JP2002529404A - 基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体 - Google Patents

基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体

Info

Publication number
JP2002529404A
JP2002529404A JP2000580607A JP2000580607A JP2002529404A JP 2002529404 A JP2002529404 A JP 2002529404A JP 2000580607 A JP2000580607 A JP 2000580607A JP 2000580607 A JP2000580607 A JP 2000580607A JP 2002529404 A JP2002529404 A JP 2002529404A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aromatic
heterocyclic ring
alkyl group
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000580607A
Other languages
English (en)
Inventor
グラムス，フランク
クレル，ハンス−ビリー
ライネルト，ヘルベルト
ツィメルマン，ゲルト
Original Assignee
ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2002529404A publication Critical patent/JP2002529404A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、腫瘍の増殖および転移、変形性関節症や慢性関節リウマチのような炎症性疾患、骨粗しょう症、多発性硬化症、歯周炎、再狭窄、髄膜炎のような細菌により引き起こされる疾患、日焼けによる皮膚の老化並びにアルツハイマー病から選択された疾患の治療のための、一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＡは明細書中に定義した意味を有する）により表される非ペプチド型シスチン誘導体、それらの薬理学的に許容される塩またはそれらの光学活性形態と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物、並びに新規化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬剤としての式Ｉの化合物の使用、並びに腫瘍の増殖および転移、
変形性関節症や慢性関節リウマチのような炎症性疾患、骨粗しょう症、多発性硬
化症、歯周炎、再狭窄、髄膜炎のような細菌により引き起こされる疾患、日焼け
による皮膚の老化並びにアルツハイマー病のような疾患を治療するための薬剤と
しての式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００２】 基質メタロプロテアーゼ類（ＭＭＰ）は、それらの酵素が組織再造形や結合組
織代謝回転に関係しており、(i) 急速な細胞外基質の分解（例えばうっ血性心不
全の時）や高転移性腫瘍細胞の管外遊出が起こっている疾病、または(ii)緩慢な
細胞外基質の分解が起こっている疾病、例えば変形性関節症における関節硬化病
変の形成、破裂、軟骨基質損失、骨粗しょう症における骨基質破壊、歯周病にお
ける歯肉破壊、アルツハイマー斑形成における基質再造形と沈着、並びに慢性関
節リウマチ、に関連しているために、創薬（drug design）の重要な標的となっ
ている。
【０００３】 現在のところ、ＭＭＰファミリーには17種類があり、そのうちの13種類が可溶
性形態で細胞から分泌される酵素でありそして４種類が膜結合型酵素である。Ｍ
ＭＰは亜鉛依存性で且つカルシウム要求性酵素であり、メタロプロテイナーゼ組
織阻害剤（ＴＩＭＰ）群の一員により阻害される酵素である。この種類の酵素の
合成阻害剤はヒドロキサメート、Ｎ−カルボキシアルキル誘導体、ホスホノアミ
デートおよびホスフィネートとして開発されており、また活性部位の亜鉛原子の
リガンドとしてチオール基を使うことにより開発されている。
【０００４】 ＭＭＰの触媒領域と様々な阻害剤との複合体の三次元（３Ｄ）構造が発表され
、約80残基のＮ末端プロペプチドを有するＭＭＰ−３のプロ酵素（酵素前駆体）
の構造も発表されている。プロペプチドは、３つのαらせんを含む１つの別の小
領域と、活性部位を占める長いペプチドとから構成される。それらの構造の触媒
領域は全て２個のＺｎ2+イオン、即ち１つの「構造的」亜鉛イオンと１つの「触
媒性」亜鉛イオンを含む。「触媒性」亜鉛イオンは、共通配列HEXXHXXGXXHの３
つのヒスチジン残基の側鎖によって配位される。阻害された酵素における「触媒
性」亜鉛の４番目のリガンドは、ヒドロキサメートやカルボキシレートのような
阻害剤の配位基であり；プロＭＭＰプロペプチドにおけるその４番目のリガンド
はシステイン残基のチオール基である。
【０００５】 従って、今までに提案されているチオール含有コラーゲナーゼ阻害剤は、一般
にシステインまたはシステイン様アミノ酸を含有するペプチド構造のものであり
、それらの創薬は基質の結合形式、より最近はシステイン含有プロペプチドの結
合形式に基づたものであった。
【０００６】 最近、Muller他〔Biol. Chem. 378, 1475-1480 (1997)〕は、非ペプチド形態
でシステインから誘導された新規種類のＭＭＰ阻害剤を記載している。最終シス
