CZ281127B6

CZ281127B6 - Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku, použití a meziprodukty pro přípravu uvedených látek

Info

Publication number: CZ281127B6
Application number: CS904027A
Authority: CZ
Inventors: Katherine Elizabeth Brighty
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1996-06-12
Also published as: HK1000207A1; FI920632A0; EP0413455B1; EP0413455A2; LU90311I2; JPH07149758A; FI964520L; DE19875050I2; NL980033I2; ZA906450B; CN1025192C; PT94998A; KR930004844B1; DE19875052I2; ES2074131T4; HU211681A9; HU219403B; IL95331A0; ATE124040T1; FI108228B

Abstract

Azabicyklochinolokarboxylová kyselina obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená vodík, farmaceuticky přijatelný kation nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkyl, Y nezávisle na ostatních částech znamená ethyl, t-butyl, vinyl, cyklopropyl, fluorethylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu nebo o, p-difluorfenylovou skupinu, W znamená vodík, fluor, chlor, brom, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxyskupinu, aminovou skupinu nebo amonomethylovou skupinu, přičemž a a R.sup.2.n. mají řadu významů specifikovaných v popisu. Tyto sloučeniny projevují antibakteriální účinek, přičemž do rozsahu řešení náleží rovněž i použití těchto sloučenin k uvedenému účelu a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží i řada různých meziproduktů, kterých je možno použít pro přípravu uvedených sloučenin. ŕ

Description

Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku, použití a meziprodukty pro přípravu uvedených látek

Oblast techniky

Vynález se týká azabicyklochinolonkarboxylových kyselin a jejích derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiva k léčení bakteriálních infekcí a meziproduktů, které se používají při přípravě uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

V patentu Spojených států amerických č. 4 571 396 se popisují diazabicyklosubstituované naftyridinkarboxylové, chinolinkarboxylové a benzoxazinkarboxylové kyseliny, které projevují antibakteriální účinek. V evropském patentu č. EP 215650 se popisují diazabicyklosubstituované sloučeniny, které také projevují antibakteriální účinek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká azabicyklochinolonkarboxylových kyselin a jejích derivátů obecného vzorce I:

ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Y nezávisle na ostatních částech znamená ethylovou skupinu, t-butylovou skupinu, vinylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu,

2-fluorethylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu nebo o,p-difluorfenylovou skupinu,

W znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu nebo aminomethylovou skupinu,

A znamená CH, CF, CC1, COCH₃, C-CH₃, C-CN nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a dalším uhlíkovým atomem a dusíkovým atomem, ke kterým jsou A a Y navázány, tvoří

-1CZ 281127 B6 pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík nebo dvojnou vazbu s popřípadě připojeným substituentem R⁸, který představuje methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, a

R² znamená zbytky

ve kterých:

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ znamenají každý nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ nebo ch₂nhc₂h₅, a R⁵, R⁶, R⁷ a R⁹ mohou také nezávisle znamenat NH₂, NHCH₃nebo NHC₂H₅, s tou podmínkou, že maximálně tři symboly R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ mají jiný význam než vodík a v případě, že tři tyto substituenty nejsou atom vodíku, potom přinejmenším jeden z těchto substituentů znamená methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a prekurzory těchto sloučenin obecného vzorce I, které mají volné aminoskupiny.

Podle uvedeného vynálezu jsou výhodné takové azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny nebo jejich deriváty obecného vzorce I, ve kterém R¹ a W znamenají každý atom vodíku, a dále ve kterém A znamená CH nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a s atomem uhlíku a dusíku, ke kterým jsou A a Y připojeny, tvoří šestičlenný kruh vzorce:

Z těchto sloučenin jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých A znamená dusík.

Dále jsou podle vynálezu výhodné takové azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny nebo jejich deriváty obecného vzorce I, ve

-2CZ 281127 B6 kterých jeden nebo dva substituenty R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R mají jiný význam než vodík a z této skupiny takové sloučeniny ve kterých jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ nebo R¹⁰ znamená skupinu CH₂NH₂ nebo CH₂NHCH₃, a popřípadě další ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu; nebo jeden ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁹ znamená skupinu NH₂ nebo NHCH₃ a popřípadě další ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁹ nebo jeden ze substituentů R³, R⁴ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu, a dále takové sloučeniny ve kterých R⁶, R⁷nebo R⁹ znamená aminoskupinu a popřípadě jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ nebo R²⁵ znamená methylovou skupinu, a také takové sloučeniny, ve kterých R⁷ znamená amino skupinu a popřípadě jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ nebo

R²⁵ znamená methylovou skupinu.

V alternativním provedení se vynález týká azabicyklochinolonkarboxylových kyselin a jejích derivátů obecného vzorce I, ve kterém:

W znamená atom vodíku,

R¹ představuje atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

2-fluorethylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu nebo ο,ρ-difluorfenylovou skupinu,

A znamená CH, CF, CC1, COCH₃, C-CH₃, C-CN nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a dalším uhlíkovým atomem a dusíkovým atomem, ke kterým jsou A a Y navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík Q nebo dvojnou vazbu s popřípadě připojeným substituentem R°, který představuje methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, a

R²	znamená	zbytky
			R³			R⁴
	R\		I		R\ % _r \	' --
R⁷-			N---	nebo	R⁷----
	7		Y
	R’		_RIO		R’^Z	R³

-3CZ 281127 B6 ve kterých:

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a R¹⁰ znamenají každý nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu CH₉NH₉, CH^NHCH·, nebo ch₂nhc₂h₅, a R⁵, R⁶, R⁷ a R⁹ mohou také nezávisle znamenat NH₂, NHCH-, nebo NHC₂H₅, s tou podmínkou, že maximálně dva symboly R³, R⁴, R⁵, R⁶,

R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají jiný význam než vodík.

Z této skupiny jsou výhodné stejné sloučeniny, jako byly uvedeny u první skupiny látek, viz shora.

Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některou z uvedených azabicyklochinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I nebo jejich derivátů.

V rámci uvedeného vynálezu je také použití uvedených azabicyklochinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I nebo jejích derivátů pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží meziprodukty používané při postupu přípravy shora uvedených azabicyklochinolonkarboxylových kyselin a jejich derivátů, přičemž těmito meziprodukty j sou:

- sloučenina obecného vzorce Via:

(Via) ve kterém:

Y¹ znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, a

R¹³ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹², kde

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina,

-4CZ 281127 B6 s tou podmínkou, že v případě, že Y¹ znamená atom vodíku, potom R¹³ znamená methylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹²definovanou shora,

- sloučenina obecného vzorce Vila:

(Vila) ve kterém znamená:

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu, a

R¹⁴ znamená hydroxymethylovou skupinu, skupinu α^ΝΚ¹³^¹²nebo NR¹³-R¹² kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

- sloučenina obecného vzorce Vlila:

(Vlila) ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, vou skupinu, a benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonyloR¹⁵ znamená karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, CH₂NR¹³-R¹² nebo NR¹¹R¹² kde R³·¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

-5CZ 281127 B6

- sloučenina obecného vzorce IXa:

(IXa) ve kterém znamená:

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu a

R¹⁶ znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹², a

R¹⁷ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

- sloučenina obecného vzorce Xa:

(Xa) ve kterém znamená:

-6CZ 281127 B6 η _Λ

Y atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R¹⁸ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹², a

Q

R znamena methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo skupinu ίΠϊ¹^¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová fenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová sulfonylová skupina nebo benzylová skupina,

- sloučenina obecného vzorce Xla:

skupina, o-nitroskupina, p-toluen-

(Xla) ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R¹⁶ znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu nebo skupinu CH₂NR^X1R¹², a

R²⁰ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo skupinu NrHr¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitro

-7CZ 281127 B6 fenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina,

- sloučenina obecného vzorce Xlla:

(Xlla) ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R²¹ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydróxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo NR¹³-R¹², a

R²² znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu CHjNrUr³“² nebo skupinu 101¹¼¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

- sloučenina obecného vzorce XlIIa:

ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

-8CZ 281127 B6

R²³ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, methoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo NR^i:lR¹², a

R²⁴ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo skupinu 101¹¼¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

- sloučenina obecného vzorce XlVa:

(XlVa) ve kterém znamená:

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu,

R¹⁶ znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu nebo skupinu 0^101¹¼¹² a

R¹⁷ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO nebo skupinu ch₂nr^1;lr¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina.

Další meziprodukty pro přípravu sloučenin podle uvedeného vynálezu budou zřejmé z následujícicho popisu, zejména z části popisu, ve které jsou uváděny možné použitelné výchozí látky.

9CZ 281127 B6

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y znamená cyklopropylovou skupinu nebo ο,ρ-difluorfenylovou skupinu a W znamená atom vodíku. Dále jsou podle uvedeného vynálezu výhodné sloučeniny, ve kterých R¹ znamená atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný kation, jako například kation sodný nebo draselný, a dále hydráty těchto sloučenin. Dalšími výhodnými deriváty jsou p-toluensulfonát, methansulfonát a hydrochlorid sloučenin obecného vzorce I.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou následující látky:

kyselina 7-(l-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-([1α, 2B, 5a, 6a]-6-amino-2-methyl-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-([la, 6a, 7a]-7-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-([la, 6a, 7a]-7-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-([1α, 5a, 6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-(l-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylová, kyselina 7-([1α, 5a, 6a]-6-[(N-methyl)amino]-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro—4—oxo—1,8-naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-([1α, 5a, 6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, hydrát kyseliny 7-([1α, 5a, 6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, hydrochlorid nebo methansulfonát kyseliny 7-([1α, 5a, 6a]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, kyselina 7-([1α, 5a, 6B]-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová, a

Λ

-10CZ 281127 B6 kyselina 7-([1α, 5α, 6a]-6-aminomethyl-3-azabicyklo[3.1.O]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterých R³, R⁴, R⁵,

R⁷, R¹⁰ a R²⁵ jsou odlišné od atomu vodíku, mohou být tyto substituenty navázány na libovolnou ze dvou sterických konfigurací vzhledem k cyklopropylové skupině v R². Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží také jak racemické směsi, tak optické isomery všech těchto konfigurací.

Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží prekurzory sloučenin obecného vzorce I, které mají volnou aminokyselinovou skupinu. Těmito prekurzory se míní aminokyselinové zbytky nebo polypeptidový řetězec obsahující dva nebo více aminokyselinových zbytků, které jsou kovalentně vázány peptidovými vazbami. Mezi tyto použitelné aminokyselinové zbytky je možno zařadit všech 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které se obvykle označují symboly představující zkratku sestávající ze třech písmen, jako jsou například 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, β-alanin, gama-aminomáselriá kyselina, citrullin, homocystein, homoserin, ornithin a methioninsulfon. Mezi výhodné aminokyselinové zbytky patří takové, které mají nepolární skupinu, jako Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe, nebo bazickou polární skupinu, například Lys.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, jak již bylo uvedeno obsahují vhodnou nosičovou látku nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I v množství projevujícím antibakteriální účinek.

Tyto prostředky je možno použít k léčení hostitele, například zvířete nebo člověka, který je postižen bakteriální infekcí, přičemž se tomuto hostiteli podá antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.

Termínem alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který je použit v popisu uvedeného vynálezu v souvislosti s významem R¹, se míní nasycený jednovazný alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terc.butylová skupina a podobné.

V případě, že A znamená atom uhlíku a tvoří se substituentem Y a se sousedními atomy uhlíku a dusíku, na které jsou A a Y napojeny, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, potom je možno sloučeniny obecného vzorce I vyjádřit následujícím obecným vzorcem:

-11CZ 281127 B6

CO₂R1 ve kterém:

Z znamená skupinu CH₂, atom kyslíku nebo kovalentní vazbu,

D znamená skupinu CH₂, CHCH₃ nebo C=CH₂, přičemž v případě, že Z znamená kovalentní vazbu, může D znamenat také skupinu CH=CH.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II:

CO₂Ri (II) ve kterém:

R¹, A, W a Y mají stejný význam jako je uvedeno u obecného vzorce I, a

X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom fluoru, chloru, bromu, nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce:

r²h ve kterém R² má stejný význam jako u obecného vzorce I s tím rozdílem, že ve významu R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ jsou zahrnuty N-chráněné skupiny NH₂, CH₂CH₂, NHCH₃, CH₂NHCH₃, NHC₂H₅a ch₂nhc₂h₅.

Chrániči skupiny dusíku jsou z dosavadního stavu techniky běžné známy. Jako příklad těchto vhodných chránících skupin dusíku je možno uvést acylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-12CZ 281127 B6 alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, O-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfinylová skupina, p-toluensulfonylová skupina a benzylová skupina. Tuto chránící skupinu dusíku je možno odstranit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky, jako je například hydrogenace nebo hydrolýza.

Tuto reakcí je možno provést v rozpouštědle nebo je možno ji provést bez použití rozpouštědla. Toto rozpouštědlo musí být inertní za použitých reakčních podmínek. Vhodným rozpouštědlem je acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfοχιά, dimethylformamid, pyridin, voda nebo směsi těchto látek.

Reakce podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 20 ’C do 150 *C.

Tuto reakci je možno ve výhodném provedení provádět v přítomnosti látky vážící kyselinu, jako je například anorganická nebo organická bazická sloučenina, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo uhličitan kovu alkalické zeminy, nebo terciární amin, jako například triethylamin, pyridin nebo pikolin.

V případě, že R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno konverzi na odpovídající kyselinu provést za acidických nebo bazických podmínek, kterých se běžně používá k provedení hydrolýzy esterů karboxylových kyselin, a při teplotě v rozmezí od asi 20 “C do asi 150 ’C.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II představují běžně známé látky, které jsou popisovány například v patentech Spojených států amerických č. 4 571 396 a 4 775 668. Tyto výchozí látky obecného vzorce R²H mohou mít následující obecné vzorce III a IV:

(III) (IV) kde

R³ až R⁷, R⁹ a R¹⁰ mají význam, uvedený ve vzorci II, R²⁵ má význam, uvedený ve vzorci I.

-13CZ 281127 B6

Specifickými příklady těchto následující sloučeniny:

výchozích látek mohou být

(V) (VI)

(VIII)

(IX)

(X)

-14CZ 281127 B6

XIII

XVI

XVII

XIX

XVIII

XX

XXII

XXI

-15CZ 281127 B6

XXXVI

XXVI

XXVII

XXXVII

XXXVIII

XXXIX

-16CZ 281127 B6

XLIX

XLVII

-17CZ 281127 B6

LV LVI

LVIII LIX

LX

LXIII

LXVI

LXV

LXVIII

-18CZ 281127 B6

(LXX) (XXXI) kde R³ až R⁷, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ mají shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku.

I

Příprava sloučenin obecných vzorců I až LXXI bude dále popsána v odstavcích, které jsou číslovány stejně jako obecné vzorce těchto látek.

3-azabicyklo[3.1.0]hexan (V)

Tuto látku je možno připravit způsobem, který byl popsán D.

A. Woodem a dalšími v evropském patentovém spisu č. 10 799, výchozí látkou je kyselina cyklopropandikarboxylová.

2-R³-substituované 3-azabicyklo[3.1.0]hexany (VI)

2-kyan-3-azabicyklo[3.1.0]hexan je možno získat způsobem, který byl popsán D. A. Woodem a dalšími v EP 10 799. V případě, že se chrání dusíkový atom v kruhu, například benzylovou skupinou, získá se 3-benzyl-2-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexan. Redukcí nitrilu působením lithiumaluminimhydridu se získá sloučenina obecného vzorce VI, v němž R³ znamená skupinu CH₂NH₂ a na dusíkovém atomu v poloze 3 je vázána benzylová skupina. Tato sloučenina a všechny dále popsané azabicyklo/3.1.0/hexylové systémy, substituované na aminoskupině mohou být s výhodou chráněny například alkoxykarbonylovou skupinou, jako terč.butoxykarbonylovou skupinou nebo zbytkem karboxylové kyseliny, například formylovým nebo acetylovým zbytkem, s následnou debenzylací pomocí hydrogenace za vzniku chráněného 2-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu. Po navázání tohoto debenzylovaného diaminu na chinolonové nebo naftyridinové jádro reakcí se sloučeninou obecného vzorce II je možno ochrannou skupinu na aminoskupině, například terc.butoxykarbonyl nebo acetyl opět odstranit v kyselém prostředí.

Λ

Je také možno postupovat tak, že se diamin-2-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan formyluje nebo acetyluje tak, že se zahřeje s ethylmravenčanem na teplotu varu pod zpětným chladičem způsobem podle publikace Moffat a další, J. Org. Chem., 27, 4058, (1962), nebo se zahřeje s acetylchloridem. Vzniklé amidy je potom možno redukovat na odpovídající aminy působením lithiumaluminiumhydridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, v němž

-19CZ 281127 B6

R³ znamená skupinu CH₂NHCH₃ nebo CH₂NHC₂H₅. Tuto sloučeninu je možno chránit, stejně jako v případě svrchu uvedeného diamin-2-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan a přeměnit ji na

2-/(N-acetyl)aminomethyl/- nebo 2-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-benzyl-3-azabixyklo/3.1.O/hexan s následnou debenzylací a navázáním na chinolový nebo naftyridinový kruh reakcí se sloučeninou obecného vzorce II.

V případě, že R³ znamená methylovou skupinu, je možno hydrolyzovat shora uvedený 3-benzyl-2-kyano-3-azabicyklo/3.1.O/hexan za alkalických podmínek nebo v kyselém prostředí na odpovídající karboxylovou kyselinu a potom redukovat působením lithiumaluminiumhydridu na alkohol-3-benzyl-2-hydroxy-methyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan. Při tvorbě tosylátu, který se opět provádí redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá 2-methyl-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan, který je možno debenzylovat svrchu uvedeným způsobem.

l-R⁶-substituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany /VII)

Tyto sloučeniny je možno připravit z nitril-3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu, příprava těchto látek již byla popsána v publikaci Achini a Oppolzer, Tetrahedron Letters, 1975, 369. Nitril je také možno syntetizovat z odpovídajícího 3-/(benzyl)^-(2,3-dihydroxypropyl)amino/propannitrilu bismesylací vytvořením dvojnásobného kruhu uzavřením kruhu působením hexamethyldisilazidu sodíku. Přeměna nitrilové funkce ve 3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu na skupinu CH₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ nebo CH₂NHC₂H₅ může být prováděna stejné jako shora při výrobě sloučenin obecného vzorce VI.

Hydrolýzu 3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu na kysekyselinu 3-benzyl-3-azabicyklo-/3.1.O/hexan-l-karboxylovou je možno provádět v alkalickém prostředí. Při následné reakci s difenylfosforylazidem v terč.butanolu podle publikace Ninomiya a další, Tetrahedron, 1974, 30, 2151 se získá chráněný amin-3-benzyl-l-terc-butoxyamino-3-azabicyklo/3.1.O/hexan. Debenzylací stejně jako shora se získá amin, který je možno navázat na chinolonový nebo naftyridinový kruh reakcí se sloučeninou obecného vzorce

II. Odstraněním terc.butoxykarbonylové skupiny v kyselém prostředí se potom získá výsledný produkt, který obsahuje aminoskupinu v poloze 1 na 3-azabicyklo/3.1.0/hexanovém postranním řetězci.

Po odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny z chráněného aminu je možno získaný l-amino-3-benzyl-3-azabicyklo-/3.1.O/hexan podrobit acetylaci nebo formylaci a potom redukci působením lithiumaluminiumhydridu jako shora za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R⁶ znamená skupinu NHCH₃ nebo NHC₂H₅· Tuto sloučeninu je možno dále zpracovávat stejně jako při výrobě sloučeniny vzorce VI za vzniku výsledného produktu, v němž se nachází methylaminová nebo ethylaminová skupina na uhlíkovém atomu v poloze 1 na 3-azabicyklo/3.1.0/hexanovém postranním řetězci.

Je také možno postupovat tak, že se 3-benzyl-l-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.O/hexan podrobí N-alkylaci působe-20CZ 281127 B6 ním hydridu sodíku a methyljodidu nebo ethyljodidu. Výsledná dvojnásobně chráněná N-alkylovaná sloučenina potom může být podrobena debenzylaci a dále zpracovávána stejně jako při výrobě sloučeniny vzorce VI.

6-R⁷-substituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (VIII)

Ethyldiazoacetát se přidá k N-benzylmaleimidu, čímž se získá pyrazolin, který tepelným rozkladem dává vznik ethylesteru kyseliny 3-benzyl-3-azabicyklo-/3.1.0/hexan-2,4-dion-6-karboxylové. Redukcí působením lithiumaluminiumhydridu se získá 3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan. Swernovou oxidací a potom tvorbou oximu a redukcí působením lithiumaluminiumhydridu se získá primární amin, který je možno chránit nebo dále zpracovávat shora uvedeným způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R⁷ znamená CH₂NHCH₃ nebo CH₂NHCH₂CH₃·

Je také možno postupovat tak, že se 3-benzyl-6-hydroxy-methyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan zpracovává stejně jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku 6-methylovaného derivátu. Aby bylo možno připravit sloučeninu s aminoskupinou v poloze 6, odstraní se hydrogenolyticky benzylová skupina z 3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexanu a potom se zavede benzyloxykarbonylová skupina. Jonesovou oxidací v tomto stupni se získá kyselina 3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylová. Curtiusovým přeskupením stejné jako při výrobě sloučenin vzorce VII se při použití difenylfosforylazidu získá 3-benzyloxykarbonyl-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/-hexan, který se převede na analog s primární aminoskupinou nebo je možno odstranit ochrannou skupinu a potom tuto látku dále zpracovávat stejně jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII za vzniku sloučenin obecného vzorce VIII, v němž R⁷ znamená NHCH₃ nebo NHC₂H₅.

Tyto látky je možno získat také tak, že se na N-benzyloxykarbonyl-3-pyrolin působí ethyldiazoacetátem při použití acetátu rhodia jako katalyzátoru za vzniku ethylesteru kyseliny 3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové. Potom se alkalickou hydrolýzou, například působením hydroxidu sodného v methanolu získá odpovídající karboxylová kyselina, kterou je možno dále zpracovávat shora uvedeným způsobem. Je také možno postupovat tak, že se hydrogenolýzou odstraní benzyloxykarbonylová skupina a atom dusíku se chrání zavedením benzylové skupiny, například působením benzylbromidu. Po následující redukci působením lithiumaluminiumhydridu se potom získá 3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo-/3.1.O/hexan, který je možno dále zpracovávat shora uvedeným způsobem.

1,2-R⁶,R³-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (IX)

Uvedené sloučeniny je možno získat modifikací Oppolzerova postupu, který byl uvede při výrobě sloučenin obecného vzorce

VII. V případě 2-methylsubstituovaných sloučenin se jako výchozí látka užije 3-benzylaminobutannitril. V případě všech dalších substituentů v poloze 2 se postupuje tak, že se 3-(benzylamino)-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/butannitril, který je možno získat z beta-kyanalaninu redukcí karboxylové skupiny s následnou

-21CZ 281127 B6 ochranou alkoholové skupiny a N-debenzylací, uvede do reakce s glycidolem za vzniku 3-/(benzyl)-(2,3-dihydroxypropyl)amino/-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/butannitrilu. Tosylace primárního alkoholu je následována uzávěrem kruhu, který se vyvolá působením báze, čímž se získá 3-/(benzyl)-(2,3-epoxypropyl)amino/-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/butannitril. Působením hexamethyldisilazidu sodného se potom získá l-benzyl-4-hydroxymethyl-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy/methyl-3-pyrrolidinkarbonitril. Druhá tosylace může být také následována uzavřením kruhu působením báze za vzniku 3-azabicyklo/3.1.0/hexanu obecného vzorce IX, v němž substituentem v poloze 2 je tetrahydropyranyloxymethyl, substituentem v poloze 1 je kyanoskupina a dusíkový atom ve 3-azaskupině nese zbytek benzenu. Nitrilová funkce této sloučeniny může být převedena na jakýkoliv jiný substituent ve významu R⁶ stejně jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII.

