BRPI0617879A2 - estrÈncio de s-omeprazol ou hidrato deste, método para preparar o mesmo, e composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents
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Abstract
ESTRÈNCIO DE S-OMEPRAZOL OU HIDRATO DESTE, MéTODO PARA PREPARAR O MESMO, E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO O MESMO. Esta invenção fornece estróncio de S-omeprazol ou um hidrato deste para a prevenção ou tratamento de uma doença relacionada com ácido gástrico tendo pureza óptica elevada, termoestabilidade, solubilidade e nenhuma higroscopicidade, um método para preparar o mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
Description
"ESTRÔNCIO DE S-OMEPRAZOL OU HIDRATO DESTE, MÉTODOPARA PREPARAR O MESMO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICACOMPREENDENDO O MESMO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao estrôncio de S-omeprazol ou um hidrato deste que tem pureza óptica melhora-da, estabilidade térmica, solubilidade e não higroscopicida-de disso, um método para preparar o mesmo, e uma composiçãofarmacêutica que compreenda o mesmo.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR
Omeprazol, 5-metóxi-2-[[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-pridinil) metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazol que tem a estrutu-ra da fórmula (II) é conhecido como um H+ZK+-ATPaSe ou ini-bidor de bomba de próton que é efetivo na inibição de secre-ção de ácido gástrico para proteger as células gastrointes-tinais (veja Patente EP No. 0 005 129), e suas formulaçõescomerciais, Losec® e Prilosec® (AstraZeneca AB) , são comer-cializados como medicamentos para a prevenção e tratamentode distúrbios relacionados com o ácido gástrico. Este ome-prazol deve ser formulado como forma revestida entérica por-que tem uma molécula estruturalmente neutra e desse modo étermicamente e quimicamente instável sob uma condição abaixodo valor de pH neutro.
<formula>formula see original document page 2</formula>A Patente US No. 4.738.974 descreve sais de ome-prazol e hidratos destes, por exemplo, sais de litio, sódio,potássio, magnésio, cálcio, titânio, amônio, e guanidina.Tais sais de omeprazol são muito mais estáveis do que ome-prazol na forma neutra.
Omeprazol é uma mistura de racêmica composta dequantidades iguais de R- e S-enantiômeros. S-omeprazol dafórmula (III) é muito mais preferido além do R-isômero notratamento de úlcera gástrica ou duodenal, doença de refluxogastroesofágico, etc., porque o R-isômero tende a ser meta-bolizado como metabólitos inativo nas variações irregulares.Consequentemente houve muitas tentativas para desenvolver ummétodo para preparar S-omeprazol puro que fosse substancial-mente livre de R-omeprazol.
Por exemplo, omerprazol racêmico foi resolvido pa-ra isolar o S-isômero por uma cromatografia liquida de altodesempenho (veja, Erlandsson e outros, Journal of Chromato-graphy, 535, 305-319 (1990)), e um processo para prepararcada dos enantiômeros de omeprazol é descrito na PublicaçãoPCT No. WO 1992/08716. Entretanto, os produtos de S-omeprazol separados não foram considerados como um sólidoestável da pureza farmaceuticamente requerida. A PatenteU.S. No. 6.162.816 descreve um S-omeprazol cristalino, porématé mesmo esta forma cristalina de S-omeprazol não é sufici-entemente estável.
As Patentes USA Nos. 5.714.504 e 5.693.818 descre-vem sais de S-omeprazol e hidrato destes, por exemplo, saisde litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, e amônio. AsPatentes US Nos. 6.369.085 e 6.511.996 descrevem o sal depotássio cristalino como também diidrato e triidrato de salde magnésio de S-omeprazol, junto com seus polimorfos. Estessais de S-omeprazol têm estabilidade superior ao próprio S-omeprazol.
