cristalinas de clorhidrato de atomoxetina o con clorhidrato de atomoxetina amorfo. Sin embargo, es preferente que las formulaciones o composiciones farmaceuticas de la presente invencion contengan un 25-100 % en peso, en especial un 50-100 % en peso, de al menos una de las nuevas formas, basado en la cantidad total de clorhidrato de atomoxetina en la formulacion o composicion. Preferentemente, tal cantidad de la nueva forma cristalina de clorhidrato de atomoxetina es un 75-100 % en peso, en especial un 90-100 % en peso. Es muy preferente una cantidad de un 95-100 % en peso.
Uso terapeutico
La presente invencion tambien proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en el tratamiento de trastornos que implican degradacion o disfuncion de celulas que expresan p75.
En un aspecto, se proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en un metodo para activar receptores de p75 que comprende poner en contacto una celula que contiene un receptor de p75 con la presente forma cristalina. Ademas, se desvela una forma cristalina de la invencion para su uso en metodos para tratar trastornos del sistema nervioso que incluyen (pero no se limitan a) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejfa, lesion cerebral traumatica, lesion de la medula espinal, epilepsia, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, neuropatfas, miopatfas y diversas formas de degeneracion retiniana, basandose en la capacidad de las formas cristalinas de la presente invencion para fijar como diana los receptores de p75 expresados por las neuronas.
Ademas, se desvela una forma cristalina de la invencion para su uso en metodos para tratar trastornos del sistema nervioso que incluyen (y no se limitan a) esclerosis multiple, lesion de la espina dorsal y anoxia perinatal, basandose en la capacidad de las formas cristalinas de la presente invencion para fijar como diana los receptores de p75 expresados por los oligodendrocitos.
Ademas, se desvela una forma cristalina de la invencion para su uso en metodos para tratar enfermedades distintas de las del sistema nervioso central, en particular para prevenir la perdida de las celulas del folfculo piloso y de ese modo prevenir la perdida capilar; para prevenir la cirrosis hepatica y estimular la regeneracion hepatica; para regular la angiogenesis y estimular la neovascularizacion en el escenario de heridas diabeticas y otros escenarios isquemicos; para prevenir cardiomiopatfa mediante la prevencion de perdida de celulas de miocardio o por estimulacion del crecimiento de nuevos cardiomiocitos en el escenario de isquemia y despues de infarto de miocardio; y para inhibir el crecimiento de celulas tumorales. Ademas, p75 se expresa por parte de las celulas madre y se conoce que regula el crecimiento de las celulas madre; por lo tanto, los ligandos de p75 se pueden usar para estimular el crecimiento de las celulas madre como parte de una estrategia para estimular la regeneracion tisular y organica.
La presente invencion tambien proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas y otras enfermedades o afecciones en un sujeto. Mas particularmente, la presente invencion incluye una forma cristalina de la invencion para su uso en metodos que implican la administracion de una forma cristalina a un sujeto para tratar un trastorno neurodegenerativo u otro trastorno o afeccion. La forma cristalina se puede administrar en una cantidad eficaz para inducir senalizacion de supervivencia y/o inhibir la muerte celular inducida por proNGF, que se ha determinado que esta asociada a trastornos neurodegenerativos y otros trastornos. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan de forma intercambiable en la presente solicitud.
La afeccion que se trata puede ser cualquier afeccion que este mediada, al menos en parte, por la union de neurotrofinas a p75NTR. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrofica, epilepsia, enfermedad de Parkinson, lesion de la espina dorsal, apoplejfa, hipoxia, isquemia, lesion cerebral, neuropatfa diabetica, neuropatfa periferica, trasplante de nervios, esclerosis multiple, lesion de nervios perifericos, y perdida capilar.
La presente forma cristalina puede ser para su uso en el tratamiento de degeneracion neuronal, incluyendo prevenir neurodegeneracion tal como, por ejemplo, neurodegeneracion causada por quimioterapia y/o trastornos neurodegenerativos, asf como otras afecciones tales como la induccion de la supervivencia celular del folfculo piloso causado por, por ejemplo, quimioterapia.
La presente invencion proporciona ademas una forma cristalina de la invencion para su uso en nuevos metodos de facilitar la supervivencia celular. Las celulas representativas incluyen, pero no se limitan a, neuronas septales, del hipocampo, corticales, sensoriales, simpaticas y motoras, celulas del folfculo piloso, celulas progenitoras, y celulas madre. En general, tales celulas incluyen neuronas, oligodendrocitos y celulas del folfculo piloso. En especial, los metodos comprenden tratar una celula con la presente forma cristalina, mediante lo cual el compuesto induce la senalizacion de supervivencia e inhibe la muerte celular inducida por proNGF.
La presente invencion tambien desvela una forma cristalina de la invencion para su uso en un metodo de administracion de la presente forma cristalina con el fin de mejorar una afeccion mediada por la union de p75NTR en un sujeto. El metodo puede comprender la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una forma cristalina de la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, la administracion se puede efectuar o llevar a cabo usando cualquiera de diversos metodos conocidos por los expertos en la materia. La forma cristalina se puede administrar, por ejemplo, por via subcutanea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, topica, enteral (por ejemplo, oral), rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, por pulverizacion de inhalacion, mediante una bomba de farmaco o a traves de un deposito implantado en formulaciones de dosificacion que contienen vehfculos o excipientes convencionales no toxicos fisiologicamente aceptables.
Ademas, las formas cristalinas que se desvelan en el presente documento se puede administrar a un area localizada con necesidad de tratamiento. Esto se puede conseguir, por ejemplo, y no a modo de limitacion, mediante infusion local durante cirugfa, aplicacion topica, parches transdermicos, mediante inyeccion, mediante cateter, mediante supositorio, o mediante implante (el implante puede ser opcionalmente de un material poroso, no poroso, o gelatinoso), incluyendo membranas, tales como membranas o fibras sialasticas.