Při zavádění substituentu R³ na uhlíkovém atomu v poloze 2 je možno výsledný substituent R⁶ na. uhlíkovém atomu v poloze 1, který obsahuje aminoskupinu, chránit ve formě odpovídajícího acetamidu. Následným odstraněním tetrahydropyranové THP ochranné skupiny působením kyseliny se získá primární alkohol, který je možno podrobit Swernově oxidaci. Reduktivní aminací získaného aldehydu působením octanu amonného, methylaminu nebo ethylaminu se potom získají odpovídající aminy obecného vzorce IX, v němž R⁶ znamená methyl nebo skupiny CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHC2H, NH2, NHCH3 nebo NHC2H5 a R³ znamená skupiny CH2NH₂, CH₂NHCH₃ nebo CH₂NHC₂H₅. Výslednou aminoskupinu v poloze 2 je možno chránit shora uvedeným způsobem při použití terč.butoxykarbonylové skupiny. Odstraněním benzylové skupiny hydrogenací se získá volný sekundární amin, který je možno vázat na chinolonový nebo naftyridinový kruh, s následným odstraněním acetamidové skupiny a terč.butoxykarbonylové skupiny působením kyseliny.

2,6-R³,R⁷-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (X)

Tyto sloučeniny je možno připravit z 3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu. Sloučenina se chrání ve formě THP-etheru, následnou debenzylací se získá 6-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan. Potom je možno zavést do polohy 2 kyanoskupinu Woodovou metodou stejně jako při výrobě sloučenin obecného vzorce VI. Znovuzavedením benzylové skupiny se získá 3-benzyl-2-kyano-6-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan. Kyanoskupinu je možno převést na požadované substituenty v poloze 2 způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VI. V tomto stupni je možno po ochraně primárního nebo sekundárního aminu ve formě acetamidu odstranit tetrahydropyranovou ochrannou skupinu působením kyseliny a potom zpracovat získaný primární alkohol na požadovaný substituent způsobem, který byl popsán při výrobě sloučeniny vzorce VIII.

V případě, že substituentem v poloze 6 je methylová skupina, připraví se tetrahydropyranylether před zavedením kyanoskupiny do polohy 2. V případě, že substituentem v poloze 2 je methylová skupina, je možno také postupovat tak, že se N-benzyloxykarbonyl-2-methyl-3-pyrolin zpracuje cyklopropanací, katalyzovanou rhodi

-22CZ 281127 B6 umacetátem podle publikace Takano, Heterocycles, 1989, 29, 1861, v níž se výchozí látka získává z 4-hydroxy-l-pentenu. Cyklopropanace se provádí působením ethyldiazoacetátu. Esterovou skupinu je potom možno zpracovat na požadovaný substituent v poloze 6 způsobem, který byl uveden při výrobě sloučenin vzorce VIII.

1,4-R⁹,R³-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (XI)

Tyto sloučeniny je možno připravit z methylakrylátu s methylesteru kyseliny 3-benzylamino-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/propanolem. Tyto reakční složky se zahřívají v methanolu, čímž vznikne adiční produkt, který je možno cyklizovat působením hexamethyldisilazidu sodíku na methyl-ester kyseliny l-benzyl-4-oxo-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-pyrrolidinkarboxylové. Redukce a odstranění benzylové skupiny se provádí působením Raneyova niklu. Zavedení benzyloxykarbonylové skupiny je potom následováno mesylací sekundárního alkoholu a dehydrací, která se provádí působením diazabicyklononanu, čímž se získá methylester kyseliny l-benzyloxykarbonyl-2,5-dihydro-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-lH-pyrrol-3-karboxylové. Cyklopropanací působením dijodmethanu a směsí zinku a stříbra způsobem podle publikace Denis a další, Synthesis, 1972, 549 se získá bicyklo/3.1.O/hexylový systém obecného vzorce XI, v němž substituentem v poloze 1 je skupina CO₂CH₃, substituentem v poloze 4 je tetrahydropyranyloxymethyl a dusíkový atom v poloze 3 je chráněn ve formě benzyloxykarbonylové skupiny. Tento ester je možno redukovat na odpovídající alkohol, v němž substituentem v poloze 1 je hydroxymethyl působením hydroborátu lithia. Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou při použití 10% paladia na aktivním uhlí potom může být následováno benzylací působením benzylbromidu za vzniku sloučeniny vzorce XI, v němž substituentem v poloze 1 je hydroxymethyl, substituentem v poloze 4 je tetrahydropyranyloxymethyl a atom dusíku v poloze 3 je chráněn benzylovou skupinou. Je také možno postupovat tak, že se produkt cyklopropanace, získaný shora uvedeným způsobem hydrolyžuje působením hydroxidu sodného na odpovídající kyselinu, v níž substituentem v poloze 1 je karboxyl. Tyto dvě sloučeniny je možno dále zpracovávat stejným způsobem jako při výrobě sloučenin vzorce VIII za získání požadovaného substituentu R⁹ v poloze 1. Po ochraně tohoto substituentu je možno získat substituent R³ v poloze 4 z alkoholu, chráněného tetrahydropyranylovou skupinou stejně jako při výrobě sloučeniny vzorce IX. Benzyloxykarbonylovou skupinu v poloze 3 je potom možno odstranit hydrogenací.

V případě, že požadovaným substituentem v poloze 4 je methyl, je možno provést svrchu uvedené postupy tak, že se jako výchozí látka užije methylester kyseliny 2-benzylaminopropanové.

1,6-R⁶,R⁷-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (XII)

Tyto sloučeniny je možno získat z terč.butylakrylátu a methylesteru N-benzylglycinu. Terc.butylester kyseliny l-benzyloxykarbonyl-2 , 5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxylové se potom syntetizuje způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XI. Cyklopropanací s ethyldiazoacetátem působením hexakarbonylmolybdenu se potom získá bicyklický systém obecného vzorce XII, v němž substituentem

-23CZ 281127 B6 v poloze 1 je terč.butyloxykarbonyl, substituentem v poloze 6 je ethyloxykarbonyl a atom dusíku v poloze 3 je substituován benzyloxykarbonylovou skupinou. Selektivní hydrolýza terč.butylesteru působením kyseliny trifluoroctové může být následována redukcí uvolněné karboxylové kyseliny při použití diboranu a ochranou získaného primárního alkoholu ve formě jeho tetrahydropyranyletheru. Karbethoxyskupina v poloze 6 potom může být převedena na požadovaný substituent v poloze 6, jak bylo shora popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce XI. V případě substituentu v poloze 6 se benzyloxykarbonyl jako ochranná skupina na atomu dusíku nahradí benzylovou skupinou stejné jako při výrobě sloučenin vzorce IX. Po zavedení ochranné skupiny na jakýkoliv primární nebo sekundární amin je možno tetrahydropyranylovou skupinu odstranit působením kyseliny a primární alkohol je možno zpracovat na požadovaný substituent v poloze 1 postupy, uvedenými při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII.

V případě, že substituentem v poloze 1 je methyl, je možno N-benzyloxykarbonyl-3-methyl-3-pyrrolin, který je možno získat z N-chráněného 3-methyl-3-pyrrolinu, jehož výroba byla popsána v publikaci Gajda, Liebigs Ann. Chem., 1986, 992 podrobit cyklopropanaci při použití ethyldiazoacetátu a octanu rhodia jako katalyzátoru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII, v němž substituentem v poloze 1 je methyl, substituentem v poloze 3 je benzyloxykarbonyl a substituentem v poloze 6 je ethoxykarbonyl. Esterová funkce se potom zpracovává shora uvedeným způsobem.

l,5-R⁶,R⁹-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (XIII)

Výchozí látkou pro tyto sloučeniny je l-benzyl-4-hydroxy-methyl-3-pyrrolidinkarbonitril. Výroba této sloučeniny byla popsána v publikaci Achini a Oppolzer, Tetrahedron Letters, 1975, 369. Po navázání ochranné skupiny na primární alkohol s následnou hydrolýzou nitrilu a esterifikací působením diazomethanu se získá methylester kyseliny l-benzyl-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-pyrrolidinkarboxylové. Benzylovou skupinu je možno odstranit hydrogenací a nahradit benzyloxykarbonylovou skupinou. Zavedení thiofenové skupiny je potom možno provést deprotonací působením hydridu sodíku a reakcí odvozeného enolátu s S-fenylbenzenthiosulfonátem, čímž se získá methylester kyseliny 1-benzyloxykarbonyl-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-thiofenyl-3-pyrrolidin karboxylové. Oxidací atomu síry peroxidem vodíku s následným tepelným rozkladem získaného substituovaného sulfoxidu se získá methylester kyseliny alken-l-benzyloxykarbonyl-2,5-dihydro-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-lH-pyrrol-3-karboxylové. Cyklopropanací působením diodmethanu se získá bicyklický systém obecného vzorce XIII, v němž substituentem v poloze 1 je methoxykarbonyl, substituentem v poloze 5 je tetrahydropyranyloxymethyl a 3-azaskupina je substituována benzyloxykarbonylovým zbytkem, tuto látku je možno dále zpracovávat stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XII za získání celé škály disubstituovaných sloučenin.

V případě, že substituentem v poloze 1 je methyl, nahradí se benzyloxykarbonylová skupina benzylovou skupinou před přeměnou tetrahydropyranoxymethylové skupiny na methylovou skupinu, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce XI.

-24CZ 281127 B6

2,4-R³,R¹⁰-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (XIV)

Tyto sloučeniny je možno získat z 3-benzyl-2-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexanu tak, že se primární alkoholová skupina chrání ve formě tetrahydropyranyletheru, potom se provádí debenzylace, zavedení kyanoskupiny do polohy 4 a přeměna na požadované substituenty v polohách 2 a 4 způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce X.

3-azabicyklo/4.1.0/heptan (XV)

Reakcí l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu s diazomethanem a jodidem zinečnatým způsobem podle publikace Attia, Ind. J. Chem., 16B, 98 (1978) se získá 3-benzyl-3-azabicyklo/4.1.O/heptan. Hydrogenolytickým odstraněním benzylové skupiny se získá 3-azabicyklo/4.1.O/heptan.

6-R⁹-substituované 3-azabixyklo/4.1.O/heptany (XVI)

Reakcí 3-benzylamino-l,2-dihydroxypropanu se 4-brombutannitrilem se získá 4-/(benzyl)-(2,3-dihydroxypropyl)amino/butannitril. Tato látka se zpracovává stejně jako při výrobě sloučeniny vzorce VII, čímž se získá 3-benzyl-6-kyano-3-azabicyklo/4.1.0/heptan. Nitrilovou skupinu této sloučeniny je možno převést na požadované substituenty R⁹ v poloze 6 tak, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin vzorce VII.

Je také možno postupovat tak, že se methyl-l-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboxylát redukuje působením diisobutylaluminiumhydridu za vzniku l-benzyloxykarbonyl-4-hydroxymethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu. Cyklopropanací při použití amalgamu samaria a jodchlormethanu se získá 3-benzyloxykarbonyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo-/4.1.O/heptan. Hydroxymethylovou skupinu je možno převést na požadované substituenty způsoby, které byly popsány při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII.

5-R⁵-substituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XVII)

Tyto sloučeniny je možno připravit z 3-azabicyklo/4.1.0/heptan-4-onu, popsaného v US patentovém spisu č. 4 262 124. Reakcí s hydridem sodíku a benzylbromidem se získá 3-benzyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-4-on, který je možno podrobit působení silné báze, například lithiumhexamethyldisilazidu a potom uvést do reakce s formaldehydem. Následnou ochranou získaného primárního alkoholu ve formě tetrahydropyranetheru se získá 3-benzyl-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-4-on. Redukcí lithiumaluminiumhydridem se potom získá bicyklický systém obecného vzorce XVII, v němž substituentem v poloze 5 je hydroxymethylová skupina, chráněná tetrahydropyranylovou skupinou. Tento substituent je možno po odstranění skupiny THP působením kyseliny převést na požadovaný substituent R⁵ v poloze 5 při použití postupů, které byly popsány při výrobě sloučeniny vzorce VIII.

V případě, že R⁵ znamená aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, je také možno postupovat tak, že se vychází z l-benzyloxykarbonyl-5-hydroxy-l,2,5,6-tetrahydropyridinu. Cyklo

-25CZ 281127 B6 propanace se vyvolá působením samaria Stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XVI, potom je možno nahradit benzyloxykarbonylovou skupinu benzylovou skupinou stejně jako při výrobě sloučenin vzorce VIII, působení benzylbromidu je možno nahradit působením benzaldehydu a kyanhydroborátu sodného, získá se 3-benzyl-5-hydroxy-3-azabicyklo/4.1.0/heptan. Swernovou oxidací se získá odpovídající keton a následným působením hydroxylaminhydrochloridu a a potom lithiumaluminiumhydridu na získaný oxim se získá 3-benzyl-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptan. Potom může následovat ochrana primární aminoskupiny ve formě terc.butoxykarbonylového derivátu. Konečně je možno zavést N-methylovou nebo N-ethylovou skupinu způsobem popsaným při výrobě sloučenin obecného vzorce VII.

4-R³-substituované 3-azabicyklo/4.1.0/heptany (XVIII)

Tyto sloučeniny je možno získat z 2-hydroxymethylpyridinu tak, že se primární alkoholová frakce chrání ve formě tetrahydropyranyletheru s následnou reakcí s benzyljodidem a redukcí působením borohydridu sodíku způsobem podle publikace Sashida a Tsuchiya, Chem. Pharm. Bull., 32, 4600 (1984), za získání 1-benzyl-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrir dinu. Potom se provádí cyklopropanace působením diazomethanu a jodidu zinečnatého tak, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce XV, čímž se získá 3-benzyl-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan. Po odstranění tetrahydropyranylové skupiny působením kyseliny je možno zavést požadovaný substituent R³ v poloze 4 postupy, které byly popsány při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII.

2-R⁴-substituované 3-azabicyklo/4.1.0/heptany (XIX)

Sloučeniny tohoto typu je možno připravit z bicyklo/3.1.0/hexan-3-onu deprotonací působením silné báze, například lithiumhexamethyldisilazidu s následnou reakcí získaného enolátu s formaldehydem, výsledný primární alkohol se chrání ve formě tetrahydropyranyletheru, čímž se získá 2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methylbicyklo/3.1.0/hexan-3-on. Bekmannovým přeskupením této sloučeniny přes odpovídající oximtosylát je možno získat

2- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-4-on. Reakcí s hydridem sodíku a benzylbromidem s následnou redukcí lithiumaluminiumhydridem potom vede ke vzniku 3-benzyl-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/methyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu. Chráněná hydroxymethylová skupina v poloze 2 může být převedena na požadovaný substituent v poloze 2 způsoby, které byly popsány při výrobě sloučeniny obecného vzorce IX.

1-R⁶-substituované 3-azabicyklo/4.1.0/heptany (XX)

Tyto sloučeniny je možno připravit z methyl-l-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu při použití postupů, popsaných při výrobě sloučenin vzorce XVI za vzniku

3- benzyloxykarbonyl-l-hydroxymethyl-3-azabicyklo/P4.1.0/heptanu. Postup, užitý při výrobě sloučenin vzorce VIII je možno užít k přeměně hydroxymethylové skupiny na jiný požadovaný substituent. V tomto případě a také v jiných případech, při nichž se užije Curtiusova přeskupeni je možno získat dobré výsledky zejména

-26CZ 281127 B6 v případě modifikované Curtiusovy reakce, která byla popsána v publikaci Overman, Org. Synth. Coll., sv. VI, 95.

7-R⁷-substituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXI)

Tyto sloučeniny je možno připravit z l-benzyl-5,6-dihydro-2-(1H)-pyridinonu reakcí s ethyldiazoacetátem při použití hexakarbonylmolybdenu jako katalyzátoru, čímž se získá ethylester kyseliny 3-benzyl-2-oxo-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové, který je možno redukovat působením lithiumaluminiumhydridu za vzniku 3-benzyl-7-hydroxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu. Při použití postupů, popsaných při výrobě sloučenin vzorce VIII se potom získají požadované substituenty R⁷ v poloze 7.

Je také možno postupovat tak, že se 1-benzyloxykarbonyl-l,2,-

5.6- tetrahydropyridin uvede do reakce s ethyldiazoacetátem za přítomnosti rhodiumacetátu jako katalyzátoru, čímž se získá ethyl-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylát. Hydrolýzou esteru hydroxidem sodným se potom získá odpovídající karboxylová kyselina, kterou je možno zpracovat způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VIII na deriváty, které obsahuj· i aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu.

2.7- R⁴,R⁷-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXIII)

Tyto sloučeniny jsou odvozeny od l-methyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu, který je možno připravit z 2—(hydroxymethyl)pyridinu způsobem, popsaným při výrobě sloučenin XVIII. Na l-methyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin se působí alfa-chlorethylmravenčanem a potom methanolem, čímž se odstraní methylová skupina v poloze '1. Potom se působí na sekundární amin benzylchlormravenčanem, čímž vznikne l-benzyloxykarbonyl-2-tetrahydropyranyl-oxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanací této sloučeniny působením ethyldiazoacetátu za přítomnosti rhodiumacetátu jako katalyzátoru se potom získá ethyl-3-benzyloxykarbonyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové. Tento karboxylát je možno převést na sloučeninu s požadovanými substituenty při použití postupů, které byly popsány při výrobě sloučenin vzorce XI.

2,6-R⁴,R⁹-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXIV)

Tyto sloučeniny je možno získat z methyl-l-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboxylátu. Deprotonace působením silné báze, například lithiumdiisopropylamidu nebo lithiumhexamethyldisilazidu může být následována reakcí s formaldehydem, výsledný primární alkohol se chrání ve formě tetrahydropyranylového derivátu, čímž se získá methyl-l-benzyloxykarbonyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboxylát. Tato sloučenina se zpracovává postupy, které byly uvedeny při výrobě sloučenin vzorce XVI, čímž se získá 3-benzyloxykarbonyl-6-hydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan, který je možno převést na požadované disubstituované deriváty při použití způsobů, které byly popsány při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII a XI.

-27CZ 281127 B6 l,7-R⁶,R⁷-disubstituované 3-azabicyklo/4.í.O/heptany (XXVII)

Methyl-l-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylát je možno redukovat působením diisobutylaluminiumhydridu a výsledný primární alkohol se potom chrání ve formě tetrahydropyranylového derivátu. Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu za přítomnosti rhodiumacetátu se potom získá ethylester kyseliny

3-benzyloxykarbonyl-l-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo-/4.1.0/heptan-7-karboxylové. Tato sloučenina se zpracovává obdobným způsobem jako při výrobě sloučenin vzorce XII, čímž se dosáhne požadované substituce.

Je také možno postupovat tak, že se terc.butyl-l-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylát podrobí cyklopropanaci při použití ethyldiazoacetátu a hexakarbonylmolybdenu jako katalyzátoru, čímž se získá kyselina l-terc.butyl-7-ethyl-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo-/4.1.0/heptan-l,7-dikarboxylová. Použitím postupů, popsaných při výrobě sloučenin obecného vzorce XII je potom možno syntetizovat požadované disubstituované deriváty.

l,6-R⁶,R⁹-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXVIII)

Adicí benzylaminu na l-tetrahydropyranyloxy-3-buten-2-on s následnou Wittigovou olefinací vzniklého ketonu působením methyltrifenylfosfoniumbromidu a báze, se získá 4-benzylamino-2-methylen-l-(tetrahydropyranyloxy)butan. Po tvorbě amidu s monoethylmalonátem při použití karbonyldiimidazolu jako kondenzačního činidla se získá dikarbonylová sloučenina, na kterou se působí k přenosu diazoskupiny p-toluensulfonylazidem nebo p-karboxyfenylsulfonylazidem za současného působení terč.butoxidu draselného nebo hydridu draslíku. Je také možno užít postup, popsaný v publikaci Koskinen, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 652. Na výslednou diazosloučeninu se působí rhodiumacetátem v benzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem podle publikace Kametani, Chem. Pharm. Bull., 1985, 61, čímž se získá ethylester kyseliny

3-benzyl-2-oxo-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-l-karboxylové. Redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá sloučenina obecného vzorce XXVIII, v němž substituentem v poloze 1 je hydroxymethyl a substituentem v poloze 6 je tetrahydropyranyloxymethyl. Tuto látku je možno dále zpracovávat za získání požadovaného postranního řetězce postupy, které byly popsány při výrobě sloučenin obecného vzorce XI a VIII.

1,5-R⁶,R⁵-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXIX)

2-ethenyl-l,3-propandiol je možno připravit podle publikace Meyer, Syn. Commun., 1986, 261. Ochrana ve formě tetrahydropyra- nylového derivátu může být následována mesylací zbývajícího primárního alkoholu a následným působením benzylaminu za vzniku 4-(benzylamino)-3-tetrahydropyranyloxymethyl-l-butenu. Tvorbou amidu působením monoethylmalonátu, přenosem diazoskupiny a cyklizací obdobně jako při výrobě sloučenin vzorce XXVIII je potom možno získat ethylester kyseliny 3-benzyl-2-oxo-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-l-karboxylové. Po redukci lithiumaluminiumhydridem se získá 3-benzyl-l-hydroxymethyl-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan, který je možno převést na sloučeninu s požadovanými substituenty při pou-28CZ 281127 B6 žití postupů, popsaných při výrobě sloučenin obecného vzorce XI a VIII.

5,7-R^R,R⁷-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXXII)

Cykloadice-5-tetrahydropyranyloxy-l,3-pentadienu s benzylesterem kyseliny methylenkarbaminové poskytuje 1-benzyloxykarbonyl-3-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu a rhodiumacetátu je potom možno získat ethylester kyseliny 3-benzyloxykarbonyl-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové. Přeměnu na požadované disubstituované deriváty je možno provést stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XII.

5.6- R⁵,R⁹-disubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (XXXIV)

Adicí allylaminu na ethyl 4-chloracetoacetát s následnou ochranou výsledného sekundárního aminu ve formě benzyloxykarbonylového derivátu se získá kyselina ethyl-N-allyl-N-benzyloxykarbonyl-4-amino-3-oxabutanové. Přenosem diazoskupiny a cyklizací působením rhodia postupem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII je potom možno získat ethyl-3-benzyloxykarbonyl-5-oxo-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-6-karboxylát. Olefinací působením (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu a báze s následnou hydrolýzou v mírně kyselém prostředí je potom možno získat ethyl-3-benzyloxykarbonyl-5-karboxaldehyd-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-6-karboxylát. Oxidaci aldehydu na karboxylovou kyselinu je možno uskutečnit chlorečnanem sodným nebo tetra-n-butylamoniumpermanganátem. Výslednou sloučeninu obecného vzorce XXXIV, v němž R⁵ znamená karboxylovou kyselinu a R⁹ ethylester, je možno převést na požadované disubstituované deriváty při použití postupů, popsaných při výrobě sloučenin vzorce XII.

6.6- R⁷,R²⁵-disubstituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (XXXVII)

Tyto sloučeniny jsou odvozeny od kyseliny methyl-terc.butyl-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6,6-dikarboxylové, kterou je možno získat cyklopropanací l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolinu při použití způsobu podle publikace Ohishi, Synthesis, 1980, 690 nebo Peace a Wulfman, Synthesis, 1973, 137.

Terč.butylesterovou skupinu je možno odstranit krátkým působením kyseliny trifluoroctové. Uvolněná karboxylová kyselina potom může být převedena na aminoderivát způsobem podle publikace Baldwin, J. Chem. Soc., Chem., Commun., 1988, 775. Výslednou sloučeninu vzorce XXXVII, v němž substituentem v poloze 3 je benzyloxykarbonyl a substituenty v poloze 6 jsou aminoskupina a methoxykarbonyl, je potom možno chránit ve formě terč.butoxykarbonylového derivátu. Je možno provést alkylaci aminu stejně jako při výrobě sloučenin vzorce VII, za vzniku N-methyl- a N-ethylových derivátů. Redukcí esterové skupiny hydroborátem lithia se získá primární alkohol, který je možno dále zpracovávat na aminomethylové deriváty způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce IX.