Agora, os sais de S-omeprazol com sódio, potássioe magnésio, ou hidratos destes são comercializado comercial-mente com o nome comercial Nexium® (AstraZeneca AB) como ummedicamento para prevenção e tratamento de úlcera. Os saisde sódio e potássio são preferidos o para administração in-jetável por causa da sua solubilidade boa, porém eles sãoinadequados para administração oral devido a sua higroscopi-cidade. Por outro lado, o triidrato de magnésio de S-omeprazol não higroscópico é preferido em termos de adminis-tração oral de uma forma sólida de omeprazol, porém não éfácil obter a pureza óptica requerida farmaceuticamente.Consequentemente, o triidrato de magnésio de S-omeprazol foisubmetido à permuta de sal com o sal de sódio ou potássioopticamente puro preparado antecipadamente para obter efei-tos terapêuticos satisfatórios (veja, Cotton e outros, Te-trahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).
As Publicações PCT Nos. WO 2004/099182, WO2005/011692, WO 2003/074514, WO 2005/023796 e WO 2005/023797descrevem os sais de S-omeprazol de bário, zinco, t-butilamina, adamantanoamina e amina de a-metilcicloexanometano, porém, estes sais não são melhores do que triidrato de magnésio de S-omeprazol em termos de solu-bilidade, cristalinidade, higroscopicidade, estabilidade epureza óptica.
Devido à técnica anterior, então, houve uma neces-sidade de desenvolver um sal melhorado de S-omeprazol ade- quado tanto para administração oral quanto injetável.
O estrôncio é um metal de terra alcalina do grupoIIA e existe in natura na forma de 4 isótopos, 88Sr(82, 58%), 87Sr (7,00%), 86Sr (9,86%) e 84Sr (0,56%). Também sesabe que o estrôncio não exerce nenhum problema de segurança mesmo a uma dose de 633 mg/kg/dia em ratos (veja P. J. Mariee outros, Mineral & Electrolyte Metabolism, 11, 5-13(1985)). O estrôncio é reportado ser ingerido por pessoas emuma quantidade média de cerca de 3,3mg/dia por 70 kg de pesocorpóreo durante o curso da vida cotidiana (veja, Report of Toxicological Profile for Strontium, U.S. Department of He-alth and Human Services, 2004). Sabe-se também que o estrôn-cio suporta o metabolismo de cálcio em tecidos ósseos parapromover a formação de osso e inibir a reabsorção de tecidosósseos (veja, S. P. Nielsen, Bone, 35, 583-588 (2004)). Como um exemplo típico de sais de estrôncio que foram farmaceuti-camente usados, ranelato de estrôncio, o sal de estrônciocom ácido ranélico é conhecido. Porém, não há até agora ne-nhum sal de estrôncio com derivados de benzimidazol de ácidofraco incluindo omeprazol.
Os presentes inventores se esforçaram para desen-volver um novo sal de S-omeprazol e descobriram que o es-trondo de S-omeprazol, ou um hidrato deste, melhorou muitoa pureza óptica, termo-estabilidade, não higroscopicidade esolubilidade sobre os convencionais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É um objetivo principal da presente invenção, for-necer estrôncio de S-omeprazol ou um hidrato deste e um mé-todo para preparar o mesmo.
De acordo com um aspecto da presente invenção, éfornecido estrôncio de S-omeprazol da fórmula (I) ou um hi-drato deste:
<formula>formula see original document page 6</formula>
De acordo com outro aspecto da presente invenção,é fornecido um método para preparar estrôncio de S-omeprazolda fórmula (I) ou um hidrato deste, que compreende a etapade adicionar hidróxido de estrôncio ou outro sal de estrôn-cio a uma solução neutra ou básica contendo S-omeprazol eagitando a mistura resultante.