La forma en la que se administra la forma cristalina (por ejemplo, jarabe, elixir, capsula, comprimido, espumas, emulsion, gel y, etc.) dependera en parte de la ruta mediante la que se administra. Por ejemplo, para administracion mucosa (por ejemplo, mucosa oral, mucosa, rectal, intestinal, bronquial), se pueden usar gotas nasales, aerosoles, inhalaciones, nebulizadores, gotas oculares y supositorios. La forma cristalina tambien se puede usar para revestir materiales bioimplantables para mejorar el resultado del proceso neuronal, la supervivencia neuronal, o la interaccion celular con la superficie del implante. Las formas cristalinas y los agentes que se desvelan en el presente documento se pueden administrar junto con otros agentes biologicamente activos, tales como analgesicos, agentes antiinflamatorios, anestesicos y otros agentes que pueden controlar uno o mas sfntomas o causas de una afeccion mediada por p75NTR.
Ademas, la administracion puede comprender administrar al sujeto una pluralidad de dosificaciones durante un periodo adecuado de tiempo. Tales regfmenes de administracion se pueden determinar de acuerdo con metodos de rutina, tras una revision de la presente divulgacion.
Las formas cristalinas de la presente solicitud se pueden emplear como unico agente activo en un compuesto farmaceutico o se pueden usar en combinacion (por ejemplo, administradas proximas en el tiempo entre si o incluso en la misma formulacion) con otros ingredientes activos, por ejemplo, neurotrofinas, u otros factores o farmacos que puedan facilitar la supervivencia neuronal y el crecimiento axonal en enfermedades neurodegenerativas, incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores de amiloide p, inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de butirilcolinesterasa, y antagonistas del subtipo N-metil-D-aspartato de los receptores de glutamato.
Las formas cristalinas de la invencion se administran generalmente en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Alternativamente, la dosis puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg/dosis a aproximadamente 10 mg/kg/dosis; o aproximadamente de 1 mg/kg/dosis a 10 mg/kg/dosis. En algunas dosificaciones, las formas cristalinas que se desvelan en el presente documento se administran a aproximadamente 5 mg/kg/dosis. Se pueden emplear preparaciones de liberacion temporal o la dosis se puede administrar en tantas dosis divididas como sea conveniente. Cuando se usan otros metodos (por ejemplo, administracion intravenosa), las formas cristalinas se administran al tejido afectado a una tasa de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg/hora, alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg/hora. Tales tasas se mantienen con facilidad cuando estas formas cristalinas se administran por via intravenosa como se discute en el presente documento. En general, las formulaciones administradas por via topica se administran en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg/dosis a aproximadamente 10 mg/kg/dosis. Alternativamente, las formulaciones topicas se administran a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg/dosis a aproximadamente 7,5 mg/kg/dosis o incluso de aproximadamente 1 mg/kg/dosis a aproximadamente 5 mg/kg/dosis. Un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg es apropiado para una dosis individual. La administracion continua es apropiada en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg. La administracion topica es apropiada para afecciones tales como perdida capilar o revascularizacion de heridas.
Las dosis de farmaco tambien se pueden dar en miligramos por metro cuadrado de area superficial corporal en lugar del peso corporal, dado que este metodo consigue una correlacion con ciertas funciones metabolicas y excretoras. Ademas, el area superficial corporal se puede usar como un denominador comun para la dosificacion de farmacos en adultos y ninos asf como en diferentes especies animales (Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep.
50,219-244). En resumen, para expresar una dosis en mg/kg en cualquier especie dada como el equivalente en dosis en mg/m2, la dosificacion se multiplica por el factor de km apropiado. En un adulto humano, 100 mg/kg es equivalente a 100 mg/kg x 37 kg/m2 = 3700 mg/m2.
En la medida en la que las formas cristalinas que se desvelan en el presente documento pueden tomar la forma de un mimetico o un fragmento del mismo, se ha de entender que la potencia, y por lo tanto la dosificacion de una cantidad eficaz, puede variar. Sin embargo, el experto en la materia puede evaluar con facilidad la potencia de una forma cristalina del tipo previsto en el presente documento mediante la presente solicitud.
En los escenarios de un trastorno del sistema nervioso gradualmente progresivo, las formas cristalinas de la presente solicitud se administran en general en base continua. En ciertos escenarios, la administracion de una forma cristalina que se desvela en el presente documento puede comenzar antes del desarrollo de sfntomas de la enfermedad como parte de una estrategia para retrasar o prevenir la enfermedad. En otros escenarios, una forma cristalina que se desvela en el presente documento se administra despues de la aparicion de sfntomas de la enfermedad como parte de una estrategia para ralentizar o revertir el proceso de la enfermedad y/o parte de una estrategia para mejorar la funcion celular y reducir los sfntomas. Se han desarrollado formas cristalinas que atraviesan la barrera hematoencefalica y por lo tanto se podrfan suministrar mediante administracion oral o mediante otras rutas perifericas. Las formas cristalinas que no atraviesan la barrera hematoencefalica se aplican para dianas exteriores al sistema nervioso central. Para dianas y tejidos en el exterior del sistema nervioso, las formas cristalinas se aplican en escenarios agudos o cronicos mediante administracion oral u otra administracion dirigida a la diana tal como mediante aplicacion topica.
El experto en la materia entendera que el intervalo de dosificacion dependera de la forma cristalina particular, y su potencia. Se entiende que el intervalo de dosificacion es lo suficientemente grande para producir el efecto deseado en el que el trastorno neurodegenerativo u otro trastorno y los sfntomas asociados al mismo mejoran y/o se consigue la supervivencia de las celulas, pero no es tan grande como para causar efectos secundarios adversos inmanejables. Sin embargo, se ha de entender que el nivel de dosis especffico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad de la forma cristalina especffica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del individuo que se esta tratando; el tiempo y la ruta de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que se hayan podido administrar previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia, como entendera bien el experto en la materia. La dosificacion tambien se puede ajustar por parte del medico individual en el caso de cualquier complicacion. No se espera ningun efecto toxicologico inaceptable cuando se usan las formas cristalinas que se desvelan en el presente documento de acuerdo con la presente solicitud.
