PL166381B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166381B1
PL166381B1 PL90286484A PL28648490A PL166381B1 PL 166381 B1 PL166381 B1 PL 166381B1 PL 90286484 A PL90286484 A PL 90286484A PL 28648490 A PL28648490 A PL 28648490A PL 166381 B1 PL166381 B1 PL 166381B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
methyl
mmol
Prior art date
Application number
PL90286484A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286484A1 (en
Inventor
Katherine E Brighty
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL286484A1 publication Critical patent/PL286484A1/xx
Publication of PL166381B1 publication Critical patent/PL166381B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych o wzo- rze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji kwasowej soli addycyjnej, w którym to wzorze R oznacza atom wodoru, dopuszczalny w farmacji kation lub grupe C1-6- alkilowa, Y o ile jest niezalezny oznacza grupe cyklopro- pylowa lub o,p-dwufluorofenylowa, W oznacza atom wodoru, A oznacza grupe CH , C F , C C l, COCH3 albo atom azotu, albo A oznacza atom wegla a razem z Y oraz z atomem wegla 1 atomem azotu, do których A 1 Y sa przylaczone, tworzy piecio- lub szescioczlonowy pier- scien, który moze zawierac atom tlenu lub podwójne wiazanie, 1 do którego moze byc podstawiona grupa metylowa R8 a R2 oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w których to wzorach R3, R4, R5, R6, R7, R9 i R 10 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe CH2NH2, CH 3, CH2NHCH3 lub CH 2N H C2H5, a poza tym R3, R4, R5 , R6, R7, R9 i R 10 moga oznaczac grupe NH2, NHCH3 i NHC2H5, natomiast R25 oznacza atom wodoru, przy czym nie wiecej niz dwa podstawniki R3, R4, R5, R6, R7, R9 i R 1 0, R25 sa inne niz atom wodoru 1 gdy te dwa podstawniki maja inne znaczenie niz atomy wodoru, wówczas co najmniej jeden z nich oznacza grupe metylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15, w którym A, W i Y maja znaczenie podane uprzednio, R oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -6-alkilowa a X ozna- cza grupe odszczepialna w warunkach reakcji, poddaje sie reakcji, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2H, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio 1 takze moze oznaczac N -ochroniona grupe N H 2, C H 2N H 2, N H CH 3, C H 2 N H C H 3, . . . . Wzó r 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7azabicyklochinolonokarboksylowych, mających zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych o działaniu przeciwbakteryjnym.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 571 396 ujawniono podstawione kwasy dwuazabicyklonaftyrydyno-chinolono- i benzoksazynokarboksylowe wykazujące aktywność przeciwbakteryjną. W europejskiej publikacji patentowej nr 215 650 przedstawiono podobne, dwuazabicyklo podstawione związki.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych, przeciwbakteryjnych, podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru, dopuszczalny w farmacji kation lub grupę C1 -e-alkilową, Y o ile jest niezależny oznacza grupę cyklopropylową lub o,p-dwufluorofenylową, W oznacza atom wodoru, grupę metylową lub aminową, A oznacza grupę CH, CF, CCl, COCH3 albo atom azotu, albo A oznacza atom węgla a razem z Y oraz z atomem węgla i atomem azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu lub podwójne wiązanie, i do którego może być podstawiona grupa metylowa R8 a R2 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to wzorach R,R,R,R,R,R,R iR oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 lub CH2NHC2H5, a poza tym R5, R6, R7 i R9 mogą oznaczać grupę NH2, przy czym nie więcej niż trzy podstawniki R, R, R, R, R, R, R i R są inne niż atom wodoru i gdy te trzy podstawniki nie są atomami wodoru, wówczas co najmniej jeden z nich oznacza grupę metylową.
Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub dopuszczalny w farmacji kation, oraz wodziany powyższych związków. Innymi korzystnymi związkami są p-toluenosulfonian, metanosulfonian i chlorowodorek związku o wzorze 1.
Innymi korzystnymi związkami są takie, w których A jest grupą o wzorze CH lub atomem azotu, albo A jest atomem węgla i razem z Y i atomami węgla i azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy sześcioczłonowy pierścień o wzorze 4.
Bardziej korzystnie, A oznacza grupę o wzorze CH lub atom azotu, a najkorzystniej A oznacza atom azotu. Bardziej specyficznymi związkami są takie, w których jeden lub dwa z podstawników R , R , R , R , R , R iR są inne niż atom wodoru. Dalszymi bardzej specyficznymi związkami są takie, w których jeden z podstawnikwó R3, R4, R5, R6, r7 i Rw jest grupą o wzorze CH2NHCH3 lub CH2NH2, i ewentualnie inny z tych podstawników jest grupą metylową, lub takie, w których jeden z podstawników R5, r6, r7 i r9 albo jeden z podstawników R3, r4 i R10 jest raczej grupą metylową niż atomem wodoru. Korzystne są związki, w których R , R i R oznaczają grupę aminową a jeden z podstawników R3, r4, R5, r6, r7, r9 i r10 jest grupą metylową. Bardziej korzystnie R7 oznacza grupę aminową, jeden z podstawników R3, r4, r5, r6, r7, r9 i Rwjest grupą metylową. W najkorzystniejszych związkach R7 jest grupą aminową, a R3, r4, r5, r6, r9 i r10 oznaczają atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym W oznacza atom wodoru.
W związkach według wynalazku o wzorze 1, w którym R3, r4, R5, r7, rw i r25 są inne niż atom wodoru, te podstawniki mogą się znajdować w dwóch konfiguracjach sferycznych względem
166 381 grupy cyklopropylowej w R2. W zakres wynalazku wchodzą mieszaniny racemiczne i izomery optyczne wszystkich tych konfiguracji.
Sposób zwalczania infekcji bakteryjnych u zwierząt lub ludzi polega na podawaniu nosicielowi skutecznej przeciwbakteryjnie ilości związku o wzorze 1 lub jego kompozycji.
Półproduktami służącymi do wytwarzania związku o wzorze 1 są takie jak: związek o wzorze
5, w którym Yi oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a RiJ oznacza grupę metylową, »11 cyjanową, hydroksymetyłową, karboksylową lub grupę o wzorze CH2NRHR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, zaś R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-6acylową, C2-6-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową, z zastrzeżeniem, że gdy γΐ oznacza atom wodoru, wówczas Rn oznacza grupę metylową lub zdefiniowaną powyżej grupę o wzorze CH2NRHR12; związek o wzorze 6, w którym γΐ oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a Ru oznacza grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze CH2NR”R^, lub grupę o wzorze NRiiRi 2, w którym Ri 1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, oraz Ri 2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-acylową, C 2-6-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze 7, w którym Y2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową lub benzyloksykarbonylową i Ri5 oznacza grupę karboksylową, hydroksymetylową lub grupy o wzorach CHO, CH2NRiiR12 , w których Rn oznacza grupę metylową lub etylową, i r2 2 oznczza atom wodoru, grupę Ci-6-acylową, C2-6-alkoksrkarbozrlową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze 8, w którym Yi oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, Rw oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru hydroksymetylotetóaCydóopiranylowego lub grupę o wzorze CH2NRHRH, oraz Ri7 oznacza grupę metylową, cyjanową, karboksylową, hydroksymetylową lub grupę o wzorze CH 2NRiiRi2, w którym R” oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, oraz Rw oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-acylową, C 2-6-zlkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetraCydropirznrlową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze 9, w którym Y2 oznacza atom wodoru, grupę lub grupę lową, Ri8 oznacza grupę metylową, cyjanową, hydroksymetylową lub grupę o wzorze CN 2NRiiRi 2, oraz Ri9 oznacza grupę metylową, karboksylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru CydóoksymetylotetózCydóopiranylowego, grupę o wzorze CH 2NRHRH, gdzie Rii oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, oraz oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-acylową, C2-6-nlkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrzhydóopiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze iO, w którym γ2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową lub grupę benzyloksykarbonylową, Rw oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru CydóoksymetylotetóaCydóopiranylowego lub grupę o wzorze CH2NRiiRi2, oraz R oznacza grupę metylową, karboksylową, grupę o wzorze CHO, grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, grupę o wzorze CH2NRHR'2 lub NRUr^, gdzie Rii oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, oraz R^ oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-acylową, C2-6alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, myloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze ii, w którym γ2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową lub grupę benzyloksykarbonylową, R^ oznacza grupę metylową, karboksylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru hydroksymetylotetrahydropiranylowego, grupę ΙΙΙ-rz. butoksykarbonylową, metoksykarbonyIową, grupę o wzorze CH 2NRi iR lub NRiiRi, oraz R2 oznacza grupę metylową, karboksy166 381 lową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, grupę etoksykarbonylową, grupę o wzorze CH2NR11R12 lub NR11R12, gdzie R11 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, oraz R12 oznacza atom wodoru, grupę C-1-e-acylową, C2-6-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze 12, w którym y2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową lub grupą benzyloksykarbonylową, R23 oznacza grupę metylową, karboksylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, grupę metoksykarbonylową, grupę o wzorze CH2NRHR12 lub NRHR1 2, oraz R24 oznacza grupę metylową, karboksylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru hydroksymetylotetrahydropiranylowego, grupę o wzorze CH2NRHR12 lub NR11R12, gdzie R11 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, oraz R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-e-acylową, C2-6-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupę benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową; związek o wzorze 13, w którym γ1 oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, R16 oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO, resztę eteru hydroksymetylotetrahydropiranylowego lub grupę o wzorze CH2NRHr12, oraz R17 oznacza grupę metylową, cyjanową, karboksylową, hydroksymetylową, grupę o wzorze CHO lub CH2NRHR12, gdzie RH oznacza atom wodoru lub grupę etylową, oraz R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-acylową, C2-6-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawioną grupą benzyloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, sililową, trytylową, tetrahydropiranylową, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylową, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylową lub benzylową.
Inne półprodukty stosowane do wytwarzania związków o wzorze 1 wynikają z podanego poniżej opisu.
Określenie „grupa C1-6-alkilowa“ stosowane dla zdefiniowania podstawnika R1 oznacza nasycone, jednowartościowe proste lub rozgałęzione grupy węglowodorowe zawierające do sześciu atomów węgla, takie jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, III-rz. butylowa, itp.
Jeśli A oznacza atom węgla i tworzy razem z Y i atomem węgla i azotu, do których odpowiednio są przyłączone A i Y, pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, wówczas związki o wzorze 1 w tym specyficznym przypadku można opisać wzorem 14, w którym Z oznacza grupę o wzorze CH2 lub atom tlenu albo kowalentne wiązanie, zaś D oznacza grupę o wzorze CH2 lub CHCH3 albo D może oznaczać grupę o wzorze CH = CH gdy Z oznacza kowalentne wiązanie.
Związki o wzorze 1 wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku podając związek o wzorze 15 reakcji ze związkiem o wzorze r2h, w których to wzorach R\ r2, A, W i Y mają znaczenie podane dla wzoru 1, z tym wyjątkiem, że R2 odpowiada znaczeniom R3, r4, r5, r6, r7, R9, r1° i Rn grup N-ochronnych dla NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2H5 i CH2NHC2H5 a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, taką jak atom fluoru, chloru, bromu lub grupę C1- 3-alkilosulfonylową. Przykładami odpowiednich grup N-ochronnych są grupa C1-6-acylowa, C2-6-alkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, sililową, trytylową, tetrahydropiranylowa, winyloksykarbonylową, o-nitrofenylosulfonylowa, dwufenylofosfonylową, p-toluenosulfonylowa lub benzylowa. Grupę N-ochronną usuwa się znanymi sposobami, takimi jak uwodornianie lub hydroliza.
Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku. Jeśli stosuje się rozpuszczalnik, musi to być rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są takie jak acetonitryl, tetrahydrofuran, etanol, chloroform, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, pirydyna, woda lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji zwykle wynosi od około 20°C do około 150°C.
Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności akceptora kwasu, takiego jak zasada nieorganiczna lub organiczna, np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, lub trzeciorzędowa amina, np. trójetyloamina, pirydyna lub pikolina.
Gdy R1 oznacza grupę C1-6-alkilową, konwersję w odpowiedni kwas można prowadzić w warunkach kwasowych lub zasadowych, typowych dla hydrolizy estrów kwasów karboksylowych, w temperaturze od około 20°C do 150°C.
166 381
Związki wyjściowe o wzorze 15 są związkami znanymi i opisano je np. w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 4 571 396 i nr 4 775 668. Związki wyjściowe o wzorze R2H można opisać wzorem 2a lub wzorem 3a, w którym R3, R4, R5, Re, R7, R9, Rf0 i R25 mają znaczenie podane uprzednio dla wzoru R2H. Specyficznymi przykładami takich związków wyjściowych są związki o wzorach 16-48, w których R3, R4, r5, R®, R7, r9, Rw i r25 mają znaczenie podane uprzednio, z wyjątkiem atomu wodoru.
Poniżej przedstawiono sposoby otrzymywania związków wyjściowych, przy czym ich numery podane są obok nazw.
3-Azabicyklo[3.1.0]heksan (związek o wzorze 16).
3-Azabicyklo[3.1.0]heksan można otrzymywać metodą opisaną przez D. A. Wooda i wsp. w europejskiej publikacji patentowej nr 0010799 z kwasu 1,2-cyklopropanodwukarboksylowego. 2-R3-Podstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 17).
2-Cyjano-3-azabicyklo[3.1.0]heksan można otrzymywać metodą przedstawioną przez D. A. Wooda i wsp. w europejskiej publikacji patentowej nr 0010799. Po ochronieniu atomu azotu w pierścieniu, np. grupą benzylową, otrzymuje się 3-benzylo-2-cyjano-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Redukcja nitrylu wodorkiem litowo-glinowym daje związek o wzorze 17, w którym R3 oznacza grupę o wzorze CH 2NH 2 i który jest N-benzylowany. Ten związek i wszystkie dalej opisane związki azabicyklo[3.1.0]heksylowe zawierające grupę aminową można korzystnie ochraniać, np. grupę alkoksykarbonylową, taką jak ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylowa lub resztą kwasu karboksylowego, taką jak formylowa lub acetylowa, a następnie odbenzylować za pomocą uwodorniania i otrzymywać ochroniony 2-amino-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Po sprzęgnięciu tej odbenzylowanej dwuaminy z chinolonem lub naftyrydyną w reakcji ze związkiem o wzorze 15, grupą chroniącą grupę aminową, taką jak ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylowa lub acetylowa, usuwa się w reakcji w środowisku kwaśnym.
Alternatywnie, dwuaminę 2-aminometylo-3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu można formylować lub acetylować drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia z mrówczanu etylu, stosując postępowanie opisane przez Moffata i wsp. w J. Org. Chem., 27, 4058 (1962), lub z chlorkiem acetylu. Powyższe amidy można redukować do odpowiednich amin wodorkiem litowo-glinowym. Otrzymuje się wtedy związek o wzorze 17, w którym R3 oznacza grupę o wzorze CH2NHCH3 lub CH2NHC2H5. Ten związek można ochraniać tak jak w przypadku konwersji powyższego dwuaminowego 2-aminometylo-3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu do 2-(N-acetylo)-aminometylo-lub 2-[(N-in-butoksykarbonylo)aminometylo]-3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu, a następnie odbenzylować i sprzęgać z chinolonem lub naftyrydyną w reakcji ze związkiem o wzorze 15.
W przypadku gdy R3 oznacza grupę metylową, powyższy 3-benzylo-2-cyjano-3-azabicyklo[3.1.0]heksan można hydrolizować w warunkach zasadowych lub kwaśnych do odpowiedniego kwasu karboksylowego i redukować wodorkiem litowo-glinowym do alkoholu, 3-benzylo-2hydroksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu. Po utworzeniu tozylanu i redukcji wodorkiem litowo-glinowym otrzymuje się pochodną 2-metylową czyli 3-benzylo-2-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, który można odbenzylować jak to opisano uprzednio. 1-R6-Podstawione-3azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 18).
Powyższe związki można otrzymywać z nitrylu, 3-benzylo-l-cyjano-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu, którego syntezę opisali Achini i Oppolzer w Tetrahedron Letters, 369, (1975). Alternatywnie, nitryl można syntetyzować z 3-[(benzylo) (2,3-dwuhydroksypropylo)amino]propanonitrylu drogą bis-mezylowania i następnie zamykania podwójnego pierścienia za pomocą heksametylodwusilazydu sodowego. Przekształcanie funkcji nitrylowej w 3-benzylo-l-cyjano-3azabicyklo[3.1.0]heksanie w grupy o wzorach CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 lub CH2NHC2H5 można przeprowadzać tak jak to opisano dla otrzymywania związku o wzorze 17.
Hydrolizę 3-benzylo-1-cyjano-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu do kwasu 3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanokarboksylowego-1 można prowadzić w warunkach zasadowych. W następnej reakcji z azydkiem dwufenylofosforylowym w ΙΙΙ-rz.-butanolu stosuje się postępowanie opisane przez Ninomiya i wsp. w Tetrahedron, 30, 2151, (1974) i otrzymuje się 3-benzylo-l-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Po odbenzylowaniu prowadzonym jak opisano uprzednio otrzymuje się aminę, którą można sprzęgać z chinolonem lub naftyrydyną w reakcji ze związkiem o wzorze 15. Po kwaśnej hydrolizie grupy ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylowej otrzymuje się
166 381 7 produkt finalny z grupą aminową jako podstawnikiem w pozycji 1 w 3-azabicyklo[3.1.0]heksanowym łańcuchu bocznym.
Po usunięciu grupy III-rz.butoksykarbonylowej z ochronionej grupy aminowej i otrzymaniu
1-amini-3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksnau można związek ten poddawać acetylowaniu lub formylowaniu i redukcji wodorkiem litowo-glinowym, jak to opisano uprzednio, i otrzymywać związek o wzorze 18, w którym R3 oznacza grupę o wzorze NHCH3 lub NHC2H5. Związek ten można poddawać dalszym reakcjom, opisanym dla otrzymywania związku o wzorze 17, i otrzymywać związek zawierający grupę metyloaminową lub etyloaminową przy atomie węgla w pozycji 1 3-azabicyklo[3.1.0]heksanowego łańcucha bocznego.
Alternatywnie, 3-benzylo-1-III-rz-butoksykarbonyloamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksan można N-alkilować w reakcji z wodorkiem sodowym i jodkiem metylu lub etylu. Otrzymany dwuochroniony związek N-alkilowy można odbenzylować i poddawać przemianom opisanym dla otrzymywania związku o wzorze 17. 6-R7-Podstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 19).
W reakcji addycji dwuazooctanu etylu do N-benzylomaleimidu powstaje pirazolina, z której po poddaniu termolizie otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanodiono-2,4-karboksylowego-6. Redukcja wodorkiem litowo-glinowym daje 3-benzyIo-6-hydroksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, którą za pomocą utleniania Swerna, utworzenia oksymu i redukcji wodorkiem litowo-glinowym przekształca się w pierwszorzędową aminę, którą można ochraniać i dalej przekształcać jak to podano uprzednio i otrzymywać związek o wzorze 19, w którym R7 oznacza grupę o wzorze CH2NHCH3 lub CH2NHCH2CH3.
Alternatywnie, 3-benzylo-6-hydroksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan można przekształcać w pochodną 6-metylową w sposób opisany dla otrzymywania związku o wzorze 17. Dla otrzmywania związku o wzorze 17. Dla otrzymywania związków zawierających grupę 6-aminową, usuwa się drogą wodorolizy grupę benzylową z 3-benzyIo-6-hydroksymetylo-3-azabicykIo[3.1.0]heksanu, po czym wprowadza się grupę benzyloksykarbonylową i otrzymaną pochodną poddaje utlenianiu Jonesa, uzyskując kwas 3-benzyloksykarbonylo-3-azabicyklo[-.1.0]heksano-6-karboksylowy, który poddaje się reakcji przegrupowania Curtiusa, jak to opisano uprzednio dla otrzymywania związku o wzorze 18, stosując do tego celu azydek dwufenylofosforylu. Otrzymuje się 3benzyloksykarbonylo-6-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, który można przekształcić w związek zawierający pierwszorzędową grupę aminową lub można usunąć grupę ochronną, poddawać dalszym reakcjom opisanym dla otrzymywania związku o wzorze 18, prowadzącym do otrzymania związków o wzorze 19, w którym R7 oznacza grupę o wzorze NHCH3 lub NHC2H5.