チン誘導体を調製するための中間体としてその中に幾つかのシステイン誘導体が
開示されているけれども、それらのシスチン誘導体の医薬用途は開示されていな
いし、推測もされていない。
【０００７】 驚くべきことに、本発明者らは、同様なジスルフィド化合物、すなわちシスチ
ン誘導体が生体内で高度に活性であることを発見した。事実上、それらの阻害剤
は基質メタロプロテアーゼに対して活性でない（即ちＫi＞10μＭ）。しかしな
がら、腫瘍の増殖や転移のような基質メタロプロテアーゼ関連疾患においてその
活性を証明することができる。実際、それらの化合物はMuller他の論文に記載さ
れた阻害剤よりも有効である。
【０００８】 本発明の主題は、一般式Ｉ
【化３】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
しくは−Ｏ−ＣＯ−基である） により表される非ペプチド型シスチン誘導体、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学活性形態と 医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物である。
【０００９】 式Ｉに関して、Ｒ1および／またはＲyは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル等から選択された炭素原子数１〜15の直鎖状または分
岐鎖状の飽和または不飽和アルキル基、ビニル基等、並びに対応するアルキニル
基、例えばアセチレンを表す。
【００１０】 単独でのまたは前記アルキル基の置換基としての炭素環式芳香族または非芳香
族置換基は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはＣ6〜Ｃ14炭素環式芳香族置換
基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、フルオレノニルもしくはアント
ラニル、または複素環式非芳香族置換基、例えばピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニルもしくはモルホリニル、または複素環式芳香族置換基、例えばピロ
リル、ピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニ
ル、プリニル、インドリル、キノリル、カルバゾリルから選択される。
【００１１】 炭素環式芳香族または非芳香族環系の各複素環は、場合によりハロゲン基によ
り、ニトロ基により、ヒドロキシ基により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ基により、アミノ基により、メルカプト基により、カルボキシル
基により、シアノ基により、ベンゾイル基により、フェノキシ基によりまたはメ
チルスルホニル基により、１回〜数回置換されてもよい。
【００１２】 アルキル基はヘテロ原子、好ましくはＯ，Ｎ，Ｓにより中断されてもよい。 Ａは好ましくは−ＣＯ−，−ＳＯ2−および−Ｏ−ＣＯ−基を表す。
【００１３】 Ａが−ＣＯ−を表す場合、基Ｒ1とＲ3は好ましくは次の基より選択される： 水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フルオレニル、フルオレノニル、フェニル、ベンジル
またはスチリルであって、前記フェニル環はクロロ、メチル、エチル、メトキシ
、フェノキシ、ベンゾイルまたはメチルスルホニルにより置換されてもよい。
【００１４】 Ａが−ＳＯ2−を表す場合、Ｒ1とＲ3は好ましくは次の基より選択される： メチル、エチル、トルオリルまたはフェニル。 Ａが−Ｏ−ＣＯ−を表す場合、Ｒ1とＲ3は好ましくは次の基より選択される： ハロゲンにより置換されることがあるベンジルまたはフェニル。
【００１５】 Ｒ2とＲ4は好ましくは次の基より選択される： フェネチル、フェニルメチル、フェニルシクロプロピル、モルホリノエチル、モ
ルホリノプロピル、シクロヘキシルエチル、ピリジルエチル、イミダゾリルエチ
ル、インドリルエチルまたは４−クロロフェニルエチルであって、前記フェニル
成分はハロゲン、メチルまたはメトキシ基により置換されてもよい。
【００１６】 本発明の主題はまた、式Ｉ
【化４】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
しくは−Ｏ−ＣＯ−基であり、 ただし、Ｒ2とＲ4がベンジルである場合には、Ｒ1−ＡとＲ3−Ａはホルミル、
Ｃ1〜Ｃ10アルキルカルボニル、ベンゾイル、トルエンスルホニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルであることはできず、そして Ｒ1−ＡとＲ3−Ａがベンジルオキシカルボニルである場合には、Ｒ2とＲ4はピ
リジルメチル、フェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、４−クロロフ
ェニルエチル、フェニルプロピルまたはインドリルエチルであることはできない
） により表される新規化合物、それらの薬理学的に許容される塩またはそれらの光
学活性形態である。
【００１７】 式Ｉの化合物はペプチド化学の伝統的方法を使って調製することができる。 活性カルボン酸またはスルホン酸、例えば酸クロリド、活性エステル、例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを
用いたシスチンまたはそれのカルボキシ保護誘導体のアシル化。カルボジイミド
またはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのような活性化剤を使ってそれらの