Una cantidad eficaz de las formas cristalinas que se desvelan en el presente documento comprende cantidades suficientes para producir una respuesta biologica medible. Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en una forma cristalina terapeutica de la presente invencion pueden variar de un modo tal que se administre una cantidad de una forma cristalina activa que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un sujeto y/o aplicacion particulares. Preferentemente, se administra una dosis minima, y la dosis se escala en ausencia de toxicidad limitante de dosis hasta una cantidad mfnimamente eficaz. La determinacion y el ajuste de la dosis terapeuticamente eficaz, asf como la evaluacion de cuando y como hacer tales ajustes, se conoce por parte del experto habitual en la materia.
Ademas, con respecto a una forma cristalina de la invencion para su uso en los metodos que se desvelan en el presente documento, un sujeto preferente es un sujeto vertebrado. Un vertebrado preferente es un vertebrado de sangre caliente; un vertebrado de sangre caliente preferente es un mamffero. El sujeto tratado mediante los metodos que se desvelan en el presente documento es de forma deseable un ser humano, aunque se ha de entender que los principios de la presente solicitud indican eficacia con respecto a todas las especies de vertebrados que se han de incluir en el termino "sujeto". En este contexto, se entiende que un vertebrado es cualquier especie de vertebrado en la que es deseable el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. Como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" incluye sujetos tanto humanos como animales. De ese modo, se proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en usos terapeuticos veterinarios de acuerdo con la presente solicitud.
Como tal, la presente solicitud proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en el tratamiento de mamfferos tales como seres humanos, asf como aquellos animales de importancia debido a estar en peligro, tales como los tigres de Siberia; de importancia economica, tales como animales criados en granjas para el consumo de seres humanos; y/o animales de importancia social para los seres humanos, tales como animales mantenidos como mascotas o en zoologicos o granjas. Algunos ejemplos de tales animales incluyen, pero no se limitan a: carnivores tales como gatos y perros; porcinos, incluyendo cerdos, puercos, y jabalfes; rumiantes y/o ungulados tales como ganado, bueyes, ovejas, jirafas, ciervos, cabras, bisontes, y camellos; y caballos. Tambien se proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en el tratamiento de pajaros, incluyendo el tratamiento de aquellos tipos de pajaros que estan en peligro y/o se mantienen en zoologicos, asf como aves, y mas particularmente aves domesticadas, es decir, aves de corral, tales como pavos, pollos, patos, gansos, pintadas, y similares, dado que tambien son de importancia economica para los seres humanos. De ese modo, tambien se proporciona una forma cristalina de la invencion para su uso en el tratamiento de ganado, incluyendo, pero sin limitarse a, cerdo domesticado, rumiantes, ungulados, caballos (incluyendo caballos de carreras), aves de granja, y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invencion. Todos los compuestos que caen fuera del ambito de las reivindicaciones se incluyen como Ejemplos de Referencia.
Ejemplos
Metodos analfticos - se aplicaron diversos metodos analfticos, como se describe posteriormente, a las presentes formas cristalinas y sus precursores para caracterizar sus propiedades fisicoqufmicas.
MICROSCOPlA:
Se utilizo un microscopio Zeiss Universal configurado con una fuente de luz visible polarizada y analizador polarizable para evaluar las propiedades opticas de las muestras. Las muestras se montaron por lo general sobre un portaobjetos de microscopio con una gota de aceite de inmersion y un vidrio de cubierta. La ampliacion fue por lo general 100x. Se registraron observaciones de tamano y forma de partfcula/cristal. La presencia de birrefringencia tambien se indico.
ESPECTROSCOPIA MOLECULAR RMN 1H:
Se prepararon muestras por disolucion de 1-10 mg en dimetilsulfoxido (DMSO)-d6 con un 0,05 % (v/v) de tetrametilsilano (TMS). Los espectros se registraron a temperatura ambiente en un espectrometro de FT-NMR de 400 MHz Bruker Avance III y software Bruker Topspin (version 2.1). Antes de cada analisis de muestra, el campo magnetico que rodeaba la muestra se optimizo mediante un programa de tolerancia automatizado.
CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE BARRIDO (DSC):
Se recogieron datos de DSC en un equipo de DSC de TA Instruments. En general, las muestras en el intervalo de masa de 1 a 10 mg se introdujeron en portamuestras de aluminio y se realizo un barrido de 25 a aproximadamente 250 °C o 300 °C a 10 °C/minuto usando una purga de nitrogeno de 50 ml/min.
ANALISIS TERMOGRAVIMETRICO (TGA):
Se recogieron datos de TGA en un equipo de TGA 2950 de TA Instruments. En general, las muestras en un intervalo de masa de 2 a 10 mg se pusieron en un portamuestras de platino abierto tarado previamente y se realizo un barrido de 25 a aproximadamente 150 °C a 10 °C/minuto usando una purga de nitrogeno a 100 ml/min.
MICROSCOPIO DE ETAPA CALIENTE (HSM):
Se uso un microscopio Zeiss Universal configurado con una fuente de luz visible polarizada y un accesorio de etapa caliente Linkam. Las muestras se montaron sobre un portaobjetos de microscopio con una cubierta de vidrio. El aumento fue por lo general de 6,3x. Las muestras se calentaron de 25 °C a aproximadamente 250 °C a 10 o 2 °C/minuto. Se usaron un control de temperatura Linksys 32 y un sistema de software de captura de datos (Linkam Scientific Instruments Ltd, Waterfield, Tadworth, Surrey KT205LR, UK). Se registraron observaciones de cambio de fase, recristalizacion, desprendimiento de burbujas, etc.