V případě, že alespoň jedním ze substituentů v poloze 6 je methyl, redukuje se karboxylová kyselina, která je výsledkem odstranění ochranné skupiny terc.butylesteru působením diboranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVII, v němž substituentem

-29CZ 281127 B6 v poloze 3 je benzyloxykarbonyl a substituenty v poloze 6 jsou hydroxymethyl a methoxykarbonyl. Potom se benzyloxykarbonylová skupina nahradí benzylovou skupinou stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XI, potom se provede tosylace alkoholu. Redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá sloučenina obecného vzorce XXXVII, v němž substituentem v poloze 3 je benzyl a substituenty v poloze 6 jsou methyl a hydroxymethyl. Hydroxymethylovou skupinu je možno převést na požadované substituenty způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VIII.

Je také možno postupovat tak, že se při výrobě sloučenin, v nichž alespoň jeden ze substituentů v poloze 6 je methyl, užije způsobu podle publikace Loozen, J. Org. Chem., 1976, 2965. Je například možno l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolin uvést do reakce s dibromkarbenem za vzniku 3-benzyloxykarbonyl-6,6-dibrom-3-azabicyklo/3.1.O/hexanu. Jeden z atomu bromu se nahradí methylovou skupinou při použití n-butyllithia a methyljodidu. Ve výsledné sloučenině se opět nahradí halogen kovem při použití butyllithia při nízké teplotě a potom se anion uvede do styku s formaldehydem, čímž se získá 3-benzyl-6-hydroxymethyl-6-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan.

Počáteční dimer dibromcyklopropanu je možno získat také při použití fenyl(tribrommethyl)médi. Hydroxymethylovou skupinu je možno převést na požadované substituenty způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VIII.

Aby bylo možno získat sloučeniny, v nichž oba' substituenty v poloze 6 jsou aminomethylové deriváty, odtraní se znovu ochranné skupiny z kyseliny methyl-terc.butyl-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6,6-dikarboxylové působením kyseliny trifluoroctové. Uvolněná karboxylová kyselina se kondenzuje s amoniakem, methylaminem nebo ethylaminem při použití aktivačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu za vzniku odpovídajícího amidu. Methylester se potom hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu v kyselém nebo zásaditém prostředí a další amid se vytvoří obdobným způsobem. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXXVII, v němž oba substituenty v poloze 6 jsou amidy, popřípadě substituované methylovou nebo ethylovou skupinou se potom převede z N-benzyloxykarbonylového derivátu na N-benzylový derivát, tak jak bylo popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce XI. Následující redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá sloučenina, která obsahuje v poloze 6 dvě aminomethylové skupiny, popřípadě substituované methylovou nebo ethylovou skupinou. Ochranou ve formě di-terc.butoxykarbonylového derivátu a odstranění benzylové skupiny hydrogenolýzou se získá sloučenina ve formě, vhodné pro vazbu se sloučeninou obecného vzorce II.

1,2,6-R⁶,R³,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (XXXVIII)

A. R⁷ znamená methylovou skupinu

Tyto látky je možno odvodit od l-benzylamino-2-butenu, který je možno získat reakcí benzylaminu s l-brom-2-butenem. Tvorba amidu s monoethylmalonátem, přenos diazoskupiny a cyklizace při použití rhodiumacetátu může být prováděna stejně jako při výrobě sloučenin obecného vzorce XXVIII za vzniku ethylesteru kyseliny

-30CZ 281127 B6

3-benzyl-6-methyl-2-oxo-3-azabicyklo/3.1.O/hexan-l-karboxylové. Redukcí působením hydroborátu lithia s ochranou výsledné hydroxymethylové skupiny ve formě tetrahydropyranyletheru se získá sloučenina vzorce XXXVIII, kde R³ znamená dvojnou vazbu, směřující k atomu kyslíku, R⁶ znamená tetrahydropyranyloxymethylovou skupinu a R⁷ namená methylovou skupinu. V případě, že se na tuto látku působí methyllithiem a potom kyanhydroborátem sodným způsobem podle publikace Shibagaki, Heterocycl^s, 1986, 432, získá se

3-benzyl-2,6-dimethyl-l-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan, v němž je možno substituent v poloze 1 dále zpracovávat způsobem, uvedeným při výrobě sloučeniny vzorce X za vzniku sloučenin obecného vzorce XXXVIII, v němž R³ a R⁷ jsou methylové zbytky.

Je také možno postupovat tak, že se amidová funkce v

1-tetrahydropyranyloxymethylovém derivátu redukuje na karbinolamin působením bis(2-methoxyethoxyJaluminiumhydridu (Red-Al) při teplotě -78 *C. Po methylaci alkoholové funkce působením methyljodidu je možno na sloučeninu působit trimethylsilylkyanidem za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, v němž R³ znamená kyanoskupinu, R⁶ znamená tetrahydropyranyloxymethyl a R⁷ znamená methyl. V tomto stupni je možno kyanoskupinu převádět na požadovaný substituent způsobem, uvedeným při výrobě sloučenin obecného vzorce VI. Substituent v poloze 1 je možno převést z tetrahydropyranyloxymethylové skupiny způsobem, který byl popsán při výrobě sloučenin obecného vzorce IX nebo X.

B. R⁶ je methylová skupina

Reakcí 3-methyl-l,4-pentadienu s méně než jedním ekvivalentem oxidu osmičelého se získá dion, který je možno chránit ochrannou skupinou na primárním alkoholu za vzniku 2-hydroxy-3-methyl-l-tetrahydropyranyloxy-4-pentenu. V případě, že se tato sloučenina dále zpracovává způsobem, popsaným v publikaci Takano, Heterocycles, 1989, 1861, získá se l-benzyloxykarbonyl-3-methyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-3-pyrrolin.

Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu a rhodiumacetátu jako katalyzátoru se získá sloučenina obecného vzorce XXXVIII v němž R³ znamená tetrahydropyranyloxymethyl, R⁶ znamená methyl a R⁷ znamená ethoxykarbonyl. Hydrolýzou ethylesteru v alkalickém prostředí se získá v poloze 6 karboxylová skupina. Tuto skupinu je možno převést na amin nebo alkylovaný amin při použití postupu, které byly popsány při výrobě sloučenin vzorce VIII. Je také možno postupovat tak, že se benzyloxykarbonylová skupina nahradí benzylovou skupinou stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XI. Potom je možno esterovou skupinu převést na (alkyl)aminomethylovou skupinu jako při výrobě sloučenin vzorce VIII. Po ochraně jakékoliv aminoskupiny v poloze 6 je možno převést tetrahydropyranyl oxymethylovou skupinu na požadovaný substituent při použití postupů, užitých při výrobě sloučenin vzorce IX nebo X.

-31CZ 281127 B6

V případě, že substituentem v poloze 1 i v poloze 6 je methyl/ j® možno postupovat stejným způsobem, jako výchozí látka se užije l-benzyloxykarbonyl-2,3-dimethyl-3-pyrrolin.

C. R³ znamená methyl

V tomto případě se jako výchozí látka užívá terc.butylester kyseliny l-benzyloxykarbonyl-2-methyl-3-pyrrolin-3-karboxylové, který je možno získat způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XII, místo terč.butylakrylátu se užije terč.butylkrotonát. Cyklopropanací shora uvedeným způsobem při použití ethyldiazoacetátu se získají sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, v němž R³znamená methyl, R⁶ znamená terč.butoxykarbonyl a R⁷ znamená ethoxykarbonyl. Kyselinu trifluoroctovou je možno užít k hydrolýze terč.butylesteru. Curtiusovou přeměnou při použití difenylfosforylazidu v terč.butanolu se potom získá aminoskupina v poloze 1, která je chráněna a je možno ji alkylovat jako při výrobě sloučenin obecného vzorce VIII. Karboxylovou skupinu v poloze 1 je také možno redukovat diboranem za získání hydroxymethylové skupiny, kterou je možno dále zpracovávat způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VIII nebo IX. Ethylester v poloze 6 se potom hydrolyzuje za alkalických podmínek a výsledná kyselina se podrobí obdobnému Curtiusovu seskupení a dalšímu zpracování nebo se redukuje na hydroxymethylovou skupinu působením hydroborátu lithného. Hydroxymethylovou skupinu je potom možno převést na požadovaný substituent způsobem, který byl popsán při výrobě sloučenin vzorce IX.

1,6,6-R⁶ ,R⁷ ,R^2í5-trisubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (XLI)

A. R⁶ znamená methyl

Tyto sloučeniny je možno připravit z l-benzyloxykarbonyl-3-methyl-3-pyrrolinu cyklopropanací působením terc.butylmethylmalonátu nebo jeho diazoderivátu, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin vzorce XXXVII. Výsledná kyselina terc.butylmethyl-3-benzyloxykarbonyl-l-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6,6-dikarboxylová může být dále substituována způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXXVII.

B. R⁷ znamená methyl

Sloučeniny tohoto typu je možno odvodit od 1-benzyloxykarbonyl-3-tetrahydropyranyloxymethyl-3-pyrrolinu. Tuto výchozí látku je možno připravit z l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinonu deprotonací působením silné báze, například lithiumhexamethyldisilazidu s následnou reakcí s formaldehydem. Volný alkohol se chrání ve formě tetrahydropyranylového derivátu a keton se redukuje působením hydroborátu sodného. Dehydrací výsledného alkoholu působením oxychloridu fosforečného v pyridinu je možno získat odpovídající výchozí látku.

Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu a rhodiumacetátu jako katalyzátoru se získá ethylester kyseliny 3-benzyloxykarbonyl-l-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové, který je možno methylovat v poloze 6 deprotonací působením silné báze, například hydridu draslíku nebo lithiumhexamethyl . -32CZ 281127 B6 disilazidu a reakcí derivátu enolátu s methyljodidem. Ester je potom možno hydrolyzovat při použití hydroxidu sodného v methanolu a výsledná karboxylová kyselina může být substituována podle potřeby při použití postupů, uvedených při výrobě sloučenin vzorce XI nebo XXXVIII c).

Je také možno postupovat tak, že se výchozí pyrrolin podrobí cyklopropanaci stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XXXVII za získání kyseliny terc.butylmethyl-3-benzyloxykarbonyl-l-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6,6-dikarboxylové. Tuto látku je možno zpracovávat stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XXXVII za vzniku 3-benzyloxykarbonyl-6-hydroxymethyl-6-methyl-l-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu. Požadované substituenty je možno zavést způsobem, který byl popsán při výrobě sloučenin obecného vzorce I.

1.5.6- R⁶,R⁹,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo/3.1.O/hexany (XLII)

A. R⁷ znamená methyl l-brom-2-tetrahydropyranyloxymethyl-2-buten je možno uvést do reakce s benzylaminem a výsledný sekundární amin se potom kondenzuje s monomethylesterem kyseliny malonové, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin vzorce XXVIII. Přenos diazoskupiny a intramolekulární cyklopropanace se provádí stejně jako při výrobě sloučenin vzorce XXVIII, čímž se získá kyselina ethyl-3-benzyl-6-methyl-2-oxo-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-l-karboxylová. Redukcí lithiumaluminiumhydridem se získá sloučenina vzorce XLII, v němž substituentem v poloze 1 je hydroxymethyl, substituentem v poloze 5 je tetrahydropyranyloxymethyl a substituentem v poloze 6 je methyl. Tuto sloučeninu je možno zpracovat za získání požadovaného postranního řetězce využitím postupů, popsaných při výrobě sloučenin vzorce XI a VIII.

B. R⁶ znamená methyl

Tyto sloučeniny je možno odvodit od l-chlor-2-methyl-4-tetrahydropyranyloxy-2-butenu, jehož příprava byla popsána v publikaci Schmid, Helv. Chim. Acta, 1982, 684. Tato látka se zpracovává stejným způsobem jako v odstavci A, čímž se získá 3-benzyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan. Tuto látku je také možno převést na sloučeninu s požadovaným postranním řetězcem při využití postupů, které byly popsány při výrobě sloučenin vzorců XI a VIII.

2.4.6- R³,R¹⁰,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo/3.1.0/hexany (XLV)

A. R⁷ znamená methyl

Aby bylo možno připravit sloučeniny tohoto typu, převede se

3-benzyl-6-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan, jehož příprava byla uvedena při výrobě sloučenin vzorce VIII na 3-benzyl-2-kyano-6-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce X. Následná hydrolýza nitrilu v kyselém nebo zásaditém prostředí může být následována redukcí lithiumaluminiumhydridem a ochranou primární alkoholové skupiny ve formě tetrahydropyranylového derivátu. Další substituenty je možno zavést

-33CZ 281127 B6 způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XIV, čímž se získá příslušně substituovaná výsledná sloučenina.

B. R³ znamená methyl

Tyto sloučeniny je možno odvodit od l-benzyloxykarbonyl-2-methyl-3-pyrrolinu. Cyklopropanace působením diazoacetátu způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce X, může být následována redukcí esteru hydroborátem lithným a ochranou primární alkoholové funkce ve formě tetrahydropyranylového derivátu za získání

3- benzyloxykarbonyl-2-methyl-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexanu. Po odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou je možno zavést kyanoskupinu do polohy 4. Získaný

4- kyano-2-methyl-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan je potom možno převést na požadovaný trisubstituovaný 3-azabicyklo/3.1.0/hexan způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce X.

1.2.7- R⁶,R⁴,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo/4.1.0/heptany (XLVI)

A. R⁷ znamená methyl

Reakcí benzylaminu s 5-brompent-2-enem se získá 5-benzylamino-2-penten, který je možno koncentrovat s parciálním esterem kyseliny malonové způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII. Po následném přenosu diazoskupiny a po cykloadici způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII se získá ethyl-3-benzyloxykarbonyl-7-methyl-2-oxo-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-l-karboxylát. Zpracováním této sloučeniny stejným způsobem jako při výrobě sloučenin obecného vzorce XXXVIII je možno získat požadovaný výsledný trisubstituovaný derivát.

B. R⁶ znamená methyl

Cykloadici benzylesteru kyseliny methylenkarbaminové s 3-methyl-5-tetrahydropyranyloxy-l,3-pentadienem se získá 1-benzyloxykarbonyl-3-methyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu svrchu uvedeným způsobem se potom získá sloučenina obecného vzorce XLVI, v němž R⁷ znamená ethylesterovou skupinu, R⁶ znamená methyl a R⁴znamená tetrahydropyranyloxymethyl. Tuto sloučeninu je možno převést na sloučeninu s požadovaným trisubstituovaným postranním řetězcem způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XI.

C. R⁴ znamená methyl

Cykloadici benzylesteru kyseliny methylenkarbaminové s 3-tetrahydropyranyloxymethyl-1,3-pentadienem se získá 1-benzyloxykarbonyl-2-methyl-3-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanací působením ethyldiazoacetátu se získá sloučenina vzorce XLVI, v němž R⁷ znamená ethylesterovou skupinu, R⁶ znamená tetrahydropyranyloxymethyl a R⁴ znamená methyl. Způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XII je možno převést tuto látku na sloučeninu s požadovaným postranním řetězcem.

2.7.7- R⁴,R⁷,R²⁵-trisubstituované 3-azabicyklo/4.1.0/heptany (L)

-34CZ 281127 B6

A. R⁴ znamená methyl

Cykloadicí benzylesteru kyseliny methylenkarbaminové s 1,3-pentadienem se získá l-benzyloxykarbonyl-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanací působením terč.butylmethylmalonátu nebo jeho diazoderivátu způsobem, popsaným při výrobě sloučenin obecného vzorce XXXVII se potom získá sloučenina obecného vzorce L, v němž R⁴ znamená methyl, R⁷ znamená methylesterovou skupinu a R²⁵ znamená terc.butylesterovou skupinu. K přeměně této látky se potom užijí postupy, popsané při výrobě sloučenin vzorce XXXVII.

B. R⁷ znamená methyl

Reakcí l-benzyloxykarbonyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-l,2, -

5,6-tetrahydropyridinu s bromoformem za alkalických podmínek se způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXXVII získá

3-benzyloxykarbonyl-7,7-dibrom-2-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan, který je možno dále převádět na požadované sloučeniny způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXXVIÍ.

1,6,7-R⁶,R⁹,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo/4.1.O/heptany (LVIII)

A. R⁷ znamená methyl

Adicí benzylaminu na l-tetrahydropyranyloxy-3-buten-2-on s následnou Wittigovou olefinací získaného ketonu působením ethylidentrifenylfosforánu se získá 5-benzylamino-3-tetrahydropyranyloxymethyl-2-penten. Tvorba amidu působením monoethylmalonátu s následným přenosem diazoskupiny a cykloadicí, katalyzovanou rhodiem může být prováděna způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII, čímž se získá ethylester kyseliny 3-benzyl-7-methyl-2-oxo-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.O/heptan-l-karboxylové. Tyto sloučeniny je potom možno dále zpracovávat způsobem, který byl popsán při výrobě sloučenin vzorce XXVIII.

B. R⁹ znamená methyl

Adicí benzylaminu na methylvinylketon s následnou Petersonovou olefinací ketonu působením ethyl-2-trimethylsilylacetátu a zásady, se získá nenasycený ester, který je možno redukovat diisobutylaluminiumhydridem. Výsledný primární alkohol se chrání ve formě tetrahydropyranyloxyderivátu za vzniku 5-benzylamino-3-methyl-2-penten-l-olu, chráněného tetrahydropyranylovou skupinou. Tvorbou amidu a cykloadicí způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII se potom získá ethylester kyseliny 3-benzyl-6-methyl-2-oxo-7-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-l-karboxylové. Tuto látku je možno zpracovat na požadované deriváty při použití postupů, popsaných při výrobě sloučenin vzorce XXVIII.

C. R⁶ znamená methyl

Adicí benzylaminu na l-terc.butyldimethylsilyloxy-3-buten-2-on s následující Petersonovou olefinací získaného ketonu působe

-35CZ 281127 B6 ním ethyl-2-trimethylsilylacetátu a báze se získá nenasycený ester, který je možno redukovat působením diisobutylaluminiumhydridu. Výsledný primární alkohol je možno chránit ve formě jeho tetrahydropyranyloxyderivátu. Tvorbou amidu, cykloadicí a redukcí lithiumaluminiumhydridem způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXVIII se potom získá 3-benzyl-6-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-hydroxymethyl-7-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.O/-heptan. Redukci primárního alkoholu na methyl v poloze 1 je možno provést způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce VI. Následné odstranění terc.butyldimethylsilylové ochranné skupiny v poloze 6 je potom možno provést při použití tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranovém roztoku. Výsledný

3-benzyl-6-hydroxymethyl-l-methyl-7-tetrahydropyranyloxymethyl-3azabicyklo/4.1.O/heptan je možno převést na požadované deriváty způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XI a VIII.

4,5,7-R³,R⁵,R⁷-trisubstituované 3-azabicyklo-/4.1.O/heptany (LXX)

A. R³ znamená methyl se působí bází, například terč.butoxidem draselným a do polohy 4 methylová skupi- l-benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-3(2H)-pyridinon je možno podrobit cyklopropanaci působením ethyldiazoacetátu při použití hexakarbonylmolybdenu jako katalyzátoru, čímž se získá ethylester kyseliny 3-benzyloxykarbonyl-5-oxo-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové. Na tuto sloučeninu lithiumhexamethyldisilazidem nebo potom methyljodidem, čímž se zavede na. Wittigovou reakcí a dalším zpracováním této sloučeniny způsobem, popsaným při výrobě sloučenin vzorce XXIV se získá požadovaný trisubstituovaný derivát.

B. R⁵ znamená methyl

Deprotonací ethylesteru kyseliny 3-benzoyloxykarbonyl-5-oxo-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové působením silné báze, například lithiumhexamethyldisilazidu nebo terč.butoxidu draslíku s následným zpracováním enolátu působením formaldehydu se získá primární alkohol, který je možno chránit ve formě jeho tetrahydropyranyloxyderivátu . Výsledný ethyl-3-benzyloxykarbonyl-5-oxo-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylát se podrobí olefinaci působením báze a methyltrifenylfosfoniumbromidu. Katalytickou hydrogenací dvojné vazby a potom znovu zavedením benzyloxykarbonylové skupiny se získá ethylester kyseliny 3-benzyloxykarbonyl-5-methyl-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklc^/4.1.0/heptan-7-karboxylové, který je možno dále zpracovávat tak, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce XI.

C. R⁷ znamená methyl l-benzyloxykarbonyl-5-hydroxy-l,2,5,6,-tetrahydropyridin j e možno převést na 3-benzyloxykarbonyl-7-brom-7-methyl-5-hydroxy-3azabicyklo/4.1.O/heptan při použití postupů, popsaných při výrobě sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Reakcí s hydridem tri-(n-butyljcínu se potom získá debromovaná sloučenina. Oxidací alkoholu na keton působením pyridiniumchlorchromanu nebo Swernovou oxidací se získá 3-benzyloxykarbonyl-7-methyl-5-oxo-3-azabicyklo/4.1.O/heptan. Deprotonací, působením formaldehydu a ochranou ve

-36CZ 281127 B6 formě tetrahydropyranylového derivátu obdobným způsobem jako v odstavci B se získá 3-benzyloxykarbonyl-7-methyl-5-oxo-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan. Transformaci ketonu na odpovídající karboxylovou kyselinu je možno provést způsobem, který byl popsán při výrobě sloučenin obecného vzorce XXXIV. Výslednou kyselinu 3-benzyloxykarbonyl-7-methyl-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-5-karboxylovou je možno převést na sloučeninu s požadovanými substituenty způsobem, popsaným při výrobě sloučenin obecného vzorce XI.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno připravit obvyklým způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze obecného vzorce I působí přibližně jedním chemickým ekvivalentem kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska. Při izolaci těchto solí se užívá běžné koncentrace roztoku s následným překrystalováním. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina octová, mléčná, šťavelová, jantarová, maleinová, vinná, citrónová, glukonová, askorbová, benzoová, methansulfonová, p-toluensulfonová, skořicová, fumarová, fosfonová, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamová a sulfonová.

Farmaceuticky přijatelné kationtové soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy z odpovídajících kyselin, například reakcí s přibližné ekvimolárním množstvím báze. Tyto kationtové soli nezvyšují toxicitu účinné látky pro živočišný organismus. Příkladem vhodných kationtových solí jsou soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, například hořčíkem nebo vápníkem a také amonné soli nebo soli s organickými aminy, například s diethanolaminem nebo s N-methylglutaminem.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno použít k léčbě širokého spektra bakteriálních infekci, zvláště v případě infekcí, které byly vyvolány gram-positivními bakteriálními kmeny.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako takové, avšak obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem, který se volí v závislosti na způsobu podání podle běžné farmaceutické praxe. Pro perorální podání jsou například vhodné tablety s obsahem pomocných látek, například škrobu nebo mléčného cukru, nebo může jít o kapsle, obsahující účinnou látku jako takovou nebo ve směsi s pomocnými látkami, nebo může jít o elixíry nebo suspenze s Jbsahem chuťových látek a barviv. V případě domácích zvířat se účinné látky s výhodou podáváj í v krmivu nebo v pitné vodě v koncentraci 5 až 5 000, s výhodou 25 až 500 ppm. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat parenterálně ve formě injekce, například nitrosvalově, nitrožilné nebo podkožně. Pro parenterální podání jsou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat další rozpuštěné látky, například dostatečné množství soli nebo glukosy tak, aby roztok byl isotonický. V případě domácích zvířat je možno sloučeniny podávat nitrosvalově nebo podkožně v dávce 0,1 až 50, s výhodou 0,2 až 10 mg/kg/den v jednotlivé dávce nebo v až třech dílčích dávkách.