活性エステルをその場で調製することができ、次いでペプチド化学の方法を使っ
てシスチンのカルボキシ基をアミド化することができる。
【００１８】 別の調製方法は、カルボキシ保護シスチンを用いて出発し、それを活性酸、イ
ソシアネート、イソチオシアネートと反応させるものである。保護基の開裂後、
上記と同様にカルボン酸機能をアミド化することができる。有用な保護基はペプ
チド化学から既知であり、例えばメチル、エチル、ベンジルまたはｐ−tert−ブ
チルエステルが挙げられる。アルキルエステルはアルカリ加水分解により開裂さ
れ、ベンジルエステルは酢酸中のＨＢｒにより開裂される。tert−ブチルエステ
ルはトリフルオロ酢酸のような有機強酸を使って開裂される。
【００１９】 本発明の化合物は、慢性関節リウマチやコラーゲン分解活性が寄与因子である
関連疾患、例えば角膜潰瘍、骨粗しょう症、歯周炎、パジェット病、歯肉炎、腫
瘍浸潤、異栄養性表皮剥離症、水疱、全身性潰瘍、表皮性潰瘍、胃潰瘍などの治
療に際して薬理学的に有用である。それらの化合物は、慢性関節リウマチ（一次
性慢性多発性関節炎、ＰＣＰ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、若年性関節リウ
マチ、シェーグレン症候群（ＲＡ＋乾燥症候群）、結節性多発性動脈炎および関
連脈管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、グットパスチャー症
候群、過敏性血管炎、多発性筋炎および皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、Ｍ．ベ
ヒテレフ，ライター症候群（関節炎＋尿道炎＋結膜炎）、混合型結合組織疾患（
シャープ症候群）、強直形成性脊椎炎（Ｍ．ベヒテレフ）。
【００２０】 本発明の化合物は任意の適当な経路により、好ましくはそのような経路に適応
した医薬組成物の形で且つ意図する治療に有効な用量において投与することがで
きる。病的状態の進行を防止または緩和するのに必要とされる本発明の化合物の
療法的有効量は、当業者により容易に確かめられる。
【００２１】 従って、本発明は、１または複数の非毒性の医薬上許容される担体および／ま
たは補助剤（本明細書中では総称的に「担体」と称する）並びに所望により他の
活性成分と共同して１または複数の本発明の化合物を含んでなる新規医薬組成物
を提供する。化合物および組成物は、例えば脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内また
は局所的に投与することができる。
【００２２】 全ての投与について、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液剤または
液剤の形であることができる。医薬組成物は、好ましくは特定量の活性成分が含
まれる剤形として製造される。そのような剤形の例は錠剤またはカプセル剤であ
る。哺乳類についての適当な一日量は患者の状態および他の要因に依存して広範
囲に異なるだろう。しかしながら、約0.1〜300 mg／kg体重、特に約１〜30 mg／
kg体重の用量が適当である。活性成分は注射により投与することもできる。
【００２３】 本発明の化合物および／または組成物により病的状態を治療するための投与規
定（dose regimen）は、患者のタイプ、年齢、体重、性別および身体状態をはじ
めとする様々な要因に従って選択される。感染の重症度および投与経路並びに使
用する特定化合物は広く異なり得る。
【００２４】 治療目的には、本発明の化合物は普通、意図する投与経路に適した１または複
数の補助剤と組み合わされる。経口投与なら、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン
粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫
酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合するこ
とができ、そして好都合な投与のために錠剤化またはカプセル封入することがで
きる。あるいは、化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、食
塩水および／または様々な緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤および
投与経路も製薬業界では十分に且つ広く知られている。所定の場合における適当
な用量は、もちろん、処置すべき状態の性質や重症度、投与経路、関係する哺乳
動物の種、例えばその大きさ並びに任意の個人的特異体質に依存する。
【００２５】 代表的な担体、希釈剤および補助剤としては、例えば、水、乳糖、ゼラチン、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレン
グリコール、石油ゼリー等が挙げられる。医薬組成物は固形剤形、例えば粒剤、
粉剤もしくは座剤、または液状剤形、例えば液剤、懸濁液剤もしくは乳剤に仕上
げることができる。医薬組成物は常用の医薬補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、緩衝剤等を更に含むことができる。
【００２６】 慢性関節リウマチの治療に使用するには、本発明の化合物は任意の便利な経路
で、好ましくはそのような経路に合った医薬組成物の形態で且つ意図する治療に
有効な用量で投与することができる。関節炎の治療には、経口経路によるかまた
は患部の関節中への動脈内注射による投与が好都合であるだろう。
【００２７】 指摘した通り、投与量および治療規定は例えば処置すべき病気、それの重症度