ESPECTROSCOPIA RAMAN:
Se obtuvieron espectros Raman con un espectrometro Raman dispersivo Thermo DXR usando excitacion laser a 780 nm. Los espectros se adquirieron de 3300 a 300 cm-1 (desplazamiento Raman) usando una red de dispersion de intervalo amplio de 400 lfneas/mm y de 1850 a 300 cm-1 (desplazamiento Raman) usando una red de dispersion de alta resolucion de 830 lfneas/mm. Cada barrido fue de 5 s, y se recogieron 64 barridos para cada analisis. Las muestras se analizaron como polvos a granel y a partir de experimentos en placa de 96 pocillos.
DIFRACCION DE RAYOS X DE POLVO (XRD):
Se obtuvieron patrones de difraccion de rayos X de polvo usando un difractometro D8 Discovery de Bruker equipado con una etapa XYZ, microscopio de video laser para posicionamiento, y un detector de area HiStar bidimensional. Los tiempos de recogida fueron nominalmente 60 segundos. Se uso una fuente de radiacion Cu Ka de 1,5406 angstrom que opero a 40 kV y 40 mA para irradiar las muestras. La optica de rayos X consiste en un espejo Gobel acoplado a un colimador de orificios de 0,5 mm. Se emplearon barridos continuos theta-theta con una distancia muestra-detector de aproximadamente 15 cm, que da un intervalo de 20 eficaz de 4-40 °C. Las muestras se montaron en placas de cuarzo de bajo fondo.
SOLUBILIDAD:
Se pusieron cantidades del tamano de miligramos de cada muestra en un vial. Se anadio agua y los viales se agitaron durante unos pocos minutos, seguido de observacion visual de los solidos remanentes. El disolvente se anadio gradualmente hasta que los solidos se disolvieron, o hasta que se anadio un volumen maximo disolvente y se dio por terminado el experimento. Resulto que todas las sales sometidas a ensayo fueron altamente solubles en agua.
HIGROSCOPICIDAD-ADSORCION DINAMICA DE VAPOR (DVS):
Las muestras se analizaron usando un analizador de adsorcion dinamica de vapor automatizado. La muestra (aproximadamente 1-10 mg) se seco en el instrumento a un 0 % de HR durante 6 horas. Las muestras se sometieron de 0 a un 95 % de HR y de vuelta a un 5 % de HR a 25 °C en etapas de un 5 % de HR.
ESTABILIDAD:
Las sales y la base libre a escala ampliada se desafiaron con calor (solidos almacenados a 25 y 60 °C durante 1 semana), oxidacion (solidos almacenados en un cabezal de oxfgeno a 25 °C durante 1 semana), luz (solidos expuestos a > 1 x ICH UV condiciones confirmatorias), y soluciones (diluyente de HPLC) a 25 y 40 °C durante 1 semana. Estas muestras se analizaron, junto con controles sin someter a estres, por HPLC para caracterizar su estabilidad.
ANALISIS POR HPLC:
Las formas cristalinas (es decir, sales y base libre) de la presente invencion se analizaron por normalizacion del area total (TAN). Las muestras se disolvieron en acetonitrilo (ACN): agua (H2O) 1:1 a una concentracion de 0,5 mg/ml.
Condiciones de HPLC:
Columna de HPLC: XBridge Shield RP18, 3,5 um, 4,6 x 100 mm Temp. de la columna: 30 °C
Lavado del automuestrador: Agua: CAN (1:1)
Caudal: 1 ml/min
Volumen de inyeccion: 15 ml
Deteccion UV: 205 nm sin adquisicion espectral
Fase movil: A - H2O a pH 10 con NH4OH
B - ACN
Programs de la bomba de gradiente:
Tiempo de la etapa (minutos) % A (pH 10 ac) % B (ACN) Curva
0,5 90,0 10,0 0 , 0
5,0 90,0 10,0 0 , 0
10,0 10,0 90,0 1 ,0
3,0 10,0 90,0 0 , 0
6,0 90,0 10,0 0 , 0
Ejemplo 1. Caracterizacion de la sal de diclorhidrato amorfa de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
El compuesto de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida se puede preparar a partir de isoleucina mediante metodos sinteticos conocidos por el experto en la materia. Los procedimientos estandar y las transformaciones qufmicas y los metodos relacionados se conocen bien por parte del experto en la materia, y tales metodos y procedimientos se han descrito, por ejemplo, en referencias estandares tales como Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 2002: Organic Reactions, vol. 1-83, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 2006; March J. y Smith M, Advanced Organic Chemistry, 6a ed., John Wiley y Sons, Nueva York, NY; y Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, Nueva York, 1999. Se pueden encontrar otros metodos sinteticos relacionados en los documentos de Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos con numeros 2006/024072 y 2007/0060526. La sal de diclorhidrato (di-HCl) amorfa de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida se puede preparar por mezcla de dos equivalentes molares de HCl con un equivalente molar de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en el disolvente o disolventes apropiados y a continuacion separacion de la sal de di-HCl de la mezcla de disolventes.
La sal de di-HCl amorfa de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida se analizo traves de los metodos que se han descrito anteriormente. El analisis de X1RD indico que fue amorfa/con baja ordenacion como se muestra la Figura 1. El termograma de DSC exhibio una endoterma amplia con temperatura de inicio de 37 °C y temperatura de pico de 74 °C y un valor de entalpfa de AH = 80 J/g. El termograma de TGA indico que la sal de di-HCl es anhidra y comienza a descomponerse despues de aproximadamente 200 °C. Una superposicion de los termogramas de DSC y TGA se muestra en la Figura 2. La isoterma de adsorcion/desorcion de humedad de la sal de di-HCl (Figuras 3A y 3B) se recogio usando analisis por adsorcion dinamica de vapor (DVS). El material no adsorbio mucha humedad de un 0 % a un 20 % de HR, a continuacion mostro adsorcion constante hasta un 140 % de humedad a un 95 % de HR (probablemente delicuescencia). Esta muestra mostro una desorcion rapida de un 95 % a un 70 % de HR y a continuacion continuo la desorcion a un ritmo relativamente mas lento hasta una masa de aproximadamente un 5 % en peso mayor que el valor original a un 0 % de HR. Esta muestra presenta una pequena histeresis entre las fases de adsorcion y desorcion. En general este material es bastante higroscopico. La solubilidad en bruto de la sal de di-HCl en agua fue de > 30 mg/ml. El espectro de RMN de proton de la sal de di-HCl amorfa se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 2. Preparacion de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre):
Se disolvieron cinco gramos de sal de di-HCl de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en 150 ml de etanol. Se anadio bicarbonato de sodio (5,3 g), disuelto en 100 ml de agua para HPLC, a esta solucion. La solucion mezclada se sometio a ultrasonidos durante ~10 minutos. Esta solucion se concentro usando un rotavapor, y el residuo se disolvio en 300 ml de cloruro de metileno. Esta solucion se hizo pasar a traves de un lecho corto de gel de sflice unida a carbonato. Esta solucion se concentro usando un rotavapor y el residuo se liofilizo hasta sequedad, para dar como resultado 3,6 g de la base libre en forma de un solido de color blanco. RMN de proton, RMN C-13 y LC/MS confirmaron la estructura de este material como la base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida.