De acordo com ainda outro aspecto da presente in-venção, é fornecida uma composição farmacêutica que compre-ende estrôncio de S-omeprazol da fórmula (I) ou um hidratodeste como um ingrediente ativo e um portador aceitável far-macêutico para prevenir ou tratar um distúrbio relacionadocom ácido gástrico.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os objetivos e características acima e outros dapresente invenção se tornarão evidentes a partir da seguintedescrição da invenção tomada junto com os desenhos acompa-nhantes, que respectivamente mostram:
FIG. 1: um espectro de poder de difração de raiosX (XPRD) do tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol crista-lino (Forma Cristalina A) obtido de acordo com uma modalida-de preferida da presente invenção no Exemplo 1;
FIG. 2: uma curva de calorimetria de varredura di-ferencial (DSC) do tetraidrato de estrôncio de S-omeprazolcristalino (Forma Cristalina A) obtido de acordo com uma mo-dalidade preferida da presente invenção no Exemplo 1;
FIG. 3: um espectro de XPRD do anidrato de estrôn-cio de S-omeprazol cristalino (Forma Cristalina B) obtido deacordo com outra modalidade preferida da presente invençãono Exemplo 9;
FIG. 4: uma curva de DSC do anidrato de estrônciode S-omeprazol cristalino (Forma Cristalina B) obtido de a-cordo com outra modalidade preferida da presente invenção noExemplo 9;
FIG. 5: um espectro de XPRD do hidrato de estrôn-cio de S-omeprazol cristalino (Forma Cristalina C) obtido deacordo com ainda outra modalidade preferida da presente in-venção no Exemplo 10;
FIG. 6: uma curva de DSC do hidrato de estrônciode S-omeprazol cristalino (Forma Cristalina C) obtido de a-cordo com ainda outra modalidade preferida da presente in-venção no Exemplo 10;
FIG. 7: um espectro de XPRD do estrôncio de S-omeprazol amorfo obtido de acordo com ainda outra modalidadepreferida da presente invenção no Exemplo 11; e
FIG. 8: uma curva de DSC do estrôncio de S-omeprazol amorfo obtido de acordo com ainda outra modalidadepreferida da presente invenção no Exemplo 11.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O estrôncio de S-omeprazol inventivo de fórmula(I) ou um hidrato deste é um novo sal de S-omeprazol, que éopticamente mais puro, termicamente mais estável, menos hi-groscópico e mais solúvel do que qualquer dos sais de magné-sio correspondentes.
O estrôncio de S-omeprazol de acordo com a presen-te invenção tem duas moléculas de S-omeprazol coordenadaspara ion de estrôncio (II) , a qual pelo menos uma moléculade H2O pode ser coordenada. Tal estrôncio de S-omeprazol ouum hidrato deste, pode ser produzido em uma forma amorfa ouforma cristalina, preferivelmente uma forma cristalina, quepossa ser confirmada através de poder de difração de raios X(XRD) ou análise de calorimetria de varredura diferencial(DSC).
Uma modalidade preferida da presente invenção é otetraidrato cristalino de estrôncio de S-omeprazol, repre-sentado pela fórmula (IV):<table>table see original document page 9</column></row><table>
O espectro de XRD do tetraidrato de estrôncio S-omeprazol cristalino mostra picos principais que têm valoresI/I^o de pelo menos 3% (I é a intensidade de cada pico; I^o éa intensidade do pico mais alto) em 2θ+0,2 de 5,6, 11,1,13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5,25,2, 26, 3, 27, 5, 29, 8, 31, 1, 32, 8 e 36,5 (FIG. 1). Alémdisso, uma varredura de DSC do tetraidrato cristalino obtidoa 5°C/min mostra um pico endotérmico de cerca de 17 9 J/g quecomeçam a cerca de 100°C e alcança seu máximo a cerca de118°C, bem como um pico exotérmico de cerca de 451 J/g quecomeça a cerca de 203°C e alcança seu máximo a cerca de211°C (FIG. 2). O ponto de fusão atualmente observado do te-traidrato cristalino é cerca de 202°C, e o teor de umidadedeste determinado por teste de perda na secagem, é 8,0 a9,5% que está dentro da faixa de erro experimental de 8,49%do valor teórico.