、患者および治療に対する患者の応答に依存するだろうから、それらは広範囲に
異なり得る。
【００２８】 Muller他〔Biol. Chem. 378, 1475-1480 (1997)〕と同様にして、次の化合物
を合成する。それらは新規であり且つ本発明の主題である： 1) ２−ホルミルアミノ−３−（２−ホルミルアミノ−２−フェネチルカルバモ
イルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド 2) ２−アセチルアミノ−３−（２−アセチルアミノ−２−フェネチルカルバモ
イルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド 3) ２−プロパノイルアミノ−３−（２−プロパノイルアミノ−２−フェネチル
カルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド
【００２９】 4) ２−ヘキサノイルアミノ−３−（２−ヘキサノイルアミノ−２−フェネチル
カルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド 5) ２−フェナセチルアミノ−３−（２−フェナセチルアミノ−２−フェネチル
カルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド 6) ２−シンナモイルアミノ−３−（２−シンナモイルアミノ−２−フェネチル
カルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド
【００３０】 7) ２−ベンゾイルアミノ−３−（２−ベンゾイルアミノ−２−フェネチルカル
バモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンアミド 8) ２−（４−クロロベンゾイル）アミノ−３−〔２−（４−クロロベンゾイル
）アミノ−２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−フェネチ
ルプロピオンアミド 9) ２−（４−メチルベンゾイル）アミノ−３−〔２−（４−メチルベンゾイル
）アミノ−２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−フェネチ
ルプロピオンアミド
【００３１】 10) ２−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−３−〔２−（４−メトキシベン
ゾイル）アミノ−２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−フ
ェネチルプロピオンアミド 11) ２−メチルスルホニルアミノ−３−（２−メチルスルホニルアミノ−２−
フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンア
ミド 12) ２−エチルスルホニルアミノ−３−（２−エチルスルホニルアミノ−２−
フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオンア
ミド
【００３２】 13) ２−ベンジルスルホニルアミノ−３−（２−ベンジルスルホニルアミノ−
２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオ
ンアミド 14) ２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−
２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオ
ンアミド 15) ２−トルオルスルホニルアミノ−３−（２−トルオルスルホニルアミノ−
２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェネチルプロピオ
ンアミド
【００３３】 16) ２−ホルミルアミノ−３−（２−ホルミルアミノ−２−フェニルメチルカ
ルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−フェニルメチルプロピオンアミド 17) ２−ホルミルアミノ−３−〔２−ホルミルアミノ−２−（２−フェニルシ
クロプロピル）カルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−（２−フェニルシク
ロプロピル）プロピオンアミド 18) ２−ホルミルアミノ−３−（２−ホルミルアミノ−２−モルホリノエチル
カルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−モルホリノエチルプロピオンアミド 19) ２−ホルミルアミノ−３−（２−ホルミルアミノ−２−シクロヘキシルエ
チルカルバモイルエチルジスルファニル）−Ｎ−シクロヘキシルエチルプロピオ
ンアミド
【００３４】実施例 実施例１２−（４−クロロベンゾイル）アミノ−３−〔２−（４−クロロベンゾイル）ア ミノ−２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−フェネチルプ ロピオンアミド
【００３５】1) Ｎ，Ｎ′−ジ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−シスチン−ビスフェネチル アミド Ｎ，Ｎ′−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−シスチン（2.2 g）をテ
トラヒドロフラン（120 ml）に溶かし、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.