Inna droga otrzymywania tych związków polega na tym, że N-benzyloksykarbonylo-3pirolinę poddaje się reakcji z dwuazooctanem etylu w obecności octanu rodu jako katalizatora. Otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego, który poddaje się zasadowej katalizie, np. wodorotlenkiem sodowym w metanolu, i otrzymuje się odpowiedni kwas karboksylowy. Kwas ten można dalej przekształcać jak to powyżej opisano. Alternatywnie, grupę benzyloksykarbonylową można usuwać za pomocą wodorolizy i grupę zawierającą atom azotu ochraniać tworząc pochodną benzylową, np. w reakcji z bromkiem benzylu. Po redukcji wodorkiem litowo-glinowym otrzymuje się 3-benzylo-6-hydroksymetylo-3azabicyklo[3.1.0]]helssan, który można dalej przekształcać, jak to opisano uprzednio. 1,2-R6, R--Dwupodstawlone---azabicyklo[-.1.0]heksany (związki o wzorze 20).
Stosuje się tu modyfikację metody Oppolzera opisanej uprzednio dla otrzymywania związku o wzorze 18. Dla 2-metylopodstawionych związków jako związek wyjściowy jest używany 3benzyloaminobutanitryl. Dla wszystkich innych podstawników w pozycji 2 stosuje się 3(benzyloamino)-4--[(etrahydro-2H-piranylo-2-)oksy]butanonitryl, który można syntetyzować z β-cyjanoalaniny drogą redukcji kwasu karboksylowego, ochrony alkoholu i N-benzylowania. Związek ten można poddawać reakcji z glicydem i otrzymywać 3-[(benzylo)(2,3-dwuhydroksypropylo)amlno]-4-[(tetrahydro-2H-plranylo-2)oksy]butanonirryl. Po tozylowaniu pierwszorzędowego alkoholu przeprowadza się indukowaną zasadą reakcję zamykania pierścienia i otrzymuje się --[(benzy]o))2,3-epoksypropy]o)amino]]4--[(eteahydro-2H-piranyk)-2)oksy]butano8
166 381 nitryl. Gdy stosuje się heksametylodisilazyd sodowy produktem reakcji jest 1-benzylo-4-hydroksymetylo-2-[(tetrahydro-2-piranylo)oksy]metylo-3-pirolidynokarbonitryl. Po drugim tozylowaniu przeprowadza się indukowaną zasadą reakcję zamykania pierścienia i otrzymuje się 3-azabicyklo[3.1.0]heksan o wzorze 20, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa cyjanowa a atom azotu w pozycji 3 jest benzylowany. Nitryl w tym ostatnim związku można przekształcać we wszystkie podstawniki R6, jak to opisano dla otrzymywania związku o wzorze 18.
Dla przekształceń podstawnika R3 przy atomie węgla w pozycji 2 ostateczne podstawniki R6 przy atomie węgla w pozycji 1, zawierające grupy aminowe, mogą być ochraniane przez tworzenie acetamidów. Odszczepienie tetrahydropiranowej grupy ochronnej w środowisku kwaśnym daje pierwszorzędowy alkohol, który można poddawać reakcji utleniania Swerna, a następnie redukcyjnemu aminowaniu otrzymanego aldehydu w reakcji z octanem amonowym, metyloaminą lub etyloaminą. Otrzymuje się odpowiednie aminy o wzorze 20, w którym R6 oznacza grupę metylową o wzorach CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHC2H5, NH2, NHCH3 lub NHC2H5, a R3 oznacza grupy o wzorach CH2NH2, CH2NHCH3, CH2HNC2H5. Reakcję ochraniania otrymanej grupy 2aminowej można prowadzić jak podano powyżej, stosując do tego celu grupę Ill-rz.-butoksykarbonylową. Po usunięciu grupy benzylowej za pomocą uwodorniania otrzymuje się wolną aminę drugorzędową, którą można sprzęgać z chinolonem lub naftyrydyną, a następnie usuwać w środowisku kwaśnym grupę acetamidową i Ill-rz.-butoksykarbonylową. 2,6-R3, R7-Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 21).
Powyższe związki można otrzymywać z 3-benzylo-6-hydroksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu. Po wprowadzeniu ochrony tetrahydro-2H-piranyloweć-2 i odbenzylowaniu uzyskuje się 6-[(tettahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylo-3-azabicykk>[3.1.0]heksan. Grupę cyjanową można wprowadzać w pozycję 2 metodą Wooda, opisaną dla otrzymywania związku o wzorze 17. Po powtórnym wprowadzeniu grupy benzylowej otrzymuje się 3-benzylo-2-cyjano-6-[(tetrahydro2H-pitanylo-2)-oksy]metylo-3-azabicyklo[3.1.0.]heksan związek, w którym dwa podstawniki mają różne funkcje. Grupę cyjanową można przekształcać w pożądany 2-podstawnik, jak to opisano uprzednio dla otrzymywania związku o wzorze 17. W tym etapie, po ochronieniu ewentualnie obecnej pierwszo- lub drugorzędowej aminy drogą przeprowadzenia jej w acetamid można za pomocą kwaśnej hydrolizy usuwać tetrahydropiranylową grupę ochronną i przekształcać pierwszorzędowy alkohol w pożądany podstawnik, wykorzystując metody opisane uprzednio dla otrzymywania związku o wzorze 19.
Gdy podstawnikiem w pozycji 6 jest grupa metylowa, wówczas najpierw tworzy się eter tetrahydropiranylowy a następnie wprowadza się grupę 2-cyjanową. Gdy podstawnikiem w pozycji 2 jest grapa metylowa, akernatywny sposób polega na katalizowanym octanem rodu cyklopropanowaniu N-benzyloksykarbonylo-2-metylopiroliny dwuazooctanem etylu. Powyższą pirolinę można otrzymywać wychodząc z 4-hydroksypentanu, metodą opisaną przez Takano w Heterocykles 29, 1961 (1989). Grupę estrową można następnie przekształcać w pożądany podstawnik w pozycji 6, stosując sposób opisany uprzednio dla otrzymywania związków o wzorze 19. 1,4-R9, R3-Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 22).
Powyższe związki można wytwarzać z akrylanu metylu i estru metylowego kwasu 2benzyloamino-3-[(tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]ptopionowego. Ogrzewanie tych reagentów w metanolu daje addukt, który można cyklizować heksametylodisilazydem sodowym do estru metylowego kwasu 1-benzylo-4-keto-5-[[tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylopitolidyno-3-karboksylowego. Redukcję i usuwanie grupy benzylowej prowadzi się za pomocą niklu Raneya, po czym wprowadza się grupę benzyloksykarbonylową, mezyluje drugorzędowy alkohol i odwadnia w obecności dwuazabicyklokononanu. Otrzymuje się ester metylowy kwasu 1-benzyloksykarbonylo2,5-dwuwodoto-5-[(tettahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylo-1H-pitolo-3-karboksylowego. Cyklopropanowanie w obecności dwujodometanu i sprzęganie w obecności cynku i srebra, metodą podaną przez Denisa i wsp. w Synthesis, 549 (1972), daje związek bicyklo-[3.1.0]heksylowy o wzorze 22, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa o wzorze CO2CH3, podstawnikiem w pozycji 4 jest grupa tetrahydropiranyloksymetylowa a atom azotu w pozycji 3 jest chroniony grupą benzyloksykarbonylową. Ester można redukować do odpowiedniego alkoholu, a którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa hydroksymetylowa, za pomocą borowodorku litowego. Po
166 381 usunięciu grupy benzyloksykarbonylowej za pomocą wodorolizy w obecności 10% palladu na węglu aktywnym i benzylowaniu bromkiem benzylu otrzymuje się związek o wzorze 22, w którym w pozycji 1 znajduje się grupa hydroksymetylowa, w pozycji 4 grupa tetrahydropiranyloksymetylowa, a atom azotu w pozycji 3 jest ochroniony grupą benzylową.
Alternatywnie, produkt cyklopropanowania można poddawać hydrolizie za pomocą wodorotlenku sodowego do odpowiedniego kwasu, w którym w pozycji 1 znajduje się grupa o wzorze CO 2H. Powyższe dwa związki można poddawać dalszym reakcjom, tak jak opisano dla otrzymywania związków o wzorze 19, i uzyskiwać w pozycji 1 pożądany podstawnik r9. Po ochronieniu podstawnika w pozycji 1 można uzyskiwać podstawnik 4-R3 z alkoholu ochronionego grupą tetrahydropiranylową, tak jak to opisano dla związku o wzorze 20. Grupę 3-benzyloksykarbonylową można następnie usuwać za pomocą uwodornienia.
Jeśli pożądanym podstawnikiem jest grupa 4-metylowa, można prowadzić powyższy proces, stosując jako związek wyjściowy ester metylowy kwasu 2-benzyloaminopropionowego. 1 ,6-R6,r7Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 23).
Powyższe związki można otrzymywać z akrylanu III-rz.-butylu i estru metylowego Nbenzyloglicyny. Ester III-rz.-butylowy kwasu 1-benzyloksykarbonylo-2,5-dwuwodoro-2H-pirolo3-karboksylowego syntetyzuje się wtedy metodą opisaną dla związku o wzorze 22. Cyklopropanowanie dwuazooctanem etylu w obecności sześciokarbonylku molibdenu daje bicykliczny związek o wzorze 23, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa III-rz.-butyloksykarbonylowa, podstawnikiem w pozycji 6 jest grupa etoksykarbonylowa a atom azotu w pozycji 3 jest podstawiony grupą benzyloksykarbonylową. Po selektywnej hydrolizie estru III-rz.-butylowego kwasem trójfluorooctowym można uwolniony kwas karboksylowy redukować dwuboranem i ochraniać powstały pierwszorzędowy alkohol grupą tetrahydropiranylową. Następnie, grupę karboetoksylową można przekształcić w pożądany podstawnik w pozycji 6, jak to opisano dla związków o wzorze 22. W przypadku grupy 6-metylowej grupą ochronną przy atomie azotu jest grupa benzylowa zamiast benzyloksykarbonylowej, jak to przedstawiono dla otrzymywania związku o wzorze 20. Po ochronieniu ewentualnych pierwszo- lub drugorzędowych grup aminowych można usuwać grupę tetrahydropiranylową w warunkach kwasowych i pierwszorzędowy alkohol przekształcać w pożądany podstawnik w pozycji 1, stosując metody opisane dla związku o wzorze 19.
Gdy podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa metylowa, wówczas N-benzyloksykarbonylo-3metylopirolinę [otrzymywaną drogą N-ochraniania 3-metylo-3-piroliny, co jest opisane przez Gajdę w Liebigs Ann. Chem., 992 (1986)] poddaje się reakcji cyklopropanowania za pomocą dwuazooctanu etylu w obecności octanu rodu jako katalizatora. Otrzymuje się związek o wzorze 23, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa metylowa, podstawnikiem w pozycji 3 grupa benzyloksykarbonylowa, a w pozycji 6 grupa etoksykarbonylowa. Estryfikację prowadzi się jak opisano uprzednio. 1,5-R6,R9-Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 24).
Powyższe związki otrzymuje się z 1-benzyIo-4-hydroksymetylo-3-pirolldynokarbonitrylu, którego wytwarzanie opisali Achini i Oppolzer o czym wspomniano w opisie otrzymywania związków o wzorze 18. Po wprowadzeniu ochrony pierwszorzędowego alkoholu, hydrolizie nitryli i estryfikacji za pomocą dwuazometanu otrzymuje się ester metylowy kwasu 1-benzylo-4[(tetra.hydro-2H-piranyIo-2)oksy]metylo-pirolidyno-3-karboksylowego. Grupę benzylową można usuwać za pomocą uwodorniania i zastępować grupą benzyloksykarbonylową. Grupę tiofenylową wprowadza się za pomocą doprotonowania w reakcji z wodorkiem sodowym i następnie reakcji uzyskanego enolatu z S-fenylobenzenotiosulfonianem. Otrzymuje się ester metylowy kwasy 1benzyloksykarbonylo-4-[(tetrahydro-2H-piranyIo-2)oksy]metylo-3-tiofenylopirolidyno-3-karboksylowego. Utlenianie atomu siarki nadtlenkiem wodoru i następnie termoliza otrzymanego sulfotlenku daje ester metylowy kwasu l-benzyloksykarbonylo-2,5-dwuwodoro-4-[(tetrahydro-2Hpiranylo-2)oksy]metylo-1H-pirolo-3-karboksylowego. W reakcji cyklopropanowania z dwujodometanem uzyskuje się związek biocykliczny o wzorze 24, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa metoksykarbonylowa, podstawnikiem w pozycji 5 jest grupa tetrahydropiranyloksymetylowa a atom azotu w pozycji 3 jest ochronioną grupą benzyloksykarbonylową. Związek ten można poddawać dalszym reakcjom, opisanym dla syntezy związków o wzorze 23 i otrzymywać wszystkie dwupodstawione związki.
166 381
Gdy podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa metylowa, wówczas zamiast grupy benzyloksykarbonylowej stosuje się benzylową, jak w opisie dla związku o wzorze 22, przed konwersją grupy tetrahydropiranyloksymetylowej w grupę metylową. 2,4-R3,R10-Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 25).
Powyższe związki można wytwarzać z 3-benzylo-2-hydroksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu drogą ochrony pierwszorzędowego alkoholu grupą tetrahydropiranylową, debenzylowania, wprowadzania grupy cyjanowej w pozycję 4 i przekształcenia w pożądane podstawniki w pozycjach 2 i 4, jak to opisano dla związków o wzorze 21. 3-Azabicyklo[4.1.0]heptan (związek o wzorze 26).
W reakcji l-benzylo-1,2,5,6-czterowodoropirydyny z dwuazometanem i jodkiem cynku prowadzonej metodą opisaną przez Attia w Ind. J. Chem., 16B, 98 (1978), otrzymuje się 3-benzylo-3azabicyklo[4.1.0]heptan. Po wodorolizie grupy benzylowej powstaje 3-azabicyklo[4.1.0]heptan. 6-R9-Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 27).
W reakcji 3-benzyloamino-1,2-dwuhydroksypropanu z4-bromobutanonitrylem otrzymuje się 4-[(benzy]^o)(;^,;^-c^v^i^l^)^<i^rr^l^sj^i:^i^r^]pyl^)-^^mino]butanitr7l. Po poddaniu tego związku reakcjom opisanym dla związku o wzorze 18 otrzymuje się 3-benzylo-6-cyiano-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Grupę cyjanową w tym związku można przekształcać w pożądane 6-R9-podstawniki, jak to opisano dla związku o wzorze 18.
Alternatywnie, ester metylowy kwasu 1-benzyloksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyno-4karboksylowego można redukować wodorkiem dwuizobutyloglinowym i otrzymywać 1-benzyloksykarbonylo-4-hydroksymetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydynę. W reakcji cyklopropanowania za pomocą amalgamatu samaru i jodochlorometanu uzyskuje się 3-benzyloksykarbonylo-6-hydroksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Grupę hydroksymetylową można przekształcać w pożądany podstawnik metodami podanymi dla związku o wzorze 19.5-Rs-Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 28).
Powyższe związki można otrzymywać z 3-azabicyklo[4.1.0]heptanonu-4, opisanego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4262 124. W reakcji z wodorkiem sodowym i bromkiem benzylu otrzymuje się 3-benzylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptanon-4, który można poddawać działaniu silną zasadą, taką jak heksametylosilazyd litowy, i następnie poddawać reakcji z formaldehydem. Pierwszorzędowy alkohol ochrania się grupą tetrahydropiranylową i uzyskuje 3-benzylo-5[(tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptanon-4. Po redukcji wodorkiem litowo-glinowym uzyskuje się bicykliczny związek o wzorze 28, w którym podstawnikiem w pozycji 5 jest ochroniona grupą tetrahydropiranylową grupa hydroksymetylową. Ten podstawnik po kwaśnej hydrolizie grupy tetrahydropiranylowej można pierwszorzędować w pożądany 5-R5podstawnik metodą opisaną uprzednio dla związków o wzorze 19.
Alternatywnie, gdy R3 jest grupą aminową lub podstawioną grupą aminową, związki można wytwarzać stosując jako materiał wyjściowy 1-benzyloksykarbonylo-5-hydroksy-1,2,5,6-tetrahydropirydynę. Kolejne reakcje polegają na cyklopropanowaniu w obecności samaru (jak to opisano dla związku o wzorze 27) i wymianie grupy benzyloksykarbonylowej (jak dla związku o wzorze 19), po czym zamiast bromku benzylu stosuje się benzaldehyd i cyjanoborowodorek sodowy. Otrzymuje się 3-benzylo-5-hy droksy-3-azabicyklo[4.1.0]heptan, który poddaje się reakcji utleniania Swerna, uzyskując odpowiedni keton. W następnym etapie keton poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i uzyskany oksym redukuje się wodorkiem litowo-glinowym. Otrzymuje się 3-benzylo-5-amino-3-azabicyklo[4.1.0]heptan, w którym grupę aminową ochrania się następnie grupą III-rz.-butoksykarbonylową i w razie potrzeby, wprowadza się grupę N-metylową lub N-etylową, metodą opisaną dla związku o wzorze 18. 4-R3-Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 29).
Powyższe związki można otrzymywać z 2-hydroksymetylopirydyn, ochraniając najpierw pierwszorzędowy alkohol grupą tetrahydropiranylową, a następnie poddając reakcji z jodkiem benzylu i redukcji borowodorkiem sodowym, stosując metodę opisaną przez Sashida'ę i Tsuchia'ę w Chem. Pharm. Bull., 32, 4600 (1984). Otrzymuje się l-benzylo-2-[(tetrahydro-2H-piranylo2)oksy]metylo-1,2,3,6--etrahydropirydynę, którą poddaje się reakcji cykloproparowania za pomocą dwuazometanu i jodku cynku, stosując metodę Attia opisaną dla związku o wzorze 26.
166 381
Produktem reakcji jest 3-benzylo-4-[(tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Usuwanie w środowisku kwaśnym grupy tetrahydropiranylowej można prowadzić metodami opisanymi dla związku o wzorze 19 i otrzymywać pożądany 4-R3-podstawnik. 2-R4Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 30).
Tego typu związki można wytwarzać z bicyklo[3.1.0]-heksanonu-2 przez deprotowanie za pomocą silnej zasady, takiej jak heksametylodisilazyd litowy, a następnie traktowania utworzonego enolanu formaldehydem i ochrony powstałego pierwszorzędowego alkoholu grupą tetrahydropiranylową. Otrzymuje się 2-[(tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylobicyklo[3.1.0]heksanon-2, który poddaje się przegrupowaniu Beckmanna poprzez odpowiedni tozylan oksymu. Produktem reakcji jest 2-[(tetrahydro-2H-piranylo-2)oksy]metylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptanon-2, który poddaje się reakcji z wodorkiem sodowym i bromkiem benzylu a następnie redukuje wodorkiem litowo-glinowym.
W otrzymanym 3-benzylo-2-[tetrahydro-2H-piranylo-2-oksy]metylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptanie ochroniony podstawnik w pozycji 2 można przeprowadzić w odpowiedni 2-podstawnik stosując metody opisane dla związku o wzorze 20. 1-R6-Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 31).
Powyższe związki można wytwarzać z estru metylowego kwasu 1-benzyloksykarbonylo1.2.5.6- tetrahydropirydyno-3-karboksylowego stosując metodę opisaną uprzednio w procesie syntezy związku o wzorze 27 dla wytwarzania 3-benzyloksykarbonylo-1-hydroksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptanu. Sposób opisany dla związku o wzorze 19 można stosować dla przekształcenia grupy hydroksymetylowej w pożądany podstawnik. W tym przypadku, jak zawsze gdy stosuje się przekształcenie Curtiusa, można uzyskać dobre wyniki stosując zmodyfikowaną reakcję Curtiusa w Org. Synth. Coll. Volume VI, 95. 7-R7-Podstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 32).
Powyższe związki można otrzymywać z 1-benzylo-5,6-dwuhydro-2-(1H-pirydydonu poddając go reakcji z dwuazooctanem etylu w obecności sześciokarbonylu molibdenu jako katalizatora. Otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-2-keto-azabicyklo[4.1.0]heptano-7-karboksylowego, który można redukować wodorkiem litowo-glinowym i uzyskiwać 3-benzylo-7-hydroksymetylo-3azabicyklo[4.1.0]heptan. Pożądany podstawnik 7-R7 syntetyzuje się wykorzystując metodę podaną dla związku o wzorze 19.