En el proceso de conversion de la sal de di-HCl en la base libre, la muestra se liofilizo para evitar la formacion de un aceite. El analisis por XRD de la base libre liofilizada revelo sorprendentemente que era cristalina, como se muestra la Figura 5. El termograma de DSC exhibio una endoterma con temperatura de inicio extrapolada de 51 °C y temperatura de pico de 53 °C y un valor de entalpfa de AHf = 104 J/g. El termograma de TGA muestra menos de un 0,6 % en peso de perdida a 105 °C, lo que sugiere que esta exenta de disolvente. Una superposicion de los termogramas de DSC y TGA se puede observar en la Figura 6. La solubilidad en bruto de la base libre en agua fue > 30 mg/ml. El espectro de RMN de proton fue consistente con la base libre. Los espectros de RMN y Raman se muestran en las Figuras 7 y 8A y 8B, respectivamente. La isoterma de adsorcion-desorcion de humedad (Figuras 9A y 9B) se recogieron usando un analisis de adsorcion dinamica de vapor (DVS). La muestra no adsorbio mucho contenido de humedad de un 0 % a un 45 % de HR en las condiciones experimentales. Por encima de un 45 % de HR la muestra parece adsorber una humedad de ~10 % en peso de un 45 % a un 50 % de HR seguido por una adsorcion rapida hasta un 96 % en peso de humedad a un 95 % de HR. En la fase de desorcion, la base libre muestra una desorcion rapida de un 95 % a un 80 % de HR, a continuacion la muestra presenta una desorcion a un ritmo relativamente lento hasta el peso original a un 0 % de HR. La muestra puede formar un hidrato cerca de un 45 % de HR. El hidrato putativo parece ser delicuescente dando como resultado un vidrio amorfo al final del barrido.
Ejemplo 3. Preparacion de monosulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
La base libre que se preparo en el Ejemplo 2 se disolvio en metanol, y se transfirio una parte de esta solucion para proporcionar un equivalente de 2 mg de base libre. Se disolvio acido sulfurico en THF o metanol. Se mezclaron porciones molares iguales de la base libre y las soluciones de acido, y las soluciones de mezcla resultantes se secaron con una purga de nitrogeno a temperatura miente para proporcionar las sales de monosulfato deseadas en forma de solidos secos. El producto se suspendio en 2-propanol para aumentar la cristalinidad.
XRD indico que los solidos son cristalinos (Figura 10) y exhibieron un patron diferente de la base libre. El DSC (Figura 11) muestra una pequena endoterma amplia con una temperatura de pico de 76 °C, y a continuacion la exoterma amplia con una temperatura de pico de 176 °C. Los datos de microscopfa de etapa caliente sugieren que el material se descompone cerca de 165 °C. El espectro Raman de esta muestra se da en las Figuras 12A y 12B. Ejemplo 4. Preparacion de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
La base libre que se preparo en el Ejemplo 2 se disolvio en metanol, y una parte de esta solucion se transfirio para proporcionar un equivalente de 25 mg de base libre. Se disolvio o se suspendio acido sulfurico en agua, metanol, o acetonitrilo. Se mezclaron la base libre y las soluciones/suspensiones de acido sulfurico (para proporcionar una proporcion molar 1:2 de base libre y acido sulfurico). Las soluciones/suspensiones de mezcla resultantes se suspendieron en 2-propanol a temperatura ambiente para obtener soluciones transparentes. Las soluciones transparentes se evaporaron en atmosfera de nitrogeno a 10,34 kPa para proporcionar suspensiones que se filtraron posteriormente para proporcionar las sales de disulfato en forma de solidos.
XRD indico que el material de disulfato es cristalino como se muestra en la Figura 13 y es diferente de la base libre. El DSC (figura 14) muestra una endoterma amplia con una temperatura de inicio extrapolada de 210 °C, y una temperatura de pico de 228 °C, que parece ir acompanada por descomposicion. El TGA (figura 15) muestra que el material de disulfato tiene menos de un 0,7 % en peso de perdida a 105 °C, lo que indica que la muestra aislada estaba seca. Los datos de microscopfa de etapa caliente revelaron que el material se fundio completamente cerca de 220 °C seguido de decoloracion inmediata y la formacion de burbujas, lo que confirma que el material se descompone despues de la fusion. Se recogio la isoterma de adsorcion-desorcion de humedad (Figuras 16A y 16B) usando analisis por adsorcion dinamica de vapor (DVS). El sulfato no adsorbio mucha agua de un 0 % a un 60 % de HR en las condiciones experimentales, y a continuacion muestra una rapida adsorcion hasta un 140 % en peso de agua a un 95 % de HR. En la fase de desorcion, el material de disulfato muestra una rapida desorcion de un 95 % a 80 % de HR y a continuacion la muestra presenta una desorcion a ritmo relativamente lento hasta una masa aproximadamente un 4 % en peso mayor que el valor original a un 0 % de HR. El comportamiento de esta muestra fue similar al de todas las demas muestras. Delicuescencia aparente a alta humedad seguido de formacion de vidrio tras evaporacion. Tambien puede formar un hidrato cerca de un 60 % de HR. Algunos barridos adicionales que se detienen en humedades anteriores a la delicuescencia pueden producir algunas revelaciones adicionales del comportamiento del hidrato putativo. Los espectros de RMN de proton y Raman de esta muestra se dan en las Figuras 17 y 18A y 18B, respectivamente. Se descubrio que el disulfato tenia una alta solubilidad en agua (> 3 M/ml) a temperatura ambiente.