35 g）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（4.27 g）、ジイソプロピルエチルア
ミン（3.37 ml）およびフェネチルアミン（1.38 ml）で処理した。混合物を室温
で４時間攪拌し、次いで攪拌せずに一晩置いておいた。反応混合物を真空中で濃
縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、有機相をNaHSO4溶液で２回洗浄した。
二相溶媒混合物から固体が沈澱した。その沈澱を濾過し、有機相をNaHCO3溶液と
水で３回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を前に単離しておいた沈澱と合わせると
、3.18 g（98％）の表題化合物が得られた。Ｒfシリカゲル＝0.66（ジクロロメ
タン／メタノール 95:5）、ｍ／ｅ〔Ｍ＋Ｈ〕＝647。
【００３６】2) Ｌ−シスチン−ビスフェネチルアミド 上記手順により得られた生成物（3.18 g）をジクロロメタン（30 ml）とトリ
フルオロ酢酸（8.16 ml）に溶かした。混合物を室温で一晩維持し、濃縮し、そ
してNaHCO3水溶液で中和した。沈澱を濾過し、水で洗浄すると、1.22 gの表題化
合物が得られた。Ｒfシリカゲル＝0.4（ジクロロメタン／メタノール 9:1）。
【００３７】3) ２−（４−クロロベンゾイル）アミノ−３−〔２−（４−クロロベンゾイル ）アミノ−２−フェネチルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−フェネチ ルプロピオンアミド ４−クロロ安息香酸（156.5 mg）をテトラヒドロフラン（10 ml）に溶かし、
それを10 mlのテトラフドロフラン中の溶液としての１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（135 mg）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（389 mg）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（342μl）およびＬ−シスチン−ビスフェネチルアミド（223
mg）で処理した。反応混合物を24時間攪拌した。沈澱を濾過し、テトラヒドロフ
ランで洗浄し、乾燥すると280 mg（77％）の表題化合物が得られた。ＴＬＣ：Ｒ f シリカゲル＝0.7（ジクロロメタン／メタノール 95:5）。
【００３８】 実施例２ 実施例１の手順を使って下表に記載の化合物を合成した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】 実施例３２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−〔２−（ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ−２−ヘキシルカルバモイルエチルジスルファニル〕−Ｎ−ヘキシ ルプロピオンアミド ジ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シスチン（508 mg）をテトラヒドロフラ
ン（25 ml）に溶かし、それを１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（270 mg）、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート（777 mg）およびジイソプロピルエチルアミン
（0.68 ml）で処理した。混合物を10分間攪拌し、そしてｎ−ヘキシルアミン（0
.29 ml）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、NaHSO4溶液、NaHCO3溶液および水で２回ずつ洗浄した。有機相を乾
燥し、濃縮した。イソヘキサンを使って残渣を粉砕すると、550 mg（77％）の表
題化合物が得られた。Ｒf（シリカゲル）＝0.3（ジクロロメタン／メタノール 9
7:3）。
【００４２】 実施例４ 実施例４の手順を使って下表に記載の化合物を合成した。
【００４３】
【表３】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年６月１９日（２００１．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
しくは−Ｏ−ＣＯ−基である） により表される非ペプチド型シスチン誘導体、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学活性形態と 医薬的に許容される担体とを含有する医薬品。
【化２】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
しくは−Ｏ−ＣＯ−基であり、 ただし、Ｒ2とＲ4がベンジルである場合には、Ｒ1−ＡとＲ3−Ａはホルミル、
Ｃ1〜Ｃ10アルキルカルボニル、ベンゾイル、トルエンスルホニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルであることはできず、そして Ｒ1−ＡとＲ3−Ａがベンジルオキシカルボニルである場合には、Ｒ2とＲ4はピ
リジルメチル、フェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、４−クロロフ
ェニルエチル、フェニルプロピルまたはインドリルエチルであることはできない
） により表される新規化合物、それらの薬理学的に許容される塩またはそれらの光
学活性形態。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】
【表１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】
【表２】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クレル，ハンス−ビリー ドイツ連邦共和国，デー−82377 ペンツ ベルク，ツークスピッツシュトラーセ 14 アー (72)発明者 ライネルト，ヘルベルト ドイツ連邦共和国，デー−64646 ハッペ ンハイム，エシックカーム 11 (72)発明者 ツィメルマン，ゲルト ドイツ連邦共和国，デー−76351 リンケ ンハイム，ラインシュトラーセ ９ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 JA62 MA01 MA04 ZA03 ZA16 ZA54 ZA67 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB28 TC34