Alternatywnie, l-benzyloksykarbonylo-1,2,5,6--etrahydropirydynę można poddawać reakcji z dwuazooctanem etylu w obecności octanu rodu jako katalizatora. Otrzymuje się wtedy ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-7-karboksylowego. Po hydrolizie estru za pomocą wodorotlenku sodowego otrzymuje się wolny kwas karboksylowy, który można przekształcać jak opisano dla związku o wzorze 19 i otrzymać pochodne zawierające grupę aminową lub podstawioną grupę aminową. 2,7-R4,R7-Dwupodstawione-3-azabicyklo[4.1.0jheptany (związki o wzorze 33).
Powyższe związki otrzymuje się z l-metylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyny, którą można syntetyzować z 2-(hydroksymetylo)pirydyny, stosując metodę podaną dla związku o wzorze 29. Poddając 1-metylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo-1,2,5,6tetrahydropirydynę reakcji z chloromrówczanem α-chloroetylu i następnie z metanolem usuwa się grupę 1-metylową. Następnie, drugorzędową aminę poddaje się reakcji z chloromrówczanem benzylu i otrzymuje 1-benzyloksykarbonylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydynę, którą poddaje się cyklopropanowaniu za pomocą dwuazooctanu etylu w obecności octanu rodu jako katalizatora. Produktem reakcji jest ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo2-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-7-karboksylowego.
Związek ten można przekształcać w związek zawierający pożądane podstawniki, jak to opisano dla związku o wzorze 22. 2,6-R4,R9-Dwupodstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 34).
Powyższe związki można otrzymywać z estru metylowego kwasu 1-benzylok.sykarbonynylo1.2.5.6- tetrahydropirydyno-4-karboksylowego. Deprotonowanie silną zasadą, taką jak dwuizopropyloamidek litowy lub heksametylodisilazyd litowy, reakcja z formaldehydem i ochrona otrzymanego pierwszorzędowego alkoholu grupą tetrahydropiranylową daje ester metylowy
166 381 kwasu 1-benzyloksykarbonyld2-tetrahydropiranyloksymetelo-l ,2,5,<6-ttetrahydrΌpirydyzo-4-kaóboksylowego. Poddając ten związek reakcjom opisanym dla związku o wzorze 27 otrzymuje się 3btnzyloksykaóbonylo-6-hydroksymetylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan, który można przekształcać w pożądany dwupodstawiony związek wykorzystując metodę opisaną dla związku o wzorach i9 i 22. i,7-R6,R7-Dwupodstawione-3-azabicyklo[4. i.0]heptany (związki o wzorze 35).
Ester metylowy kwasu i -benzyloksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyno-3-knrboksylo wego można redukować wodorkiem dwuizobutyloglinowym i otrzymany pierwszorzędowy alkohol ochraniać grupą tetrahydropiranylową. Cyklopropanowanie dwuazooctanu etylu w obecności octanu rodu daje ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-1-tetraCydropiranyloksymetylo-3azabiayklo[4.1.0]Ceptano-7-karboksylowego. Poddając ten związek reakcjom opisanym uprzednio dla związku o wzorze 23 otrzymuje się pożądane podstawniki.
Alternatywnie, ester ΙΙΙ-rz.-butylowy kwasu 1-benzyloksykarbonylo-1,2,5,6-tetraCydropirydyno-3-karboksylowego można cyklopropanować stosując dwuazooctan etylu i sześciokarbonylek molibdenu jako katalizator. Otrzymuje się kwas i-III-rz.-butylo-7-etylo-3-benzyloksykarbonylo-3-ncnbiayklo[4. i .0]hept ano-1 J-dwukarboks ylowy.
Metody opisane dla wytwarzania związków o wzorze 23 można wykorzystać do syntezy dwupodstawionych związków. i,6-R6,R9-Dwupodstawione-3-zzabicyklo[4.i.0]heptnny (związki o wzorze 36).
Addycja benzyloaminy do 1-tetrzCydropiranyloksy-3-brtenonr-2 i następnie olefinowanie Wittiga ketonu bromkiem metylotrójfenylofosfoniowym i zasadą daje 4-benzyloamino-2-metylenl(t.etraCydropiranyloksy)butzn. Następnie, w reakcji tworzenia amidu z malonianem dwuetylu w obecności karbonylodwuimidzzolu jako czynnika kondensującego otrzymuje się związek dwukarbonylowy, który przekształca się w związek dwuazowy w reakcji z azydkiem p-toluenosulfonylowym lub azydkiem p-karboksyfenylosulfonylowym w obecności III-rz.-butoksylznu potasowego lub wodorku potasowego. Alternatywnie, wykorzystuje się sposób opisany przez Koskinena w J. Chem. Soc. Chem. Commun., 652 (i990). Otrzymany związek dwuazowy poddaje się reakcji z octanem rodu we wrzącym benzenie, stosując metodę opisaną przez K.ometani'ego w Chem. Pharm. Bull., 6i (2985). Otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-2-keto-6--etrahydropióznyloksyRedukcja wodorkiem litowo-glinowym daje związek o wzorze 36, w którym 1podstawnikiem heptano-i-karboksy lowego, jest grupa hydroksymetylowa z 6-podstnwnikitm grupa tetóaCydropiranyloksymetylowz. Ten związek można poddawać reakcjom opisanym dla związków o wzorze 22 i i9 i wprowadzać pożądany łańcuch boczny. 1,5-R6,R5-Dwupodstawioze3-azzbiayklo[4.1.0]Ctptany (związki o wzorze 37).
2-Etenylo-i,3-póopanodiol można otrzymać wykorzystując metodę podaną przez Meyera w Syn. Commun., 261 (1986). Związek ten najpierw poddaje się reakcji ochrony grupą tetónCydóopiranylową, a następnie mezylowaniu powstałego pierwszorzędowego alkoholu oraz podstawieniu btnzylozminą. Otrzymuje się 4-btnzyloamino-3-tetraCydóopirznyloksymttylo-1-butnn. Po utworzeniu amidu przy udziale malo^anu jednoetylowego, przekształceniu w pochodną dwuazową i yyklizaaji (jak to opisano dla związku o wzorze 36) otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-2ktto-5-tetózCydropiranyloksymetylo-3-zzabicyklo[4.i.0]heptano-i-karboksylowego. Redukcja wodorkiem litowo-glinowym daje 3-benzylo-1-Cydroksymttylo-5-tttóaCydóopirnnylometylo-3zzzbicyklo[4. i O^epian, który można przekształcać w związek zawierający pożądany podstawnik, wykorzystując sposób podany dla otrzymywania związków o wzorach 22 i i9. 5,7-R5,R7Dwupodstawione-3-azabicyklo[4.i.0]Ceptany (związki o wzorze 38).
Cykloaddycje 5-tetrahydóopióanyloksy-1,3-ptntaditnu do estru benzylowego kwasu metylenokarbaminowego daje 1-bezzyloksykzrbozylo-3-tetraCydropirazyloksymttylo-1,2,3,6-te trahydropirydynę, z której po cyklopropanowaniu dwuazooctanem etylu w obecności octanu rodu uzyskuje się ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5-tetraCydóopiózzyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptam^-karboksylowy. Przekształcanie w pożądany związek dwupodstawiony można prowadzić jak dla związku o wzorze 23. 5,6-R5,R9-Dwupodstawione-3-azzbicyklo[4.1.0]heptazy (związki o wzorze 39).
166 381
Addycja alliloamimy do 4-chloroacetylooctanu etylu i następnie ochrona otrzymanej drugorzędowej aminy grupą benzyloksykarbonylową daje ester etylowy kwasu N-allilo-N-benzyloksykarbonylo-4-amino-3-ketomasłowego. Po przekształceniu w pochodną dwuazową i cyklizacji w obecności rodu, jak to opisano dla związku o wzorze 36, otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5-keto-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-6-karboksylowego. Po olefinowaniu w reakcji z chlorkiem (metoksymetylo)trójfenylofosfoniowym i zasadą, a następnie łagodnej kwaśnej hydrolizie, otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5-karboksyaldehydo3-azabicyklo[4.1.0]heptano-6-karboksylowego. Utlenianie aldehydu do kwasu karboksylowego w reakcji z chlorynem sodowym lub nadmanganianem cztero-n-butyloamoniowym otrzymuje się związek o wzorze 39, w którym R5 oznacza grupę karboksylową a R9 resztę estru etylowego. Związek ten można przekształcać w pożądany związek dwupodstawiony, wykorzystując sposób podany dla związku o wzorze 23. 6,6-R7,R25-Dwupodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 40).
Powyższe związki można otrzymywać z estru metylowo-III-rze-but^ylowego kwasu 3-benzyloksykarbonylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksano-6,6-dwukarboksylowego, który można syntetyzować drogą cyklopropanowania 1-benzyloksykarbonylo-3-pitoliny, stosując metodę podaną przez Ohishi w Synthesis, 690 (1980) lub Peace'a i Wulfmana w Synthesis, 137 (1973). Estrową grupę III-rz.-butylową usuwa się poddając związek krótkotrwałemu działaniu kwasem trójfluorooctowym, po czym uwolniony kwas przekształca się w aminę sposobem opisanym przez Baldwina w J. Chem. Soc. Chem. Commun., 775 (1988). Otrzymany związek o wzorze 40, w którym podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa benzyloksykarbonylowa a podstawnikami w pozycji 6 grupy aminowa i metoksykarbonylowa, można ochraniać grupą III-rz.-butoksykarbonylową i alkilować aminę, jak opisano dla związku o wzorze 18, otrzymując N-metylową i N-etylową. Redukcja estru borowodorkiem sodowym daje pierwszorzędowy alkohol, który można przerabiać jak to opisano dla związku o wzorze 20 i otrzymywać podstawniki aminometylowe.
Gdy co najmniej jeden z podstawników w pozycji 6 jest grupą metylową, wówczas kwas karboksylowy otrzymany po usunięciu estrowej grupy III-rz.-butylowej poddaje się redukcji dwuboranem i uzyskuje związek o wzorze 40, w którym podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa benzyloksykarbonylowa, a podstawnikami w pozycji 6 są grupy hydroksymetylowa i metoksykarbonylowa. Następnie tozyluje się alkohol i wymienia grupę benzyloksykarbonylową na benzylową, jak to opisano dla związku o wzorze 22. Po redukcji wodorkiem litowo-glinowym otrzymuje się związek o wzorze 40, w którym podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa benzylowa, a podstawnikami w pozycji 6 grupa metylowa i hydroksymetylowa. Grupę hydroksymetylową można przekształcać w pożądany podstawnik metodami podanymi dla związku o wzorze 19.
Alternatywnie, dla otrzymania związków, w których co najmniej jeden z podstawników w pozycji 6 jest grupą metylową, można stosować metodę opisaną przez Loozena w J. Org. Chem., 2963 (1976). W metodzie tej l-benzyloksykarbonylo^-pkolinę można poddawać reakcji z dwubromokarbenem i otrzymywać 3-benzyloksykarbonylo-6,6-dwubromo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan. Jeden z atomów bromu wymienia się na grupę metylową w reakcji z butylolitem i jodkiem metylu. Otrzymany związek znów poddaje się reakcji wymiany atomu chlorowca, stosując butylolit w niskiej temperaturze i stabilizując anion formaldehydem. Otrzymuje się 3-benzylo-6-hydtoksymetylo-6-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan.
Do tworzenia geminalnego dwubromocyklopropanu można także stosować fenylo(trójbromometylo)rtęć. Grupę hydroksymetylową można przekształcać w pożądany podstawnik, wykorzystując metodę opisaną uprzednio dla związku o wzorze 19.
Dla otrzymania związków, w których oba podstawniki w pozycji 6 są pochodnymi aminometylowymi, ester metylowo-III-rz.-butylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksano-6,6-dwukarboksylowego poddaje się reakcji usuwania grupy ochronnej kwasem trójfluorooctowym. Uwolniony kwas karboksylowy kondensuje się amoniakiem, metyloaminą lub etyloaminą w obecności czynnika aktywującego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid lub karbonylodwuimidazol, i otrzymuje odpowiedni amid. Ester metylowy hydrolizuje się następnie do kwasu karboksylowego w warunkach kwasowych lub zasadowych, po czym w podobny sposób otrzymuje się drugi amid. Otrzymany związek o wzorze 40, w którym oba podstawniki w pozycji 6
166 381 są amidami ewentualnie podstawionymi grupą metylową lub etylową, przekształca się z pochodnej N-benzyloksykarbonylowej w związek N-benzylowy, jak to opisano dla związku o wzorze 22. Po redukcji wodorkiem litowo-glinowym uzyskuje się związek zawierający dwie grupy aminometylowe w pozycji 6, ewentualnie podstawione grupą metylową lub etylową. Ochrona dwiema grupami ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylowymi i usunięcie grupy benzylowej za pomocą wodorolizy daje związek o postaci odpowiedniej dla reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze 15. 1,2,6-R6,R3,R7-Trójpodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 41).
A. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
Powyższe związki otrzymuje się z 1-benzyloamino-2-butanu, który można uzyskiwać w reakcji benzyloaminy z 1-bromo-2-butenem. Tworzenie amidu z malonianem jednoetylowym, przekształcanie w dwuazopochodną i cyklizację w obecności octanu rodu można prowadzić tak jak to opisano dla otrzymywania związków o wzorze 36. Otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-6metylo-2-keto-3-azabicyklo[3.1.0]heksano-1-karboksylowego. Redukcja borowodorkiem litowym i ochrona powstałej grupy hydroksymetylowej grupą tetrahydropiranylową daje związek o wzorze 41, w którym R3 oznacza podwójne wiązanie z tlenem, R6 oznacza grupę tetrahydropiranyloksymetylową i R7 oznacza grupę metylową. Poddanie tego związku reakcji z metylolitem i następnie cyjanoborowodorkiem sodowym, metodą opisaną przez Shibagaki'ego w Heterocycles, 423 (1986), daje 3-benzylo-2,6-dwumetylo-1-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan, w którym podstawnik w pozycji 1 może być wprowadzany metodą podaną uprzednio dla wytwarzania związku o wzorze 41, w którym R3 i R7 oznaczają grupę metylową.
Alternatywnie, grupę amidową w związku 1-tetrahydropiranyloksymetylowym można redukować do karbinoloaminy wodorkiem bis(2-metoksyetoksy)gllnowosodowym (Red-A1) w temperaturze -78°C. Po metylowaniu alkoholu jodkiem metylu i następnie podstawieniem za pomocą cyjanku trójmetylosililu otrzymuje się związek o wzorze 41, w którym R3 oznacza grupę cyjanową, R oznacza grupę tetrahydropiranyloksymetylową i R7 oznacza grupę metylową. Grupę cyjanową można w tym etapie przekształcać w pożądany podstawnik wykorzystując metodę opisaną dla związku o wzorze 17. Podstawnik w pozycji 1 przekształca się w grupę tetrahydropiranyloksymetylową metodą opisaną uprzednio dla związków o wzorach 20 lub 21.
B. Związki, w którym r6 jest grupą metylową.
W reakcji 3-metylo-1,4-pentadienu z mniej niż jednym równoważnikiem czterotlenku osmu otrzymuje się diol, w którym jedną grupę hydroksylową można ochraniać i uzyskiwać 3-metylo-1tetrahydropiranyloksymetylo-4-penten. Poddanie tego związku reakcji opisanej przez Takano w Heterocycles, 1861 (1989) daje l-benzyloksykarbonylo-3-metylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo3-pirolinę. Cyklopropanowanie dwuazooctanem etylu w obecności octanu rodu jako katalizatora prowadzi do związku o wzorze 41, w którym R3 jest grupą tetrahydropiranyloksymetylową, r6 grupą metylową i R7 grupą etoksykarbonylową. Hydroliza estru etylowego prowadzona w warunkach zasadowych daje związek zawierający w pozycji 6 grupę karboksylową. Związek ten można przekształcać w aminę lub alkiloaminę wykorzystując sposób opisany dla otrzymywania związku o wzorze 19. Alternatywnie, grupę benzyloksykarbonylową można zastąpić grupą benzylową, jak to opisano dla związku o wzorze 22 i następnie grupę estrową można przekształcić w grupę alkiloaminometylową jak to opisano dla związku o wzorze 19. Po ochronieniu ewentualniej grupy aminowej w pozycji 6 grupę tetrahydropiranyloksymetylową można przekształcać w pożądany podstawnik stosując metody opisane dla związków o wzorach 20 lub 21.
Gdy oba podstawniki w pozycjach 1 i 6 są grupami metylowymi, można stosować takie same postępowanie wychodząc z l-ber^z^ylc^ł^:^y^k^i^]^h^c^i^ylk^^2!,3-dwumetylo-3-piroliny.
C. Związki, w których R3 jest grupą metylową.
W tym przypadku, wyjściowym substratem jest ester ΙΙΙ-rz.-butylowy kwasu 1-benzyloksykarborylo-2-metylo-3-pirollno-3-karboksylowego otrzymywany metodą opisaną dla związku o wzorze 22, z zastosowaniem krotonianu ΙΙΙ-rz.-butylu zamiast akrylanu ΙΙΙ-rz.-butylu. Cyklopropanowanie dwuazooctanem etylu daje związek o wzorze 41, w którym R3 oznacza grupę metylową, r6 oznacza grupę ΙΙΙ-rz.-butoksykarbonylową i R7 oznacza grupę etoksykarbonylową. Ester ΙΙΙ-rz.-butylowy można hydrolizować kwasem trójfluorooctowym a następnie w reakcji przegru166 381 powania Curtiusa prowadzonej za pomocą azydku dwufenylofosforylu w III-rz.-butanolu otrzymuje się podstawnik aminowy w pozycji 1, który następnie można alkilować metodą opisaną dla związków o wzorze 19. Alternatywnie, resztę kwasową w pozycji 1 można redukować dwuboranem i otrzymywać grupę hydroksymetylową, którą można poddawać reakcjom opisanym dla związków o wzorze 19 lub 20. Ester etylowy w pozycji 6 jest następnie hydrolizowany w warunkach zasadowych i uzyskany kwas poddawany podobnemu przegrupowaniu Curtiusa i dalszym reakcjom, albo redukowany do grupy hydroksymetylowej borowodorkiem litowym. Grupę hydroksymetylową można przekształcać w pożądany podstawnik stosując metody opisane dla otrzymywania związków o wzorze 20. 1,6,6-R6,R7,R25-Trójpodstawiont-3-azabicyklo[3.1.0]htksany (związki o wzorze 42).
A. Związki, w których R6 jest grupą metylową.
Powyższe związki można wytwarzać z 1-benzyloksykarbonylo-3-metylo-3-piroliny drogą cyklopropanowania malonianem III-rz.-burylowo-mttylowym lub jego pochodną dwuazową, jak to opisano dla związków o wzorze 35. Otrzymany ester III-rz.-butylowo-metylowy kwasu 3benzyloksykarbonylo-1-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]-heksano-6,6-dwukarboksylowego można poddawać dalszym reakcjom opisanym uprzednio dla związków o wzorze 35.
B. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
Związki tego typu otrzymuje się z 1-benzyloksykarbonylo-3-tetrahydropiranyloksymetylo-3piroliny, którą można wytwarzać z 1-benzyloks;^]^;^rbonyl(^-^;^^-^iirolidynonu za pomocą deprotonowania silną zasadą, taką jak heksametylosilazyd litowy i reakcji z formaldehydem. Wolny alkohol ochrania się grupą terrahydropiranylową i keton redukuje się borowodorkiem sodowym. Odwodnienie otrzymanego alkoholu tlenochlorkiem fosforu w pirydynie daje pożądany związek wyjściowy.
Cykloprotonowanie dwuazaooctanem etylu w obecności octanu sodu jako katalizatora daje ester etylowy kwasu --btnzyloksykarbonylo-l-tctrahydropiΓanylok]yme]ylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego, który można metylować w pozycji 6 w reakcji deprotonowania za pomocą silnej zasady, takiej jak wodorek potasowy lub heksametylodisilazyd litowy, i następnie reakcji otrzymanego enolanu z jodkiem metylu. Ester można hydrolizować wodorotlenkiem sodowym w metanolu i otrzymany kwas karboksylowy funkcjonalizować wykorzystując metody opisane dla związku o wzorze 41 (punkt C).
Alternatywnie, wyjściową pirolinę można cyklopropanować jak to opisano dla wytwarzania związku o wzorze 40 i otrzymywać ester III-^-butylowo-metylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo1-tttrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[-.1.0]htksano-6,6-dwukarboksylowtgo, który można poddawać reakcjom opisanym dla związku o wzorze 40. Otrzymuje się wtedy 3benzyloksykarbonylo-6-hydroksymetylo-6-metylo-1-rerrahydropiranyloksymetylo-3-azabicykk>[3.1.0]heksan. Stosując metody podane dla związku o wzorze 22 otrzymuje się odpowiednie pożądane podstawniki 1,5,6-R6,R9,R7-Trójpodstawlont-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 43).