-37CZ 281127 B6

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako svou účinnou složku antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s ředidlem nebo nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat lidem při léčbě bakteriálních onemocnění perorálně nebo parenterálně, dávka při perorálním podání je obvykle 0,1 až 500, s výhodou 0,5 až 50 mg/kg/den v jednotlivé dávce nebo až ve třech dílčích dávkách. V případě nitrosvalového nebo nitrožilního podání se užívá dávek 0,1 až 200, s výhodou 0,5 až 50 mg/kg/den. V případě nitrosvalového podání může jít o jednotlivou dávku nebo až o tři dílčí dávky denně, při nitrosvalovém podání může také jít o kontinuální infuzi. Je samozřejmé, že dávky je nutno upravit v závislosti na hmotnosti a stavu nemocného a na způsobu podání, dávky musí určit ve všech případech ošetřující lékař.

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána provedením příslušných zkoušek podle Steersova postupu, jde o běžnou metodu zkoušek na bakteriální účinnost in vitro, která byla popsána v publikaci E. Steers a další, Antibiotics artd Chemotherapy, 9, 307, 1959.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Není-li uvedeno jinak, jsou v následujících přípravách a příkladech všechny teplotní údaje uvedeny ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příprava A

1. N-benzyl-N-(2-kyanoethyl)-3-amino-l,2-propandiol

Roztok 25,4 ml, 0,383 molu glycidolu a 50 ml, 0,319 molu

3-(benzylamino)propionitrilu ve 383 ml ethanolu se zahřívá 65 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se dělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje vodou, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením ve vakuu se získá 75 g oleje, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v chloroformu, čímž se ve výtěžku 74 % získá 55,3 g, 0,236 molu výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^H NMR (CDC1₃): 7,35 (m, 5H), 3,86 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,8.(m, 2H), 3,64 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,20 (bs, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H) ,

2,63 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H).

2. N-benzyl-N-(2-kyanoethyl)-3-amino-l,2-bis(methaneulsonyl-oxy)propan

Roztok 11,2 g, 47,8 mmol výsledného produktu z předchozího stupně a 8,14 ml, 105 mmol triethylaminu ve 480 ml methylenchloridu se zchladí na -10 'C a přidá se 16,6 ml, 119 mmol methan

-38CZ 281127 B6 sulfonylchloridu. Po 85 minutách při teplotě -10 °C se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá výsledný produkt ve výtěžku 99 % teoretického množství, v množství 18,0 g, 47,6 mmol ve formě žlutého oleje. Tento produkt se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.

^H NMR (CDC1₃): 7,31 (m, 5H) , 4,75 (m, 1H) , 4,45 (dd, J = 12, 3 HZ, 1H), 4,27 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,68 (AB kvartet, J = 12 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 2H).

3. 3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

32,25 g, 85,2 mmol N-benzyl-N-(2-kyanoethyl)-2,3-dimethansulfonylpropylaminu se rozpustí v 800 ml benzenu, zchlazeného na -10 *C a přidá se 170 ml, 170 mmol 1M roztoku hexamethyldisilazidu sodíku v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatograficky, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, čímž se v výtěžku 49 % získá

8,23 g, 41,5 mmol výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,26 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,54 (d, J =9 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,10 (dd, J = 8, 5 HZ, 1H).

4. l-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru, tj. 70 mmol této látky se přidá k roztoku 3,35 g, 16,9 mmol

3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách stání při teplotě místnosti se k reakční směsi postupně přidá 2,6 ml vody, 2,6 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 7,8 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve 100% výtěžku získá 3,47 g výsledného produktu, jako viskosní, světle žlutý olej, který se užije v následující reakci bez dalšího čištění.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 7,20 (m, 5H) , 3,54 (AB kvartet, J = 12 Hz, 2H) ,

2,92 (d, J - 8 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 13 HZ, 1H), 2,59 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H),

2,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,30 (dd, J = 8, 5 HZ, 1H).

5. 3-benzyl-l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

K roztoku 2,19 g, 10,8 mmol výsledného produktu z předchozího stupně a 1,8 ml, 13 mmol triethylaminu ve směsi 8,8 ml vody a 80 ml dioxanu se přidá 2,6 g, 11,9 mmol diterc.butyldikarbonátu. Po jedné hodině stání při teplotě místnosti se reakční směs dělí

-39CZ 281127 B6 mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá viskosní, světle žlutý olej. Čištěním chromatografií na sloupci při použití směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla se ve výtěžku 100 % získá 3,27 g, 10,8 mmol výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^ΣΗ NMR (CDC1₃): 7,26 (m, 5H), 4,54 (bs, 1H), 3,60 (AB kvartet, J = 13 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 8 Hz, 1H),

1,44 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,40 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H) .

6. 1-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

3,27 g, 10,8 mmol výsledného produktu z předchozího stupně a 3,44 g, 10% paladia na aktivním uhlí se smísí s 500 ml ethanolu a k výsledné suspenzi se přidá 2,04 g, 32,5 mmol mravenčanu amonného a suspenze se zahřívá 7 minut na teplotu 60 °C. Potom se reakční směs zchladí, zfiltruje přes infusoriovou hlinku Celit a filtrační koláč se důkladně promyje chloroformem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutobílý odparek, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 67 % získá 1,53 g, 7,2 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání

131,5 až 132,5 *C.

^XH NMR (CDC1₃): 4,63 (bs, 1H), 3,31 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,42 (m, 1H).

Příprava B

1. 1-/(N-acetyl)aminomethyl/-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Směs 1,65 g, 8,16 mmol výsledného produktu z přípravy A.4 a 1,7 ml, 12 mmol triethylaminu se smísí s 20 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí chloroformem, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným v^iným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 % získá

1,97 g, 8,06 mmol výsledného produktu ve formě viskozního oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,25 (m, 5H), 5,46 (bs, 1H), 3,61 (d, J = 13 Hz,

1H), 3,51 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 14, 5

Hz, 1H), 2,90 9d, J =9 Hz, 2H), 2,38 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H),

2,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,05 (m,

1H), 0,39 (dd, J = 8, 4 HZ, 1H).

2. 1-/(N-acetyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

-40CZ 281127 B6

Roztok 197,4 mg, 0,80 mmol produktu z předchozího stupně v 15 ml ethanolu se smísí s 254,4 mg, 0,24 mmol 10% paladia na aktivním uhlí a přidá se 151,3 mg, 2,4 mmol mravenčanu amonného. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes infusoriovou hlinku Celit. Bezbarvý filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 149,4 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé polotuhé látky.

^•H NMR (CD₃OD): 3,42 9s, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) , 1,6 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,71 (m, 1H).

Příprava C

1. 3-benzyl-l-/N-(terč.butoxykarbonyl)ethylaminomethyl/3-azabicyklo/3.1.0/hexan

1,1 g, 5,4 mmol produktu z přípravy A.4 se rozpustí v 55 ml methanolu a přidá se 0,31 ml, 5,4 mmol kyseliny octové, 0,30 ml,

5,4 mmol acetaldehydu a 341 mg, 5,4 mmol kyanborohydridu sodíku. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí vodou a methylenchloridem a okyselí na pH 1, přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidává uhličitan draselný až do pH vodné vrstvy 10. Směs se třikrát extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu při použití směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v objemovém poměru 89 : 10 1 jako elučního činidla, čímž se získá 300 mg směsi 3-benzyl-l-ethylaminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a l-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu v poměru 2 : 1 ve formě bezbarvého oleje. Tento materiál se rozpustí ve směsi 18 ml dioxanu a 2 ml vody a potom se přidá 0,7 ml, 5,0 mmol triethylaminu a 1,1 g, 5,0 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se třikrát extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spoji, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledný bezbarvý olej se čistí při použití prostředku Cromatotron, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se ve výtěžku 16 % získá 277 mg, 0,84 mmol výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,30 (m, 5H), 3,65 (bs, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (s, 1H), 1,15 (m, 1H),

1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,46 (bs, 1H).

2. 1-/N-(terč.butoxykarbonyl)ethylaminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

266,2 mg, 0,80 mmol výsledného produktu z přípravy C.l se rozpustí v 8 ml ethanolu, přidá se 152 mg, 2,4 mmol mravenčanu amonného a 280 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a směs se 10 minut zahřívá na 60 ’C. Potom se reakční směs filtruje přes infusoriovou hlinku Celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s chloroformem a ještě jednou zfiltruje, čímž se po odstranění rozpouštědla získá bezbarvý olej. Tento materiál se čistí

-41CZ 281127 B6 chromátografií na silikagelu při použití směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 24 % získá 45,6 mg, 0,19 mmol výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 3,43 (bs, 2H), 3,24 (bs, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,46 (bs, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (bs, 1H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0,55 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).

Příprava D

1. Kyselina 3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-1-karboxylová

Směs 2,77 g, 14,0 mmol 3-benzyl-l-kyano-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 4,47 g, 14,2 mmol hydroxidu barnatého ve 100 ml vody se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zchladí a upraví na neutrální pH přidáním kyseliny sírové. Hustá bílá směs se zfiltruje a dvakrát se promyje ethanolem a potom ještě dvakrát vodou. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se smísí s horkým ethanolem, a potom se znovu zfiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 96 % získá

2,91 g, 13,4 mmol výsledného produktu.

¹H NMR (D₂0): 7,50 (bs, 5H) , 4,36 (s, 2H) , 3,9 (bs, 1H)', 3,6 (m, 1H), 3,5 (bm, 2H), 2,14 (bs, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,09 (bs, 1H) .

2. 3-benzyl-l-isopropoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/-hexan

Směs 4,72 g, 21,7 mmol výsledného produktu z přípravy D.l,

4,68 ml, 21,7 mmol difenylfosforylazidu a 6 ml, 43 mmol triethylaminu ve 210 ml isopropanolu se 18 hodin zahřívá na 80 °C. Těkavé látky se odpaří ve vakuu a zbylý olej se rozpustí v benzenu. Benzenový roztok se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá tmavý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 289 : 10 : 1, čímž se ve

výtěžku 59 % získá 3,5 g,	12,8 mmol výsledného produktu jako žlutání 88 ’C.
tá pevná	látka s teplotou
^XH NMR	(cdci₃)	: 7,26 (m,	5H), 4,92 (m, 2H)	, 3,60	(s,	2H) ,	3,03
(d, J =	8 Hz,	1H), 2,87	(d, J = 9 HZ, 1H),	2,61	(bs,	1H) ,	2,51
(d, J =	8 Hz,	1H), 1,52	(bs, 1H), 1,32 (bs,	1H) ,	1,21	(d, J	= 6

Hz, 6H), 0,73 (dd, J = 8 , 4 Hz, 1H).

3. l-amino-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

1,43 g, 5,21 mmol sloučeniny z přípravy D.2 se smísí se 7 ml 12M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 100 *C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu na viskozní olej, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného nejprve v poměru 189 : 10 : 1, potom v poměru

-42CZ 281127 B6 : 10 : 1 a nakonec v poměru 85 : 14 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 67 % získá 3,51 mmol, 661 mg výsledného produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,27 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 3,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 1,9 (vbs, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,63 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H).

4. l-acetylamino-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

0,273 ml, 3,85 mmol acetylchloridu se po kapkách v průběhu 5 minut přidá k roztoku 144,7 mg, 0,77 mmol produktu z předchozího stupně, 47 mg, 0,38 mmol dimethylaminopyridinu a 1,6 ml, 11,5 mmol triethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se zředí methylenchloridem. Organický roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na tmavě červený olej, který se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 189 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 51 % získá 89,5 mg, 0,39 mmol výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,25 (m, 5H), 5,96 (bs, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (d, H = 8 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 8 HZ, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,70 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H).

5. l-acetylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

77,8 mg, 0,34 mmol výsledného produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 20 ml ethanolu a přidá se nejprve 105 mg, 0,09 mmol 10% paladia na aktivním uhlí a potom 78 mg, 1,24 mmol mravenčanu amonného, potom se směs 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Potom se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku Celit, hlinka se důkladně promyje ethanolem a filtráty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutozelený olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se po použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 s 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla ve výtěžku 55 % získá 26,1 mg, 0,186 mmol produktu ve formě viskozního oleje.

^XH NMR (CD₃OD): 3,10 (m, 2H), 2,87 (d, J = 11 Hz, 1H) , 2,84 (d, J = 11 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7 HZ, 2H).

Příprava E

1. Ethylester kyseliny 5-benzyl-l,3a,4,5,6,6a-hexahydro-4,6-dioxopyrrolo/3,4-c/pyrazol-3-karboxylové g, 114 mmol ethyldiazoacetátu ve 100 ml diethyletheru se po kapkách přidá k roztoku 10 g, 53 mmol N-benzylmaleimidu ve

-43CZ 281127 B6

250 ml diethyletheru. Výsledná směs se 18 hodin míchá, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 16 g, 53 mmol produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 145 až 146 ‘C za rozkladu.

^XH NMR (CDC1₃): 7,31 (m, 5H), 7,02 (bs, 1H), 4,89 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H).

2. Ethylester kyseliny /lalfa,5alfa,6alfa-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dion-6-karboxylové g, 0,33 molu produktu teplem na olejové lázni při teplotě 185 °C reakční směs zchladí překrystalovat z diethyletheru, čímž se 31,2 g, 114 mmol výsledného produktu ve formě bílé pevné s teplotou tání 100 až 101 ’C.

z předchozího stupně Po 1,5 se rozloží hodině se na teplotu místnosti a produkt se ve výtěžku 35 % nechá získá látky ^XH NMR (CDC1₃): 7,29 (s, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 3 HZ, 2H) , 2,28 (t, J = 3 Hz, 1H) , 1,26 (.t, J « 7 Hz, 3H).

3. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo-/3.1.0/hexan

Roztok 2,73 g, 10 mmol ethyl-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dion-6-karboxylátu se přidá k suspenzi 1,5 g, 40 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá 28 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se k reakční směsi přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zfiltruje.. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 83 % získá 1,69 g, 8,3 mmol výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,27 (m, 5H) , 3,58 (s, 2H) , 3,43 (d, J =* 7 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (bd, J = 9’ Hz, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,28 (s, 2H).

4. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxaldehyd

0,48 ml, 6,8 mmol dimethylsulfoxidu se přidá k roztoku 0,33 ml, 3,8 mmol oxalylchloridu v 80 ml methylenchloridu o teplotě -65 Potom se k reakční směsi stále ještě při teplotě -65 ’C přidá roztok 0,75 g, 3,7 mmol produktu z předchozího stupně ve 20 ml methylenchloridu. Po přidání 2,0 ml, 16 mmol triethylaminu se směs nechá zteplat na teplotu místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi vodu a diethylether. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá světle hnědý olej. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 77 % získá 574 mg, 2,85 mmol výsledného produktu ve formě světlezeleného oleje.

-44CZ 281127 B6 ^XH NMR (CDC1₃): 9,26 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 3,59 (s,

2H), 3,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,45 (db, J = 9 Hz, 2H), 2,40 (m,

1H), 2,06 (bs, 2H).

5. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-

-6-karboxyaldehydoox im

Roztok 3,2 g, 16 mmol produktu z předchozího stupně ve 160 ml methanolu se smísí se 4,25 g, 60 mmol octanu sodného a 3,2 g, 46 mmol hydroxylaminhydrochloridu a směs se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodný roztok uhličitanu draselného. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá 3,29 g, 15,2 mmol produktu.

^H NMR (CDC1₃, směs geometrických isomerů oximu): 7,28 (m, 5H), 7,07 a 6,06 (d, J = 8, 9 Hz, 1H), 3,61 a 3,60 (s, 2H), 3,07 a 3,04 (d, J = 9 HZ, 2H), 2,75 a 2,10 (m, 1H), 2,41 (m, 2H),

1,64 (m, 2H).

6. /lalfa,5alfa,6alfa/-6-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyklo—/3.1.0/hexan

3,2 g, 14 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1,85 g, 49 mmol lithiumaluminiumhydridu. Výsledná suspenze se zahřívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 5 ml vody a 2 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného. Potom se směs ještě 1 hodinu míchá. Přidá se síran hořečnatý a směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří, čímž se ve výtěžku 78 % získá

2,3 g, 11 mmol výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

^H NMR (CDC1₃): 7,27 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 2,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,50 (d, J = Z Hz, 2H), 2,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,32 (bs, 2H), 1,19 (bs, 2H).

7. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-6-/(terč.butoxykarbonyl)-aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

150 mg, 0,74 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve směsi 9 ml dioxanu a 1 ml vody a potom se přidá 0,15 ml, 1,1 mmol triethylaminu a 165 mg, 0,76 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Výsledný roztok se míchá ještě 1,5 hodiny a potom se dělí mezi diethylether a vodu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 96 % získá 216 mg, 0,71 mmol výsledného produktu ve formě bledě zeleného jole je.

¹H NMR (CDC1₃): 7,27 (m, 5H), 4,73 (bs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,34 (bd, J = 9 Hz, 2H), 1,44 (m, 10H), 1,25 (bs, 2H).

8. /lalfa,5alfa,6alfa/-6-(terč.butoxykarbonyl)aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

-45CZ 281127 B6

Směs 240 mg, 0,79 mmol produktu z přípravy E.7, 240 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a 240 mg, 3,8 mmol mravenčanu amonného v 10 ml ethanolu se míchá půl hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zfiltruje a odpaří, čímž se získá pryžovitý pevný produkt, který se smísí s methylenchloridem a vzniklý roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za snížného tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se nechá krystalizovat z ethyletheru, čímž se ve výtěžku 89 % získá 148 mg, 0,70 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 95 až 97 °C.

¹H NMR (CDC1₃): 8,47 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (bs, 1H).

Příprava F /lalfa,5alfa,6alfa/-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

2,5 g, 12 mmol /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 500 mg 20% hydroxidu paladia na aktivním uhlí a směs se míchá při tlaku 0,1 MPa vodíku celkem 4,5 hodiny. Potom se reakční směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s acetonitrilem a produkt se nechá krystalizovat. Po odfiltrování se ve výtěžku 85 % získá 1,16 g, 10,2 mmol výsledného produktu jako amorfní bílá pevná látka s teplotou tání 98 až 100 “C.

^XH NMR (CDC1₃): 3,49 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 11 Hz, 2H),

2,85 (bd, J = 12 Hz, 2H), 1,67 (bs, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,89 (m, 1H) .

2. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

1,0 g, 8,8 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve směsi 40 ml dioxanu a 40 ml vody a přidá se 3 g, 36 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 1,3 ml, 9,1 mmol benzylchlormravenčanu. Po 30 minutách se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá ve výtěžku 99 % celkem 2,15 g, 8,7 mmol produktu ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,32 (bs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (m, 1H).

3. Kyselina /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylová

Roztok 2,1 g, 8,5 mmol produktu z předchozího stupně v 50 ml acetonu se zpracovává tak, že se po kapkách přidává Jonesovo reakční činidlo tak dlouho, až přetrvává oranžové zbarvení roztoku. Potom se přidá isopropanol k vazbě přebytečného oxidačního činidla a výsledná směs se dělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 94 % získá 2,08 g, 8,0 mmol výsledného produktu ve formě oleje.

-46CZ 281127 B6 ^ΧΗ NMR (CDCl-j): 7,32 (bs, 5H) , 5,08 (s, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,50 (bs, 2H), 2,13 (bs, 2H), 1,47 (t, J = 3 Hz, 1H).

4. /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-terc.butoxy-karbonylamino-3-azabicyklo/3.1.O/hexan

865 mikrolitrů, 4 mmol difenylfosforylazidu, 1,1 ml 8 mmol triethylaminu a 1,0 g, 3,83 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 45 ml terč.butanolu a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, získaný odparek se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 40% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 60 % získá 772 mg, 2,3 mmol výsledného produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,31 (s, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,65 (bs, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,26 (bs, 1H), 1,67 (bs, 2H), 1,41 (s,

9H) .

5. /lalfa,5alfa,6alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabi-cyklo/3.1.0/hexan

K roztoku 58 mg, 0,17 mmol produktu z předchozího stupně se přidá 60 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a 60 mg, 1 mmol mravenčanu amonného a směs se 15 minut zahřívá na teplotu 65 ’C. Potom se reakční směs zfiltruje přes Super-cel a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 % získá výsledný produkt jako 28 mg, 0,14 mmol pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃): 4,65 (bs, 1H), 3,14 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,93 (m,

2H), 2,30 (bs, 1H), 1,59 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H).

Příprava G

1. Ethylester kyseliny /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-2-on-6-karboxylové g, 95 mmol ethylesteru kyseliny /lalfa,5alfa,6alfa/-3-benzyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dion-6-karboxylové se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na -78 °C. Potom se přidá po kapkách 105 ml, 102 mmol 0,98 M roztoku methyllithia v etheru. Ke chladné reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a potom se směs extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným přidá se aktivní uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 98 % získá 26,86 g, 93 mmol výsledného produktu ve formě hnědého oleje, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

^TH NMR (CDC1₃): 7,27 (m, 5H), 4,63 (db, J = 16 Hz, 1H), 4,17 (m, 3H), 2,54 (d, J = 3 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,63 (s, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H).

-47CZ 281127 B6

2. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyl-6-hydroxymethyl-2 -methyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan g, 95 mmol sloučeniny z předchozího stupně se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu, přidá se 18 g, 470 mmol lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se k reakční směsi přidá 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 90 ml vody a směs se míchá tak dlouho, až vznikne bílá sraženina. Pevný podíl se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, který se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije nejprve 20% ethylacetát v hexanu, potom 40% ethylacetát v hexanu a nakonec samotný ethylacetát. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 53 % celkem 10,86 g, 50 mmol výsledného produktu ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,23 (m, 5H), 3,88 (d, J = 13,5 Hz, 1H),

3,38 (m,

2H), 3,13 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 1,76 (bs, 1H),

1,27 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H).

1H), 2,69 (m,

1,50 (m, 1H),

3. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo—/3.1.0/hexan-6-karboxaldehyd

0,6 ml, 7,8 mmol dimethylsulfoxidu se přidá k roztoku 0,67 ml, 7,7 mmol oxalylchloridu ve 200 ml methylenchloridu s teplotou -65 ’C. Potom se k reakční směsi přidá roztok 1,5 g, 7 mmol produktu z předchozího stupně v 50 ml methylenchloridu, stále ještě při teplotě -65 °C. Po přidání 4,3 ml, 30 mmol triethylaminu se směs nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml, 3N kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se promyje ještě 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Potom se vodná vrstva alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se etherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se smísí s hexanem, zfiltruje a odpaří, čímž se získá ve výtěžku 83 % celkem 1,26 g, 5,8 mmol surového produktu ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 9,23 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H),

2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H).

4. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo-

-/3.1.0/hexan-6-karboxaldehydoxim

Roztok 1,0 g, 4,6 mmol sloučeniny z předchozího stupně v 50 ml ethanolu se smísí s 1,5 g, 18 mmo^ octanu sodného a 0,915 g, 13 mmol hydroxylaminhydrochloridu a směs se 1 hodinu míchá. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi chloroform a vodný roztok uhličitanu draselného. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získaný pevný podíl se nechá překrystalovat z hexanu, čímž se ve výtěžku 69 % získá 729 mg,

3,16 mmol výsledného produktu ve formě bílých jehličkovitých krystalků s teplotou tání 104 až 107 ’C.

-48CZ 281127 B6

5. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-6-aminomethyl-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.O/hexan

K roztoku 4,2 g, 18 mmol sloučeniny z předchozího stupně ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,2 g, 111 mmol lithiumaluminiumhydridu. Výsledná suspenze se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 24 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 5 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se ve výtěžku 94 % získá 3,68 g, 17 mmol surového produktu ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,23 (m, 5H), 3,87 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 1,54 (bs, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,12 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,09 (m, 1H).

. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-6-(terč.butoxykarbonyl)aminomethyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

3,4 g, 15,7 mmol sloučeniny z předchozího stupně se rozpustí ve směsi 50 ml dioxanu a 6 ml vody a přidá se 3,4 g, 15,7 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Reakční roztok se 1 hodinu míchá a potom se odpaří ve vakuu. Výsledný materiál se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 71 až 72 ’C. Výtěžek je 97 %, získané množství produktu 4,8 g, 15,2 mmol.

7. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-6-(terč.butoxykarbonylJaminomethyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Ke směsi 3,4 g, 11 mmol produktu z předchozího stupně a 3,5 g, 10% hydroxidu paladia ve 350 ml méthanolu se vhání vodík pod atmosférickým tlakem celkem 18 hodin. Potom se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, méthanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1. Rozetřením surového produktu s etherem se ve výtěžku 75 % získá 1,86 g, 8,7 mmol produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 89,5 až 91,5 C.

³H NMR (CDC1₃): 4,82 (bs, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,33 (s, 10H), 1,16 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H),

0,72 (m, 1H).

Příprava H

1. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-6-nydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

4,2 g, 19,3 mmol /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu se rozpustí ve 150 ml méthanolu, přidá se 3,0 g, 10% hydroxidu paladia na aktivním uhlí a směs se míchá při atmosférickém tlaku vodíku celkem 18 hodin. Potom se reakční směs zfiltruje a odpaří se ve vakuu, čímž se ve

-49CZ 281127 B6 výtěžku 100 % získá 2,45 g, 19,3 mmol produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 85 až 87 C.

^XH NMR (CDClj): 3,39 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 1,24 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,82 (m, 1H).

2. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

2,3 g, 18 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve směsi 50 ml dioxanu a 50 ml vody a potom se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2,8 ml 9 mmol benzylchlormravenčanu. Po 18 hodinách se reakční směs dělí mezi ether a vodu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromátografií na sloupci, jako elučni činidlo se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 78 % získá výsledný produkt jako 3,68 g, 14 mmol oleje.

¹H NMR (CDClj): 7,30 (m, 5H), 5,18 (AB kvartér, J = 12,5 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,54 (d, J = 2 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,31 (s, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,02 (m, 1H) .

3. Kyselina /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzylloxykarbonyl-2methyl-3-azabicyclo/3.1.0./hexan-6-karboxylová

Roztok 3,2 g, 12 mmol produktu z předchozího stupně ve 100 ml acetonu se zpracovává působením Jonesova reakčního činidla, které se přidává po kapkách tak dlouho, až přetrvává oranžové zbarvení roztoku. Potom se přidá isopropanol k vazbě přebytečného oxidačního činidla a výsledná směs se dělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá odparek, který se smísí s etherem, ještě jednou se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 3,06 g, 11,1 mmol pryžovítého produktu.

^H NMR (CDClj): 10,2 (vbs, 1H) , 7,33 (m, 5H) , 5,09 (Μ, 2H) , 4,08 (m, 1H), 3,64 (bs, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,38 (bs, 3H).

-50CZ 281127 B6

4. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan.

2,3 ml, 10,6 mmol difenylfosforylazidu, 2,85 ml, 20 mmol triethylaminu a 2,85 g, 10 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 120 ml terč.butanolu a směs se 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 49 % získá 11,7 g, 4,9 mmol výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 118 až 120 ’C.

5. /lalfa,2beta,5alfa,6alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

K roztoku 1,5 g, 4,3 mmol produktu z předchozího stupně ve 150 ml methanolu se přidá 1,5 g, 10% hydroxidu paladia na aktivním uhlí a směs se míchá ve vodíkové atmosféře za atmosférického tlaku celkem 2,5 hodiny. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se čistí chromatografii na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 84 % získá 771 mg, 3,6 mmol výsledného produktu jako pryžovitá pevná látka.

^XH NMR (CDC1₃): 9,15 (vbs, 1H) , 4,72 (s, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 3,56 (bd, J = 11 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,86 (m, 1H),

1,81 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H).

Příprava I

1. N-benzyl-N-(l-kyanoprop-2-yl)-3-amino-l,2-propandiol

Roztok 70 ml, 1,05 mol glycidolu a 111 g, 0,64 molu

3-(benzylamino)butyronitrilu v 800 ml ethanolu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá ještě 50 ml, 0,75 molu glycidolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě dalších 24 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v chloroformu, čímž se ve výtěžku 27 % získá 42 g, 0,17 molu výsledného produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDCl-j): 7,31 (m, 5H) , 3,77 (d, J = 13,4 Hz, 1H) , 3,67 (m, 3H), 3,49 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,16 a 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

2. /lalfa,2beta,5alfa,/-3-benzyl-l-kyano-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan /lalfa,2alfa,5alfa/-3-benzyl-l-kyano-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

-51CZ 281127 B6

K roztoku 75 g, 30 mmol produktu z předchozího stupně a

10,6 ml, 76 mmol triethylaminu ve 300 ml chloroformu se přidá

5,2 ml, 67 mmol methansulfonylchloridu. Po jedné hodině se reakcí směs dělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá surový bis-mesylát. Tato látka se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k roztoku 62 ml, 62 mmol 1N roztoku hexamethyldisilazidu sodného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se reakční směs vlije do směsi 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 300 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem etheru, organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledný hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 15 % získá 0,97 g, 4,6 mmol prvního z uvedených produktů a ve výtěžku 13 % se získá 0,84 g, 4,00 mmol druhého produktu.

^H NMR (CDC1₃): pro /1 alfa,2 beta,5 alfa/isomer: 7,24 (m, 5H),

3,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,88 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (zjevný t, J = 4,9, 4,6 Hz, 1H),

1,25 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,97 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 1H).

¹H NMR (CDC1₃) pro /1 alfa,2 alfa,5 alfa/ isomer: 7,24 (m, 5H) ,

3,69 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,31 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,60 (zjevný t, J = 5,0, 4,5 HZ, 1H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,13 (m, 1H).

3. /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-aminomethyl-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

4,3 ml, 4,3 mmol 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrof uranu se přidá k roztoku 224 mg, 1,05 mmol /1 alfa,2 beta, 5 alfa/-3-benzyl-l-kyano-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs postupně zpracovává přidáním 0,16 ml vody, potom 0,16 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,48 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 94 % získá 213,3 mg, 0,99 mmol výsledného produktu ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,24 (m, 5H), 3,91 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,68 (q, J = 5,9 Hz, 1HO, 2,61 9d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 8,9, 3,6 HZ, 1H), 1,19 (bs, 2H), 1,13 (m, 1H), 1,11 (d, J = 5,6 Hz,ZJH), 0,88 (zjevný t, J = 4,4, 3,5 Hz, 1H), 0,20 (dd, J = 8,0, 4,3 HZ, 1H).

4. /1 alfa,2 beta,5 alfa/-3-benzyl-l-/(N-acetyl)aminomethyl/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Roztok 213 mg, 0,98 mmol produktu z předchozího stupně a 0,2 ml, 1,47 mmol triethylaminu v 5 ml anhydridu kyseliny octové se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok

-52CZ 281127 B6 zředí chloroformem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se ve výtěžku 66 % získá 168 mg, 0,65 mmol výsledného produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,26 (m, 5H), 5,46 (bs, 1H), 3,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,19 (m, 1H),

1,14 (d, J = 6 HZ, 3H), 0,98 (bs, 1H), 0,28 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H).

5. /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-/(N-acetyl)aminomethyl/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

164 mg, 0,63 mmol produktu z předchozího stupně a 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí se smísí s 15 ml ethanolu. K výsledné suspenzi se přidá 119 mg, 1,89 mmol mravenčanu amonného a směs se 40 minut zahřívá na 60 ’C. Potom se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku Celit a filtrační koláč se důkladně promyje ethanolem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 96 % získá 101,4 mg, 0,62 mmol výsledného produktu ve formě viskozního oleje.

^TH NMR (CDC1₃): 5,46 (bs, 1H), 3,50 (dd, J = 14,3, 5,7 Hz, lHé,

3,30 (dd, J = 14,3, 5,8 Hz, 1H), 3,15 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 11,3, 3,1 HZ, 1H), 2,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

0,42 (m, 2H).

Příprava J

1. Hydrochlorid kyseliny /1 alfa,2 beta,5 alfa/-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/-hexan-l-karboxylové

Směs 2,25 g, 10,6 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa/-3-benzyl-l-kyano-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 5,0 g, 15,8 mmol oktahydrátu hydroxidu barnatého ve 100 ml vody se zahřívá 5 dnů na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a voda se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá ethanol, anorganická sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s chloroformem, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat z chloroformu. Ve výtěžku 88 % se tímto způsobem získá 2,5 g, 9,3 mmol výsledného produktu s teplotou tání 228 až 229 “C.

2. /1 alfa,2 beta,5 alfa/-3-benzyl-l-/(N-terč.butoxykarbonyl)amino/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Roztok 2,5 g, 9,3 mmol produktu z předchozího stupně ve směsi 15 ml acetonu a 15 ml vody se smísí s 0,92 ml, 9,6 mmol ethylchlormravenčanu a směs se 30 minut míchá. Potom se přidá 625 mg,

9,6 mmol azidu sodíku. Po 1 hodině míchání se reakční směs dělí

-53CZ 281127 B6 mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí v 10 ml toluenu a potom se 1 hodinu zahřívá na teplotu 100 ’C. Přidá se 40 ml terč.butanolu a potom se reakční směs zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 52 % získá 1,46 g, 4,83 mmol produktu jako pevná látka s teplotou tání 91 až 92 ’C.

3. /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-/(N-terč.butoxykarbonyl)amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

380 mg, 1,25 mmol sloučeniny z předchozího stupně se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se 350 mg hydroxidu paladia, celkový obsah paladia je 10 %, potom se materiál hydrogenuje při tlaku vodíku 0,21 MPa celkem 2 hodiny. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se ve vakuu na odparek, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 51 % získá 136 mg, 0,64 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 132 až 135 ’C.

^XH NMR (CDC1₃): 5,35 a 5,19 (bs, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (d, J = 11,6 HZ, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,63 (m, 2H).

Příprava K

1. Hydrochlorid kyseliny /1 alfa,2 alfa,5 alfa/-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-l-karboxylové

1,4 g, 6,6 mmol /1 alfa,2 alfa,5 alfa/-3-benzyl-l-kyano-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu se smísí s 50 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku odparku, který se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 73 % získá

1,1 g, 4,8 mmol výsledného produktu ve formě pryžovité pevné látky. Analytický vzorek, připravený překrystalováním surového produktu z acetonu měl teplotu tání 157 až 158 °C.

^XH NMR (CDC1₃): 7,28 (m, 5H), 3,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13,6 HZ, 1H), 3,39 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,73 (m, 1H),

1,18 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

2. /1 alfa,2 alfa,5 alfa/-3-benzyl-l-/(N-terč.butoxykarbonyl)amino/-2-methyl-3-azabicýklo/3.1.0/hexan

Výsledná látka se syntetizuje z produktu z předchozího stupně způsobem, který byl popsán v přípravě H.4. Produkt se získá ve výtěžku 43 %. Analytický vzorek, získaný překrystalováním z hexanu měl teplotu tání 141 až 142 ’C.

-54CZ 281127 B6 ¹H NMR (CDCl-j): 7,26 (m, 5H) , 5,03 (bs, 1H) , 3,64 (AB kvartet,

J = 13,7 Hz, 2H), 3,33 (bm, 1H), 2,77 (bm, 1H), 2,60 (d, J = 8,8 HZ, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,85 (m, 1H).

3. /1 alfa, 2 alfa, 5 alfa/-l-/(N-terč.butoxykarbonyl)amino/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Výsledný produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 2 způsobem podle příkladu H.5 s tím rozdílem, že se hydrogenolýza provádí při tlaku 0,21 MPa. Produkt se získá ve výtěžku 85 %. Analytický vzorek se připraví druhým čištěním na chromátografickém sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, potom se produkt nechá překrystalovat z etheru, tímto způsobem se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 93 až 95 *C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 5,01 (bs, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 11,5,

3,2 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (s,

9H), 1,08 9d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (m, 2H).

Příprava L

1. Ethylester kyseliny /1 alfa, 5 alfa, 6 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové a

Ethylester kyseliny /1 alfa, 5 alfa, 6 beta/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylově

5,8 ml, 55 mmol ethyldiazoacetátu v roztoku ve 32 ml methylenchloridu se pomalu v průběhu 70 hodin při použití injekční stříkačky přidává ke směsi 9,25 g, 50,0 mmol 1-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolinu a 1,0 g, 2,3 mmol rhodiumacetátu ve 140 ml methylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs zfiltruje přes Celit a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 10% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 3,2 g, 17,3 mmol nezreagovaného výchozího materiálu a mimoto následující produkty:

Ve výtěžku 28 %, vztaženo na výchozí materiál se získá

2,61 g, 9,02 mmol ethylesteru kyseliny /1 alfa, 5 alfa, 6alfa/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 7,32 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,4 Hz,

2H), 3,71 (dd, J = 14, 11,4 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,07 (m, 2H),

1,46 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3FJ.

Ve výtěžku 57 % vztaženo na výchozí materiál se získá 5,4 g,

18,7 mmol ethylesteru kyseliny / 1 alfa, 5 alfa,6 beta/ -3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové.

¹H NMR (CDC1₃): 7,30 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7 Hz,

2H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7 HZ, 3H).

-55CZ 281127 B6

2. Kyselina /1 alfa,5 alfa,6beta/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylová

Roztok 2,0 g, 6,9 mmol ethylesteru kyseliny /1 alfa, 5 alfa, 6 beta/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan-6-karboxylové ve 200 ml methanolu se smísí s 200 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu, extrahuje se methylenchloridem, potom se okyselí na pH 2 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se odloží a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 75 % získá 1,36 g, 5,2 mmol výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 101 až 102 °C.

^XH NMR (CDC1₃): 7,33 (m, 5H), 5,10 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,61 (bd, J = 11,1 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,83 (m, 1H).

3. /1 alfa,5 alfa,6 beta/-3-benzyloxykarbonyl-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Výsledný produkt se připraví z produktu z předchozího stupně postupem, který byl popsán v přípravě H.4 s tím rozdílem, že se reakce nechá probíhat 48 hodin a chromatografie na sloupci se provede při použití 40% ethylacetátu v hexanu. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve výtěžku 60 %. Analytický vzorek, připravený překrystalováním ze směsi hexanu a etheru je bílá pevná látka s teplotou tání 99 až 100 ’C.

^XH NMR (CDC1₃): 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,40 (bs, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

4. /1 alfa,5 alfa,6 beta/-6-terc.butoxykarbonylamino-3azabicyklo/3.1.0/hexan

Roztok 1,25 g, 3,75 mmol produktu z předchozího stupně v 50 ml ethanolu se smísí s 200 mg paladia na aktivním uhlí a směs se podrobí na 2,5 hodiny hydrogenaci v Parrově přístroji při tlaku 0,21 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na odparek, který se chromátografuje na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1, čímž se ve výtěžku 91 % získá 682 mg, 3,44 mmol výsledného produktu. Analytický vzorek, získaný překrystalováním z hexanu je bílá pevná látka s teplotou tání 85 až 86 ’C.

^XH NMR (CDCl₃-MeOH-d₄): 3,55 (9bs, J = 11,7 Hz, 2H), 3,32 (9d, J = 12,3 HZ, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,42 (S, 9H).

Příprava M

1. /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-(N-methyl)terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

-56CZ 281127 B6

Roztok 1,25 g, 3,75 mmol /1 alfa, 5 alfa, 6 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 1,9 ml, 30,5 mmol methyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu se zpracovává tak, že se po částech přidává 500 mg

7,5 mmol 60% disperze hydridu sodíku v oleji. Výsledná směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledný materiál se čistí chromátografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 1,12 g, 3,23 mmol výsledného produktu ve formě olejovité látky.

¹H NMR (CDC1₃): 7,32 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,20 (bs, 1H), 1,76 (bs, 2H), 1,43 (s,

9H) .

2. /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-(N-methyl)-terč.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan

Roztok 1,3 g, 3,75 mmol sloučeniny z předchozího stupně v 50 ml methanolu se smísí s 500 mg hydroxidu paladia na aktivním uhlí a potom se provádí hydrogenace při tlaku vodíku 0,21 MPa a při teplotě místnosti v Parrově přístroji. Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 773 mg, 3,64 mmol výsledného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky. Analytický vzorek, připravený k rozetření s etherem je bílá pevná látka s teplotou tání 159 až 162 ’C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 6,50 (vbs, 1H), 3,45 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 11,5 HZ, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,62 (bs, 1H), 1,92 (bs,

2H), 1,42 (S, 9H).

Příprava N

1. Methylester kyseliny 1-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylové

Roztok 1,8 g, 10 mmol hydrochloridu kyseliny 1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylové v 60 ml methylenchloridu se zchladí na 0 *C. Potom se přidá 2,74 ml, 19,2 mmol benzylchlormravenčanu a potom ještě 7,2 ml, 51,2 mmol triethylaminu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve 20% a potom 30% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 77 % získá

2,14 g, 7,7 mmol výsledného produktu ve formě žlutavého oleje.

^H NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,33 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 5,14 (s, 2H),

4,18 (d, J = 2,3 HZ, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz,

2H), 2,30 (m, 2H).

-57CZ 281127 B6

2. l-benzyloxykarbonyl-3-hydroxymethyl-l >2,5,6-tetrahydropyridin

K roztoku 2,0 g, 7,33 mmol produktu z předchozího stupně v 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C přidá DIBAL-H. Směs se zahřeje na 0 °C a při této teplotě se 5 hodin míchá. Potom se při téže teplotě přidá 5 ml methanolu a potom 10 ml nasyceného roztoku Rochellovy soli, čímž se vytvoří bílá suspenze. Směs se ještě 2 hodiny míchá a potom se zfiltruje. Filtrát se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření se ve výtěžku 63 % získá 1,14 g, 4,6 mmol produktu ve formě žlutavého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,34 (m, 5H), 5,80 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (bs, 2H), 3,98 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,

2,14 (m, 2H).

3. 3-benzyloxykarbonyl-l-hydroxymethyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

Do baňky se uloží 6,54 g, 43,5 mmol kovového samaria, baňka se suší nad plamenem a potom se přidá 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se ještě 25 ml roztoku 1,12 g, 4,14 mmol chloridu rtuťnatého ve 25 ml tetrahydrofuranu a směs se 10 minut míchá. Potom se přidá 2,56 g, 10,4 mmol produktu z předchozího stupně, reakční směs se zchladí na -78 °C a po kapkách se přidá 3,01 ml, 41,4 mmol chlorj odmethanu. Potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného a směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento surový materiál se chromátografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 60 % získá výsledný produkt v množství 1,62 g, 6,2 mmol jako bezbarvá kapalina.

¹H NMR (CDC1₃): 7,37 - 7,27 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (m, 1H) ,

3,62 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H).

4. Kyselina 3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/4.1.0/hexan-1-karboxylová

K roztoku 580 mg, 2,22 mmol produktu z předchozího stupně v 10 ml acetonu se přidá 2,8 ml Jonesova reakčního činidla při teplotě 0 ’C. Při této teplotě se směs 1 hodinu míchá. Přidá se 5 ml methanolu, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a zředí vodou. Produkt se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, promyji se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 570 mg, 2,1 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDC1₃): 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,47 (m, 1H),

0,81 (t, J » 5,3 Hz, 1H).

-58CZ 281127 B6

5. 3-benzyloxykarbonyl-l-(terč.butoxykarbonyl)-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hexan

K roztoku 540 mg, 1,96 mmol produktu z předchozího stupně v 8 ml acetonu se přidá 0,303 ml, 2,16 mmol triethylaminu. Výsledný roztok se zchladí na ledové lázni na 0 *C. Potom se ke směsi pomalu přidá 0,224 ml, 2,35 mmol ethylchlormravenčanu a směs se 30 minut míchá. Potom se přidá roztok 1,27 g, 19,6 mmol ažidu sodíku ve 4 ml vody a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom zředí vodou a extrahuje se etherem. Potom se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na rotačním odpařovači při teplotě vodní lázně 25 až 30 ’C. Acylazid se získá ve formě žlutého oleje.

Roztok 1,5 mg, (tj. katalytické množství) pyridiumtosylátu ve 4,5 ml terc.butylalkoholu a 20 ml toluenu se zahřeje na 105 *C. Potom se po kapkách přidá roztok acylazidu v 5 ml toluenu a výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Po zchlazení na teplotu místnosti se toluen odpaří na rotačním odpařovači, čímž se získá světle hnědý olej. Tento surový produkt se chromátografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve 25% a potom 40% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 71 % získá 478 mg, 1,38 mmol výsledného produktu ve formě bezbarvé kapaliny.

¹H NMR (CDC1₃): 7,31 - 7,27 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,90 (bs, 1H) , 4,12 (bd, J = 2,0 HZ, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,27 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H).

6. 1-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/hexan

K roztoku 1,24 g, 3,58 mmol produktu z předchozího stupně ve 20 ml ethanolu se přidá 678 mg, 10,76 mmol mravenčanu amonného a potom ještě 113,8 mg, 1,1 mmol 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se míchá 23 hodin při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači, čímž se ve výtěžku v podstatě 100 % hmot. získá 1,78 g produktu jako bleděžlutá pevná látka.

¹H NMR (CDC1₃): 5,90 (bs, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,68 (m, 1H),

1,40 (S, 9H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 0,78 (m, 1H).

Příprava O

1. /1 alfa, 5 beta, 6 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-5-hydroxy-3-azabicyklo/4.1.0/hexan

Do baňky se uloží 2,7 g, 18,0 mmol kovového samaria, baňka se vysuší nad plamenem a přidá se 40 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá ještě roztok 467 mg, 1,72 mmol chloridu rtuťnatého v 30 ml tetrahydrofuranu a směs se 10 minut míchá. Potom se přidá ješ

-59CZ 281127 B6 tě l-benzyloxykarbonyl-5-hydroxy-l,2,5,6-tetrahydropyridin, baňka se zchladí na -78 'C a po kapkách se přidá 1,25 ml, 17,2 mmol chlorjodmethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na žlutý olej. Tento surový materiál se chromatografuje na neutrálním oxidu hlinitém s účinností I, jako eluční činidlo se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 81 % získá 750 mg, 3,0 mmol výsledného produktu jako bezbarvá kapalina.

¹H NMR (CDC1₃): 7,34 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,21 (bs, 1H), 3,68 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (bm, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,49 (q, J = 5,2 Hz, 1H).

2. /lalfa,5 beta,6 alfa/-3-benzyl-5-hydroxy-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

K roztoku 3,55 g, 14,36 mmol produktu ze stupně 1 ve 150 ml ethanolu se přidá 2,71 g, 43,1 mmol mravenčanu amonného a potom ještě 456 mg, 4,3 mmol 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se míchá 23 hodin při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači, čímž se získá 1,62 g, 14,3 mmol sekundárního aminu, výtěžek je 100 %.

K roztoku shora získaného sekundárního aminu ve 150 ml ethanolu se přidá 1,6 ml, 15,8 mmol benzaldehydu a 0,82 ml, 14 mmol kyseliny octové, potom se přidá ještě 1,6 g, 14,0 mmol kyanborohydridu sodíku. Potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. K výslednému roztoku se přidává kyselina chlorovodíková tak dlouho, až se pH upraví na hodnotu 3. Je možno pozorovat vývoj malého množství plynu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá vodný roztok uhličitanu draselného až do dosaženi pH 10, potom se roztok extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem síranu hořečnatého a potom se odpaří, čímž se ve výtěžku 93 % získá 2,7 g, 13,3 mmol výsledného produktu.