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
    もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
    和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
    中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
    り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
    もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
    基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
    たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
    しくは−Ｏ−ＣＯ−基である） により表される非ペプチド型シスチン誘導体、それらの薬理学的に許容される塩
    またはそれらの光学活性形態と 医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 腫瘍の増殖および転移、変形性関節症や慢性関節リウマチの
    ような炎症性疾患、骨粗しょう症、多発性硬化症、歯周炎、再狭窄、髄膜炎のよ
    うな細菌により引き起こされる疾患、日焼けによる皮膚の老化、並びにアルツハ
    イマー病から成る群より選択された疾患の治療用活性成分としての、式Ｉの化合
    物を含有する医薬品の調製のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  3. 【請求項３】 腫瘍の増殖および転移、変形性関節症や慢性関節リウマチの
    ような炎症性疾患、骨粗しょう症、多発性硬化症、歯周炎、再狭窄、髄膜炎のよ
    うな細菌により引き起こされる疾患、日焼けによる皮膚の老化並びにアルツハイ
    マー病のようなＭＭＰ関連疾患の治療用活性成分としての、式Ｉの化合物を含有
    する医薬品の調製のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  4. 【請求項４】 式Ｉ 【化２】 （上式中、 Ｒ1とＲ3は同一または異なり、そして水素；芳香族もしくは非芳香族炭素環式
    もしくは複素環式の環；または炭素原子数１〜15の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽
    和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル基はヘテロ原子により
    中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式または複素環式の環によ
    り置換されていてもよく、 Ｒ2とＲ4は同一または異なり、そして水素；または炭素原子数１〜15の直鎖状
    もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和アルキル基から選択され、前記アルキル
    基はヘテロ原子により中断されてもよくそして芳香族または非芳香族炭素環式ま
    たは複素環式の環により置換されていてもよく、 Ａは原子価結合または−ＣＯ−，−ＳＯ2−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨＣＳ−も
    しくは−Ｏ−ＣＯ−基であり、 ただし、Ｒ2とＲ4がベンジルである場合には、Ｒ1−ＡとＲ3−Ａはホルミル、
    Ｃ1〜Ｃ10アルキルカルボニル、ベンゾイル、トルエンスルホニルまたはベンジ
    ルオキシカルボニルであることはできず、そして Ｒ1−ＡとＲ3−Ａがベンジルオキシカルボニルである場合には、Ｒ2とＲ4はピ
    リジルメチル、フェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、４−クロロフ
    ェニルエチル、フェニルプロピルまたはインドリルエチルであることはできない
    ） により表される新規化合物、それらの薬理学的に許容される塩またはそれらの光
    学活性形態。
JP2000580607A 1998-11-06 1999-11-05 基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体 Pending JP2002529404A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98121073 1998-11-06
EP98121073.5 1998-11-06
PCT/EP1999/008460 WO2000027378A2 (en) 1998-11-06 1999-11-05 Cystine derivatives as therapeutic agents for matrix metalloprotease related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002529404A true JP2002529404A (ja) 2002-09-10

Family

ID=8232930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000580607A Pending JP2002529404A (ja) 1998-11-06 1999-11-05 基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1143960A2 (ja)
JP (1) JP2002529404A (ja)
KR (1) KR20010100983A (ja)
CN (1) CN1346272A (ja)
AR (1) AR025135A1 (ja)
AU (1) AU1379600A (ja)
BR (1) BR9915127A (ja)
CA (1) CA2348946A1 (ja)
TR (1) TR200101222T2 (ja)
WO (1) WO2000027378A2 (ja)
ZA (1) ZA200103605B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100839008B1 (ko) * 2001-02-02 2008-06-19 아지노모토 가부시키가이샤 신규 시스틴 유도체 및 염증인자 활성화 억제제