A. Związki, w którym R7 jest grupą metylową.
1-Bromo-2-tetrahydropirariyloksymtrylo-2-buten można poddawać reakcji z benzyloaminą i otrzymaną drugorzędową aminę kondensować z estrem jednometylowym kwasu malonowego, jak to opisano dla otrzymywania związków o wzorze 36. Przekształcenie w pochodną dwuazową i wewnątrzcząsteczkowe cyklopropanowanie metodą opisaną dla związków o wzorze 36 daje ester etylowy kwasu --benzy]o-6-mety lo-2-k eto-5-tetrahydropiranyloksymetyIo-3-azabicyklo[3. 1.0]heksano-1-karboksylowego, z którego po redukcji wodorkiem litowo-glinowym uzyskuje się związek o wzorze 43, w którym podstawnikiem w pozycji 1 jest grupa hydroksymetylową, w pozycji 5 grupa retrahydropiΓanyloksymerylowa oraz w pozycji 6 grupa metylowa. Ten związek można poddawać dalszym reakcjom dla otrzymania pożądanego łańcucha bocznego, jak to opisano dla związków o wzorach 22 i 19.
B. Związki, w których R6 jest grupą metylową.
Powyższe związki otrzymuje się z 1-chloro-2-metylo-4--etrahydropiranyloksy-2-burenu, którego syntezę opisał Schmid w Helv. Chem. Acta, 884 (1982). Przerób tego związku jak w punkcie A powyżejdąje--benzy]o-l-hydroksymetylo-5-metylo-6-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo16
166 381 [3.1.0]heksan, który można przekształcać w pożądany łańcuch boczny, wykorzystujący metodę opisaną uprzednio dla związków o wzorach 22 i 19.2,4,6-R3,R10,R7-Trójpodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heksany (związki o wzorze 44).
A. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
W procesie wytwarzania związków tego typu, 3-benzylo-6-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (otrzymywanie którego opisano dla związków o wzorze 19) jest przekształcany w 3-benzylo-2cyjano-6-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan metodą podaną dla otrzymywania związków o wzorze 21. Związek ten poddaje się zasadowej lub kwasowej hydrolizie w grupie nitrylowej, redukcji wodorkiem litowo-glinowym i nastęnie otrzymany pierwszorzędowy alkohol ochrania się grupą tetrahydropiranylową. Dalszą funkcjonalizację można prowadzić jak to opisano uprzednio dla związków o wzorze 25 i otrzymywać odpowiednie podstawniki.
B. Związki, w których R3 jest grupą metylową.
Powyższe związki otrzymuje się z 1-benzyloksykarbonylo-2-metylo-3-piroliny, poddając je najpierw cyklopropanowaniu dwuazooctanem etylu, jak opisano dla związków o wzorze 21, po czym ester redukuje się borowodorkiem sodowym i ochrania uzyskany pierwszorzędowy alkohol grupą hydropiranylową. Otrzymuje się 3-benzyloksykarbonylo-2-metylo-tetra-6-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[3. 1.0]heksan, z którego usuwa się grupę benzyloksykarbonylową drogą wodorolizy i następnie wprowadza się grupę cyjanową w pozycję 4. Otrzymany w ten sposób
4-cyjano-2-metylo-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksan można przekształcić w pożądany trójpodstawiony 3-azabicyklo[3.1.0]heksan wykorzystując metody opisane uprzednio dla otrzymywania związków o wzorze 21. 1,2,7-R6,r4, R7-Trójpodstawione-3-azabicyklo[4.1.0]heptan (związki o wzorze 45).
A. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
W reakcji benzyloaminy z 5-bromopentenem-2 otrzymuje się 5-benzyloamino-2-nenten, który można kondensować z półestrem malonowego, jak to opisano dla związku o wzorze 36. Po przekształceniu w pochodną dwuazową i cykloaddycji, jak to opisano dla związku o wzorze 36 uzyskuje się ester kwasu 3-benzyloksykarbonylo-7-metylo-2-keto-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-1karboksylowego, z którego po reakcjach opisanych dla związków o wzorze 41 otrzymuje się pożądany trójpodstawiony związek.
B. Związki, w których R6 jest grupą metylową.
Cykloaddycja estru benzylowego kwasu metylenokarbaminowego do 3-metylo-5--etrahydropiranyloksy-1,3-pentalidenu daje 1-benzyloksykarbonylo-3-metylo-2-tetrahydropiranyloksymetylo1.2.5.6- tetrahydropirydynę. Po cyklopropanowaniu dwuazooctanem etylu, jak to opisano uprzednio, otrzymuje się związek o wzorze 45, w którym R7 oznacza etylową grupę estrową, R6 oznacza grupę metylową i R4 oznacza grupę tetrahydropiranyloksymetylową. Związek ten można przekształcać w pożądany trójpodstawiony łańcuch boczny, wykorzystując metodę opisaną dla otrzymywania związków o wzorze 22.
C. Związki, w których R4 jest grupą metylową.
Cykloaddycja estru benzylowego kwasu metylenokarbaminowego do 3-tetrahydropiranyloksymetylo-1,3-pentadienu daje 1 -benzyloksykarbonylo-2-metylo-3-tetrahydropiranyloksymetylo1.2.5.6- tetrahydropirydynę, którą następnie poddaje się reakcji cyklopropanowania za pomocą dwuazooctanu etylu i otrzymuje związek o wzorze 45, w którym R7 oznacza etylową grupę estrową, R6 oznacza grupę tetrahydropiranyloksymetylową a R4 oznacza grupę metylową. Wykorzystując sposób opisany dla otrzymywania związków o wzorze 23 powyższy związek można przekształcać w pożądany łańcuch boczny. 2,7,7-R4, R7,R25-Trójpodstawione-3-azabicyklo[3.1.0]heptany (związki o wzorze 46).
A. Związki, w których R4 jest grupą metylową.
Cykloaddycja estru benzylowego kwasu metylenokarbaminowego z 1,3-pentadienem daje 1-benzyloksykarbonylo-2-metylo-1,2,5,6-tetrahydropirydynę, którą następnie poddaje reakcji cyklopropanowania estrem ΙΙΙ-rz.-butylowo-metylowym kwasu malonowego lub jego pochodny dwuazową, jak opisano dla związków o wzorze 40. Otrzymuje się związek o wzorze 46, w którym R4 oznacza grupę metylową, R7 oznacza metylową grupę estrową oraz R25 oznacza III-rz.-butylową
166 381 17 grupę estrową. Związek przekształca się dalej wykorzystując sposób opisany dla związku o wzorze 40.
B. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
Reakcja 1 -benzyloksykarbonylo^-tetrahydropiranyloksymetylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyny z bromoforem w środowisku alkalicznym, jak to opisano dla związku o wzorze 40, daje 3benzyloksykarbonylo-7,7-dwubromo-2-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan, który można dalej przekształcać w pożądany związek wykorzystując metody podane dla otrzymywania związków o wzorze 40. i,6,7-R6,R9,R7-TtóCpodstawione-3-azabicyklo[4.i.0]heptany (związki o wzorze 47).
A. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
Addycja benzyloaminy do 1-tetrahydropkanyloksy-3-butenonu-2 i następnie olefinowanie Wittiga ketonu za pomocą trójfenylofosforanu etylidenu daje 5-benzyloamino-3--etrahydropiranyloksymetylo-2-penten. Tworzenie amidu w reakcji z malonianem jednoetylowym, przekształcenia w pochodną dwuazową i katalizowaną rodem cykloaddycję, można prowadzić wykorzystując metodę opisaną dla związku o wzorze 36. Otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzylo-7-metylo-2keto-6-tettahydtopiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-1-karboksylowego, który można dalej przekształcać jak to opisano uprzednio dla związków o wzorze 36.
B. Związki, w których R9 jest grupą metylową.
Addycja benzyloaminy do ketonu metylowowinylowego i następnie olefinowanie Petersona ketonu za pomocą 2-ttójmetylosililooctanu etylu i zasady daje nienasycony ester, który można redukować wodorkiem dwuizobutyloglinowym. Otrzymany pierwszorzędowy alkohol ochrania się grupą tetrahydropiranylową i otrzymuje ochroniony 5-benzyloamino-3-metylopenten-2-1-oi. Po amidowaniu i cykloaddycji metodami opisanymi dla związków o wzorze 36 otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-bcnzylo-6-metylo-2-keto-7--etrahydΓopiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-1-karboksylowego. Związek ten można przekształcać w pożądaną pochodną wykorzystując metody podane dla związków o wzorze 36.
C. Związki, w których R6 jest grupą metylową.
Addycja benzyloaminy do 1-III-tz.-butylodwumetylosililoksy-3-butenonu-2 i następnie olefinowanie Petersona ketonu 2-trójmetylosililooctanem etylu i zasadą daje nienasycony ester, który można redukować wodorkiem dwuizobutyloglinowym. Otrzymany pierwszorzędowy alkohol ochrania się grupą tetrahydropiranylową. Po amidowaniu, cykloaddycji i redukcji wodorkiem litowo-glinowym, sposobem opisanym dla związków o wzorze 36, otrzymuje się 3-benzylo-6-IIIrz.-butylodwumetylosililoksymetylo-1-hydroksymetylo-7--etrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Redukcja pierwszorzędowego alkoholu do grupy metylowej w pozycji 1 może być prowadzona metodą opisaną uprzednio dla związku o wzorze 17. Ochronną grupę 6-III-rz.butylodwumetylosililową można usuwać w reakcji z fluorkiem cztero-n-butyloamoniowym w tettahydtofuranie. Otrzymany 3-benzylo-6-hydroksymetylo-i-metylo-7-tettahydtopiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.L0]heptan można przekształcać w pożądany związek wykorzystując metody opisane uprzednio dla związków o wzorze 22 i 19. 4,5,7-R3,R5,R7-Trójpodstawione-3azabicyklo[4.1.0]heptany (związki o wzorze 48).
A. Związki, w których R3 jest grupą metylową.
1-Benzyloksykarbonylo-1,6-dwuwodoro-2(2H)-pirydynon można cyklopropanować dwuazooctanem etylu w obecności sześciokarbonylku molibdenu i otrzymywać ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5-keto-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-7-karboksylowego. Poddanie tego związku reakcji z zasadą, taką jak heksametylodisilazyd litowy lub III-rz.-butoksylan potasowy, a następnie jodkiem metylu pozwala na wprowadzenie grupy metylowej w pozycję 4. Reakcja Wittiga i dalsze przekształcenia powyższego związku, prowadzone metodami opisanymi dla związków o wzorze 39, dają pożądany trójpodstawiony związek.
B. Związki, w których R5 jest grupą metylową.
Deprotonowanie estru etylowego kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5-keto-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-7-karboksylowego silną zasadą, taką jak heksametylodisilazyd litowy lub III-rz.butoksylan potasowy, i następnie stabilizowanie enolanu formaldehydem daje pierwszorzędowy alkohol, który można ochraniać grupą tetrahydropiranylową. Otrzymany ester etylowy kwasu
166 381
3-benzyloksykarbonylo-5-keto-4-tetrahydropiranylooksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-7karboksylowego poddaje się olefinowaniu w reakcji z zasadą i bromkiem metylotrójfenylofosfoniowym. Po katalitycznym uwodornieniu podwójnego wiązania i powrotnym wprowadzeniu grupy benzyloksykarbonylowej otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-benzyloksykarbonylo-5metylo-4-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-7-karboksylowego, który można dalej przekształcać metodami opisanymi dla związków o wzorze 22.
C. Związki, w których R7 jest grupą metylową.
1-Benzyloksykarbonylo-5-hydroksy-1,2,5,6-tetrahydropirydynę można przekształcać w 3benzyloksykarbonylo-7-bromo-7-metylo-5-hydroksy-3-azabicyklo[4.1.0]heptan stosując metody opisane uprzednio dla związków o wzorze 40. W reakcji z wodorkiem trój-n-butylocyny otrzymuje się odbromowany związek. Utlenianie alkoholu do ketonu za pomocą chlorochromianu pirydynowego lub w reakcji utleniania Swerna otrzymuje się 3-benzyloksykarbonylo-7-metylo-5-keto-3azabicyklo[4.1.0]heptan. Deprotonowanie, stabilizacja formaldehydem i wprowadzenie ochrony tetrahydropiranylowej, jak to opisano uprzednio w punkcie B, daje 3-benzyloksykarbonylo-7metylo-5-keto-4-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Przekształcenie ketonu w homologiczny kwas karboksylowy można prowadzić wykorzystując metodę opisaną dla związków o wzorze 39. Otrzymany kwas 3-benzyloksykarbonylo-7-metylo-4-tetrahydropiranyloksymetylo-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-5-karboksylowy można poddawać przekształceniom opisanym dla związków o wzorze 22 w pożądane podstawniki.
Dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe związków o wzorze 1 wytwarza się znanymi metodami, poddając roztwór lub zawiesinę zasady o wzorze 1 reakcji z około jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego w farmacji kwasu. Do wyodrębniania soli stosuje się typowe techniki zatężenia i rekrystalizacji. Przykładem odpowiednich kwasów są takie jak octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cynamonowy, fumarowy, fosfonowy, chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas sulfaminowy i kwas sulfonowy.
Dopuszczane w farmacji kationowe sole związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi sposobami z odpowiednich kwasów, np. poddając je reakcji z około równomolową ilością zasady. Takie kationowe sole nie zwiększają toksyczności związku dla organizmów zwierzęcych. Przykładem odpowiednich soli kationowych są sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód lub potas, metalami alkalicznymi, takimi jak sód lub potas, metalami ziem alkalicznych, takimi jak magnez lub wapń, albo z amoniakiem lub organicznymi aminami, takimi jak dwuetanoloamina albo N-metyloglukamina.
Nowe związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe są użyteczne do zwalczania szerokiego zakresu infekcji bakteryjnych, w szczególności do zwalczania szczepów bakterii Gram-dodatnich.
Związki według wynalazku można podawać same, ale generalnie podaje się je w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, wybranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo, związki mogą być podawane doustnie w postaci tabletek zawierających takie wypełniacze jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek, same lub w mieszaninie z wypełniaczami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki aromatyzujące lub barwniki. W przypadku zwierząt, podaje się je korzystnie w pokarmie lub w wodzie pitnej, w stężeniu 5-5000 ppm, korzystnie 25-500 ppm. Związki mogą też być podawane pozajelitowo, np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej je używać w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać również inne substancje, np. sól lub glukozę w ilości niezbędnej dla uzyskania roztworu izotonicznego. W przypadku zwierząt, związki można podawać domięśniowo lub podskórnie w dawce o wysokości około 0,1-50 mg/kg/dzień, korzystnie 0,2-10 mg/kg/dzień, podawanej raz dziennie lub do trzech razy w podzielonych dawkach.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną przeciwbakteryjnie ilość związku o wzorze 1 razem z dopuszczalnym w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane ludziom dla zwalczania chorób bakteryjnych drogą doustną lub pozajelitową, i w przypadku podawania doustnego
166 381 wielkości dawki mogą wynosić około 0,1-500 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-50 mg/kg/dzień i można ją podawać jednorazowo lub do trzech razy w podzielonych dawkach. W przypadku podawania domięśniowego lub dożylnego, wielkość dawki wynosi około 0,1-200mg/kg/dzień, korzystnie 0,5-50 mg/kg/dzień. Domięśniowo można podawać jednorazowo lub do trzech razy w podzielonej dawce, natomiast dożylnie można również stosować ciągły wlew. Podane wyżej wartości mogą się zmieniać w zależności od ciężaru ciała i stanu leczonego pacjenta i wybranej drogi podawania, co jest znane specjalistom.
Aktywność przeciwbakteryjną związków otrzymywanych sposobem według wynalazku wykazano w testach wykorzystujących technikę replikacji Steersa, będącą standardową metodą testowania opisaną przez E. Steersa i wsp. w Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307, (1959).
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Kwas 7-(3-azabicykly[3.i.0]hekso-0-ylo)-i-cykIopropylo-(6-fuoro-i,4-dwuwodoro^-ketochinolino^-karboksylowy.
Do roztworu 157 mg (1,31 milimoli) chlorowodorku 3-azabicyklo[3.LO]heksanu (otrzymanego w sposób podobny do opisanego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 183 857) w 13 ml dwumetylosulfotlenku dodano 348 mg (1,31 milimoli) kwasu 1-cy^^<^]^^opy^o-6,7^-^'^i^:^l^i^i;o-1,4dwuhydro-4-ketochinolino-3-karboksylowego i 0,58 ml (3,9 milimoli) trójetanoloaminy. Całość ogrzewano w ciągu 18 godzin, po czym przesączono i uzyskany biały osad chromatografowano na kolumnie, eluując najpierw 1% roztworem kwasu octowego w chloroformie, później 5% roztworem kwasu octowego w chloroformie i w końcu metanolem. Otrzymano 186 mg (0,43 milimola, 33%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 290°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 4 i 10 Hz, 2H), 3,73 (bs, 1H), 3,62 (bd, J = 10 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,30 (m, 1H).
Przykład II.
A. Kwas 7-{ 1-[(N-ΠI-tz.-butoksykarbonylo)aminometylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo}-1cykloptopylo-6-fluoro-i ,4-dwuwodoro-4-ketochinolino-3-karboksylowy.
Do mieszaniny 0,30 g (1,41 milimoli) 1-[(N-IΠ-tz.-butoksykatbonylo)aminometylo]-3azabicyklo[3.1.0]heksanu i 0,39 mg (2,8 milimoli) trójetyloaminy w 20 ml acetonitrylu dodano 0,375g (1,41 milimoli) kwasu 1-c;^l^l<^^^opylo-6,7^-dwi^!fl^^uO-1,4-^-dwi^t^;^(Jro-4-ketochinolino-3karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 21 godzin w temperaturze 50°C a następnie w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 508 mg (1,11 milimoli) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 235,5-236°C.
Widmo 1H NMR (CDO3/CD3CD): 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, J= 14 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,06 (vbs, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,36 (bs, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(i-aminometylo-3-azabicyklo[3.i.0]heks-3-ylo)-i-cykloptopylo6-fluoro-i,4-dwuwodoro-4-keto-chinolino-3-karboksylowego.
Mieszaninę 442,8 mg (0,97 milimola) tytułowego związku z etapu A, 3,0 ml 6n kwasu solnego i 3,0 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowując rozpuszczalniki azeotropowo z toluenem. Żółtą pozostałość ucierano z izopropanolem i przesączono. Otrzymano 350 mg (0,89 milimola, 92%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze 261°C (z rozkładem).
Widmo 1h NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,18 (d, J= 11 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 11 Hz, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,38 (bd, J = 7 Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,68 (m, 1H).
Przykład III.
A. Kwas 7-{ l-[-N-[II-rZιIbutc-ksy0asbc>nylo)yminometylot-2-az2bizykiol3.1.0]he0o-3-y-o-y 1 -cyklopropyly-6,8-dwufluoro-1,4-dwuwodory-4-ketochinylino-3-katboksylowy.
Do mieszaniny 501 mg (2,35 milimoli) i-[N-III-tz.-butoksykatbonylo)aminometylo]-0azabicyklo[3.L0]heksanu i 0,655 ml (4,7 milimoli) trójetyloaminy w 25 ml acetonitrylu dodano 668,3 mg (2,35 milimoli) kwasu i-cyklopropylo-6,7,8--rójffuoro-1,4-dwuhydry-4-ketochinolmy-320
166 381 karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 851 mg (1,79 milimoh, 76%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 188-189,5°C.
Widmo Ή NMR (CDCh): 14,6 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 13i 2Hz, 1H), 4,67 (bs, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 14 i 6Hz, 1H), 3,29 (bdd, J = 14 i 6Hz, 1H), 1,44 (bs, 10H), 1,24 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
B. Chlorowodorek kwasu 7--(-aminometylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-l-cyldopropylo6,8-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolino-3-karboksy!owego.
Mieszaninę 779,4 mg (1,63 milimoli) związku z etapu A, 5,0 ml 6n kwasu solnego i 5,0 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 1,75 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowując azeotropowo rozpuszczalniki z toluenem. Pozostałość ucierano z izopropanolem, po czym przesączono i otrzymano 559 mg (1,35 milimoli, 83%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 251°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,53 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 13 i 2 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (d, J = 20 Hz, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,17 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,15 (m, 4H), 0,93 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).