^•H NMR (CDC1₃): 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 3H) , 4,16 (m, 1H), 3,43 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,62 (d, J =

10.8 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 11,3 Hz, 5,3, 1H), 2,28 (dd, J =

11.8 Hz, 4,5, 1H), 2,14 (dd, J = 11,8 Hz, 4,6, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,52 (m, 1H).

3. 3-benzyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-5-on

K roztoku 4,8 ml, 68,5 mmol dimethylsulfoxidu ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě -78 ’C přidá 2,9 ml, 34 mmol oxalylchloridu. Po 15 minutách se pomalu přidá ještě při téže teplotě 3,4 g, 17 mmol produktu ze stupně 2. Potom se směs míchá ještě 40 minut při teplotě -78 ’C, po této době se k roztoku přidá 14,32 ml, 102,8 mmol triethylaminu. Směs se ještě 5 minut míchá a potom se nechá zteplat na teplotu místnosti. Potom se směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva

-60CZ 281127 B6 se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se čistí chromatografií na silikagelu při použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá 2,23 g, 11,1 mmol výsledného produktu ve formě viskozního oleje.

NMR (CDC1₃): 7,32 - 7,21 (m, 5H), 3,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H),

3,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,1, 1,3 HZ, 1H), 2,58 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,45 (dd, J =

11,1, 1,3 HZ, 1H), 1,92 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,06 (m, 1H).

4. 3-benzyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-5-on oxim a 1,0 g, 110 ml 80%

14,4 mmol ethanolu a chladičem, rozpustí v

Roztok 2,23 g, 11,1 mmol sloučeniny ze stupně hydroxylaminhydrochloridu se rozpustí ve směs se míchá 30 minut při teplotě varu pod zpětným Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se etheru. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 3-benzyl-3-azabicyklo-/4.1.0/heptan-5-on- oxim jako

2,28 g, 10,6 mmol viskozního žlutého oleje, výtěžek je 95 %.

^H NMR (CDC1₃ směs dvou isomerů): 8,75 (br m, 2H), 7,34 - 7,17 (m,

10H)	, 3,77 (d	, J = 17,	8 Hz	, 1H)	. 3,	47 (2	dub	lety,	J =	13	,2 Hz,
2H),	3,46 (2	dublety,	J =	13,2	Hz,	2H),	3,43	(m,	1H) ,	3,	15 (d,
J =	14,0 Hz,	1H), 2,96	i (d,	J =	11,0	Hz,	1H),	2,73	(d,	J	= 17,8
Hz,	1H), 2,67	(d, J =	14,0	HZ,	1H),	2,47	(dd,	J =	11,0	, 3	,6 HZ,
1H),	2,31 (d,	J = 11,0	Hz,	1H) ,	2,17	(m,	1H) ,	1,71	(m,	1H)	, 1,43
(m,	2H), 1,36	(m, 1H),	1,05	(m,	1H),	0,99	(m,	1H), (	),76	(m,	1H) .

5. /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-3-benzyl-5-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

K roztoku 2,28 g, 10,6 mmol produktu ze stupně 4 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 60,6 mmol lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, potom se zchladí na teplotu místnosti a přidá se nejprve 11,6 ml ethylacetátu, potom 2 ml vody, 6,9 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6,9 ml vody. Výsledná sraženina se odfiltruje, filtrát se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 91 % získá 1,95 g, 9,65 mmol výsledného produktu ve formě viskozního žlutého oleje. Tento produkt se užije bez dalšího čištění pro výrobu konečného produktu jedním ze dvou následujících způsobů:

a) Při použití di-terc.butyldikarbonátu a triethylaminu

K roztoku 1,95 g, 9,6 mmol 3-benzyl-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 2,3 g, 10,5 mmol di-terc.butyldikarbonátu v 90 ml dioxanu a 10 ml vody se přidá 1,6 ml, 11,5 mmol triethylaminu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, zředí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným

-61CZ 281127 B6 roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří na žlutý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu při použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 45 % získá 1,3 g, 4,3 mmol výsledného produktu z frakce s vysokou hodnotou Rf 0,82 při použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Z frakce s hodnotou R_f 0,68 se při použití téhož elučního činidla ve výtěžku 19 % získá 0,56 g,

1,85 mmol 1 alfa,5 beta,6 alfa-isomeru.

¹H NMR pro výsledný produkt (CDC1₃): 7,31 - 7,19 (m, 5H) , 5,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,38 (d, J = 13,2 Hz, 1H),

3,31 (d, J 13,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,09 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,26 (m, 1H).

^H NMR pro 1 alfa,5 beta,6 alfa-isomer (CDC1₃): 7,30 - 7,20 (m, 5H), 4,70 (bd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (d, J » 13,1 Hz, 1H),

3,34 (d, J = 13,1 HZ, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 11,9, 4,9 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 11,9, 3,5 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,47 (m, 2H).

b) Přes di-terc.butyldikarbonát a hydroxid sodný

K roztoku 518 mg, 2,56 mmol 3-benzyl-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 671 mg, 3,58 mmol di-terc.butyldikarbonátu v 15 ml dioxanu se přidá 143 mg práškového hydroxidu sodného a potom ještě 5 ml vody. Směs se 1 hodinu míchá, potom se zředí vodou a extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá špinavé bílá pevná látka, která se chromatografuje na sloupci silikagelu při použití 30% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 24 % získá 187 mg, 0,619 mmol výsledného produktu ve formě bílé pevné látky, dále se ve výtěžku 19 % získá 144 mg, 0,477 mmol 1 alfa,5 beta, 6 alfa-isomeru výsledného produktu a ve výtěžku 34 % se získá směs 263 mg, 0,87 mmol výsledného produktu a jeho isomeru.

6. /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

K roztoku 1,3 g, 4,3 mmol produktu ze stupně 5 v 50 ml ethanolu se přidá 0,81 g, 12,9 mmol mravenčanu amonného a potom ještě 0,136 g, 1,29 mmol 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 91 % získá 830 mg, 3,9 mmol výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR (CD₃OD): 3,60 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 13,1, 5,7 Hz, 1H),

2,83 (d, J = 13,1 HZ, 1H), 2,61 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 13,1, 7,1 HZ, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (m, 1H), 0,89 (m,

1H), 0,69 (m, 1H), 0,30 (q, J = 5,4 Hz, 1H).

-62CZ 281127 B6

Příprava P

1. /1 alfa,5 beta,6 alfa/-5-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.O/heptan

K roztoku 800 mg, 2,64 mmol /1 alfa,5 beta,6 alfa/-3-benzyl-5-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu, získaného jako menší podíl isomeru ve stupni 5 předchozí přípravy v 50 ml ethanolu se přidá 500 mg, 7,92 mmol mravenčanu amonného a potom 837 mg, 0,79 mmol 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku přibližně 100 % získá 500 mg výsledného produktu ve formě voskovíté pevné žluté látky.

^XH NMR (CDC1₃): 4,80 (bm, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,57 (m, 1H), 0,45 (m, 1H).

Příprava Q

1. Ethylester kyseliny /1 alfa,6 alfa,7 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/4.1.0/heptan-7-karboxylové

Roztok 20 g, 92 mmol benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylátu v 92 ml methylenchloridu se smísí s 1,2 g, 5,5 mmol rhodiumacetátu. Potom se v průběhu 22 hodin pomocí injekční stříkačky přidá roztok 31,5 g, 276 mmol ethyldiazoacetátu v 8,6 ml methylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu, koncentrováním filtrátu se získá výsledný produkt, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

^XH NMR (CDC1₃): 7,32 - 7,23 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,08 (q, J =

7,3 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 13,8, 4,1 Hz, 1H), 3,45 (bm, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (bm, 3H), 1,45 (t, J = 4,3 HZ, 1H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

2. Kyselina /1 alfa,6 alfa,7 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-3-azabicyklo/4.1.0/-7-karboxylová

200 ml dioxanu se užije k rozpuštění produktu ze stupně 1, užije se 20% vodný roztok dioxanu. Potom se přidá 38 g práškového hydroxidu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě 85 ’C. Po zchlazení na teplotu místnosti se roztok extrahuje etherem. Vodná vrstva se okyselí hydrogensiřičitanem sodným na pH 2 a potom se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 13,0 g, 47,5 mmol surového produktu, který se užije bez čištění v následujícím stupni.

¹H NMR (CDC1₃): 7,32 - 7,23 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 3,96 (d, J =

13,8 HZ, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,56 (dd, J - 13,8, 3,9 Hz, 1H),

3,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (t, J = 3,9 HZ, 1H).

-63CZ 281127 B6

3. /1 alfa, 6 alfa,7 alfa/-3-benzyloxykarbonyl-7-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

Směs 13,09 g, 47,5 mmol sloučeniny ze stupně 2a 7,28 ml,

52,2 mmol triethylaminu ve 150 ml acetonu se zchladí na 0 ’C a potom se po kapkách přidá 5,4 ml, 57,0 mmol ethylchlormravenčanu. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se pomalu přidá roztok 30,85 g,'475 mmol azidu sodíku v 70 ml vody. Po dalších dvou hodinách se směs zředí vodou a extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 7,90 g, 26,3 mmol surového acylazidu, který se přímo užije v následující reakci.

Roztok tohoto acylazidu ve 150 ml toluenu se po kapkách přidá ke 150 ml toluenového roztoku s obsahem 30 ml terč.butanolu a 9 ml pyridiniumtosylátu při teplotě 100 ’C. Po skončeném přidávání se reakční směs udržuje 12 hodin na teplotě 100 ’C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se chromátografuje na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 7,5 %, vztaženo na benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylát získá 2,4 g, 6,9 mmol produktu ve formě viskozního žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,72 (bs, 1H) , 3,88 (bd, J = 13,5 HZ, 1H), 3,62 (bm, 1H), 3,32 (bm, 1H), 3,00 (bm, 1H), 2,27 (bm, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,41 (s, 9H),

1,19 (m, 2H).

4. /1 alfa, 6 alfa,7 alfa/-7-(terč.butoxykarbonyl)amino-3-azabicyklo/4.1.0/heptan

K roztoku 2,3 g, 6,6 mmol sloučeniny ze stupně 3 ve 100 ml ethanolu se přidá 1,24 g, 19,8 mmol mravenčanu amonného a potom 2,09 g, 1,9 mmol 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 ’C a potom ještě přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 91 % získá 1,38 g, 6,51 mmol výsledného produktu ve formě viskozního, bleděžlutého oleje.

^XH NMR (CD₃OD): 3,20 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J =

13,2, 1,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,03 (m, 1H).

Příklad 1

Kyselina 7-(3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Roztok 157 mg, 1,31 mmol hydrochloridu 3-azabicyklo-/3.1.0/hexanu, připraveného podle US patentového spisu č. 4 183 857, ve 13 ml dimethylsulfoxidu se smísí s 348 mg 1,31 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,58 ml, 3,9 mmol triethylaminu a směs se 18 hodin zahřívá. Potom se reakční směs zfiltruje, čímž se získá bílá pev-64 CZ 281127 B6 činidlo se užije 1% kyselina octová v chloroformu potom 5% kyselina octová v chloroformu a nakonec methanol, čímž se ve výtěžku 33 % získá 186 mg, 0,43 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 290 ’C.

^XH NMR (DMSO-d₆): 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J - 4, 10 Hz, 2H), 3,73 (bs, 1H), 3,62 (bd, J - 10 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,30 (d, J =6 Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,30 (m, 1H).

Příklad 2

A. 7-/1-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina

Směs 0,30 g, 1,41 mmol 1-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 0,39 ml, 2,8 mmol triethylaminu ve 20 ml acetonitrilu se smísí s 0,375 g, 1,41 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a směs se zahřívá 21 hodin na teplotu 50 °C. Potom se teplota zvýší na 24 hodin na 80 *C. Potom se směs zfiltruje, čímž se ve výtěžku 79 % získá 508 mg, 1,11 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 235,5 až 236 ’C.

^XH NMR (CDClj/CDjOD): 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, J = 14 Hz, 1H),

6,88 (d, J =7 HZ, 1H), 5,06 (vbs, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,36 (bs, 2H), 1,64 (m, 1H),

1,45 (s, 9H), 1,36 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,87 (m, 1H), 0,66 (m,

1H) .

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové.

442,8 mg, 0,97 mmol produktu z příkladu 2A se smísí s 3,0 ml, 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3,0 ml kyseliny octové a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 100 ’C. Výsledný roztok se zchladí a odpaří ve vakuu azeotropni destilací s toluenem, čímž se získá žlutý odparek, který se rozetře s isopropanolem a zfiltruje. Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 350 mg, 0,89 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 261 °C za rozkladu.

^XH NMR (DMSO-dg): 8,57 (s, 1H), 7,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,11 (d,

J = 7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9 Hz,

2H), 3,70 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 11 Hz,

1H), 1,88 (m, 1H), 1,38 (bd, J = 7 Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,68 (m, 1H).

-65CZ 281127 B6

Příklad 3

A. Kyselina 7-/(l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylová

Směs 501 mg, 2,35 mmol l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 0,655 ml, 4,7 mmol triethylaminu ve 25 ml acetonitrilu se smísí s 668,3 mg, 2,35 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a směs se zahřívá 24 hodin na teplotu 80 *c. Filtrací reakční směsi se potom ve výtěžku 76 % získá 851 mg, 1,79 mmol produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 188 až 189,5 °C.

^XH NMR (CDC1₃): 14,6 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 13,

HZ, 1H), 4,67 (bs, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (d, J » 10 Hz, 1H) ,

3,76 (s, 2H), 3,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,42 (dd, J - 14, 6 Hz,

1H), 3,29 (bdd, J = 14, 6 Hz, 1H), 1,44 (bs, 10H), 1,24 (m, 2H),

1,12 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-/l-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/-’ hex-3-yl/l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

779,4 mg, 1,63 mmol produktu z příkladu 3B se smísí s 5,0 ml, 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5,0 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 1,75 hodin na 100 ’C. Výsledný roztok se zchladí a koncentruje ve vakuu azeotropní destilací s toluenem, čímž se získá zbytek, který se rozetře s isopropanolem a vzniklý roztok se zfiltruje. Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % získá 556 mg,

1,35 mmol výsledného produktu jako světležlutá pevná látka s teplotou tání 251 C za rozkladu.

^XH NMR (DMSO-d₆): 8,63 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 13, 2 Hz, 1H) , 4,08 (m, 1H), 3,90 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,17 (d, J » 13 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,15 (m,

4H), 0,93 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).

Příklad 4

A. Kyselina 7-(l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.o/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-iwiftyridin-3-karboxylová

Ke směsi 52,5 mg, 0,24 mmol l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 66 mikrolitrů, 0,48 mmol triethylaminu ve 3 m 1 acetonitrilu se přidá 70 mg, 0,24 mmol kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá 20 hodin na 80 °C. Filtrací reakční směsi se ve výtěžku 79 % získá 89,0 mg, 0,19 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 234 *C za rozkladu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,72 (bs,

1H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6 Hz,

-66CZ 281127 B6

2H), 1,60 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) , 1,22 (m, 2H), 1,02 (m, 2H),

0,88 (m, 1H), 0,58 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-/l-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové mg, 0,194 mmol produktu z příkladu 4A se smísí s 1,5 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 1,5 ml kyseliny octové a směs se 1 hodinu zahřívá na 180 *C. Výsledný roztok se zchladí, odpaří se ve vakuu azeotropní destilací s toluenem, čímž se získá odparek, který se rozetře s isopropanolem a vzniklý roztok se zfiltruje. Tímto způsobem se ve výtěžku 64 % získá 48,4 mg, 0,122 mmol produktu jako světležlutá pevná látka s teplotou tání 283 *C za rozkladu.

¹H NMR (DMSO-d₆) 8,52 (s, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,95 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 1,06 (m, 3H), 0,61 (m,

1H) .

Příklad 5

A. Kyselina 7-(l-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-3-oxochinolin-3-karboxylová

Ke směsi 209,6 mg, 0,99 mmol 1-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo-/3.1.0/hexanu a 0,273 ml, 1,96 mmol triethylaminu v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 242,9 mg, 0,82 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a směs se zahřívá 42 hodin na teplotu 82 ’C. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a výsledný pevný odparek se rozetře s isopropanolem, čímž se ve výtěžku 46 % získá 183 mg, 0,376 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 212 až 213 ’C za rozkladu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,79 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4,69 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (m, 1H),

3,27 (m, 1H), 1,58 (bs, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).

B. Kyselina 7-/l-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-l-cyklopropyl-6-fluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

166,7 mg, 0,34 mmol produktu z příkladu 5A se smísí s 2,5 ml, 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2,5 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 100 “C. Výsledný roztok se zchladí a odpaří ve vakuu azeotropní destilací s heptanem, čímž se získá odparek, který se rozetře s isopropanolem a etherem. Tento produkt se potom rozpustí ve 2 ml vody, pH roztoku se upraví na 8,5 přidáním 0,1N roztoku hydroxidu sodného a směs se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 28 % získá 36,6 mg, 0,095 mmol výsledného produktu jako zelenavá pevná látka s teplotou tání 194 až 196 °C.

-67CZ 281127 B6 ¹H NMR (D₂O/NaOD): 8,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,71 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,5 (m, 3H),

2,90 (bd, J = 13 Hz, 1H), 2,70 (bd, J = 13 Hz, 1H), 1,44 (bs, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,62 (m, 2H).

Příklad 6

A. Ethylester kyseliny 7-(l-/(N-acetyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Ke směsi 115,5 mg, 0,75 mmol l-/(N-acetyl)-aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 312 mikrolitrů, 2,25 mmol triethylaminu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 283 mg, 0,74 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá 20 hodin na teplotu 80 *C. Potom se v průběhu 2,5 hodiny po částech přidává ještě 97 mg l-(N-acetyl)-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu tak dlouho, až je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat nepřítomnost výchozího naftyridinu. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 189 : 10 : 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 % získá 280,3 mg, 0,56 mmol výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 8,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,07 (bs, 2H), 6,15 (bs, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,48 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,37 (t, J =7 Hz, 3H),

0,81 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-/l-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-6-fluor-1-(2,4-difluorfeyl)-1,4-dihydro-4-oxo-

-1,8-naftyridin-3-karboxylové

231,2 mg, 0,46 mmol produktu z příkladu 6A se smísí se 3 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 24 hodin na teplotu 100 ’C. Výsledný roztok se zchladí a odpaří ve vakuu na odparek, který se smísí s isopropanolem a isopropyletherem a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří a produkt se rozetře s malým množstvím chladného isopropanolu, čímž se získá bílá pevná látka, která se rozpustí v malém množství roztoku hydroxidu sodného, potom se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou, čímž dojde k vytvoření sraženiny. Filtrací se pak získá ve výtěžku 19 % celkem 40 mg, 0,086 mmol výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 201 až 203 °C.

^XH NMR (D₂O/NaOD): 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,5 (vbm, 4H), 2,70 (bd, J = 13 Hz, 1H),

2,60 (bd, J = 13 Hz, 1H), 1,39 (bs, 1H), 0,68 (bs, 1H), 0,20 (bs, 1H) .

-68CZ 281127 B6

Příklad 7

A. Kyselina 7-(l-/N-terc.butoxykarbonyl)ethylaminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.O/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Směs 45,3 mg, 0,18 mmol l-/N-(terc.butoxykarbonyl)ethylaminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 50 mikrolitrů, 0,36 mmol triethylaminu v 5 ml acetonitrilu se smísí s 50,0 mg, 0,18 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 80 °C. Filtrací reakční směsi se ve výtěžku 31 % získá 26,8 mg, 0,055 mmol produktu jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDC1₃): 8,67 (s, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7 HZ, 1H), 3,87 (bs, 2H), 3,5 (m, 5H), 3,3 (bs, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,14 (m, 5H), 0,83 (m, 1H),

0,68 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-ethylaminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

20,2 mg, 0,042 mmol produktu z příkladu 7A se smísí s 0,75 ml, 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 0,85 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 100 ’C. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s isopropanolem a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 63 % získá 11,2 mg, 0,027 mmol výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou táni 289 až 293 *C za rozkladu.

¹H NMR (DMSO-dg, 107 *C): 8,6 (s, 1H), 7,85 (d, J = 14 Hz, 1H),

7,2 (d, J =7 HZ, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,3 (d, J =

Hz, 1H), 3,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H),

1,45 (m, 2H), 1,3 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,2 (m, 3H), 0,75 (m, 1H).

Příklad 8

A. Kyselina 7-(l-acetylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová

Směs 150 mg, 0,70 mmol l-acetylamino-3-a^bicyklo/3.1.0/hexanu a 0,48 ml, 3,5 mmol triethylaminu se rozpustí v 7 ml acetonitrilu, přidá se 192,1 mg, 0,68 mmol kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se 18 hodin zahřívá na 80 °C. Filtrací reakční směsi se ve výtěžku 51 % získá 135,8 mg, 0,35 mmol výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 275 ’C.

¹H NMR (CDC1₃): 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13 Hz,

1H), 4,22 (m, 1H), 3,98 (bs, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,68 (m, 1H),

1,82 (bs, 4H), 1,12 (m, 5H), 0,78 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-amino-3-azabicyklo/3.1.o/hex-3-yl)-i-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

133 mg, 0,34 mmol produktu z předchozího stupně se smísí s 2,5 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2,5 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 18 hodin na 100 °C. Výsledný roztok se zchladí a odpaří ve vakuu azeotropní destilací s heptanem, čímž se získá odparek, který se rozetře s isopropanolem. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 % získá 114,7 mg, 0,30 mmol produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 230 ’C za rozkladu.

^XH NMR (DMSO-dg): 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,66 (bs, 1H), 2,15 (bs, 1H), 1,40 (m, 1H) ,

1,18 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H), 0,91 (bs, 1H).

Příklad 9

A. Ethylester kyseliny 7-(l-acetylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

Směs 60 mg, 0,28 mmol l-acetylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 195 mikrolitrů, 1,4 mmol triethylaminu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a potom se přidá 95,6 mg, 0,25 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se 20 hodin zahřívá na 80 ‘C. Potom se směs odpaří ve vakuu, zředí chloroformem a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se ve výtěžku 100 % získá 120,8 mg, 0,25 mmol výsledného produktu ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,36 (m,

1H), 7,04 (m, 2H), 6,11 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (Vbs, 1H), 3,69 (vbs, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,37 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,06 (m, 1H), 0,71 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

116 mg, 0,24 mmol produktu ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové směs se 18 hodin zahřívá odpaří ve vakuu, čímž se směsi etheru a z předchozího stupně se smísí se a 3 ml kyseliny octové na 100 ’C. Výsledný roztok se zchladí získá odparek, kt§rý se nechá krystamethanolu. Výsledný pevný produkt se a

a lizovat ze rozpustí v 0,5M roztoku hydroxidu sodného a roztok se zfiltruje. Filtrát se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou, která se přidává tak dlouho, až se počne tvořit sraženina. Filtrací výsledné směsi se ve výtěžku 29 % získá 31,2 mg, 0,069 mmol produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 205 ’C za rozkladu.

70CZ 281127 B6 ^ΣΗ NMR (D₂O/NaOH): 8,26 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,82 (vbs, 1H), 3,4 (vbm, 3H), 1,41 (bs, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,29 (bs, 1H).

Příklad 10

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-

-terč.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

K roztoku 75 mg, 0,35 mmol /1 alfa,5 alfa, 6 alfa/-6-/(terč.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu v 10 ml acetonitrilu a 2 ml triethylaminu se přidá 105 mg, 0,34 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se 18 hodin zahřívá na 80 *C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá odparek, který se chromátografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve chloroform a potom 5% methanol v chloroformu, čímž se ve výtěžku 79 % získá 132 mg, 0,27 mmol výsledného produktu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,7 (bs,

1H), 4,35 (q, J - 7 Hz, 2H), 4,08 (bd, J « 11 Hz, 2H), 3,72 (bd,

J = 11 Hz, 2H), 3,45 (bs, 1H) , 3,10 (m, 2H), 1,55 (bs, 2H), 1,40 (S, 9H), 1,36 (t, J =7 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,98 (bs, 2H), 0,90 (bs, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

110 mg, 0,23 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí v 6 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 6 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a méthanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 30 % získá 27 mg, 0,068 mmol výsledného produktu ve formě jemných bílých jehliček s teplotou tání 272 °C za rozkladu.