WO2016199796A1 (ja) * 2015-06-08 2016-12-15 公立大学法人大阪府立大学 非ペプチド性ｇａｐｄｈ凝集阻害剤

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100453531C (zh) 1998-10-09 2009-01-21 味之素株式会社 半胱氨酸衍生物
WO2006113097A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics
EP3470402B1 (en) 2009-11-12 2021-01-06 Pharmatrophix Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1478002A (en) * 1975-02-12 1977-06-29 Ecnpk Biolog I Mediko Biolog P Pharmaceutical composition having anti-tumour activity

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100839008B1 (ko) * 2001-02-02 2008-06-19 아지노모토 가부시키가이샤 신규 시스틴 유도체 및 염증인자 활성화 억제제
WO2016199796A1 (ja) * 2015-06-08 2016-12-15 公立大学法人大阪府立大学 非ペプチド性ｇａｐｄｈ凝集阻害剤
US10137097B2 (en) 2015-06-08 2018-11-27 Osaka Prefecture University Public Corporation Non-peptidic GAPDH aggregation inhibitor
USRE49579E1 (en) 2015-06-08 2023-07-18 University Public Corporation Osaka Non-peptidic GAPDH aggregation inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101222T2 (tr) 2001-12-21
AU1379600A (en) 2000-05-29
ZA200103605B (en) 2001-12-11
AR025135A1 (es) 2002-11-13
KR20010100983A (ko) 2001-11-14
CA2348946A1 (en) 2000-05-18
BR9915127A (pt) 2001-07-31
CN1346272A (zh) 2002-04-24
WO2000027378A2 (en) 2000-05-18
EP1143960A2 (en) 2001-10-17
WO2000027378A3 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2971053B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体の合成中間体
JPH10507170A (ja) ペプチジル化合物および金属プロテアーゼのインヒビターとしてのその治療的使用
JPH09505041A (ja) ペプチジル化合物および金属プロテイナーゼのインヒビターとしてのその治療的使用
US20060189689A1 (en) Arginine mimetics as factor Xa inhibitors
AU720615B2 (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
JPH09508361A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH09508362A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2001522862A (ja) ジペプチドニトリル
JP2973271B2 (ja) エンドペプチダーゼ２４．１５阻害剤
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
JP2000510103A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ放出抑制活性を有するペプチジル化合物
JP2000500482A (ja) イミダゾール置換基を有するメルカプトアルキルペプチジル化合物並びにマトリックス金属プロテイナーゼ（ｍｍｐ）および／または腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）のインヒビターとしての該化合物の使用
JPH11512733A (ja) 金属プロテイナーゼとｔｎｆの放出に対するインヒビターとしてのチオ置換ペプチド
US5158936A (en) Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH11504646A (ja) 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
JPH11505532A (ja) 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
JPH06199850A (ja) インドール含有ペプチド及びその製法
JP2002529404A (ja) 基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体
US6277876B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
JP2000508639A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物
JPH11504645A (ja) ペプチジル化合物およびその治療的使用
IE65539B1 (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
JP2000501079A (ja) メタロペプチダーゼ阻害活性を有するホスホン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040810

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050315