Przykład IV.
A. Kwas 7-{1-[(N-III-rz.-butoksykarbonylo)aminometylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo}1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy.
Do mieszaniny 52,5 mg (0,24 milimola) 1-[(N-III-rz.-butoksykarbonylo)aminometylo]-3azabicyklo[3.1.0]heksanu i 66 μΐ (0,48 milimola) trójetyloaminy w 3 ml acetonitrylu dodano 70 mg (0,24 milimola) kwasu 7-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-k.e to- 1,8-naftyrydyno3- karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 20 godzin w temperaturze 80°C. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 89,0 mg (0,19 milimola, 79%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 234°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,272 (bs, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6Hz, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,58 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-aminometylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-1-cyklopropylo6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1 ^-naftyrydynod-karboksylowego.
Mieszaninę 89 mg (0,194 milimola) związku z etapu A, 1,5 ml 6n kwasu solnego i 1,5 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowując azeotropowo rozpuszczalniki z toluenem. Pozostałość ucierano z izopropanolem i po przesączeniu uzyskano 48,4 mg (0,122 milimola, 64%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 283°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-da): 8,52 (s, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02(m, 1H), 3,86(m, 1H),3,66(m, 1H),3,08(m,2H), 1,86(m, 1H), 1,24(m,2H), 1,06(m, 3H),0,61 (m, 1H).
Przykład V.
A. Kwas 7-{ l-7-N-[II-rz.-butoksykarbonylo)aminometyIo]-3-azabżcyklo[3.1.0]heks-3-yloj1-cyklopropylo-6-fluoro-8-mttoksyl-4-dó'uwodoro-4-kttochmolino-3-karboksylowy.
Dla mieszaniny 209,6 mg (0,99 milimola) 1-(N-IΠ-rz.-butoksr3aryenyleaollnometylo)r3azabicyklo[3.1.0]heksanu i 0,237 ml (1,96 milimoli) trójetrloaminr w 10 ml dwumetylosulfotlenku dodano 242,9 mg (0,82 milimola) kwasu 1-cyklopropy-e-6,7-dwufluore-8-metoksy-1,4-dwuwedore4- ketechinellne-3-karbo3srlowtgo i całość ogrzewano w ciągu 42 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość ucierano z ^propanolem. Otrzymano 183 mg (0,376 milimola,46%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 212-213°C.
Widmo 1H NMR (CDCU): 8,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,69, 3,99 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,58 (bs, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
166 381 21
B. Kwas 7-( l-aminomrCylo-3-czabίzaklo[3ll.(3]he0]-3-ylo)-l-cyklopropylo-6lΩuoro-Cr metoksy-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolmo-3-kaibck(ylcwy.
Mieszaninę 166,7 mg (0,34 milimola), 2,5 ml 6n kwasu solnego i 2,5 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowując azeotropowo rozpuszczalniki z heptanem. Pozostałość ucierano z ^propanolem i eterem etylowym, po czym produkt rozpuszczono w 2 ml wody, pH doprOwadzon do 8,5 za pomocą 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego i przesączono. Otrzymano 36,6 mg (0,095 milimola, 28%) tytułowego związku w postaci zielonkowatego stałego produktu o temperaturze topnienia 194-196°C.
Widmo 1HNMR(D2O/NaOD): 8,50 (s, 1H), 7,61 (d, J=14Hz, 1H), 5,05-(bs, 1H), 3,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 2,90 (bd, J = 13 Hz, 1H), 2,70 (bd, J = 13 Hz, 1H), 1,44 (bs, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,62 (m, 2H).
Przykład VI.
A. Ester etylowy kwasu 7-{ 1-[(N-acetylo)ammcmetylc]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yle}-6-fuoro1-(2,4-dwufluoroferylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-raftyrydyno-3-karboksylowego.
Do mieszaniny 115,5 mg (0,75 milimola) 1-[(N-acetylo)-aminometylo]-3-azabicyklc>[3.1.0]heksanu i 312 μΐ (2,25 milimoli) trójetyloaminy w 20 ml acetonitrylu dodano 283 mg (0,74 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fuoro-1-(2,4-dwufuorofenylo)-1,4-dwuwodcio-4-keto-1,8naftyrydyrc-3-kaibck(ylowego i całość ogrzewano w ciągu 20 godzin w temperaturze 80°C. Następnie dodano porcjami w ciągu 2,5 godzin dodatkowo 97 ml HN-acetylo^mmometylo^azabicyklc[3.1.0]hek(aru aż do stwierdzenia za pomocą chromatografii cienkowarstwowej zaniku wyjściowej naftyrydyny. Mieszaninę reakcyjną zatężcro pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chicmatogiafowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę 189:10:1 chloroformu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonowego. Otrzymano 230,3 mg (0,56 milimola, 76%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo 1H NMR (CDCla): 8,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,01 (bs, 2H), 6,15 (bs, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,48 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-aminometylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo(-6-fuoro-1-)(2,4-dwuflucicferylc)-11,8-raftyrydyro-3-kaiboksylcwegc.
Mieszaninę 231,2 mg (0,46 milimola) związku z etapu A, 3 ml 6n kwasu solnego i 3 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężon pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z izopropanolem i eterem etylowym, po czym przesączono i przesącz zatężono. Pozostały biały osad rozpuszczono w mirimalrej ilości roztworu wodorotlenku sodowego i zakwaszono kwasem solnym do wytrącenia się osadu, który odsączono. Otrzymano 40 mg (0,086 milimola, 19%) tytułowego związku w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 201-203°C.
Widmo 1H NMR (D2O/NaOD): 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,5 (vbm,4H), 2,70(bd, J = 13 Hz, 1H), 2,60 (bd, J = 13 Hz, 1H), 1,39 (bs, 1H),0,68(bs, 1H), 0,20 (bs, 1H).
Przykład VH.
A. Kwas 7-{1-[(N-III-rz.-butoksykarbonylo)etyloaminometylo]-3-azabicyklo[3.1 .0]heks-3ylo}-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochmolmo-3-karboksylo wy.
Do mieszanmy 45,3 mg (0,18 milimola) 1-[(N-III-iz.-berzyloksykaibcrylo)etylcammcmetylc]-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu i 50 pl (0,36 milimola) trójetyloaminy w 5 ml acetonitrylu dodano 50,0mg (0,18/milimola) kwasu 1-cyklopropylc-6,7-dwufuorc-1,4-dwuwcdcro-4-ketcchinolmo-3-kaibck(ylowego i całość ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Po przesączeniu mieszanmy reakcyjnej otrzymano 26,8 mg (0,055 milimola, 31%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu.
Widmo 1H NMR (CDCla): 8,67 (s, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,76 (bs, 2H), 3,5 (m, 5H), 3,3 (bs, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,14 (m, 5H), 0,83 (m, 1H), 0,68 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-etyloammoetylo-3-azabicyklo[3.1.0]hek(-3-ylo)-1-cyklcpicpylc-6-flucic-1,4-dwuwodoro-4-ketcchinclmo-3-karbck(ylowego.
166 381
Mieszaninę 20,2 mg (0,042 milimola) związku z etapu A, 0,75 ml 6n kwasu solnego i 0,75 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 100°C. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z izopropanolem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,2 mg (0,027 milimola, 63%) tytułowego związku w postaci żółtego stałego proszku o temperaturze topnienia 289-293°C (z rozkładem).
Widmo iH NMR (DMSO-de): 8,6 (s, 1H), 7,85 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,3 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,3 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,2 (m, 3H), 0,75 (m, 1H).
Przykład VIII.
A. Kwas 7-(1-aaetyloammo-3-azabicyklo[3.i.0]heks-3-ylo}-1-cyklopóopylo-6-fluoro-1,4dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy.
Do mieszaniny 150 mg (0,70 milimola) 1-acetylozmmo-3-z.cabiayklo[3.1.0]htksanu i 0,48 ml (3,5 milimoli) trójetyloaminy w 7 ml aaetonitrylu dodano 192,1 mg (0,68 milimola) kwasu 7-chloroi -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1 ^-naftyrydyno-S-karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 135,8 mg (0,35 milimola, 51%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 275°C (z rozkładem).
Widmo iH NMR (CDCla): 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (bs, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,82 (bs, 4H), 1,12 (m, 5H), 0,78 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1 -amino-3-azabicyklo[3. 1. 0]h e ks-3-ylo)-1 -cyklopropylo-6-fluoro1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyóydyzc-3-kzrboksylcwtgo.
Mieszaninę 133 g (0,34 milimola) związku z etapu A, 2,5 ml 6n kwasu solnego i 2,5 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowując azeotropowo rozpuszczalnik z heptanem. Pozostałość ucierano z izopropanolem i otrzymano 114,7 mg (0,30 milimola, 88%) tytułowego związku w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 230°C (z rozkładem).
Widmo i H NMR (DMSO-de): 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,35 (m, iH), 4,00 (m, 3H), 3,66 (bs, 1H), 2,15 (bs, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H), 0,91 (bs, 1H).
Przykład IX.
A. Ester etylowy kwasu 7-(1-acttylozmmo-3-azzbicyklo[3.1.0]Ceks-3-ylo}-6-ffuoro-1-(2,4dwuflrorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyóydyno-3-karboksylowtgo.
Do mieszaniny 60 mg (0,28 milimola) 1 -zaetyloamino-3-azabicyk]o[3.1 ^heksanu i 195 μ\ (1,4 milimoli) trójetyloaminy w 10 ml acetoniU-ylu dodano 95,6 mg (0,25 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nzftyóydyny-3-karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 20 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono chloroformem, przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość cCóomatogrzfowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 189:10:1 chloroformu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonowego. Otrzymano 120,8 mg (0,25 milimola, 100%)) tytułowego związku w postaci żółtego deju.
Widmo iH NMR (CDCla): 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,11 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (vbs, 1H), 3,69 (vbs, 3H), 1,96 (s, 3H), i ,73 (m, 1H), 1,37 (t, J = Hz, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,71 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-amino-3-zzabicyklo[3.1.0]Ctks-3-ylc)-6-f^uoro-i-(2,4-dwrfluoócfenylo)-1 ^dwuwodorod-keto-1,8-nzftyóydyno-3-kaóbcksylowtgo.
Mieszaninę 116,8 mg (0,24 milimola) związku z etapu A, 3 ml 6n kwasu solnego i 3 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymany roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i metanolu, po czym uzyskany produkt rozpuszczono w 0,5 n roztworu wodorotlenku sodowego i przesączono. Przesącz zakwaszono kwasem solnym, wytrącony osad odsączono i otrzymano 31,2 mg (0,069 ΓηΐΠΓηο^, 29%) tytułowego z\^i^^ł<^r w postaci brązowego stałego produktu o temperaturze topnienia 205°C (z rozkładem).
166 381 23
Widmo 1H NMR (D2O/NaOD): 8,26 (s, 1H), 7,76 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,82 (vbs, 1H), 3,4 (vbm, 3H), 1,41 (bs, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,29 (bs, 1H).
Przykład X.
A. Ester etylowy kwasu 7-[(1α, 5α, 6a]-6-[(N-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo]-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3karboksylowego.
Do roztworu 75 mg (0,35 milimola) (1a,5a,6a)-6-[(III-rz.-butoksykarbonylo)aminometylo]3-azabicyklo[3.1.0]heksanu i 2 ml trójetyloaminy w 10 ml acetonitrylu dodano 150 mg (0,34 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8naftyrydyno-3-karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej stosując do elucji najpierw chloroform a następnie 5% roztwór metanolu w chloroformie. Otrzymano 132 mg (0,27 milimola, 79%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J= 13 Hz, 1H), 4,7 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7, 2H), 4,08 (bd, J= 11 Hz, 2H), 3,72 (bd, J= 11 Hz, 2H),3,45(bs, 1H), 3,10 (m,2H), 1,55 (bs,2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,98 (bs, 2H), 0,90 (bs, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1α,5α,6α]-6-aminometylo-3fazabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-1cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Roztwór 110 mg (0,23 milimola) związku z etapu A w 6 ml 6n kwasu solnego i 6 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Otrzymano 27 mg (0,068 milimola, 30%) tytułowego związku w postaci drobnych białych igieł o temperaturze topnienia 272°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O, 93°C): 9,5 (s, 1H), 8,6 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,0 (bd, J = 10 Hz, 2H), 4,7 (bd, 10Hz, 2H), 4,5 (bs, 1H), 3,8 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,7 (bs, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (bs, 3H).
Przykład XI.
A. Ester etylowy kwasu 7-[1a,5a,6a]-6-[(N-III-rz.butoksykarbonyloamino)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo]-1-cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Do roztworu 149 mg (0,75 milimola) [1a,5a,6a]-6-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu i 3 ml trójetyloaminy w 25 ml acetonitrylu dodano 230 mg (0,74 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno3-karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 15 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej, stosując do elucji chloroform i otrzymany produkt ucierano z eterem etylowym. Uzyskano 206 mg (0,45 milimola, 60%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCI3): 8,46 (s, 1H), 8,04 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,17 (bd, J= 11 Hz, 2H),3,81 (bd, J = 11 Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,38 (bs, 1H), 1,89(bs,2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
B. Dwuchlorowodorek kwasu 7-[1a,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Roztwór 170 mg (0,37 milimola) związku z etapu A w 10 ml 6n kwasu solnego ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Otrzymano 52 mg (0,12 milimola, 34%) tytułowego związku w postaci bladożółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 180°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (metanol-d-): 8,65 (s, 1H), 7,93 (d, J= 13 Hz, 1H), 4,3 (bm, 2H), 2,98 (bm, 2H), 3,72 (bs, 1H), 2,68 (bs, 1H), 2,26 (bs, 2H), 1,30 (bs, 2H), 1,12 (bs, 2H).
Przykład XII.
A. Ester etylowy kwask 7-([la-Scpócrj-ó-III-Tz.Ibutoksyoarbonyloamino^-azabizakio^.l.O]heks-3-ylo }-6-fluoro-1-(2,4-d\Tufluorofenylo)-1 ,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboatylowego.
Do roztworu 200 mg (1,01 milimoli) [1α,5α,6α]-6-N-III-rz.-butoasyaarkonyloamiao-3-azabicyklo[3.1.0]hwatnau i 5 ml trójetyloaminy w 35 ml ncwtoaitoylu dodano 385 mg (1,01 milimoli)
166 381 estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-dwunuorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8naftyrydyno-3-karboksylowego i całość ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 90°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną odbarwiono węglem aktywnym, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej, stosując do elucji 5% roztwór metanolu w chloroformie. Uzyskany produkt rekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 296 mg (0,54 milimola, 54%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 256-258°C.
Widmo 1H NMR (CDCla): 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,72(vbs, 1H),4,37(q, J = 7 Hz,2H), 3,81 (vbs,2H), 3,55(bm,2H),2,26(bs, 1H), 1,78(bs,2H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (t, J = 7Hz, 2H).
B. Chlorowodored kwaku 7-([lcr,5a,6a]-6-amino-3-azabizybio[kll.0]heks-3kylo)-6-fluoiO1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naffyrydyno-3-karboksylowego.
Roztwór 250 mg (0,46 milimdly) związku z etapu A w 20 ml 6n kwasu solnego ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość ucierano z acetonitrylem, przemyto eterem etylowym i rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i metanolu. Otrzymano 116 mg (0,26 milimola, 57%) tytułowego związku w postaci bladożółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 246°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (metanol^): 8,68 (s, 1H), 7,96 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,82 (vbs, 2H), 3,62 (vbs, 2H), 2,37 (bs, 1H), 2,03 (bs, 2H).
Przykład XIII.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1 α,5α,6α]-6-III-rz.-butoksykarbonylo-amind-3-azabicyWlo[a. 1.0]0eWs-3-yld}-6-lfuoro-1-(2,4-dwufluorof3nyld)-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolind-a-karboksylowego.
Roztwór 210 mg (1,06 milimola) [1α,5α,6α]-6-III-rz.-butoksykarbdnyk>amino-3-azαbicyklo[3.1.0]heksanu oraz 365 mg (1,0 milimola) estru etylowego kwasu 6,7-dwuffuoro-1-(2,4-dwufludrofenyld)-1,4-dwuwodoro-4-ketdcOinolino-3-WαΓboksyldoego w 20ml dwumetylosulfotlenku i 5 ml trójetyloaminy ogrzewano w ciągu 60 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii Wdlumndw3j, eluując chloroformem. Otrzymano 432 mg (0,79 milimola, 79%) tytułowego związku w postaci żółtej pianki.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,14 (m, 2H),
5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,31 (s, 1H), 1,78 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H).
B. Metalosulfonian kwasu 7-([1α,5α,6α]l6-amino-3-a;κιbicykło[3.1,0]0eWs-a-ylo)-6-fluoro1 -(2,4-dwufludrofenyld)-1,4-dwuooddro-4-WetocOinolino-3-Wαrboksyldwego.
Do zawiesiny 400 mg (0,75 milimola) związku z etapu A w 25 ml dioksanu i 25 ml wody dodano 0,25 ml (3,8 milimoli) kwasu metanosulfonian ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w acetonie, odbarwiono węglem aktywnym i przesączono przez ziemię okrzemkową. Do przesączu dodano eteru etylowego i otrzymano 108 mg (0,22 milimola, 30%) tytułowego związku w postaci bladozielonego proszku o temperaturze topnienia 256°C (z rozkładem).
Widmo Ή NMR (CD3-OD): 8,62 (s, 1H), 7,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,45 (bs, 1H), 2,13 (s, 2H).
Przykład XIV.
A. Kwas 10-([1ίZl5c1,6a]-6-]Π-rz.-butob-ykasbonyloamino-3-dzabizabio[k.l.0]heks-e-ylo)-yfluord-2,a-dwuwoddro-3-metyld-7-ketd-7H-pirydo[ 1,2,3-de]-1,4-benzdksazynd-6-WarboWsylooy.
Roztwór 75 mg (0,38 milimola) [1α,5α,6α]-6-III-Γz.-butdksykarbdnyloamino-3-azabicyWlo[3.1.0]h3ksanu i 100 mg (0,36 milimola) kwasu 9,10-dwufluoro-2,3-dwuwoddro-3-metylo-3-keto7H-pirydo[1,2,3-d3]-benzoksazyno-6-karboksyld03gd w 6 ml doumetyldsulfdtlenWu i 1 ml trójetyloaminy ogrzewano w ciągu 72 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Fazę wodną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty proszek poddano chromatografii kolumnowej eluując mieszaniną 50:50:1 chloroformu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonowego. Otrzymano 98 mg (0,21 milimola, 59%) tytuło166 381 25 wego związku w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 170-173°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,33 (bd, J = 12 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,64 (bs, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,62 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H).
B. Chlorowodorek k^^^u 10--(1 a,5a,6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.L0]heks-3-yloy-9-fuoro3,0-dwuwodory-3-metylo-7-keto-7H-pirydy[ 1,2,3-de]-1,4-benzoksazyno-6-katbyksylowego.
Roztwór 85 mg (0,19 milimola) związku z etapu A w 5 ml 6n kwasu solnego mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny acetoni^to, metanolu i eteru etylowego. Otrzymano 48 mg (0,12 milimola, 63%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 186-188°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O): 8,62 (s, 1H), 7,07 (d, J = 13,3Hz, 1H), 4,55 (bd, J = 11 Hz, 1H), 4,38 (bd, J = 10Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14 i 9,8Hz, 2H), 3,69 (dd, pozorny t, J = 20Hz, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,09 (s, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Przykład XV.
A. Kwas 7-([1α,5<α,6<α]-6-IΊI-rz.-butyksykarbony1oammO]3-azabCcyklo[3.1.0]heks-3-ylo)5-amino-1-cykloptopylo-6,8-dwufuoro-1,4-dwuwydyro-4-ketychinolino-0-katbyksyly wy.
Zawiesinę 115 mg (0,58 milimola) [1α ,5α ,6α]-6-IΠ-rz.-butyksykatbynyloamino-3-azabicyklo[0.i.0]heksanu i 125 mg (0,42 milimola) kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,7,8--rójfuoro-1,4dwuwydoro-4-ketochmolmo-0-katboksylywego w 3 ml dwumetylosulfotlenku i 0,3 ml trójetyloaminy ogrzewano w ciągu 19 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Otrzymano 146 mg (0,31 milimola, 74%) tytułowego związku.
Widmo' 1H NMR (CDCh): 8,58 (s, 1H), 4,71 (bs, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,15 (m, 2H), 1,00 (bs, 2H).