Ejemplo 5: Preparacion de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
La sal de ditosilato se preparo usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3 excepto en que el acido sulfurico se reemplazo por acido p-toluenosulfonico y la proporcion molar de la base libre con respecto al acido p-toluenosulfonico es 1:2.
Alternativamente, la base libre que se preparo en el Ejemplo 2 se disolvio en metanol, y una parte de esta solucion se transfirio para proporcionar un equivalente de 2 mg de base libre. Se disolvio o se suspendio acido toluenosulfonico en EtOH/heptano o THF/heptano. Las soluciones/suspensiones de base libre y acido ptoluenosulfonico (que proporcionan una proporcion molar 1:2 de base libre y acido p-toluenosulfonico) se mezclaron, y las soluciones de mezcla resultantes se secaron en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente para proporcionar la sal de ditosilato deseada en forma de solidos en polvo secos.
XRD indico que el material es bastante cristalino y exhibe un patron diferente de la base libre, como se muestra en la Figura 19. El DSC (Figura 20) muestra una endoterma de fusion pronunciada con un inicio extrapolado de 191 °C con una linea base estable. El TGA (Figura 20B) muestra aproximadamente una perdida de un 0,2 % en peso a aproximadamente 105 °C, lo que sugiere que la muestra de sal estaba relativamente seca. Los datos del microscopio de etapa caliente revelaron que el material se fundio a aproximadamente 189 °C. La isoterma de adsorcion-desorcion de vapor (Figuras 21A y 21B) recogida usando analisis por adsorcion dinamica de vapor (DVS), no adsorbio mucha humedad de un 0 % a un 80 % de HR en las condiciones experimentales, seguido por un comportamiento de adsorcion rapida hasta un 30 % de humedad a un 90 % de HR. En la fase de desorcion, esta sal perdio agua rapidamente al principio y a continuacion se ralentizo durante el intervalo de un 70 a un 20 % de HR. Esta muestra puede formar hidratos con alta humedad. Se deberian realizar estudios adicionales para examinar la naturaleza de esta forma de sal. Los espectros de RMN de proton y Raman de la muestra de sal de ditosilato se muestran en las Figuras 22 y 23 respectivamente. Se descubrio que la sal de ditosilato tenia una baja solubilidad en agua (0,5-0,7 mg/ml) con respecto a la base libre.
Ejemplo 6 Preparacion de dinapsilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
Se preparo la sal de dinapsilato usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3 excepto en que se reemplazo el acido sulfurico por acido 2-naftalenosulfonico y la proporcion molar de la base libre con respecto al acido 2-naftalenosulfonico es 1:2.
Alternativamente, la base libre que se preparo en el Ejemplo 2 se disolvio en metanol, y una parte de esta solucion se transfirio para proporcionar un equivalente de 2 mg de base libre. Se disolvio o se suspendio acido 2-naftalenosulfonico en EtOH/heptano o THF/heptano. Las soluciones/suspensiones de base libre y acido 2-naftalenosulfonico (que proporcionan una proporcion molar 1:2 de base libre y acido 2-naftalenosulfonico) se mezclaron, y las soluciones de mezcla resultantes se secaron en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente para proporcionar la sal de dinapsilato deseada en forma de solidos en polvo secos.
XRD indico que el material es bastante cristalino y exhibe un patron diferente de la base libre, como se muestra en la Figura 24. El DSC (Figura 25A) muestra una pequena endoterma con un inicio extrapolado de 180 °C que fue seguido por descomposicion a aproximadamente 225 °C. El TGA (Figura 25B) muestra una perdida de un 0,5 % en peso a aproximadamente 105 °C, lo que sugiere que la muestra de sal estaba relativamente seca. La isoterma de DVS se muestra en las Figuras 26A y 26B. Esta forma de sal solo capto aproximadamente de un 3 a un 4 % en peso de agua a alta humedad. La muestra adsorbio agua superficial hasta aproximadamente un 80 % de HR donde comenzo una captacion rapida. La muestra no alcanzo el equilibrio en el mayor valor de humedad. Se observo histeresis entre los segmentos de adsorcion y desorcion del experimento. La muestra no parecio delicuescente, pero puede formar un hidrato estable a mayores niveles de actividad de agua. Se necesitan realizar trabajos adicionales para comprender el perfil de hidratacion de esta forma de sal. El espectro de RMN de proton (Figura 27) confirmo que el material era una sal de dinapsilato. El espectro Raman de la muestra de sal de dinapsilato se muestra en la Figura 28. Se descubrio que la sal de dinapsilato tenia una baja solubilidad en agua (0,2-0,4 mg/ml) con respecto a la base libre.
Ejemplo 7 Preparacion de monoedisilato 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
Se preparo la sal de dinapsilato usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3 excepto en que se reemplazo el acido sulfurico por acido 1,2-etanodisulfonico y la proporcion molar de la base libre con respecto al acido 1,2-etanodisulfonico es 1:1.
Alternativamente, la base libre que se preparo en el Ejemplo 2 se disolvio en metanol, y una parte de esta solucion se transfirio para proporcionar un equivalente de 2 mg de base libre. Se disolvio o se suspendio acido 1,2-etanodisulfonico en EtOH/heptano o THF/heptano. Las soluciones/suspensiones de base libre y acido 1,2-etanodisulfonico (que proporcionan una proporcion molar 1:1 de base libre y acido 1,2-etanodisulfonico) se mezclaron, y las soluciones de mezcla resultantes se secaron en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente para proporcionar las sales de monoedisilato deseadas en forma de solidos en polvo secos.