A presente invenção também abrange uma forma cris-talina parcial ou heterogênica de estrôncio de S-omeprazolou um hidrato desta.
Consequentemente, outra modalidade preferida dapresente invenção fornece um anidrato cristalino parcial ouheterogênico de estrôncio de S-omeprazol cujo espectro deXRD mostra um pico principal que tem um valor de I/I^o de100% a 2θ+0,2 de 5,8 (FIG. 3). Uma varredura de DSC do ani-drato cristalino obtido a 5°C/min mostra um pico exotérmicoque começa em cerca de 186°C e alcança seu máximo em cercade 197°C (FIG. 4) ao mesmo tempo em que nenhum pico endotér-mico significativo é observável. 0 anidrato cristalino é ob- servado se decompor a uma temperatura de cerca de 196°C oumais alta.
Ainda outra modalidade preferida da presente in-venção fornece um hidrato cristalino parcial ou heterogênicode estrôncio de S-omeprazol cujo espectro de XRD mostra um pico principal que tem um valor de I/I0 de 100% a 2θ+0,2 de25,2 (FIG. 5). Uma varredura de DSC do hidrato cristalinoobtido a 5°C/min mostra um pico endotérmico que começa acerca de 37°C e alcança seu máximo a cerca de 68°C, comotambém um pico exotérmico que começa a cerca de 161°C e al- cança seu máximo a cerca de 189°C (FIG. 6). O hidrato cris-talino é observado se decompor a uma temperatura de cerca de160°C ou mais alta.
De acordo com ainda outra modalidade preferida dapresente invenção, estrôncio de S-omeprazol da fórmula (I) também é fornecido em uma forma amorfa, e seu espectro deXRD mostra nenhum pico distintamente característico (FIG.7). Uma varredura de DSC da forma amorfa obtida a 5°C/minmostra um pico endotérmico que começa a cerca de 2 9°C e al-cança seu máximo a cerca de 56°C, como também um pico exo- térmico que começa a cerca de 183°C e alcança seu máximo acerca de 208°C (FIG. 8) . Isto sugere que uma transição defase aconteça a cerca de 196°C. A forma amorfa é observadase decompor a uma temperatura de cerca de 180°C ou mais al-ta.
O estrôncio de S-omeprazol inventivo da fórmula(I) ou um hidrato deste satisfaz a estabilidade farmaceuti-camente requerida uma vez que pode manter o teor de umidadeinicial, pureza e cristalinidade sob uma condição de armaze-namento a longo prazo (25°C sob 60% de umidade relativa),uma condição de envelhecimento acelerado (40°C sob 75% deumidade relativa) ou uma condição tensionada a (60°C e 75%de umidade relativa) conduzida durante 4 semanas ou mais emum estado fechado. Particularmente, o tetraidrato de estrôn-cio de S-omeprazol cristalino (forma cristalina A) é não hi-groscópico e é capaz de manter seu teor de umidade inicialsob uma condição exposta a 25 - 40°C e 40 a 90% de umidaderelativa durante 2 semanas ou mais.
Além disso, o estrôncio de S-omeprazol inventivoda fórmula (I) ou um hidrato deste pode ser farmaceuticamen-te preferido em termos de solubilidade em água sobre os ou-tros sais de S-omeprazol. Por exemplo, tem uma solubilidadeem água de cerca de 17,6 mg/ml, que é pelo menos 10 vezesmais alta do que aquela de triidrato de magnésio de S-omeprazol.
De acordo com a presente invenção, o estrôncio deS-omeprazol da fórmula (I) ou um hidrato deste pode ser pre-parado adicionando-se hidróxido de estrôncio ou outro sal deestrôncio a uma solução neutra ou básica contendo S-omeprazol, seguido por, se necessário, conversão da estrutu-ra cristalina deste.