^XH NMR (D₂0, 93·): 9,5 (s, 1H), 8,6 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,0 (bd,

J = 10 Hz, 2H), 4,7 (bd, J = 10 Hz, 2H), 4,5 (bs, 1H), 3,8 (d,

J = 6 HZ, 2H), 2,7 (bs, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (bs, 3H).

Příklad 11

A. Ethylester kyseliny 7-/1 alfa,5 alfa, 6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6—fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

K roztoku 149 mg, 0,75 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo-/3.1.0/hexanu v 25 ml acetonitrilu a 3 ml triethylaminu se přidá 230 mg, 0,74 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-71CZ 281127 B6

-1,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se 15 hodin zahřívá na 80 ’C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se chromátografuje na sloupci při použití chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá materiál, z něhož se rozetřením s diethyletherem ve výtěžku 60 % získá 206 mg, 0,45 mmol produktu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,46 (s, 1H), 8,04 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,80(bs,

1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,17 (bd, J = 11 Hz, 2H), 3,81(bd,

J = 11 HZ, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,38 (bs, 1H), 1,89 (bs, 2H),1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7 HZ, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).

B. Dihydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

170 mg, 0,37 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí v 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a roztok se 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 34 % získá 52 mg, 0,12 mmol produktu jako bleděžlutá pevná látka s teplotou tání 180 ’C za rozkladu.

^XH NMR (methanol-d₄): 8,65 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,3 (bm, 2H), 3,98 (bm, 2H), 3,72 (bs, 1H), 2,68 (bs, 1H), 2,26 (bs, 2H), 1,30 (bs, 2H), 1,12 (bs, 2H).

Příklad 12

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-

-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 200 mg, 1,01 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu ve směsi 35 ml acetonitrilu a 5 ml triethylaminu se smísí s 385 mg, 1,01 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se 18 hodin zahřívá na 90 C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se dělí mezi ethylacetát a vodu. K organické vrstvě se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a odpaří. Odparek se potom chromátografuje na sloupci, jako eluční činidlo se užije 5% methanol v chloroformu. Získaný materiál se nechá překrystalovat z diethyletheru, čímž se ve výtěžku 54 % získá 296 mg, 0,54 mmol výsledného produktu s teplotou tání 256 až 258 °C.

¹H NMR (CDC1₃): 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,37 (m,

1H), 7,05 (m, 2H), 4,72 (vbs, 1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,81 (vbs, 2H), 3,55 9bm, 2H), 2,26 (bs, 1H), 1,78 (bs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (t, J = 7 HZ, 2H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

-72CZ 281127 B6

250 mg, 0,46 mmol produktu z předchozího stupně se rozpustí ve 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se 24 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozetře s acetonitrilem, roztok se promyje diethyletherem a produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 57 % získá 116 mg, 0,26 mmol výsledného produktu jako bledéžlutá pevná látka s teplotou tání 246 “C za rozkladu.

^ΧΗ NMR (methanol-d₄): 8,68 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13 Hz, 1H),

7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,82 (vbs, 2H), 3,62 (vbs, 2H), 2,37 (bs, 1H), 2,03 (bs, 2H).

Příklad 13

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-

-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Roztok 210 mg, 1,06 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 365 mg, 1,01 mmol ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve směsi 20 ml dimethylsulfoxidu a 5 ml triethylaminu se zahřívá 60 hodin na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije chloroform. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá 432 mg, 0,79 mmol výsledného produktu ve formě žluté pěny.

^H NMR (CDC1₃): 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,43 (m,

1H), 7,14 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,31 (s, 1H),

1,78 (S, 2H), 1,40 (s, 9G), 1,36 (t, J « 7 Hz, 3H).

B. Mesylát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo-/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

K suspenzi 400 mg, 0,73 mmol produktu z předchozího stupně ve směsi 25 ml dioxanu a 25 ml vody se přidá 0,25 ml, 3,8 mmol kyseliny methansulfonové a směs se zahřívá 18 hodin na 100 ^eC. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v acetonu, přidá se aktivní uhlí a směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu. K filtrátu se přidá ether, čímž se ve výtěžku 30 % získá 108 mg, 0,22 mmol produktu jako bledězelený prášek s teplotou tání 256 *C za rozkladu.

^XH NMR (MeOD-d₄/d₂O): 8,62 (s, 1H), 7,85 (d, J = 13 Hz, 1H),

7,71 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,45 (bs, 1H), 2,13 (s, 2H).

-73CZ 281127 B6

Příklad 14

A. Kyselina 10-/(1 alfa,5 alfa,6 alfa)-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/l,2,3-de/-l,4-benzoxazin-6-karboxylové ml dimethylsulfoxidu ’C. Potom se roza odparek se vysuší získá žlutý prášek, který se čistí jako eluční činidlo se užije směs koncentrovaného hydroxidu amonného způsobem se ve výtěžku 59 % získá 98

Roztok 75 mg, 0,38 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 100 mg, 0,36 mmol kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/l,2,3-de/-1,4-benzoxazin-6-karboxylové ve směsi 6 a 1 ml triethylaminu se zahřívá 72 hodin na 80 pouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se chromátografií na sloupci, chloroformu, methanolu a v poměru 50 : 50 : 1. Tímto mg, 0,21 mmol výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 170 až 173 ’C za rozkladu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,33 (bd, J = 12 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,64 (bs, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,62 (d, J =7 Hz, 3H),

1,48 (S, 9H).

B. Hydrochlorid kyseliny 10-/(1 alfa,5 alfa,6 alfa)-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/í,2,3-de/-l,4-benzoxazin-6-6-karboxylové

Roztok 85 mg, 0,19 mmol produktu z předchozího stupně v 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se odparek nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu, methanolu a etheru, čímž se získá ve výtěžku 63 % celkem 48 mg, 0,12 mmol produktu jako pevná látka s teplotou tání 186 až 188 ’C za rozkladu.

^XH NMR (D₂0): 8,62 (s, 1H), 7,07 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,55 (bd,

J = 11 Hz, 1H), 4,38 (db, J = 10 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,2,

9,8 Hz, 2H), 3,69 (dd, zjevný t, J =10 Hz, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,09 (S, 2H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Příklad 15

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylová

Suspenze 115 mg, 0,58 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 125 mg, 0,42 mmol kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve směsi 3 ml dimethylsulfoxidu a 0,3 ml triethylaminu se zahřívá 19 hodin na teplotu 80 C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu

-74CZ 281127 B6 sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 74 % získá 146 mg, 0,31 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,58 (s, 1H) , 4,71 (bs, 1H) , 3,90 (m, 3H) , 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,43 (s, 9H),

1,15 (m, 2H), 1,00 (bs, 2H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Roztok 135 mg, 0,28 mmol sloučeniny z předchozího stupně a 28 mikrolitrů, 0,41 mmol kyseliny methansulfonové ve směsi 20 ml dioxanu a 20 ml vody se zahřívá 18 hodin na 100 “C. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí ve směsi methanolu a isopropanolu, přidá se aktivní uhlí k odbarevní a směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu. Výsledný filtrát se částečně odpaří ve vakuu. Získá se prášek, který se oddělí filtrací, čímž se ve výtěžku 43 % získá 57 mg, 0,12 mmol produktu s teplotou tání vyšší než 275 *C.

^ΣΗ NMR (MeOD-d₄): 8,52 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,94 (d, J = 10,5

HZ, 2H), 3,71 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,04 (s, 2H),

1,15 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H).

Příklad 16

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 370 mg, 1,74 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 600 mg, 1,57 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ve směsi 50 ml acetonitrilu a 5 ml triethylaminu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na sloupci, jako eluční činidlo se užije chloroform, čímž se ve výtěžku 39 % získá 354 mg, 0,62 mmol produktu ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃): směs rotamerů: 8,35 a 8,33 (s, 1H), 8,03 a 8,01 (d, J = 12,5 HZ, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,73 (bs, 1H),

4,33 (q, J = 7 HZ, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,00 a 0,88 (d, J = 5,7 Hz, 3H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 0,30 mg, 0,53 mmol produktu z předchozího stupně v 0,10 ml, 1,53 mmol kyseliny methansulfonové, 30 ml acetonitrilu

-75CZ 281127 B6 a 15 ml vody se zahřívá 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a acetonitrilu a potom ze směsi isopropanolu a etheru, čímž se získá ve výtěžku 21 % celkem 56 mg, 0,11 mmol výsledného produktu, jako bílá pevná látka, která tmavne při teplotě 208 °C, její teplota tání je vyšší než 275 ’C.

¹H NMR (DNSO-dg, 87 *C): 8,79 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 5,9, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 10,3, 9,0,

2,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 0,96 (m, 3H).

Příklad 17

A. Kyselina 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Roztok 135 mg, 0,64 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 120 mg, 0,45 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve směsi 5 ml dimethylsulfoxidu a 0,5 ml triethylaminu se zahřívá 18 hodin na 80 ’C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, přidá se aktivní uhlí k odbarvení, směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a odpaří ve vakuu. Výsledná pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se ve výtěžku 67 % získá 137 mg, 0,30 mmol výsledného produktu s teplotou tání 214 až 216 *C za rozkladu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,70 (s, 1H), 7,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,61 (S, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, J =

5,6 Hz, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,13 (m, 1H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Suspenze 130 mg, 0,20 mmol produktu z předchozího stupně a 0,03 ml, 0,44 mmol kyseliny methansulfonové ve směsi 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi isopropanolu a methanolu, čímž se ve výtěžku 30 % získá 38 mg, 0,084 mmol produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 ’C.

¹H NMR (DMSO-dg): 8,65 (s, 1H), 8,14 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 1H),

3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,29 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,11 (m, 1H).

-76CZ 281127 B6

Příklad 18

A. Kyselina 7-(/1 alfa,2 beta,5alfa,6alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-5-amino-l-chinolin-3-karboxylová

Suspenze 65 mg, 0,31 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 80 mg, 0,27 mmol kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve směsi 1 ml dimethylsulfoxidu a 0,1 ml triethylaminu se zahřívá 18 hodin na teplotu 85 °C. Potom se přidá ještě 10 mg, 0,047 mmol 3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a směs se zahřívá ještě 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 37 % získá 51 mg, 0,10 mmol výsledného produktu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,62 (s, lHé, 6,44 (vbs, 2H), 4,66 (bs, 1H),

4.30 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,31 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 2,70 (S, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 9G), 1,19 (m, 3H), 1,16 (d, J =

5,9 HZ, 3H), 0,98 (m, 1H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Roztok 48 mg, 0,098 mmol produktu z předchozího stupně a 15 mikrolitrů, 0,21 mmol kyseliny methansulfonové ze směsi 3 ml dioxanu a 3 ml vody se zahřívá 24 hodin na 100 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozetře s isopropanolem, čímž se ve výtěžku 67 % získá 32 mg, 0,066 mmol produktu jako pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 °C.

^XH NMR (DMSO-dg): 8,52 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,61 (bs, 1H),

2.31 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,11 (m, 5H), 1,02 (m,

2H).

Příklad 19

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 122 mg, 0,57 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo-/3.1.0/hexanu a 208 mg, 0,54 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ve 3 ml dimethylsulfoxidu a 0,3 ml triethylaminu se zahřívá 3,5 hodiny na 85 *C. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný materiál se čistí chromatografií na sloupci při použití chloroformu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku

-77CZ 281127 B6 % získá 217 mg, 0,39 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 254 °C za rozkladu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,33 (m, 1H), 8,05 (bd, J = 12 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,90 (bs, 1H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (t, J =

HZ, 3H), 0,88 (m, 2H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 190 mg, 0,3 mmol produktu z předchozího stupně a 150 mikrolitrů, 0,73 mmol kyseliny methansulfonové v 10 ml dioxanu a 10 ml vody se zahřívá 19 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve směsi methanolu a isopropanolu a potom se přidá aktivní uhlí k odbarvení. Odpařením ve vakuu se ve výtěžku 40 % získá 59 mg, 0,14 mmol výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 275 *C.

hi NMR (DMSO-dg), směs rotamerů: 8,91 a 8,87 (s, 1H), 8,19 a 8,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 1H),

1,18 (m, 1H), 1,05 a 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,96 (m, 3H).

Příklad 20

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Suspenze 130 mg, 0,61 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 180 mg, 0,58 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ve směsi 3,5 ml dimethylsulfoxidu a 0,3 ml triethylaminu se zahřívá 26 hodin na 80 *C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na sloupci při použití chloroformu jako elučního činidla a potom se nechá překrystalovat z etheru. Tímto způsobem se ve výtěžku 34 % získá 96 mg, 0,20 mmol produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 181 až 183 'C.

^XH NMR (CDC1₃): 8,48 (s, 1H), 8,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H),5,06 (bs, 1H), 4,42 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H),4,08 (dd, J = 10,4, 5,5 HZ, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,92 (m,

1H), 1,42 (S, 9H), 1,40 (m, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,03 (m,4H).

8. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 80 mg, 0,16 mmol produktu z předchozího stupně a 11 mikrolitrů, 0,17 mmol kyseliny methansulfonové ve směsi 10 ml

-78CZ 281127 B6 dioxanu a 10 ml vody se zahřívá 42 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozetře s acetonem a nechá se překrystalovat ze směsi isopropanolu a methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 46 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 C.

NMR (DMSO-dg): 8,64 (s, 1H) , 8,13 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 4,64 (bq, J = 5,9 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) ,

2,17 (m, 1H), 1,50 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (m, 6H).

Příklad 21

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-/(N-acetyl)aminomethyl/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-

-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Směs 101 mg, 0,60 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-/(N-acetyl)-aminomethyl/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 0,25 ml, 1,8 mmol triethylaminu v 15 ml acetonitrilu se smísí s 206 mg, l_t8 mmol kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá 24 hodin na 80 ’C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na vrstvě silikagelu (Chromátotron) při použití směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku % získá 244 mg, 0,47 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃, směs rotamerů): 8,40 a 8,36 (s, 1H), 7,96 (bd,

J = 12,4 HZ, 1H), 7,23 (m, 3H), 5,91 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H) 3,86 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,20 a 2,96 (m,

1H), 2,03 a 1,97 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H) ,

0,90 a 0,74 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,67 (m, 1H), 0,57 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa/-l-(aminomethyl)-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

232 mg, 0,45 mmol produktu z předchozího stupně se smísí se 3 ml, 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 3 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 7 dnů na teplotu 100 ’C. Potom se rekační směs odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s isopropanolem, čímž se ve výtěžku 42 % získá 90,1 mg, 0,19 mmol výsledného produktu jako krémově zbarvená pevná látka s teplotou tání 239 ^aC za rozkladu. ¹H NMR (DMSO-d₆, 87 ’C): 8,75 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 4,14 (m, 1H) ,

3,85 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,21 (d, J = 13,9

Hz, 1H), 2,79 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,98 (d, J =

5,8 Hz, 3H), 0,91 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 0,72 (dd, zjevný t,

J = 4,9 HZ, 1H).

-79CZ 281127 B6

Přiklad 22

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-

-naf tyridin-3-karboxylové

Na směs 307 mg, 1,45 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 8 ml triethylaminu ve 40 ml acetonitrilu se působí 525 mg, 1,37 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 80 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný materiál se čistí chromátografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije chloroform, čímž se ve výtěžku 77 % získá 608 mg, 1,12 mmol produktu ve formě pěny.

¹H NMR (CDC1₃): 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,66 (bs, 1H) , 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,6'9 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 9H),

1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,77 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

600 mg, 1,1 mmol produktu z příkladu 22.A se rozpustí ve 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevná látka, která se nechá překrystalovat z methanolu a promyje etherem, čímž se ve výtěžku 36 % získá 186 mg, 0,398 mmol výsledného produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 °C.

^TH NMR (D₂O, 87 °C): 9,40 (s, 1H), 8,63 (d, J = 12,8 Hz, 1H),

8,24 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,66 (d,

J = 7,2 HZ, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,59 (s, 1H).

Příklad 23

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

K roztoku 350 mg, 1,6 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu ve směsi 8 ml dimethylsulfoxidu a 1 ml triethylaminu se přidá 352 mg, 1,2 mmol ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové stejně jako v příkladu

22.A, čímž se ve výtěžku 51 % získá výsledný produkt v množství 296 mg, 0,61 mmol jako pevná látka s teplotou tání 135 až 137 ’C.

-80CZ 281127 B6 ¹H NMR (CDC1₃): 8,43 (s, 1H), 7,93 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H.) , 4,69 (bs, 1H) , 4,35 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,82 (dd, J - 9,9, 2,9 HZ, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,08(m,

2H), 1,61 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25(m,

2H), 1,08 (m, 2H), 1,00 (m,1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

225 mg, 0,46 mmol produktu z předchozího stupně se zpracovává způsobem podle příkladu 22.B, čímž se ve výtěžku 85 % získá 146 mg, 0,39 mmol výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 *C.

^XH NMR (MeOD-d₄): 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 3,96 (bd, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (bd, J = 9 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, Η), 1,39 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).

Příklad 24

A. Kyselina 10-/(1 alfa,5 alfa,6 alfa)-6-(/N-terc.butoxykarbonyl/aminomethyl)-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/l,2,3-de/-l,4-benzoxazin-6-karboxylová

Směs 300 mg, 1,5 mmol /l-alfa,5 alfa,6 alfa/-6-(/N-terc.butoxykarbonyl/aminomethyl)-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 260 mg, 0,92 mmol kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-/l,2,3-de/-l,4-benzoxazin-6-karboxylové ve směsi 5 ml dimethylsulfoxidu a 1 ml triethylaminu se zpracovává způsobem podle příkladu 22.A, čímž se ve výtěžku 24 % získá 96 mg, 0,22 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,54 (s, 1H), 7,67 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m,

2H), 3,08 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,54 (s, 2H), 1,43 (S, 9H), 1,10 (m, 1H).

B. Methansulfonát kyseliny 10-/(1 alfa,5 alfa,6 alfa)-6-aminomethyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl/-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-/l.2.3-de/-l,4-benzoxazin-6-karboxylové

K suspenzi 80 mg, 0,17 mmol produktu z předchozího stupně ve směsi 2,5 ml acetonu a 2,5 ml vody se přidá 0,10 ml 1,5 mmol kyseliny methansulfonové a směs se zahřívá 1,5 hodiny na parní lázni. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s acetonem, čímž se ve výtěžku 47 % získá 38 mg, 0,08 mmol produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 276 ’C za rozkladu.

^XH NMR (D₂0): 8,66 (s, 1H), 7,18 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,78 (m,

1H), 4,57 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,03 (d, J = 7,3 HZ, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,58 (d,

-81CZ 281127 B6

J = 6,1 HZ, 3H), 1,27 (m, 1H).

Příklad 25

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-azabicyklo/3.1.0/-hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové

K roztoku 225 mg, 1,06 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-3-a2abicyklo/3.1.0/hexanu ve směsi 5 ml dimethylsulfoxidu a 1 ml triethylaminu se přidá 365 mg, 1,0 mol ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a směs se zpracovává stejně jako v příkladu 22.A, čímž se ve výtěžku 41 % získá 226 mg, 0,406 mmol výsledného produktu ve formě pěny.

^ΣΗ NMR (CDC1₃): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,45 (m,

1H), 7,12 (m, 2H), 5,67 (bd, J = 7 Hz, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,37 (q, J =7 HZ, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2H),

1,55 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (m, 1H) .

B. Methansulfonát kyseliny 7-/(1 alfa,5 alfa,6 alfa)-6-amino-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-di-

-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

200 mg, 0,35 mmol produktu z předchozího stupně se smísí s 95 mikrolitry, 1,43 mmol kyseliny methansulfonové a směs se zpracovává stejně jako v příkladu 24.B, čímž se ve výtěžku 44 % získá 82 mg, 0,16 mmol výsledného produktu ve formě žlutého prášku s teplotou tání 255 *C za rozkladu.

^XH NMR (D₂0, 97 ’C): 9,43 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) ,

6,64 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 1,80 (m, 1H).

Příklad 26

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl)-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/-hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-J^rboxylové

Směs 400 mg, 1,75 mmol /1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-terc.butoxykarbonyl)aminomethyl/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 5 ml triethylaminu v 50 ml acetonitrilu se zpracovává působením 625 mg, 1,63 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové způsobem podle příkladu 22.A, čímž se ve výtěžku 74 % získá 687 mg, 1,2 mmol výsledného produktu.

^H NMR (CDC1₃, směs rotamerů): 8,35 a 8,34 (s, 1H), 8,04 a 8,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,63 (bs, 1H),

4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,99 (m,

-82CZ 281127 B6

2H) , 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,91 a 0,79 (d, J = 5,9 Hz , 3H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-amino methyl-2-methyl-3-azabicyklo/3 fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo650 mg, 1,13 mmol produktu z ' vá způsobem podle příkladu 22.B, 78 mg, 0,16 mmol produktu.

^XH NMR (MeOD-d₄, směs rotamerů):

J = 12 Hz, 1H), 7,57 (m, lHé, 7 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 1,83 (m, (d, J = 6 Hz, 3H).

1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-di,8-naftyridin-3-karboxylové předchozího stupně se zpracováčímž se ve výtěžku 14 % získá

8,73 a 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,70

2H), 1,11 (m, 1H), 0,96 a 0,85

Příklad 27

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Suspenze 275 mg, 1,38 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexanu a 335 mg, 1,14 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve směsi 10 ml dimethylsulfoxidu a 2 ml triethylaminu se zpracovává způsobem podle příkladu 22.A, čímž se ve výtěžku 55 % získá 261 mg, 0,625 mmol produktu jako pevná látka s teplotou tání 202 až 204 °C.

^XH NMR (CDC1₃): 8,44 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H),3,91 (m, 2H), 3,55 (bd, J = 8 HZ, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,45 (s,1H),

1,88 (S, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25(m,

2H), 1,09 (m, 2H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

200 mg, 0,48 mmol sloučeniny z příkladu 27.A se zpracovává způsobem podle příkladu 22.B, čímž se ve výtěžku 35 % získá 64,6 mg, 0,17 mmol výsledného produktu jako pevná látka s teplotou tání 202 až 204 °C za rozkladu.

^XH NMR (D₂0, 87 *C): 9,23 (s, 1H), 8,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H),

7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 2H), 4,37 (bd, J - 10,7 HZ, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,01 (s, 2H),

2,09 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).

-83CZ 281127 B6

Příklad 28

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 alfa,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.O/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-

-3-karboxylové /1 alfa,2 alfa,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan a ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové se uvedou do reakce a produkt se čistí způsobem podle příkladu 23.A, čímž se ve výtěžku 72 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání 181 až 183 ’C.

^XH NMR (MeOH-d₄): 8,57 (s, 1H), 7,96 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,3 (vbm, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H),

3,8 (vbm, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (m, 4H), 0,65 (m, 1H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 alfa,5 alfa/-l-amiho-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor-. fenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Ethyl ester kyseliny 7-(/1 alfa,2 alfa,5 alfa/-l-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B a získaný produkt se čistí překrystalováním z acetonu, čímž se ve výtěžku 82 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 C.

^XH NMR (D₂O, 67 ’C): 9,30 (s, 1H), 8,39 (d, J = 12,5 Hz, 1H),

8,08 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,30 (s,

3H), 2,64 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (bs, 3H), 1,33 (m, 1H).

Příklad 29

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-methyl)-terč.butoxykarbonylamino/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-(N-methyl)-terč.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan a kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová se uvedou do reakce způsobem podle příkladu 18.A. Produkt se čistí překrystalováním z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 40 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání 253 až 256 'C.

^XH NMR (CDClj): 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,72 (bd, J = 9,2 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,05 (bs, 2H), 1,50 (s,

9H), 1,35 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-

-/(N-methyl)amino/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

-84CZ 281127 B6 ♦

Produkt z předchozího stupně se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B. Po překrystalování ze směsi isopropanolu a methanolu se ve výtěžku 46 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání vyšší než 275 °C.