B. Metanosulfonian kwasu 7-([1α,5α,6α]-6-amino-0-azabicyklo13.1.0]heks-3-ylo)-5-aminoi-cyklypropylo-6,8-dwufl uoro-1,4-dwuwodyro-4-ketochinylino-3-katboksylowegy.
Roztwór 135 mg (0,28 milimola) związku z etapu A i 28 μΐ (0,41 milimola) kwasu metanosulfonowego w 20 ml dioksanu i 20 ml wody ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu i izopropanolu, odbarwiono węglem aktywnym, przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącony osad odsączono i otrzymano 57 mg (0,12 milimola, 43%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 275°C.
Widmo 1H NMR (CD3OD): 8,52 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H).
Przykład XVI.
A. Ester etyk> wy kwas u 7-([1α,2(β,5α,6<:5]-6-III-6ZιIbutoksy0arbonyloamloo-2-metylot3-aya] bicyklo[3.1.0]heks-0-ylo)-6-fuoro-1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftytydyny-0-karbyksylowego.
Roztwór 370 mg (174 milimola) [1α,26,5a,6a]-6-In-rz.-butoksykarbonyloamino-2-metylo-3azabicyklo[0.i.0]heksanu oraz 600 mg (1,57 milimoli) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fuoro-1(2,4-dwufluytofenylo)-i,4-dwuwodoro-4-keto-i,8-naftyrydyno-3-katbyksylywego w 50ml acetonitrylu zawierającym 5 ml tróCetylyaminy ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej eluując chloroformem. Otrzymano 345 mg (0,62 milimola, 39%) tytułowego związku w postaci oleju.
Widmo 1H NMR (CDCU, mieszanina rotamerów): 8,35 i 8,33 (s, 1H), 8,03 i 8,01 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,73 (bs, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,4Hz, 3H), 1,00 i 0,88 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
166 381
B. Metanosulfonian kwasu 7-([ 1(7,2/3,5,2,6<5]-6-amina-2-me-ylot3-a-abicyalo[3.l.0-heks-3ylo)-6-lf^^oro-1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwio<^,^]ro-4-^l^i^;^o-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Roztwór 0,30 g (0,53 milimola) związku z etapu A i 0,10 ml (1,53 milimola) kwasu metanosulfonowego w mieszaninie 30 ml acetonirrylu i 15 ml wody ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i aceronitrylu i następnie z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego. Otrzymano 56 mg (0,11 milimola, 21%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia >275°C (ciemniejącego w temperaturze 208°C).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,79 (s, 1H), 8,11 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 5,9 i 8,7 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 10,3,9,0 i 2,7Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11 i 5Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 0,96 (m, 3H).
Przykład XVII.
A. Kwas 7-([1-,26,55,65]-6-III-rz.-buroksykarbonyloamino-2-mttylo-3-azablcyklo[3.1.0]heks-3-yloj-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochifolino-3-karboksylowy.
Roztwór 135 mg (0,64 milimoli) [1-,26 ,55,6«]-6-III-rz.-butoksykarbofylo-2-merylo-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu i 120pg (0,45 milimola) kwasu 1-cyklopropylo-6,7-dwuffuoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolino-3-karboksylowego w 5 ml dwumetylosulfotlenku i 0,5 ml trójeryloamify ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, odbarwiono węglem aktywnym, przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad skrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego. Otrzymano 137 mg (0,30 milimola, 67%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 214-216°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,70 (s, 1H), 7,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,13 (m, 1H).
B. Metanosulfonian kwasu 7-([1σ,26,5α,6α]-6-amifo-2-metylo---azabicyklo[3.1.0]heks-3ylo)-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolifo-3-karboksylowego.
Zawiesinę 130 mg (0,28 milimola) związku z etapu A i 0,03 ml (0,44 milimola) kwasu metanosulfonowego w 10 ml acetofirrylu i 10 ml wody ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość skrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i metanolu. Otrzymano 38 mg (0,084 milimola, 30%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,65 (s, 1H), 8,14 (bs, 1H), 7,89 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,29 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,11 (m, 1H).
Przykład XVIII.
A. Kwas 7-([la,([J15ia6)G--6-Π--rz.-butob[ekaryonylofm-no-2-m-tylo-3-azab-zyklo]3.1.03heks-3-ylo)-5-amino-1-cyklopropylo-6,8-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-ll··ketochinolino-3-karboksylowy.
Zawiesinę 65 mg (0,31 milimola) [15,26,5α,6α]-6-IΠ-rz.-butoksykarbofyloamino-2-mttylo3-azabicyklo[3.1.0]heksanu oraz 80mg (0,27 milimola) kwasu 5-amifo-1-cyklopropylo-6,7,8trójfluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolifo-3-karboksylowego w 1ml dwumetylosulfotlenku i 0,1 ml trójetyloamify ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 85°C. Następnie dodano jeszcze 10 mg (0,047 milimola) 3-azabicyklo[3.1.0]heksafu i ogrzewanie kontynuowano w ciągu dalszych 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i przesącz zatężono. Otrzymano 51 mg (0,10 milimola, 37%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,62 (s, 1H), 6,44 (vbs, 2H), 4,66 (bs, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,31 (dd, J = 9,2 i 3,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,19 (m, 1H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,98 (m, 1H).
166 381
B. Metanosnlfbnian kwasu Ζ%[ lα,2/1,52,6α]-6-amino-2-me-ylo-3-azabńzybiy[3.1.0]hek]c3ykl)-5-amlzo-i-aykloprcpylc-6,8-dwuf^uoIΌ-1,4-dwuwodoro-4-ketoaCinolino-3-karboksylowego.
Roztwór 48 mg (0,098 milimola) związku z etapu A i 15 μΐ (0,21 milimola) kwasu metanosulfonowego w 3 ml dioksanu i 3 ml wody ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ucierano z izcprcpnncltm. Otrzymano 32 mg (0,066 milimola, 67%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo iH NMR (DMSO-de): 8,52 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,61 (bs, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,11 (m, 5H), 1,02 (m, 2H).
Przykład XIX.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1α,2β,5α]-1-IΠ-rz.-butcktykzrbonyloamino-2-metylo-3-zzabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-ffuoro-1-(2,4-dwuffuorofenylo)- i^-dwuwodorod-keto-1,8-naftyrydyno-3-kzrboktylowegc.
Do roztworu 122 mg (0,57 milimoli) [1α,2β ,5α]-1-ΠI-óc.-butoktykarbonyloamino-2-metylc3-aczbiayklo[3.1.0]heksanu oraz 208 mg (0,54 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoroi-(2,4-dwuΩuorofenylo)-1,4-dwuwodcro-4-ktto-i,8-nnftyrydync-3-karboksylowego w 3ml dwumttylotrlfctlenku i 0,3 ml ^jety^m^ ogrzewano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 85°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną chlorku suszono nad siarczanem sodowym, i zatężcnc. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej eluując chloroformem. Otrzymano 217 mg (0,39 milimola, 72%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 254°C (z rozkładem).
Widmo iH NMR (CDCle): 8,33 (m, 1H), 8,05 (bd, J = 12 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,90 (bs, 1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 0,88 (m, 2H).
B. Metznctulfoninn kwasu 7-([1α,2β ,5α]-1-zminc-2-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]htks-3-ylo)6-fluoro-1 -(dwuflucrofenylc)-1 Adwuwodoro^-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowtgo.
Roztwór 190 mg (0,34 milimola) związku z etapu A oraz 50μ\ (0,73 milimola) kwasu metanosulfonowego w 10 ml dioksanu i 10 ml wody ogrzewano w ciągu 19 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu i izoprcpnnclu, po czym roztwór odbarwiono węglem aktywnym. Po zwężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 59 mg (0,14 milimola, 40%) tytułowego związku w postaci stałego produktu o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo iH NMR (DMSO-c^6, mieszanina rotamerów): 8,91 i 8,87 (s, 1H), 8,19 i 8,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,05 i 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,96 (m, 3H).
Przykład XX.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1α,2β,5α]-1-ΠI-rz.-butcksykarbonyloamino-2-metyk>-3-zzabiayklc[3.1.0]heks-3-ylo)- i -cykiopropylo-6-flucro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nzftyóydyno-3karboksylowego.
Zawiesinę 130 mg (0,61 milimola) [1a,2e,5a]-1-In-rz.-butoksykarbonyloamino-2-metylo-3azabicyklc[3.1 ^heksanu i 180 mg (0,58 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-1-ayklcpropylo6-fluoro- i ,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-kaóbcksylowego w 3,5 ml dwumetylosulfotlenku i 0,3 ml ^jety^m^ ogrzewano w ciągu 26 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano eluując chloroformem i następnie óekryttnlicownno z eteru etylowego. Otrzymano 96 mg (0,20 milimola, 34%) tytułowego związku w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 181-183°C.
Widmo iHNMR(CDCl3): 8,48 (s, 1H),8,06(d, J= 12,3 Hz, 1H),5,06(bs, 1H),4,42(q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,4 Hz i 5,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (m, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m 4H).
B. Metanotulfonian kwasu 7-([1α,2β,5α]-1-zminc-2-mttylc-3-nzabicyklo[3.1.0]Ctkt-3-ylc)1-cyklopΓopylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodcro-4-ktto-i ,8-naftyrydyno-3-kzóboksylowtgo.
166 381
Roztwór 80 mg (0,16 milimola) związku z etapu A i 11 -μΐ (0,17 milimola) kwasu metanosulfonowego w 10 ml dioksanu i 10 ml wody ogrzewano w ciągu 42 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucier ano z acetonem a następnie tekrystalizywany z mieszaniny izopropanolu i metanolu. Otrzymano 33 mg (0,073 milimola, 46%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >275°C.
1H NMR (DMSO-Ć6): 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 13, OHz, 1H), 4,64 (bq, J = 5,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,50 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (m, 6H).
Przykład XXI.
A. Ester etylowy kwasu 7-{[1α,2-6,5α]-1-((N-acetylo)aminymeyyly]-2-metylo-3-azabicykly[3.1.0]hekt-0-yly }-6-fuoro-1 -(2,4-dwufluyrofenyly)-1,4-dwuwydyty-4-keyy-1,8-naftyrydyny-0karboksylowego.
Do mieszaniny 101 mg (0,60 milimola) [ 1α,2/5,5α]-1-(N-aceyylyaminometyly)-2-meyyly-0azabicyklo[0.1.0]heksanu i 0,25 ml (1,8 milimoli) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fuoro-1-(2,4dwufluyrofenylo)-i,4-dwuwodyry-4-kety-i,8-naftyrydyno-3-karbyktylywego i całość ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowam na chromatronie, stosując płytę z żelem krzemionkowym i eluując mieszaniną 89:10:1 chloroformu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonowego. Otrzymano 244 mg (0,47 milimola, 87%) tytułowego związku.
Widmo 1h NMR (CDCle, mieszanina rotamerów): 8,40 i 8,36 (s, 1H), 7,96 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 5,91 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,20 i 2,96 (m, 1H), 2,03 i 1,97 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7Hz, 3H), 0,90 i 0,74 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,67 (m, 1H), 0,57 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1α,2-6,5α]-i-aminymetyk>-2-metyly-0-azabicykly[3.1.0]hekt3- ylo)-6-fu o ro-1 -(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodory-4-kety-1,8-naftytydyno-3-karbyksylowego.
Mieszaninę 232 mg (0,45 milimola) związku z etapu A, 3 ml kwasu solnego i 3 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 7 dni w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z izoptopanylem. Otrzymano 90,1 mg (0,19 milimola, 42%) tytułowego związku w postaci kremowego stałego produktu o temperaturze topnienia 239°C (z -rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-d^ 87°C): 8,75 (s, 1H), 8,09 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0 i 4,8 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,21 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,91 (dd, J = 8,4 i 5,4 Hz, 1H), 0,72 (pozorny t, J = 4,9 Hz, 1H).
Przykład XXII.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1,,5<5,6α]-6-(N-ΠI-rz.-butyktykarbynyloammometylo-0-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fluyto-1-(2,4-dwufuoryfenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboktylowego.
Do mieszaniny 307 mg (1,45 milimoli) [ 1α,5ć5,6α]-6-(N-III-rz.-butoktykarbonyloaminymetyly)-3-azabicyklo[3. l.OJheksanu i 8 ml trójetyloaminy w 40 ml acetonitrylu dodano 525 mg (1,37 milimoli) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fuoro-1 -(2,4-dwufluorofenylo)-1 ^^wywodon4- kety-1,8-naftyrydyny-0-katbyksylowego i całość ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując chloroformem. Otrzymano 608 mg (1,12 milimola, 77%) tytułowego związku w postaci piankowatego produktu.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,03 (m, 2H),
4,66 (bs, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 0,77 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1α,5α,6α]-6-aminomeyyly-0-azabicyklo[3.1.0]hekt-0-ylo)-6fluoro-1-(2,4-dwuffuorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nafyytydyny-3-karbyksylywegy.
166 381
Mieszaninę 600 mg (1,1 milimoli) związku z etapu A i 25 ml 6n kwasu solnego ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i stałą pozostałość przemyto eterem etylowym. Otrzymano 186 mg (0,398 milimola, 36%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (D2O, 87°C): 9,40 (s, 1H), 8,63 (d, J = 12,8 Hz, 1H), (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,59 (s, 1H).
Przykład XXIII.
A. Ester etylowy kwasu 7-{[1c-,5a,6a]-6-(N-III-rz.-butoktyknrbonyloaminometylo)-3-azabicyklo[a. 1.0]hwas-3-ylo}-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoroz4zkwtochinoliao-a-kαokoksylowego.
Do roztworu 350 mg (1,6 milimoli) [ 1c-,5ćI,6a]-6-(N-III-rz.-butoksykarbonyloamiaomwtylo)z a-nznbicyklo[3.1.0]hwksnau w 8 ml dwumwtylotulfotleaku i 1 ml trójetyloaminy dodano 352 mg (1,2 milimoli) estru etylowego kwasu 1-cyklopropalo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodooo-4-ketochiaoliao-3-kαrboksylowego, postępując jak w przykładzie XXIIA. Otrzymano 296 mg (0,61 milimola, 41%) tytułowego związku w postaci stałego produktu o temperaturze topnienia 135-137°σ.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,43 (s, 1H), 7,93 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 9,9 i 2,9 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1α,5α,6α]f6-aminometylo-a-nzabicyklo[3.1.0]hwat-3-ylo)-1cyalopropylo-6-fluoro-1,‘4-dwuwodoro-4-ketochmoliao-a-aarkoasylowego.
Związek z etapu A (225 mg, 0,46 milimola) przekształcono stosując sposób podany w przykładzie XXII(B) i otrzymano 146 mg (0,39 milimola, 85%) tytułowego związku w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (CD3OD): 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,96 (bd, J = 7Hz, 1H), 3,96 (bd, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (bd, J = 9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Przykład XXIV.
A. Kwas 10-{[1ćI,5ćI,6a]-6z[(N-ΠI-rz.-kutoasykarbonylo)aminomelylof]3-azabCcyklo[3.1.0]heks-a-ylo}-9-Ωuooo-Z,3-bw7wodooo-3-melylo-Z-balo-7H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-bwnzoatazyao-6karboksylowy.
Mieszaninę 300 mg (1,5 milimoli) [ 1c-,5c-,6α]-6-[(N-III-rz.-butoatykαrbonylo)amiaomwtylo]a-nzabicyalo[a. 1.0]heasaau oraz 260 mg (0,92 milimola) kwasu 9,10-dwufluoro-2,3-dwuwodooo-3metylo-7-aetOf7H-pirydo-[1,2,a-de]-1,4-bwazoktazyno-6-kaoboasylowwgo w 5 ml dwumetylosulfotlenku i 1 ml trójetyloaminy poddano reakcjom opisanym w przykładzie XXII(A). Otrzymano 96 mg (0,22 milimola, 24%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,54 (s, 1H), 7,67 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,54 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (m, 1H).
B. Mwtαaotulfoaiaa kwasu 7-([1a,5a,6a]-6-aminometylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-9Πuoro-2,a-dwuwodooOf3-metylo-7-aeto-7H-pirydo-[ 1,2,3-de]- 1,4-bwazoasazyao-6-aαrkoksylowego.
Do zawiesiny 80 mg (0,17 milimola) związku z etapu A w 2,5 ml acetonu i 2,5 ml wody dodano 0,10 ml (1,5 milimoli) kwasu metanosulfonowego i całość ogrzewano w łaźni wodnej w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z acetonem. Otrzymano 38 mg (0,08 milimola, 47%) tytułowego związku w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 276°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O): 8,66 (s, 1H), 7,18 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,58 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,27 (m, 1H).
Przykład XXV.
A. Ester ^s^Iowy owask w-Hl a-5a,6a]-6-[-N-IΠ-rz.Ibutoksykarbknoloaaminomatolol-3-ozakicyalo[a.1.0]heas-3-ylo}-6-ffuoro-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-kwtochiaoliao-3karboksylowego.
166 381
Do roztworu 225 mg (1,06 milimoli) [ 1«,5«,6«]-6-[-(N-HI-rz.-buteksrkaryonrlo)aminometylo]-3-azayicr3lo[3.1.0]heksanu w 5 ml dwumetylosulfbtknku i 1ml trWjetrleaminy dodano 365mg (1,00 milimol) estru etylowego kwasu 1-cykloproprlo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-43etechinelino-3-3aryo3srlewege, prowadząc reakcję jak w przykładzie XXII(A). Otrzymano 226 mg (0,4-6 milimola, 41%) tytułowego związku w postaci piankowatego produktu.
Widmo 1H NMR(CDCh): 8,22 (s, 1H), 7,09 (d, J= 13 Hz, 1H),7,45 (m, 1H),7,12(m, 1H),
5,67 (bd, J = 7 Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 0,92 (m, 1H).
B. Metanosiutfoman kwnsk 6«]-6-aminometylo-3-aea0icyklo[r.l.O]hhks-S-3lo9r flueno-1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-ketechineliner3-kanbeksylewego.
Związek z etapu A (200 mg, 0,35 milimola) poddano reakcji 95μ\ (1,43 milimolami) kwasu metanosulfenewtgo, tak jak opisano w przykładzie XXIV(B). Otrzymano 82 mg (0,16 milimola, 44%) tytułowego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 255°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O,97°C): 9,43 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (m, 1H).
Przykład XXVI.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1 «,2/3,5 «,6«]-6-[(N-ΠI-rz.-buSoksykarbenrlo)ammometylo]2-metrle-3-azayicykle[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fluoro-1-(2,4-dwsfluorofenylo(-h,4-dwuwodero-4-ketol,8-naftyrydrno-3-karboksyk>wege.
Do mieszaniny 400 mg (1,75 milimoli) [ 1«,223,5«,6«]-6-[(N-III-rz.-buteksykaryonrle)aminometrlo]-2-metylo-3-azayicykle[3.1.0]heksanu i 5 ml trójetyloammy w 50 ml acetonitrylu dodano 625 mg (1,63 milimole) estru etylowego kwasu 7-chloiO-6-fluoiO-1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4dwuwodere-4-keto-1,8-naftyrydyne-3-karboksylewege, prowadząc reakcję jak opisano w przykładzie XXII(A). Otrzymano 687 mg (1,2 milimoli, 74%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCI3, mieszanina rotamerów): 8,35 i 8,34 (s, 1H), 8,04 i 8,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,63 (bs, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,91 i 0,79 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1«,23,5«,6«]-6-aminometylo-2-metrlo-3-azayicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fluore-1-(2,4-dwufluorefenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydrno-3-karyoks^wego.
Porcję 650 mg (1,13 milimoli) związku z etapu A poddano reakcjom opisanym w przykładzie XXII(B) i otrzymano 78 mg (0,16 milimola, 14%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CD3OD, mieszanina rotamerów): 8,73 i 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,96 i 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H).
Przykład XXVH.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1«,5«,6«]-6-IΠ-rz.-buteksykaryonrleamine-3-azabicrklo[0.1.0]heks-3-ylo)-1 -eyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwedero-4-ketochinoline-3-karyoksylowego.
Zawiesinę 275 mg (1,38 milimoli) [ 1«,5«,6«]-6-III-rz.-buteksykanyenyk>amino-3-azabicyklo[3.1.0]heksanu i 335 mg (1,14 milimoli) kwasu 1-crklopropylo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodero-4ketechinolino-3-3aryoksrlowege w 10 ml dwumetylosulfotlenku i 2 ml tnójetrloaminy poddano reakcji opisanej w przykładzie XXII(A) i otrzymano 251 mg (0,625 milimola, 55%) tytułowego związku w postaci stałego produktu.