Especificamente, o tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol cristalino da fórmula (IV) pode ser preparado adi-cionando-se hidróxido de estrôncio a uma solução neutra quecontém S-omeprazol da fórmula (III), agitando-se a misturaresultante até que precipite a forma, e filtrando-se e se-cando-se os precipitados resultantes por um método conven-cional:
<formula>formula see original document page 12</formula>
A solução neutra usada aqui significa uma soluçãopreparada dissolvendo-se ou suspendendo-se S-omeprazol em umsolvente orgânico selecionado de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrila, tetraidrofurano e aceto-na, preferivelmente, metanol e acetona, ou em uma mistura deum dos referidos solventes orgânicos e água, preferivelmen-te, tendo uma relação de mistura que tem uma relação de mis-tura de 99:1 a 50:50 (v/v), na presente invenção, o hidróxi-do de estrôncio é preferivelmente usado em uma quantidade de0,5 a 0,75 equivalente molar com base em S-omeprazol de fór-mula (III). Além disso, o procedimento de agitação pode serrealizado a uma temperatura que varia de 0°C ao ponto de e-bulição do solvente usado durante 30 minutos a 24 horas.Alternativamente, o tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol cristalino pode ser preparado adicionando-se umsal de estrôncio de reativo a uma solução básica de S-omeprazol da fórmula (III) contendo uma base, agitando amistura resultante até que precipite a forma, e filtrando esecando os precipitados resultantes por um método convencio-nal. 0 sal de estrôncio reativo pode ser selecionado de clo-reto de estrôncio, brometo de estrôncio, sulfato de estrôn-cio, nitrato de estrôncio, perclorato de estrôncio, acetatode estrôncio, carbonato de estrôncio e oxalate de estrôncio,preferivelmente cloreto de estrôncio e acetato de estrôncio.A solução básica significa uma solução preparada dissolven-do-se ou suspendendo-se S-omeprazol e uma base em um solven-te orgânico selecionado de metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrila, tetraidrofurano e acetona, preferi-velmente, metanol e acetona ou em uma mistura de um dos re-feridos solventes orgânicos e água, preferivelmente, tendouma relação de mistura de 99:1 a 50:50 (v/v). A base podeser selecionada de hidróxido de litio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, amônio, metilamina, etilamina, propi-lamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina e trietila-mina, preferivelmente hidróxido de sódio e hidróxido de po-tássio. Nesta modalidade, a base é preferivelmente usada emuma quantidade que varia de 1 a 3 equivalentes molares combase em 1 mol de S-omeprazol da fórmula (III) e a quantidadedo sal de estrôncio reativo é preferivelmente na faixa de0,5 a 0,75 equivalente molar com base na base. A agitaçãopode ser conduzida a uma temperatura que varia de 0°C aoponto de ebulição do solvente usado durante 30 minutos a 24horas.
É preferido que a solução neutra ou básica conte-nha 1g de S-omeprazol da fórmula (III) em um volume de 1 a20 ml, preferivelmente 3 a 10 mi.
De acordo com o método acima da presente invenção,os sais de S-omeprazol tendo pureza óptica alta podem serobtidos até mesmo quando um S-omeprazol opticamente impuro éusado como um material de partida.
Enquanto isso, o anidrato cristalino parcial ouheterogênico de estrôncio de S-omeprazol pode ser preparadosecando-se o tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol crista-lino a 80 a 130°C durante 30 minutos a 24 horas para desi-dratar, se necessário, sob uma pressão reduzida.
O hidrato cristalino parcial ou heterogênico deestrôncio de S-omeprazol pode ser preparado suspendendo-setal anidrato cristalino em água, agitando-se a suspensão atemperatura ambiente durante 1 a 24 horas, e filtrando-se esecando-se o resultante por um método convencional.
Além disso, a forma amorfa de estrôncio de S-omeprazol pode ser preparada dissolvendo-se o tetraidrato deestrôncio de S-omeprazol cristalino em um solvente orgânicotal como acetona e removendo-se o solvente orgânico da solu-ção resultante por evaporação sob uma pressão reduzida ousecagem por pulverização.