¹H NMR (DMSO-dg): 8,75 (bs, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,83 (d, J = 14,5 HZ, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,70 (m, 3H),

2,73 (S, lHé, 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

Příklad 30

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-methyl)terc.butoxykarbonylamino/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-

-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-(N-methyl)-terč.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/3.1.0/hexan a ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylqvé se uvedou do reakce způsobem podle příkladu 22.A. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru, čímž se ve výtěžku 84 % získá produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 171 až 173 *C.

¹H NMR (CDC1₃): 8,37 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H) , 7,39 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (vbm, 2H),

3,60 (vbm, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,86 (bs, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,1 HZ, 3H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-/(N-methyl-)amino/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor- fenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Produkt z předchozího stupně se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B. Po překrystalování ze směsi acetonu a methanolu se ve výtěžku 53 % získá výsledný produkt jako špinavě bílý prášek s teplotou tání vyšší než 275 C.

^XH NMR (D₂O, 77 ’C): 9,35 (s, 1H), 8,35 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 4,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 2,90 (s, 2H).

Příklad 31

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 beta/-6-/terc.butoxykarbonylamino/-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové /1 alfa,5 alfa,6 beta/-6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo/3.1.0/hexan a ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové se nechají reagovat způsobem podle příkladu 22.A. Po odpaření rozpouštědla reakční směsi se odparek dělí mezí chloroform a vodu.

-85CZ 281127 B6

Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří a získaný materiál se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 72 % jako bílá pevná látka s teplotou tání 248 *C.

^XH NMR (CDC1₃): 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,51 (bs, 1H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (bm, 2H), 3,56 (bm, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,86 (bs, 2H), 1,36 (m,

12H) .

B. Methansulfonát kyselny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Sloučenina z předchozího stupně se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B. Výsledný prášek se rozetře s acetonem, čímž se získá ve výtěžku 77 % výsledný produkt ve formě bílého prášku s teplotou tání vyšší než 275 ’C.

^XH NMR (D₂O-MeOH-d₄): 8,76 (s, 1H), 7,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H),

7,55 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,4 Hž,

1H), 2,72 (s, 3H), 2,08 (bd, J = 7,5 Hz, 2H).

Příklad 32

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 beta/-6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové /1 alfa,5 alfa,6 beta/-6-(terc.butoxykarbonylamino)-3-azabicyklo/3.1.O/hexan a ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové se necháj í reagovat způsobem podle příkladu 22.A. Z reakční směsi se odpaří rozpouštědlo a odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, odparek se čistí chromatografií při použití 5% methanolu v chloroformujako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 94 % získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání 226 až 228 °C za rozkladu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,36 (m, 12H), 1,16 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa-5-alfa,6-beta/-6-amino-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Sloučenina z předchozího stupně se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B. Získaný materiál se rozetře s acetonem, čímž se ve výtěžku 88 % získá výsledný produkt ve formě bílého prášku s teplotou tání vyšší než 275 ’C.

^XH NMR (D₂0): 8,47 (s, 1H), 7,73 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,65 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,23

-86CZ 281127 B6 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).

Příklad 33

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa, 6 alfa/-6-/terc.butoxykarbonylamino/-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-

-3-karboxylové /1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-(terč.butoxykarbonylamino)-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hexan a ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové se nechají reagovat způsobem podle příkladu 20.A. Výsledný produkt se získá ve výtěžku 65 % jako pevná látka s teplotou tání 206 až 209 ’C za rozkladu.

³H NMR (CDC1₃): 8,47 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 4,71 (bs, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,35 (q, J - 7,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,47 (d, J = 5,9 HZ, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).

B. Methansulfonát kyseliny 7-(/1 alfa,2 beta,5 alfa,6 alfa/-6-amino-2-methyl-3-azabicyklo/3.1.0/hex-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Sloučenina z předchozího stupně se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 25.B. Takto získaný materiál se nechá krystalizovat z acetonu, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 76 % jako pevná látka s teplotou tání 289 ’C.

^ΤΗ NMR (D₂o): 8,52 (s, 1H), 7,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,65 (m,

1H), 4,15 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,79 (m, 4H),

2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,48 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,29 (m,

2H), 1,05 (m, 2H).

Přiklad 34

A. Ethylester kyseliny 7-(l-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo-/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro—4—oxo—1,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 200 mg, 0,94 mmol l-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 327 mg, 0,85 mmol ethylesteru kyseliny

7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin- 3-karboxylové ve 12 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 50% ethylacetát v hexanu, čímž se ve výtěžku 88 % získá 423 mg, 0,758 mmol produktu jako špinavébílá pevná látka.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,33 (m,

1H), 7,01 (m, 2H), 4,83 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,11 (bd, J = 13 Hz, 1H), 3,52 (bm, 2H), 3,09 (bm, 1H), 1,99 (bm,

-87CZ 281127 B6

1H), 1,58 (bm, lHé, 1,40 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,78 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 0,42 (t, J = 4 Hz, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Roztok 300 mg, 0,54 mmol produktu z předchozího stupně v 6 ml ethylacetátu a 6 ml 3N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a acetonitrilu, čímž se ve výtěžku 62 % získá 155,5 mg, 0,338 mmol produktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 192 ’C za rozkladu.

³H NMR (DMSO-dg): 8,86 (s, 1H), 8,16 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J= 13,8, 9,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (m,

1H), 1,97 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,64 (m, 1H).

Příklad 35

A. 7-(1-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/-hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 270,0 mg,

1,27 mmol 1-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/-heptanu a 275,6 mg, 1,03 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 65 % získá

304,2 mg, 0,666 mmol produktu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,70 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H),7,28

9m, 1H), 5,03 (bs, 1H), 3,82 9m, lHé, 3,46 (m, 3H), 3,19(bm,

1H), 2,24 (bm, 1H), 1,93 (bm, 1H), 1,63 (bm, 1H), 1,43 (s,9H),

1,37 (m, 2H), 1,16 (bs, 2H), 0,94 (dd, J = 9,7, 5,5 Hz,1H),

0,80 (t, J = 6,0 HZ, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)· -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se převede 287,2 mg, 0,63 mmol produktu ze stupně A působením kyseliny chlorovodíkové na 152,4 mg, 0,387 mmol výsledného produktu s teplotou tání 235 ’C. Výtěžek je 62 %.

Příklad 36

A. Ethylester kyseliny 7-(1-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 270,0 mg,

1,27 mmol 1-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 463,6 mg, 1,27 mmol ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-1-(2,4-di

-88CZ 281127 B6 fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 47 % získá 333,3 mg, 0,59 mmol výsledného produktu.

^ΣΗ NMR (CDC1₃): 8,24 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 14 Hz, 1H) , 7,54 (m,

1H), 7,13 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,31 (q, J=7

Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,09(bm,

1H), 1,77 (m, 1H), 1,38 (m, 13H), 0,84 (dd, J = 0, 6 Hz,1H),

0,71 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(l-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se převede 333,3 mg, 0,59 mmol sloučeniny ze stupně A působením kyseliny chlorovodíkové na

128,5 mg, 0,276 mmol výsledného produktu s teplotou tání 223 °C za rozkladu, výtěžek je 47 %.

¹H NMR (DMSO-dg): 8,84 (s, 1H), 7,98 (d, J = 13,5 Hz, 1H),7,93 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz,1H),

3,62 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 13,3, 3 Hz, 1H) ,3,1-5 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (m,1H),

1,14 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 0,71 (m, 1H).

Příklad 37

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terč.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylově

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 122 mg, 0,57 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 218 mg, 0,57 mmol ethylesteru kyseliny

7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 64 % získá 205 mg, 0,367 mmol výsledného produktu.

^ΧΗ	NMR (cdci₃;	I: 8,36 (s,	, 1H)	, 8,09 (d,	, J	= 13,8 Hz,	1H), 7,37	(m,
1H)	, 7,05	(m,	2H), 4,75	(m,	1H), 4,36	(q,	J = 7 HZ,	2H), 3,87	(m,
2H)	, 3,46	(m,	2H), 3,20	(m,	1H), 1,43	(s,	9H), 1,36	(t, J = 7	Hz,
3H)	, 1,08	(m,	2H), 0,73	(m,	1H), 0,24	(m,	1H) .

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se převede 155 mg, 0,27 mmol sloučeniny z předchozího stupně působením kyseliny chlorovodíkové na 50,1 mg, 0,11 mmol produktu s teplotou tání 200 až 210 ’C za rozkladu. Výtěžek je 40 %.

^H NMR (D₂O): 8,83 (bs, 1H) , 7,88 bm, 1H) , 7,60 (bm, 1H) , 7,29 (bm, 2H), 3,9 - 3,6 (m, 5H), 1,38 (bm, 1H), 1,24 (bm, 1H), 0,92 (bm, 1H), 0,42 (bm, 1H).

-89CZ 281127 B6

Příklad 38

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.O/hept-3-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 150 mg, 0,7 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 217,3 mg, 0,7 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 67 % získá 230 mg, 0,47 mmol výsledného produktu.

^XH NMR (CDCl-j): 8,47 (s, 1H) , 8,06 (d, J » 13,2 Hz, 1H) , 5,33 (bs, 1H), 4,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,11 (m, 1H),

3,79 (m, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (t, J =

7,3 Hz, 3H), 1,21 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,81 (m, 1H), 0,34 (m, 1H) .

B. Mesylát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se 220 mg, 0,45 mmol sloučeniny z předchozího stupně převede působením kyseliny methansulfonové ve směsi 15 ml dioxanu a 15 ml vody na 153,8 mg, 0,339 mmol produktu s teplotou tání vyšší než 260 *C. Výtěžek je 75 %.

^XH NMR (D₂O): 8,58 (s, 1H), 7,72 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,33 (bm,

1H), 4,08 - 3,84 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 1,55 (9m, 1H), 1,33 (bs,

3H), 1,07 (bs, 3H), 0,60 (bs, 1H).

Příklad 39

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Způsobem podle příkladu 34,A se uvede do reakce 187,8 mg, 0,88 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 210 mg, 0,79 mmol kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 48 % získá 195 mg, 0,426 mmol produktu s teplotou tání 167 •C.

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 195 mg, 0,43 mmol produktu ze stupně A s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 113,4 mg, 0,289 mmol získá výsledný produkt s teplotou tání 210 *C za rozkladu. Výtěžek je 67 %.

-90CZ 281127 B6 ^XH-NMR (D₂0): 8,53 (bs, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,00 (bs, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,68 - 3,40 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,73 (m, 1H).

Příklad 40

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 200 mg, 0,94 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo-/4.1.0/heptanu a 313 mg, 0,94 mmol kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 65 % získá 290 mg, 0,61 mmol výsledného produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,74 (s, 1H), 7,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 12,3, 5,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 12,3 HZ, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,79 (m, 1HX, 0,51 (m, 1H), 0,29 (m, 1H).

B. Mesylát kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se 290 mg, 0,61 mmol produktu z předchozího stupně uvede do reakce s kyselinou methansulfonovou ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml vody, čímž se ve výtěžku 18 % získá 51,1 mg, 0,11 mmol produktu s teplotou tání vyšší než 250 ’C.

^XH NMR (D₂O-NaOH): 8,50 (s, 1H), 7,66 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J =

11,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 1,23 (m,

2H), 1,10 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,46 (m, 1H),

0,22 (m, 1H).

Příklad 41

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 110 mg, 0,52 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 140 mg, 0,46 mmol kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové v dimethylsulfoxidu, čímž se ve výtěžku 98 % získá 220 mg, 0,45 mmo1 produktu.

^XH NMR (DMSO-d₆): 8,48 (s, 1H), 7,25 (bs, 1H), 7,10 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,61 (bd, J = 10 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12 HZ, 1H), 2,76 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,16 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,69 (m, 1H), 0,35 (m, 1H).

-91CZ 281127 B6

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se 220 mg, 0,45 mmol produktu ze stupně A uvede do reakce s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 40 % získá 76,5 mg, 0,18 mmol výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 238 ^eC.

^H NMR (DMSO-d₆/D₂O): 8,50 (s, 1H), 3,99 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) ,

3,47 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,07 (m, 5H), 0,81 (m, 1H), 0,53 (m, 1H).

Příklad 42

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,5 beta,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 212 mg, 1,.0 mmol /1 alfa,5 beta,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 363,3 mg, 0,95 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 73 % získá 389 mg, 0,70 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 13 Hz, 1H), 735 (m,

1H), 7,05 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,44 (bs, 10H),

1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,26 (m, 1H).

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 383,4 mg, 0,68 mmol produktu z předchozího stupně s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 55 % získá 173,1 mg, 0,377 mmol výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 200 °C.

^XH NMR (D₂): 8,85 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,53 (m,

2H), 1,55 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,56 (m, 1H).

Příklad 43

A. Kyselina 7-(/1 alfa,5 beta,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová

Postupuje se způsobem podle příkladu 34.A tak, že se uvede do reakce 133 mg, 0,62 mmol /1 alfa,5 alfa,6 alfa/-5-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 164 mg, 0,62 mmol kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-92CZ 281127 B6

-karboxylové, čímž se ve výtěžku 35 % získá 99,6 mg, 0,218 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,72 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 HZ, 1H), 4,82 (bd, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,44 (m, 13H), 1,15 9m,

2H), 0,71 (m, 1H), 0,62 (m, 1H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,5 beta,6 alfa/-5-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hepta-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 99 mg, 0,21 mmol produktu ze stupně A s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 38 % získá 32 mg, 0,081 mmol produktu s teplotou tání 252 *C za rozkladu.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): 8,71 (s, 1H), 8,39 (bs, 2H), 7,97 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,62 (bs, 1H), 4,0 - 3,2 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,81 (m, 1H).

Příklad 44

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 300 mg,

1,41 mmol /1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/heptanu a 535,3 mg, 1,40 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 99 % získá 780 mg, 1,39 mmol produktu.

^XH NMR (CDC1₃): 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (t, J =

HZ, 3H), 1,21 (m, 2H).

B. l Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-amino-3-

-azabicyklo/4.1.0/hépt-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 283 mg, 0,51 mmol produktu z předchozího stupně s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 63 % získá 150 mg, 0,322 mmol výsledného produktu s teplotou tání 204 °C za rozkladu.

^XH NMR (D₂O): 8,81 (s, 1H), 7,76 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,81 (bd, J = 13,3 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,50 (bs, 1H), 2,05 (m,

1H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (bs, 2H).

-93CZ 281127' B6

B.2 Mesylát kyseliny 7-(/1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 770 mg, 1,37 mmol produktu z předchozího stupně s kyselinou methansulfonovou ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml vody, čímž se ve výtěžku 35 % získá 249,5 mg, 0,474 mmol produktu s teplotou tání 219 ’C za rozkladu.

¹H NMR (D₂O-NaOH): 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 3,85 - 3,60 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (9m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,00 (bs,

2H) .

Příklad 45

A. Ethylester kyseliny 7-(/1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylově

Způsobem podle příkladu 34.A se uvede do reakce 325 mg, 1,53 mmol /1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-terc.butoxykarbonylamino-3-azabicyklo-/4.1.0/heptanu a 402 mg, 1,29 mmol ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 97 % získá 609 mg, 1,25 mmol produktu.

¹H NMR (CDC1₃): 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,77 (bs,

1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,34 (m, 1H) ,

2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7 Hz,

3H), 1,26 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).

B. Hydrochlorid kyseliny 7-(/1 alfa,6 alfa,7 alfa/-7-amino-3-azabicyklo/4.1.0/hept-3-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové

Způsobem podle příkladu 34.B se uvede do reakce 585 mg,

1,20 mmol produktu z předchozího stupně s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se ve výtěžku 56 % získá 265,7 mg, 0,675 mmol produktu s teplotou tání 180 *C za rozkladu.

¹H NMR (DMSO-dg): 8,58 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,02 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,16 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,10 (m,

2H) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I:

(I) ve kterém znamená:

R¹ atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation nebo alkýlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Y nezávisle na ostatních částech nu, t-butylovou skupinu, vinylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, nebo o,p-difluorfenylovou skupinu, znamená ethylovou skupiskupinu, cyklopropylovou p-fluorfenylovou skupinu

W znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinu nebo aminomethylovou skupinu,

A znamená CH, CF, CC1, COCH₃, C-CH₃, C-CN nebo N, nebo

A znamená atom uhlíku a společně s Y a dalším uhlíkovým atomem a dusíkovým atomem, ke kterým jsou A a Y navázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík nebo dvojnou vazbu s popřípadě připojeným substituentem R⁸, který představuje methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, a

R² znamená zbytky

-95CZ 281127 B6 ve kterých:

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^{7 *}, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ znamenají každý nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu CH₂NH₂, CH₂NHCH_qnebo CH₂NHC₂H₅, a R⁵, R⁶, R⁷ a R⁹ mohou také nezávisle znamenat NH₂, NHCH₃ nebo NHC₂H₅, s tou podmínkou, že maximálně tři symboly R³, R⁴, R⁵, R⁶, 7 Q 1Π o c _Λ

R , R, R a R^í3 mají jiný význam než vodík a v případě, že tři tyto substituenty nejsou atom vodíku, potom přinejmenším jeden z těchto substituentů znamená methylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a prekurzory těchto sloučenin obecného vzorce I, které mají volné aminoskupiny.
2. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R¹ a W znamenají každý atom vodíku.
3. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém A znamená CH nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a s atomem uhlíku a dusíku, ke kterým jsou A a Y připojeny, tvoří šestičlenný kruh vzorce:
4. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém A znamená dusík.
5. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, ve kterém jeden nebo dva substituenty R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ a R²⁵ mají jiný význam než vodík.
6. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷,

R⁹ nebo R¹⁰ znamená skupinu CH₂NH₂ nebo CH₂NHCH₃, a popřípadě další ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu; nebo jeden ze substituentů R , R , R nebo

R⁹ znamená skupinu NH₂ nebo NHCH₃ a popřípadě další ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁹ nebo jeden ze substituentů R³, R⁴nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu.

-96CZ 281127 B6
7. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterém R⁶, R⁷ nebo R⁹ znamená aminoskupinu a popřípadě jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, r¹⁰ nebo R²⁵ znamená methylovou skupinu.
8. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterém R⁷ znamená aminoskupinu a případné jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰ nebo R²⁵ znamená methylovou skupinu.
9. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém:

W znamená atom vodíku,

R¹ představuje atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Y nezávisle na ostatních částech znamená ethylovou skupinu, t-butylovou skupinu, vinylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu nebo o,p-difluorfenylovou skupinu,

A znamená CH, CF, CC1, COCH₃, C-CH₃, C-CN nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a dalším uhlíkovým atomem a dusíkovým atomem, ke kterým jsou A a Y navázány, tvoří pétičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík nebo dvojnou vazbu s popřípadě připojeným substituentem R®, který představuje methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, a

R² znamená zbytky ve kterých:

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ a atom vodíku, methylovou skupinu, ch₂nhc₂h₅, a R⁵, R⁶, R⁷ a R⁹ mohou NHCH₃ nebo NHC₂H₅,

R¹⁰ znamenají každý nezávisle skupinu CH₂NH₂, CH₂NHCH₃ nebo také nezávisle znamenat NH₂,

-97CZ 281127 B6 s tou podmínkou, že maximálně dva symboly R³, R⁴, R⁵, r⁶, R⁷/ R⁹ a R¹⁰ mají jiný význam než vodík.
10. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém R¹ znamená atom vodíku.
11. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 9 nebo 10, ve kterém A znamená CH nebo N, nebo A znamená atom uhlíku a společně s Y a s atomem uhlíku a dusíku, ke kterým jsou A a Y připojeny, tvoří šestičlenný kruh vzorce:
12. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 11, ve kterém A znamená dusík.
13. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle některého z nároků 9 až 12, ve kterém jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ nebo R¹⁰ znamená skupinu CH₂NH₂ nebo CH₂NHCH₃, a popřípadě další ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶,

R⁷, R⁹ nebo R^xo znamená methylovou skupinu; nebo jeden ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁹ znamená skupinu NH₂ nebo NHCH₃a popřípadě další ze substituentů R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁹ nebo jeden ze substituentů R³, R⁴ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu.
14. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 13, ve kterém R⁶, R⁷ nebo R⁹ znamená aminoskupinu a popřípadě jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu.
15. Azabicyklochinolonkarboxylová kyselina obecného vzorce » podle nároku 14, ve kterém R⁷ znamená aminoskupinu a popřípadě jeden ze substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ nebo R¹⁰ znamená methylovou skupinu.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklochinolonkarboxylovou kyselinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8.
17. Azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí.

-98CZ 281127 B6
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklochinolonkarboxylovou kyselinu obecného vzorce I podle některého z nároků 9 až 15.
19. Azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 9 pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí.
20. Sloučenina obecného vzorce Via:

ve kterém:

Y¹ znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, a

R¹³ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR^1:lR¹², kde

R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, s tou podmínkou, že v případě, že Y¹ znamená atom vodíku, potom R¹³ znamená methylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹²definovanou shora, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
21.Sloučenina obecného vzorce Vila:

(Vila) ve kterém znamená:

-99CZ 281127 B6

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu, a

R¹⁴ znamená hydroxymethylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹²nebo NR^X1R¹² kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
22.Sloučenina obecného vzorce Vlila:

(Vlila) ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, a

R¹⁵ znamená karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, CH₂NR^i:lR¹² nebo NR^1:LR¹² kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, * jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylo vé kyseliny obecného vzorce I.
23.Sloučenina obecného vzorce IXa:

-100CZ 281127 B6 (Xla) ve kterém znamená:

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu a

R¹⁶ znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu nebo skupinu CH₂NR^1XR¹², a

R¹⁷ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu CH₂NR^1:LR¹², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonýlová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
24.Sloučenina obecného vzorce Xa:

ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R¹⁸ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu,

11 12 hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu CH₂NRR, a

-101CZ 281127 B6 ná methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, zou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetranerovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo f

znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo inu, a n vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atokoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů adé substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, iová skupina, silylová skupina, tritylová skupipyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, lfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, ylová skupina nebo benzylová skupina, ’ct postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxyloecného vzorce I.

cného vzorce Xla:

‘(Xla) díku, benzylovou skupinu nebo aylovou skupinu, á methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxymethy1tetrahydropyraný1etherovou skupinu d₂NR¹¹R¹², a ná methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, /ou skupinu, skupinu CHO, methoxykarbonylovou xykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo 2 amená atom vodíku, methylovou skupinu nebo inu, a m vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atokoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů adé substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, lová skupina, silylová skupina, tritylová skupipyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, lfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina,

-102CZ 281127 B6 p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylově kyseliny obecného vzorce I.
26.Sloučenina obecného vzorce Xlla:

(Xlla) ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R²¹ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR³-^R^²nebo NrHr¹², a

R²² znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NrHr^² nebo skupinu NR^33-R^², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbony1ová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
27.Sloučenina obecného vzorce XlIIa:

-103CZ 281127 B6 ve kterém znamená:

Y² atom vodíku, benzylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,

R²³ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, methoxykarbonylovou skupinu, skupinu CH₂NR¹¹R¹² nebo NR¹¹R¹², a

R²⁴ znamená methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu, skupinu ΟΗ₂ΝΗ^1]·Η¹² nebo skupinu NR¹³r1², kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
28.Sloučenina obecného vzorce XlVa:

(XlVa) ve kterém znamená:

Y¹ atom vodíku nebo benzylovou skupinu,

R¹⁶ znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO, hydroxymethyltetrahydropyranyletherovou skupinu nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹² a

R¹⁷ znamená methylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO nebo skupinu CH₂NR¹¹R¹²,

-104CZ 281127 B6 kde R¹¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R¹² je atom vodíku, acylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, silylová skupina, tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfonylová skupina, difenylfosfonylová skupina, p-toluensulfonylová skupina nebo benzylová skupina, jako meziprodukt postupu přípravy azabicyklochinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I.