Widmo 1H NMR (CDO3): 8,44 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,55 (bd, J = 8 Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1«,5«,6«]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-1-crkloprepylo-6-fluoro-1,4-dwuwodore-4-ketochinelme-3-karyeksrlewege.
Porcję 200 mg (0,48 milimola) związku z etapu A poddano przekształceniom opisanym w przykładzie XX—(B) i otrzymano 64,6 mg (0,17 milimola, 35%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 202-204°C (z rozkładem).
166 381 31
Widmo1H NMR (D2O, 87°C): 9,23 (s, 1H), 8,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,6 i 2,9 Hz, 1H), 7,37 (bd, J = 10,7 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Przykład ΧΧνΙΙΙ.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1α,2α,5α]-1-III-rz.-butkksykarbonyloammo-2-metylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fl uoro-1-(2,4-dwufl uorofenylo)- 1,4-dwuwodoro-4-ketO-1,8-naftyrydyro-3-karbok(ylowego.
[ 1α,2α,5α]-1-III-iz.-butoksykarbonyloammo-2-metylo-3-azabicyklo[3.-.0]heksar poddano reakcji z estrem etylowym kwasu 7-chlkro-6-f.uoro-1-(2,4-dwufuorofyrylo)-1,4-dwuwodoro-4keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, stosując postępowanie opisane w przykładzie XXm(A). Otrzymano z wydajnością 72% tytułowego związku o temperaturze topnienia 181-183°C.
Widmo 1H NMR (CD3OD): 8,57 (s, 1H), 7,96 (bd, J= 12,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,3 (vbm, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,8 (vbm, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (m, 4H), 0,65 (m, 1H).
B. Metarcsulfonian kwasu 7-([1α,2α,5α]-1-ammk-2-mytylo-3-azabicyklo[3.1.0]hyk(-3-ylk)6-f.uoro-1-(2,4-dwufuorofenylo)-1,4-dwuwodorc-4-keto-1,8-naftyrydyro-3-karboksylcwego.
Ester etylowy kwasu 7-([1α,2α,5α]-1-III-rz.-butok(ykarbonyloamίno-2-metylo-3-azabicyklk[3.1.0Jheks-3-ylo)-6-fuoro-1-(2,4-dwufluoioferylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-raftyiydyro-3karboksylowego poddano hydrolizie stosując sposób opisany w przykładzie XXV(B). Po oczyszczeniu za pomocą rekrystalizacji z acetonu otrzymano z wydajnością 82% tytułowego związku o temperaturze topnienia 275°C.
Widmo 1H NMR (D2O, 67°C): 9,30 (s, 1H), 8,39 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,79 (m, 2H),4,96(m, 1H),4,37(m,2H),3,30(s,3H),2,64(m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,69(bs,3H), 1,33(m, 1H).
Przykład XXK.
A. Kwas 7-([1a, 5a,6a]-6-(N-metyl^)^^II-rz.-bi^^oksykarbonyloamino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-y^i^}· 1 -cy k lopropy lo-6-fuoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochmolmo-3-karboksylowy.
[ 1α,5α,6α]-6-(N-metylo)-III-rz.-butok(ykarborylkamino-3-azabicyklo[3.1.0]hyksar poddano reakcji z kwasem 1-cyklopropylo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochmolino-3-kaibok(ylowym stosując sposób przedstawiony w przykładzie XVIII(A). Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano z wydajnością 40% tytułowego związku o temperaturze topnienia 253-256°C.
Widmo 1H NMR (CDCls): 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,72 (bd, J = 9,2 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,05 (bs, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
B. Metarc(ulfomar kwasu 7-([1α, 5α , 6o]-6-(N-metylo)amino-3-azabicyklo[3.1.0]hek(-3-ylo)1-cyklopropylo-6-fuoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochmclmo-3-karbok.(ylowego.
Związek z etapu A poddano hydrolizie stosując postępowanie opisane w przykładzie XXV(B). Po rekrystalizacji otrzymanego produktu z mieszaniny izopropanolu i metanolu uzyskano z wydajnością 46% tytułowego związku o temperaturze topnienia 275°C.
Widmo 1H NMR (DMSO^): 8,75 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Przykład XXX.
A. Ester eterowy kwasu 7-([lα-5α,6α]-6-(N-metylo)-IIIl)z.-butoksykasboaylormίno-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yloC)6-fuoro-1-(2,4-dwufΊuorcfenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyro-3-karbkksylowygo.
[ 1α,5α,6α]-6-(N-metylo)-III-rz.-butok(ykaibkrylkamino-3-azabίcyklo[3.1.0]hyksar poddano reakcji z estrem etylowym kwasu 7-chloro-6-fuoro-1-(2,4-dwuflukrkferylo)-1,4-dwuwodkik-4-keto-1,8-naftyrydyro-3-karbkksylowygo stosując postępowanie opisane w przykładzie XXH(A). Po usunięciu rozpuszczalników, oczyszczeniu za pomocą rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego otrzymano z wydajnością 84% tytułowy związek w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 171-173°C.
Widmo 1H NMR (CDCI3): 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (vbm, 2H), 3,60 (vbm, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,86(bs,2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
166 381
B. ΜείΗηί^ιήΓοηίΗη kwank '7-it(cr,52[,6]r]-6-[(N-metylo)ammoi-3-aeabicyklo[3.1 .d[aeks-0-ylo}6-fluoro-1 -(2,4-douηudrdf3nyld)-1 A-dwuwoduro^-keto-1,8-naftyrydyno-3-kαrboksylowego.
Związek z etapu A Oydrdlizdwano stosując postępowanie z przykładu XXV(B). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i metanolu otrzymano z wydajnością 53% tytułowy związek w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (D2O,77°C): 9,35 (s, 1H), 8,35 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 4,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 2,90 (s, 2H).
Przykład XXXI.
A. Ester etylowy kwasu 7-{[1<],5α,6¢]]-6-[(III-rz.-butoksykarbonylo)ammo]-3-azabicyWld[3.1.0]heWs-3-y[o}-U-fluoro-1-(2,4-dwufluordf3nylo)-1,4-dwuwodord-4-Weto-1,8-naftyrydynd-akarboksylowego.
[1α,5<],6α]-6-(III-rz.-butoksykarbonyloamino-a-αzabicyklo[a.1.0]h3ksαn poddano reakcji z estrem etylowym kwasu 7-chldrd-6-fluoro-1-(dwuηuorofenylo)-l1,4-dwuwodoro·l4-keto-1,8-nαftyrydynd-a-WarboWsylow3gd stosując postępowanie opisane w przykładzie XXII(B). Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną suszend nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano z wydajnością 72% tytułowy związek w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 248°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,51 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (bm, 2H), 3,56 (bm, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,86 (bs, 2H), 1,36 (m, 12H).
B. Metandsulfonian kwasu 7-([1a,5a,6e]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo)-6-fluoro1-(2,4-dwuηuorofenylo)-1,4-dwuwodoro-4-W3td-1,8-nαftyrydynd-a-WαrbdWsylowego.
Związek z etapu A poddano hydrolizie stosując postępowanie opisane w przykładzie XXV(B). Uzyskany stały produkt ucierano z acetonem i otrzymano z wydajnością 77% tytułowy związek w postaci białego proszku o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (D2O/CHaCH-d6): 8,76 (s, H), 7,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,08 (bd, J = 7,5 Hz, 2H).
Przykład XXXII.
A. Ester etylowy kwasu 7-{[1α,5α,6β]-6-(III-rz.-butdWsykαrbdnyloαmmol-3-azαbicyklo[3.1 .0]0ι1^3-[1ο }-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
[ 1a, 5] 6/β]-6-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabicyWlo[3.1.0]03Wtan poddano reakcji z estrem etylowym kwasu 7-chloro-1-cyWloprdpylo-6ηuoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksyldW3gd, stosując postępowanie opisane w przykładzie XXII(A). Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie eluując 5% roztworem metanolu w chloroformie. Otrzymano z wydajnością 94% tytułowy związek o temperaturze topnienia 226-228°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCU): 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,36 (m, 12H), 1,16 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
B. Metanosulfonian kwasu 7-([1α,5<],6/3]-6-amino-a-azabicyWld[a.1.0]03Ws-a-ylo)-1-cykldprdpylo-6-fludrd-1,4-dwuwoddrd-4-Weto-1,8-naftyrydyno-3-karbdWsyloo3go.
Związek z etapu A poddano hydrolizie stosując postępowanie opisane w przykładzie XXV(B). Po utarciu z acetonem otrzymano z wydajnością 88% tytułowy związek w postaci białego proszku o temperaturze topnienia >275°C.
Widmo 1H NMR (D2O): 8,47 (s, 1H), 7,73 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,65 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
Przykład XXXIII.
A. Ester etylo [ety kwask watu ¢7-2/5,]α,6α]-6-(]Π-rz.-butoksykarbonyloammom2-m-tylo33-aela bicyklo[3.1.0] heks- 3-ylo}-1 -cyWldpropyld-6-fludrd-1A-dwuwodoro^-keto-1,8-naftyrydynd-aWarbdWtylooego.
166 381 [ 1<5,2/6,55,65]-6-IΠ-rz.-butoksykarbonyloamino-2-metylo-3-azabicyklo[-.1.0]htksaf poddano reakcji z estrem etylowym kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-ffuoro-1,4-dwuwodoro-4-ktro1,8-naftyrydyfo---karboksylowego, stosując postępowanie opisane w przykładzie XX(A). Otrzymano z wydajnością 65% tytułowy związek o temperaturze topnienia 206-209°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,47 (s, 1H), 8,05 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,71 (bs, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,47 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
B. Metanosulfonian kwasu 7-([lc-,2/6,5e-,6<5]-(6amino-2mety]o-3-a-z->icykloo3.1.0]heks-3-ylo)1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Związek z etapu A poddano hydrolizie stosując postępowanie opisane w przykładzie XXV(B). Po krystalizacji z acetonu otrzymano z wydajnością 76% tytułowy związek o temperaturze topnienia 289°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D^): 8,52 (s, 1H), 7,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,79 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,48 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Przykład XXXIV.
A. Ester etylowy kwasu 7-(1-III-rz.-butoksykarbony-oammo-3-azabicyk-o-4,1.0]hep--3-ylo)6-ffuoro-1-(2,4-dwufluoroftnylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-faftyrydyno-3-karboksylowtgo.
Roztwór 200 mg (0,94 milimola) 1-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabicyk-o[4.1.0]heptanu i 327 mg (0,85 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-ffuoro-1-(2,4-dwufluorofefylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nafryrydyno-3-karboksylowtgo w 12ml aceronirrylu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym elując 50% roztworem acetonu etylu w heksanie. Otrzymano 423 mg (0,758 milimola, 88%) tytułowego produktu w postaci białawego stałego produktu.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,83 (bs, 1H), 4,35 (q,J = 7Hz, 2H), 4,11 (bd, J= 13 Hz, 1H), 3,52 (bm, 2H), 3,09 (bm, 1H), 1,99 (bm, 1H), 1,58 (bm, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 0,78 (dd, J = 12 i 6 Hz, 1H), 0,42 (t, J = 4 Hz, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-ylo)-6-ffuoro-1-(2,4-dwufluorofenylo)-1,4-dwu wodo ro-4-ket o-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Roztwór 300 mg (0,54 milimola) związku z etapu A w 6 ml octanu etylu i 6 ml 3n kwasu solnego ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość skrystalizowano z mieszaniny metanolu i acetonitrylu. Otrzymano
155,5 mg (0,338 milimola, 62%) tytułowego związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia 192°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,86 (s, 1H), 8,16 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 13,8 i 8,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 13,8 i 9,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,64 (m, 1H).
Przykład XXXV.
A. Kwas 7-(1-III-rz.buroksykarbonyloamino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl(-)-1-cyklopropylo6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolino-3-karboksylowy.
Powtarzając postępowanie opisane w przykładzie XXXIV(A), 270 mg (1,27 milimoli) 1-IIIrz.-butoksykarbofyloammo-3-azabicyklo[4.1.0]htptafu poddano reakcji z 275,6 mg (1,03 milimoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7-dwufluoro-1,4-dwuwodoro-4-ketochinolif o-3-karboksylowtgo. Otrzymano 304,2 mg (0,666 milimola, 65%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,70 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,03 (bs, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,46 (m, 3H),3,19(bm, lH),2,24(bm, 1H), 1,93 (bm, 1H), 1,63 (bm, 1H), 1,43 (s,9H), 1,37 (m, 2H), 1J6 (bs, 2H), 0,94 (dd, J = 9,7 i 5,5 Hz, 1H), 0,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-amino-3-azabicyklo[4.1,0]hept-3-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluorol,4-dwuwodoro-4-kttochifolifo-3-karboksylowego.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(B), 237,2 mg (0,63 milimola) związku z etapu A przekształcono w reakcji z kwasem solnym w 152,4 mg (0,387 milimola, 62%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 235°C.
166 381
Przykład XXXVI.
A. Ester etylowy kwatu 7-(1-In-rz.-butoksykarbonyloamino-3-azabccyklo[4.1.0]hept-3-ylo)6-fluoro- 1 -(2,4zdwufluorofeaylo)-1,4-dwuwodooo-4zkwtochiaoliao-azkarkoksylowego.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(A), 270 mg (1,27 milimoli) 1-III-rz.-butoasykαrboayloamiao-a-azabicaalo[4.1.0]heptαnu poddano reakcji z 463,6 mg (1,27 milimoli) estru etylowego kwasu 6,7-dwufluoΓo-1-{2,4-dwuflorofenalo)-1,4-dwuwodoro-4-ketochiaolino-a-kαrboktylowego, otrzymano 333,3 mg (0,59 milimola, 47%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,24 (s, 1H), 7,92 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 7,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,09 (bm, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,38 (m, 13H), 0,84 (dd, J = 9 i 6 Hz, 1H), 0,71 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-(1-amiao-a-αznkicyklo[4.1.0]hept-a-ylo)-6-fluoro-1-(2,4zdwufluorofenylo)-1,4-dwuwodooo-4-aetochinoliao-3-aaoboksylowego.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(B), 333,3 mg (0,59 milimola) związku z etapu B w reakcji z kwasem solnym przekształcono w 128,3 mg (00,276 milimola, 47%) tytułowego produktu o temperaturze topnienia 223°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-d-): 8,84 (s, 1H), 7,98 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,3 i 3 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,10, (m1,1H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,14 (dd, J = 10,4 i 5,7 Hz, 1H), 0,71 (m, 1H).
Przykład XXXVII.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1ćI,5<I,6a]-5-ΠI-oz.-butoksyaaI·bonyloamino-3-azabCcyklo[4.1.0]hept-3-alo)-6-fluoro-1 -(2,4-dwufluorofwaylo)-1 ^-dwuwodoro^-keto-1,8-nnftyradyao-a-kαrkoksylowego.
Postępując zgodnie z metodą opisaną, stosując postępowanie opisane w przykładzie XXXIV(A), 122 mg (0,57 milimola) ([ 1<I,5α,6α]-5-IΠ-rz.-butoasyaarbonyloamino-a-azabicyalo[4.1.0]heptanu poddano reakcji z 218 mg (0,57 milimola) estru etylowego kwasu 7-chlooo-6-fluoro1 -(2,4-dwufluooofeaylo)z 1 ^dwuwodoro^keto-1,8-aαftyoadyao-3-aαrkoasyIo wego. Otrzymano 205 mg (0,367 milimola, 64%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 0,24 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1ćI,5a,6a]-5-amiao-3-azabicyklo[4.1.0]hept-a-ylo(-6-fluoro-1(2,4-dwufluooofwaylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftaradyao-3-a.αokoksalowego.
Powtarzając postępowania z przykładu XXXIV(B), 155 mg (0,27 milimola) związku z etapu A w reakcji z kwasem solnym przekształcono w 50,1 g (0,11 milimola, 40%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 200-210°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O): 8,83 (bs, 1H), 7,88 (bm, 1H), 7,60 (bm, 1H), 7,29 (bm, 2H), 3,9-3,6 (m, 5H), 1,38 (bm, 1H), 1,24 (bm, 1H), 0,92 (bm, 1H), 0,42 (bm, 1H).
Przykład XXXVIII.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1(I,5α,6α]-5-ΠI-ot.-kutoksykαobonylo-amino-a-nzakicyalo[4.1.0]hwpt-3-ylo)1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nαftyoadaao-a-karkoksylowego.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(A), 150 mg (0,7 milimola) [ 1a,5a,6a]-5-IIIot.-kutoasyaarkonylo-nmiao-a-azakicaklo[4.1.0]heptaau poddano reakcji z 217,3 mg (0,7 milimola) estru etylowego kwatu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dwuwodoro-4-aeto-1,8aaftaradaao-a-aαI·boksylowwgo. Otrzymano 230 mg (0,47 milimola, 67%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,55 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,81 (m, 1H), 0,34 (m, 1H).
B. Metαaosulfoniaa kwasu 7-([1c-,5a,6a]-5-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-ylo)-1-cyalopoopylo-6-fluoro-1,4-dwu wodor o-^ket o-1,8-aaftyradyno-3-aαrkoksylowego.
Powtarzając postępowanie opisane w przykładzie XXXIV(B), 220 mg (0,45 milimola) związku z etapu A przekształcano w reakcji z kwasem metanosulfonowym w 15 ml dioksanu i 15 ml wody w
166 381
158,3 mg (Ο ,333 milimola, 75%) tytyłowewo zwiwzku o te mmatutze topoiema 2606C.
Widmo 1H NMR (D2O): 8,58 (s, 1H), 7,72 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,33 (bm, 1H), 4,08-3,84 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (bs, 3H), 1,07 (bs, 3H), 0,60 (bs, 1H).
Przykład XXXIX.
A. Kwas 7-([1¢5,5¢5,6ć5]-5-III-rz.-botoksykurbynyloammo-3-azabicykly14.1.0]hopt-0-ylo)-1cyklyprypylo-6-fuoro-1,4-dwuwodoto-4-ketychinyliny-3-karboksylowy.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(A), 187,8 mg (0,88 milimola) [ 1α,5α,6α]-5ΠI-rz.-botoksyk7tbonyloammy-0-7Z7bicyklo[4.1.0]heptunu poddano reakcji z 210 mg (0,79 milimola) kwasu 1-cyklopropylo-6,7-dwufuoro-1,4-dwowydyry-4-ketochinolmy-3-kutbyktylywogo. Otrzymano 195 mg (0,425 milimola, 48%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 167°C.
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1<5,5α,6ć5]-5-aminy-0-uuubicykly[4.1.C]hept-0-ylo)-i-cyklopropylo-6-fToyry-1,4-dwu wodoro-4-ketochinolino-3-katboksyloweoo.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(B), 195 mg (0,43 milimola) związku z etapu A przekształcono w 113,4 mg (0,289 milimola), 67%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 210°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O): 8,53 (bs, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,00 (bs, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,68-3,40 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,73 (m, 1H).
Przykład XL.
A. Kwas 7-([ 1 α,5α,6α]-5-IΠ-rz.-buyoksyk7rbynylyamino-3-azabicykly14.1.0]hept-3-yIo)-1 cykIoprypylo-6,8-dwufuoro-1,4-dwuwodory-4-koyychinolino-3-karboksyIywy.
Powtarzając postępowania z przykładu XXXIV(A), 200 mg (0,94 milimola) [ 1a,5a,6a]-5-IIItz.-butoktykarbynyloammy-3-azabicyklo[4.1.0]hept7nu poddano reakcji z 313 mg (0,94 milimola) kwasu i-cykloptopylo-6,7,8-trójfuoro-i,4-dwuwodoro-4-keyochinohno-3-karbyktylywogo. Otrzymano 290 mg (0,61 milimola, 65%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,74 (s, 1H), 7,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 12,3 i 5,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,29 (m, 1H).
B. Motanysolfonian , kwasu 7-([1α,5α,6ć5]-5-7miny-0-az7bicykly[4.i.0]hept-0-yloy-1-cyklyptopyly--,8-dwufuory-1,4-dwuwodoty-4-kotochinyliny-0-karbyksylywooy.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(B), 290 mg (0,61 milimola) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem metanosulfonowym w 10 ml dioksanu i 10 ml wody. Otrzymano w 51,1 mg (0,11 milimola, 19%), tytułowego związku o temperaturze topnienia >250°C.
Widmo 1H NMR (D2O-NaOH): 8,50 (s, 1H), 7,66 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,45 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 3,30 (d,J=ll,6 Hz, 1H),3,22 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,46 (m, 1H), 0,22 (m, 1H).