XRD indico que el material es casi cristalino y exhibe un patron diferente de la base libre, como se muestra en la Figura 29. El DSC (Figura 30A) muestra una endoterma de fusion con un inicio extrapolado de 317 °C que se descompone mientras se funde. El TGA (Figura 30B) muestra una perdida de un 0,5 % en peso a aproximadamente 105 °C, lo que sugiere que la muestra de sal estaba relativamente seca. Los datos del microscopio de etapa caliente sugieren que el material se observo que se fundfa y se descomponfa a aproximadamente 315 °C. La isoterma de adsorcion-desorcion de humedad (Figuras 31A y 31B) se recogio usando analisis de adsorcion dinamica de vapor. La sal de monoedisilato no mostro mucha agua.
Ejemplo 8: Preparacion a gran escala de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre):
Un matraz de 5 l se cargo con sal de diHCl de LM11A31 (148 g, 0,468 mol) y DCM (3 l, 20 vol). Se anadio lentamente una solucion acuosa de hidroxido de sodio (35,6 g, 0,889 mol, 1,9 eq) en agua desionizada (148 ml, 1 vol) a la mezcla heterogenea para formar finalmente una solucion transparente. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se dreno la fase organica inferior. La fase acuosa superior se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y las fases organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La solucion se concentro hasta un aceite que cristalizo en un solido de color blanco cereo tras reposo. Los solidos se secaron a alto vacfo para proporcionar 105 g (95 % de rendimiento) de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. RMN 1H, y LC-MS confirmaron la identidad y el patron de XRD coincidio con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 9 Preparacion a gran escala de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (25 g, 0,103 mol) disuelta en etanol absoluto anhidro (250 ml, 10 vol) enfriado en un bano de hielo-agua se anadio lentamente acido sulfurico concentrado (4 ml, 75 mmol) mediante adicion gota a gota. Se produjo inmediatamente la precipitacion causando que se detuviera la agitacion. El bano de hielo-agua se retiro y fue necesaria la adicion de etanol (200 ml) e isopropanol (225 ml) para reanudar la agitacion. El acido sulfurico requerido remanente (7 ml, 131 mmol) se anadio lentamente en una solucion de etanol:isopropanol (2:1, 75 ml). Se observo una reaccion exotermica (20,8 °C-24,0 °C). La suspension de color blanco se mantuvo en agitacion durante una noche en atmosfera de presion positiva de nitrogeno. La mezcla se filtro a continuacion lavando con isopropanol (150 ml) y se seco a alto vacfo (35 °C - 40 °C) para proporcionar 33,6 g (75 % de rendimiento) de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en forma de un solido de color blanco. RMN 1H, y LC-MS confirmaron la identidad y el patron de XRD coincide con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 10: Preparacion a gran escala de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (15 g, 0,062 mol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (300 ml, 20 vol) se anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (23,4 g, 0,123 mol, 2 eq) en una porcion. El inicialmente transparente
Ejemplo 8: Preparacion a gran escala de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (base libre):
Un matraz de 5 l se cargo con sal de diHCl de LM11A31 (148 g, 0,468 mol) y DCM (3 l, 20 vol). Se anadio lentamente una solucion acuosa de hidroxido de sodio (35,6 g, 0,889 mol, 1,9 eq) en agua desionizada (148 ml, 1 vol) a la mezcla heterogenea para formar finalmente una solucion transparente. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se dreno la fase organica inferior. La fase acuosa superior se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y las fases organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La solucion se concentro hasta un aceite que cristalizo en un solido de color blanco cereo tras reposo. Los solidos se secaron a alto vacfo para proporcionar 105 g (95 % de rendimiento) de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida. RMN 1H, y LC-MS confirmaron la identidad y el patron de XRD coincidio con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 9 Preparacion a gran escala de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (25 g, 0,103 mol) disuelta en etanol absoluto anhidro (250 ml, 10 vol) enfriado en un bano de hielo-agua se anadio lentamente acido sulfurico concentrado (4 ml, 75 mmol) mediante adicion gota a gota. Se produjo inmediatamente la precipitacion causando que se detuviera la agitacion. El bano de hielo-agua se retiro y fue necesaria la adicion de etanol (200 ml) e isopropanol (225 ml) para reanudar la agitacion. El acido sulfurico requerido remanente (7 ml, 131 mmol) se anadio lentamente en una solucion de etanol:isopropanol (2:1, 75 ml). Se observo una reaccion exotermica (20,8 °C-24,0 °C). La suspension de color blanco se mantuvo en agitacion durante una noche en atmosfera de presion positiva de nitrogeno. La mezcla se filtro a continuacion lavando con isopropanol (150 ml) y se seco a alto vacfo (35 °C - 40 °C) para proporcionar 33,6 g (75 % de rendimiento) de disulfato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en forma de un solido de color blanco. RMN 1H, y LC-MS confirmaron la identidad y el patron de XRD coincide con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 10: Preparacion a gran escala de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (15 g, 0,062 mol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (300 ml, 20 vol) se anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (23,4 g, 0,123 mol, 2 eq) en una porcion. La mezcla inicialmente transparente se vuelve turbia y produce una reaccion exotermica suave. Despues de aproximadamente 15 min, comienzan a precipitar cristales de la solucion y se continuo agitando la mezcla durante 1,5 h. Se recogieron los solidos por filtracion al vacfo, y la torta humeda se seco en un horno de vacfo a 40 °C para proporcionar 32,5 g (90 % de rendimiento) de ditosilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en forma de un solido de color blanco. RMN 1H confirmo la identidad y el patron de XRD coincide con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 11: Preparacion a gran escala de dinapsilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida:
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (15 g, 0,062 mol) disuelta en tetrahidrofurano anhidro (300 ml, 20 vol) se anadio hidrato de acido 2-naftalenosulfonico (25,7 g, 0,123 mol, 2 eq) en una porcion. Precipitaron solidos rapidamente de la mezcla inicialmente turbia. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuacion, se recogieron los solidos por filtracion al vacfo. La torta humeda se seco en un horno de vacfo a 40 °C para proporcionar 33,9 g (83 % de rendimiento) de dinapsilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en forma de un solido de color blanco. RMN 1H confirmo la identidad y el patron de XRD coincide con el patron de la muestra a pequena escala.
Ejemplo 12: Preparacion a gran escala de monoedisilato 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida;
A una solucion de base libre de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida (20 g, 0,082 mol) disuelta metanol (400 ml, 20 vol) se anadio dihidrato de acido 1,2-etanodisulfonico (18,6 g, 0,082 mol, 1 eq) en una porcion. La mezcla homogenea se volvio rapidamente turbia y, despues de aproximadamente 5 min, precipitaron solidos. La agitacion se volvio diffcil y se anadio una cantidad adicional de 200 ml de metanol para facilitar la agitacion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min, y a continuacion se recogieron los solidos mediante filtracion al vacfo. La torta humeda se seco en un horno de vacfo a 40 °C para proporcionar 33,4 g (93 % de rendimiento) de edisilato de 2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida en forma de un solido de color blanco. RMN 1H confirmo la identidad y el patron de XRD coincide con el patron de la muestra a pequena escala. Ejemplo 13: Estudio de estabilidad de sales representativas:
Cuatro sales representativas, es decir, monoedisilato, ditosilato, dinapsilato y disulfato, preparadas a escala de mas de 30 gramos se desafiaron usando calor (solidos almacenados a 25 y 60 °C durante 1 semana), oxidacion (solidos almacenados en un cabezal de oxfgeno a 25 °C durante 1 semana), luz (fuente de luz en condiciones confirmatorias de ICH > 200 Whr/m2), y soluciones (en diluyente de HPLC) a 25 y 40 °C durante 1 semana. Las muestras sometidas a estres se analizaron usando HPLC para determinar sus perfiles de impurezas.
Tabla 10. Resumen de los datos de estabilidad de HPLC en sales re resentativas
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Los resultados de estabilidad que se muestran en la Tabla 10 representan los promedios de dos inyecciones de preparaciones de muestra por duplicado. Los datos de estabilidad por HPLC mostraron que las sales exhibieron poca o ninguna degradacion con las condiciones usadas.
Para confirmar la poca o ninguna degradacion observada en el estudio de estabilidad por HPLC, algunas muestras (solidos almacenados a 60 °C y oxidacion) de cuatro de las sales y la base libre se analizaron adicionalmente por RMN de proton (es decir, RMN H). El analisis fue cualitativo.
Las Figuras 34 a 38 mostraron los espectros superpuestos de RMN de proton para las muestras analizadas durante la parte de estabilidad del estudio. Los datos de estabilidad por RMN mostraron que las sales exhibieron una alta estabilidad con poca o ninguna degradacion bajo estres. Los datos de estabilidad de RMN tambien mostraron que las sales son ligeramente mas estables que la base libre. Especfficamente, se puede observar una ligera degradacion de la base libre despues de estres termico en los espectros de RMN.
Ejemplo 14: Estudio farmacocinetico de sales representativas
El objetivo de este estudio fue proporcionar informacion farmacocinetica preliminar en lo que respecta a la exposicion de las diferentes formas de sal de LM11A-31 a plasma y cerebro de rata cuando se dosifican mediante una sonda oral. Grupos que consisten en nueve ratas macho recibieron dosis individuales de 25 mg/kg de base libre mediante sonda oral. Se obtuvieron muestras de plasma de tres ratas por punto temporal despues de la administracion (0,5, 1, 2, 3, 4, y 8 horas) y se recogieron muestras de cerebro a terminaciones de 1, 3 y 8 horas (tres ratas por punto temporal).
Las muestras se analizaron mediante LC-MS/MS para determinar las concentraciones en plasma y cerebro del artfculo de ensayo. El analisis farmacocinetico de los datos de concentracion en plasma se llevo a cabo usando analisis no compartimental con Win-Nonlin Version 4.1. Los parametros farmacocineticos en plasma se resumen en la Tabla 11 y la Tabla 12 siguientes:
Tabla 11.
Figure imgf000022_0002
Tabla 12.
Figure imgf000022_0003
En general, la sal de disulfato dio como resultado una mayor exposicion (AUC y Cmax) que la base libre y la sal de dinapsilato tiene una mayor semivida en plasma terminal y mayor proporcion de cerebro con respecto a plasma que la base libre. En general, las sales de disulfato y dinapsilato demostraron mejores propiedades PK que la base libre.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de una sal de adicion de acido sulfurico de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida, en la que dicha sal de adicion de acido sulfurico exhibe un patron de difraccion de rayos X de polvo con radiacion Cu-K-a que comprende picos a 21,784 ± 0,5; 22,468 ± 0,5; y 19,277 ± 0,5 grados dos-theta, comprendiendo ademas opcionalmente picos a 24,618 ± 0,5 y 15,499 ± 0,5 grados dos-theta.
2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha sal de adicion de acido sulfurico de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(2-morfolinoetil)-pentanamida exhibe un espectro Raman que comprende picos a 2980610; 2943610; 2889610; y 1033610 cm'1, comprendiendo ademas opcionalmente picos a 975610 y 851610 cm-1
3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno que implica degeneracion o disfuncion de celulas que expresan p75 por administracion a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende dicha forma cristalina, en el que el trastorno es prefe rente me nte un trastorno neurodegenerativo, o un trastorno seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrofica, epilepsia, enfermedad de Parkinson, lesion de la espina dorsal, apoplejfa, hipoxia, isquemia, lesion cerebral, neuropatfa diabetica, neuropatfa periferica, trasplante de nervios, esclerosis multiple, lesion de nervios perifericos, y perdida capilar.
4. Una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina como se define en la reivindicacion 1.
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