Przykład XLI.
A. Kwas 7-([ 1 <5,5¢5,6¢5j-5-III-ru.-buyoksyk7rbynylyaminy-0-7zabicykly14.1.0]hept-3-yly)-5amino-1 -cyklyprypylo-6,8-dwufluory-1,4-dwowydoro-4-ketochinolino-0-karby ksylowy.
Powtarzając postępowania z przykładu XXXIV(A), 110 mg (0,52 milimola) [ h5,5a,6a]-5-IIItu.-butoktykαrbonyloαmino-3-azabicyklo[4.1.0]heptanu poddano w dwumetylosulfotlenku reakcji z 140mg (0,46 milimola) kwasu 5-amino-1-cyklypropylo-6,7,8-trójfluoro-1,4-dwuwodyro-4koto-3-kαtboksyloweoo. Otrzymano 220 mg (0,45 milimola, 98%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (DMSO-d^: 8,48 (s, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,61 (bd, J = 10 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,16 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,69 (m, 1H), 0,35 (m, 1H).
B. Chlorowodorek kwasu 7-([1α,5<5,6<5]-5-7mmy-3-az7bicykk)[4.1.0]hopt-3-ylyy-5-amino1-cykloptypyly-6,8-dwufuoro-1,4-dwuwodory-4-keyochinohny-3-karboksylywogy.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(B), 220 mg (0,45 milimola) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem solnym. Otrzymano 76,5 mg (0,18 milimola, 40%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >238°C.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,50 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,07 (m, 5H), 0,81 (m, 1H), 0,53 (m, 1H).
166 381
Przykład XLII.
A. Ester etylowy kwasu 7-([ 1 α,5α,6α]-5-III-rz.-butcksykarbonylo-amino-3-azabicyklo[4.1.0]Cept-3-ylc)-6-fluoIΌ- i -(2,4-dwuflucóofenylc)-1,4-dwuwodorc-4-ktto-1,8-naftyrydync-3-knrboksylowego.
Stosując postępowania z przykładu XXXIV(A), 212 mg (1,0 milimola) [ 1cr,5a,6a]-5-III-rz.butoksykarbonyloamino-3-zzabicyklo[4.1.0]Ceptanu poddano reakcji z 363,3 mg (0,95 milimola) estru etylowego kwasu 7-chloΓc-6-fluoΓO-1-(2,4-dwufluoroftnylo)-1,4-dwuwodorc-4-keto-1,8naftyóydync-3-karboksylowegc. Otrzymano 389 mg (0,70 milimola, 73%) tytułowego związku.
Widmo iH NMR (CDCh): 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H),3,80(m, 1H),3,45(m, 1H),3,30(m, 1H), 1/4ł(bs, 10H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,26 (m, 1H).
B. CClcrowodcótk kwasu 7-([1α,5α,6α]-5-aminc-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-ylo^--6·ffuoro-1(2,4-dwufluorcfenylo)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-naftyrydync-3-kzrbcktylowegc.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(B), 384,4 mg (0,68 milimola) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem solnym. Otrzymano 173,1 mg (0,377 milimoli, 55%) tytułowego związku o temperaturze topnienia >200°C.
Widmo iH NMR (CDCh): 8,85 (s, 1H), 7,95 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,96-3,73 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,56 (m, 1H).
Przykład XLIII.
A. Kwas 7-([1ff,55J,6α]-5-IΠ-rz.-butoksykzrbonylozminc-3-azzbiayklc[4.1.0]hept-3-ylo)-1ayklopócpylc-6-fluorc-1,4-dwuwodorc-4-ketochinc>lizo-3-kzrboksylowy.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(A), 133 mg (0,62 milimola) [ kz,5j8,6a]-5-III-rz.butcksykarbonyloamino-3-azabiayklo[4.1.0]Ctptanu poddano reakcji z 164 mg (0,62 milimola) kwasu 1-ayklcpócpylo-6,7-dwuffuorc-1,4-dwuwodorc-4-ketcchinolmc-3-karboksylcwegc. Otrzymano 99,6 mg (0,218 milimola, 35%) tytułowego związku.
Widmo iH NMR (CDCh): 8,72 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,82 (bd, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,13(m, 1H), 1,44(m, 13H), 1,15 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,62 (m, 1H).
B. ^^wodorek kwasu 7-([1cr, 5β, 6α]-5-nmizc-3-zzzbicyklo[4.1.0]hept-3-ylo)-1-ayklcpropylc6-fluoro-1,4-dwuwcdoro-4-ketocCmclino-3-karboksylowego.
Stosując postępowanie opisane w przykładzie XXXIV(B), 99 mg (0,21 milimola) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem solnym. Otrzymano w 32 mg (0,081 milimola, 38%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 252°C (z rozkładem).
Widmo iH NMR (DMSO-ds): 8,71 (s, 1H), 8,39 (bs, 2H), 7,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,62 (bs, 1H), 4,0-3,2 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,81 (m, 1H).
Przykład XLIV.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1α,6α,7ff]-7-IΠ-rz.-brtoktykarbonyloamino-3-zzabiaykk>[4.1.0]hept-3-ylo)-6-fluoiO-1 -(2,4-dwufluorcfenylc)-1 ^-dwuwodno^-keto-1,8-naftyrydyno-3-kaóboktylcwegc.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(A), 300 mg (1,41 milimoli) [ 1a,6a,7a]-7-III-rz.butoksykarbonylozminc-3-azabicyklo[4.1.0]heptnnu poddano reakcji z 535,3 mg (1,40 milimoli) estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-dwufluorolenylc)-1,4-dwuwodoro-4-keto-1,8zzftyrydyno-3-karbł>ksylowego. Otrzymano 780 mg (1,39 milimoli, 99%) tytułowego związku.
Widmo iH NMR (CDCh): 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J= 13 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,21 (m, 2H).
B. 1. Chlorowodorek kwasu 7-([1ff,6α,7α]-7-amino-3-zzabiayklc[4.1.0]htpt-3-ylo)-6-flucrc1 -(2,4-dwufluorofenylo)-l AdwuwodorcM-keto-l ^-naftyrydynoty-karboksylowego.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(B), 283 mg (0,51 milimola) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem solnym. Otrzymano i 50 mg (0,322 milimola, 63%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 204-°C.
166 381 37
Widmo 1H NMR (D2O): 8,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,81 (bd, J = 13,3 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,50 (bs, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (bm, 2H).
B. 2. Metαndsulfonian kwasu 7-([1α,6α,7α]-7-apino-a-azabicykld[4.1.0]0eptl3-yld)-6-ηuoro1 -(2,4-doufluordfenylo)-1,4-dwuwddord-4-k3to-1,8-nαftyrydynd-a-karboksylowego.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(B), 770 mg (1,37 milimoli) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem metanosulfonooym w 10 ml diotWanu i 10 ml wody. Otrzymano
249,5 mg (0,477 milimolai 33%) ty[u(owo30 zwiwzkk o temperatuuze todn-e3-a 219°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (D2O-NaOH): 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2Η),3,85-3,50(ρ,2Η),3,30(ρ, 1H),3,06(m, 1H),2,85(s, 1H), 1,95 (m,2H), 1,63 (m, 1H), 1,00(bs, 2H).
Przykład XLV.
A. Ester etylowy kwasu 7-([1α,6α,7α]-7-III-zz.-butoWsykarbdnyloammo-3-azabicyklo[7.1.0]03pt-3-yld)-1--^^^710-6-^0^ 1,7-dwuoodord-4-keto-1,8-naftyzydynd-3-Warboksyldoegd.
Stosując postępowanie z przykładu XXXIV(A), 325 mg (1,53 milimoli) [ 1α,6α,7α]-7-III-zz.butoWsyWαrbdnyloαpino-a-azabicyWlo[4.1.0]03etαnu poddano reakcji z 402 mg (1,29 pilimdli) estru etylowego kwasu 7-chloro-1-cyWlopropylo-6-ηuord-1,4-dwuwoddro-7-keto-1,8-naftyrydynd3-WarboWtyloo3go. Otrzymano 609 mg (1,25 pilipoli, 97%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCh): 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
B. C0ldZdOddorek kwasu 7-([1α, 6α , 7α]-7-amίno-3-azabicykld[4.1.0]hept-3-yld)-1-cyWlopzopylo-6-fluozd-1 ,4-dwuwodoro-4-keto-1,8-nαftyrydyno-3-karbdksyldwego.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXXIV(B), 585 mg (1,20 milimoli) związku z etapu A poddano reakcji z kwasem solnym. Otrzymano 265,7 mg (0,675 milipdla, 56%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 180°C (z rozkładem).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,02 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,8 i 5,2 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Wzór 5
Wzór 16 Wzór 17
Wzór 18
R7
Wzór 20 Wzór 21
Wzór 19
Wzór 24
Wzór 26
Wzór 25 R5 /<1
IN
Wzór 27
RN ^N^R4
Wzór 28
Wzór 31
R9
N^R4
Wzór 34 Wzór 35 Wzór 36
16<6381
Wzór 43
Wzór 44
>7
Wzór 46
Wzór 47
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych o wzorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji kwasowej soli addycyjnej, w którym to wzorze R? oznacza atom wodoru, dopuszczalny w farmacji kation lub grupę C1-6-alkilową, Y o ile jest niezależny oznacza grupę cyklopropylową lub o,p-dwufluorofenylową, W oznacza atom wodoru, A oznacza grupę CH, CF, CCl, COCH3 albo atom azotu, albo A oznacza atom węgla a razem z Y oraz z atomem węgla i atomem azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu lub podwójne wiązanie, i do którego może być podstawiona grupa metylowa R8 a R2 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to wzorach R3, R4, R5, r6, r7, r9 i R10 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę CH2NH2, CH3, CH2NHCH3 lub CH2NHC2Hs, a poza tym R3, r4, r5, r6, r7, r9 i r10 mogą oznaczać grupę NH2, NHCH3 i NHC2Hs, natomiast R25 oznacza atom wodoru, przy czym nie więcej niż dwa podstawniki R,R,R,R,R,RiR ,R są inne niż atom wodoru i gdy te dwa podstawniki mają inne znaczenie niż atomy wodoru, wówczas co najmniej jeden z nich oznacza grupę metylową, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym A, W i Y mają znaczenie podane uprzednio, R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach reakcji, poddaje się reakcji, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze r2h, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio i także może oznaczać N-ochronioną grupę NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2He lub CH2NHC2Hs, i ewentualnie poddaje się reakcji z kwasem, przy czym otrzymuje się dopuszczalną w farmacji addycyjną sól kwasową, albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z zasadą, przy czym otrzymuje się związek, w którym R1 oznacza dopuszczalny w farmacji kation.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 15, w którym A oznacza atom azotu lub grupę CH, albo A oznacza atom węgla i razem z Y i z atomem węgla i atomem azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy sześcioczłonowy pierścień o wzorze 4, a R\ W i X mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze R2 H, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, z tym, że jeden lub dwa podstawniki R3, R4, R5, r6, r7, r9 i rw w tych wzorach mają inne znaczenie niż atomy wodoru.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych o wzorze 1 lub ich dopuszczalnej w farmacji kwasowej soli addycyjnej, w którym to wzorze R1 oznacza atom wodoru, dopuszczalny w farmacji kation lub grupę C1-6-alkilową, Y o ile jest niezależny oznacza grupę cyklopropylową lub o,p-dwufluorofenylową, W oznacza atom wodoru, lub grupę aminową, A oznacza grupę CH, CF, CCl, COCH3 albo atom azotu, albo A oznacza atom węgla a razem z Y oraz z atomem węgla i atomem azotu, do których A i Y są przyłączone, tworzy pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, który może zawierać atom tlenu lub podwójne wiązanie, i do którego może być podstawiona grupa metylowa R8 a R2 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to wzorach R, R, R, R, R, R, R i R oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę CH3, CH 2NH2, CH2NHCH3 lub CH2NHC2Hs, a poza tym R5, R6, R7, R9 i
    Ri0 mogą oznaczać grupę NH 2, NHCH3 i NHC2H5, natomiast R25 oznaczać może atom wodoru, przy czym nie więcej niż trzy podstawniki R3, R4, r5, r6, r7, r9, Rio i r25 są inne niż atom wodoru i gdy te trzy podstawniki mają inne znaczenie niż atomy wodoru, wówczas co najmniej jeden z nich oznacza grupę metylową, z wyłączeniem przypadku, gdy W oznacza atom wodoru i nie więcej niż 3 4 5 © 7 9 10 25 ** dwa podstawniki R3, R4, R5, R6, R',R9, r- i R5= są inne niż atom wodoru i gdy te dwa podstawniki mają znaczenie inne niż atomy wodoru, wówczas co najmniej jeden z nich oznacza grupę metylową, znamienny tym, że związek o wzorze 15, w którym A, W i Y mają znaczenie podane uprzednio, R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową a X oznacza grupę odszczepialną w warunkach
    166 381 reakcji, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2H, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio i także może oznaczać N-ochronioną grupę NH2, CH2NH2, NHCH 3, CH2NHCH 3, NHC2H 5 lub CH 2NHC 2H 5, i ewentualnie poddaje się reakcji z kwasem, przy czym otrzymuje się dopuszczalną w farmacji addycyjną sól kwasową, albo, gdy R1 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z zasadą, przy czym otrzymuje się związek, w którym R1 oznacza dopuszczalny w farmacji kation.
PL90286484A 1989-08-16 1989-08-16 Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL PL166381B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/003489 WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1989-08-16 Azabicyclo quinolone carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286484A1 PL286484A1 (en) 1991-05-20
PL166381B1 true PL166381B1 (pl) 1995-05-31

Family

ID=22215165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286484A PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1989-08-16 Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0413455B1 (pl)
JP (2) JPH072734B2 (pl)
KR (1) KR930004844B1 (pl)
CN (1) CN1025192C (pl)
AT (1) ATE124040T1 (pl)
AU (1) AU623801B2 (pl)
BA (1) BA98299A (pl)
CA (2) CA2023217C (pl)
CY (1) CY1969A (pl)
CZ (1) CZ281127B6 (pl)
DD (1) DD298399A5 (pl)
DE (3) DE19875050I2 (pl)
DK (1) DK0413455T3 (pl)
EG (1) EG19251A (pl)
ES (1) ES2074131T4 (pl)
FI (2) FI108228B (pl)
GR (1) GR3017072T3 (pl)
HK (1) HK1000207A1 (pl)
HU (2) HU219403B (pl)
IE (1) IE66202B1 (pl)
IL (1) IL95331A (pl)
LU (2) LU90310I2 (pl)
NL (2) NL980032I2 (pl)
NO (1) NO300214B1 (pl)
NZ (1) NZ234920A (pl)
PL (1) PL166381B1 (pl)
PT (1) PT94998B (pl)
RU (1) RU2049777C1 (pl)
WO (1) WO1991002526A1 (pl)
ZA (1) ZA906450B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
WO1992022550A1 (en) * 1991-06-19 1992-12-23 Pfizer Inc. Azaspiro quinolone antibacterial agents
US5256791A (en) * 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US5591766A (en) * 1993-12-03 1997-01-07 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids
EP0812838B1 (en) * 1994-02-04 2002-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
ES2315432T3 (es) * 1995-02-02 2009-04-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos.
US6469023B1 (en) * 1995-02-07 2002-10-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic spiro-derivative
CA2223404C (en) * 1995-06-06 2001-01-16 Thomas A. Morris Novel crystal form of anhydrous 7-(¬1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.|-6-amino-3-azabicyclo¬3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt
PT833837E (pt) * 1995-06-15 2002-11-29 Pfizer Processo para a preparacao de derivados de acido azabiciclo-naftiridinocarboxilico compreendendo um dipeptideo
ES2188890T3 (es) * 1996-02-09 2003-07-01 Toyama Chemical Co Ltd Derivados del acido quinoleincarboxilico y sus sales.
AP788A (en) * 1996-08-26 1999-12-03 Pfizer Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
WO1998018783A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine tricycliques
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
DE19733439A1 (de) * 1997-08-02 1999-02-04 Bayer Ag Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften
ID24703A (id) 1997-09-15 2000-08-03 Procter & Gamble Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
EP1161956A4 (en) 1999-03-17 2005-03-16 Daiichi Seiyaku Co DRUG COMPOSITIONS
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
NZ525570A (en) 2000-12-14 2005-04-29 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
AU2002230891B2 (en) 2000-12-14 2005-04-07 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615634B1 (en) 2003-04-10 2007-05-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
WO2005026121A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1α, 5α, 6α)-6-AMINOMETHYL-3-BENZYL-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE
BRPI0709772B8 (pt) 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
US20210395222A1 (en) * 2018-10-05 2021-12-23 New York University Fused Bicyclic Heterocycles as Therapeutic Agents
CN112442084B (zh) * 2020-12-03 2022-09-09 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种抗菌药中间体的制备方法
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
US4973091A (en) * 1989-09-20 1990-11-27 Truth Incorporated Sliding patio door dual point latch and lock

Also Published As

Publication number Publication date
ATE124040T1 (de) 1995-07-15
CA2023217A1 (en) 1991-02-17
DE69020262D1 (de) 1995-07-27
FI103879B1 (fi) 1999-10-15
JPH07149758A (ja) 1995-06-13
WO1991002526A1 (en) 1991-03-07
DD298399A5 (de) 1992-02-20
LU90311I2 (fr) 1999-01-25
FI964520A0 (fi) 1996-11-11
HU211681A9 (en) 1995-12-28
PT94998B (pt) 1997-05-28
NL980032I2 (nl) 1999-05-03
GR3017072T3 (en) 1995-11-30
EG19251A (en) 1994-09-29
CA2127561C (en) 1998-07-28
EP0413455A3 (en) 1991-10-09
JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28
KR930004844B1 (ko) 1993-06-09
DK0413455T3 (da) 1995-08-14
DE19875050I2 (de) 2009-05-28
AU6104290A (en) 1991-02-21
BA98299A (bs) 2001-09-14
NO300214B1 (no) 1997-04-28
NZ234920A (en) 1992-06-25
ZA906450B (en) 1992-03-25
CA2023217C (en) 1996-12-10
HK1000207A1 (en) 1998-02-06
CZ402790A3 (en) 1996-04-17
CA2127561A1 (en) 1991-02-17
CN1025192C (zh) 1994-06-29
EP0413455B1 (en) 1995-06-21
JPH0386875A (ja) 1991-04-11
FI920632A0 (fi) 1992-02-14
FI108228B (fi) 2001-12-14
AU623801B2 (en) 1992-05-21
JPH072734B2 (ja) 1995-01-18
DE69020262T2 (de) 1995-10-26
EP0413455A2 (en) 1991-02-20
CZ281127B6 (cs) 1996-06-12
IL95331A0 (en) 1991-06-30
IE66202B1 (en) 1995-12-13
KR910004572A (ko) 1991-03-28
NO920599L (no) 1992-04-14
PL286484A1 (en) 1991-05-20
CN1049501A (zh) 1991-02-27
IL95331A (en) 1995-07-31
ES2074131T3 (es) 1995-09-01
LU90310I2 (fr) 1999-01-25
IE902950A1 (en) 1991-02-27
HU219403B (hu) 2001-04-28
CY1969A (en) 1997-09-05
NL980032I1 (nl) 1999-02-01
RU2049777C1 (ru) 1995-12-10
FI103879B (fi) 1999-10-15
PT94998A (pt) 1991-04-18
FI964520A (fi) 1996-11-11
NO920599D0 (no) 1992-02-14
NL980033I2 (nl) 1999-05-03
DE19875052I2 (de) 2009-05-28
NL980033I1 (nl) 1999-02-01
ES2074131T4 (es) 1996-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166381B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5164402A (en) Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
RU2171252C2 (ru) Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей
WO2010150281A2 (en) Novel azabicyclohexanes
EP0297858A2 (en) Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
JP2010524891A (ja) 抗菌剤としての三環系化合物
WO1993013101A1 (en) Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
US5266569A (en) Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
US5391763A (en) 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexanes which are intermediates for anti-bacterial azabicyclo quinolone carboxylic acids
US5407943A (en) Azaspiro quinolone antibacterial agents
JP2022528919A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤としての尿素誘導体
KR940010411B1 (ko) 아자비시클로 퀴놀론 카르복실산을 함유하는 제약 조성물
AU727457B2 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
JPH07278139A (ja) 新規なキノロンカルボン酸誘導体およびその製造法
JPH05213951A (ja) ピリドシンノリン化合物またはその塩及びこれを含有する抗菌剤
MXPA00002143A (es) Compuesto amino intermediario del acido piridonacarboxilico