O estrôncio de S-omeprazol inventivo da fórmula(I) ou um hidrato deste como mencionado acima tem uma purezaóptica alta de pelo menos 99,0% de excesso enantiomérico (e-e), não higroscopicidade e boa estabilidade contra umidade ecalor, de forma que possa ser farmaceuticamente usado para aprevenção ou tratamento de distúrbios relacionados com o á-cido gástricas, tal como doença de refluxo gastroesofágico,gastroenterite e úlcera gástrica devido a hiperacidez.
Consequentemente, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende o estrôncio de S-omeprazol inventivo da fórmula (I) ou um hidrato deste comoum ingrediente ativo.
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode ser administrada por várias rotinas incluindooral, retal e aplicação de injetável, preferivelmente a ro-tina oral.
Para administração oral, a composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de comprimidos,cápsulas, pílulas, e outros, e pode ser formulada com veícu-los farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes.Os exemplos de veículos, diluentes e excipientes adequadossão excipientes tal como amidos, açúcar e manitol; agentes de carga ou agentes crescentes tal como fosfato de cálcio ederivados de sílica; os agentes de ligação tal como deriva-dos de celulosos de carboximetilcelulose ou hidroxipropilce-lulose, gelatina, sal de ácido argínico, e polivinilpirroli-dona; agentes lubrificantes tal como estearato de talco, magnésio ou cálcio, óleo de rícino hidrogenado e polietilenoglicol de sólido; disintegrantes tal como povidona, sódio decroscarmelose, e crospovidona; e tensoativos tal como polis-sorbato, álcool de cetila e monoestearato de glicerol. Alémdisso, várias composições farmacêuticas que compreende umaquantidade especifica de ingrediente ativo, junto com ou semaditivos tal como os referidos excipientes, diluentes ou a-ditivos, podem ser preparadas de acordo com quaisquer dosprocedimentos convencionais (veja, Remington's Pharmaceuti-cal Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19- Edi-ção, 1995).
Para administração injetável estéril, a composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser preparada direta-mente carregando-se o estrôncio de S-omeprazol inventivo ouum hidrato deste e um veiculo farmaceuticamente aceitável emfrascos sob uma condição estéril, ou carregando-se o pó a-morfo obtido dissolvendo-se o estrôncio de S-omeprazol in-ventivo ou um hidrato deste e um veiculo farmaceuticamenteaceitável em água estéril e em seguida Iiofilizando-se emfrascos, o qual é dissolvido em água estéril para ser admi-nistrado .
Em uma modalidade preferida, a composição farma-cêutica para administração oral da presente invenção podeconter estrôncio de S-omeprazol da fórmula (I) ou um hidratodeste em uma quantidade que varia de 0,1 a 95% em peso, pre-ferivelmente 1 a 70% em peso com base no peso total da com-posição .
Uma dose diária típica de estrôncio de S-omeprazolda fórmula (I) ou um hidrato deste para um mamífero incluin-do humano pode variar de cerca de 0,5 a 500 mg/kg de pesocorpóreo, preferivelmente 5 a 100 mg/kg de peso corpóreo, epode ser administrado em uma única dose ou em doses dividi-das.
A presente invenção será descrita em detalhes adi-cionais com referência aos Exemplos. Entretanto, deveria serentendido que a presente invenção não seja restringida pelosExemplos específicos.
Exemplo
As condições de análise de HPLC empregadas nos E-xemplos são listadas abaixo, e a unidade "% de ee" como usa-do aqui significa excesso enantiomérico.
Condição A: Para a medição da quantidade de ome-prazol
- Coluna: Zorbax C8 XDB, 5μιη (150mm χ 4,6mm)
- Detector: 281nm
- Taxa de Fluxo: 1,0 mí/minuto
- Condição de Eluição: solução de tampão Na2HPO4-NaH2PO4 /CH3CN=75/25 (v/v)
Condição B: Para a medição da pureza óptica de es-trôncio de S-omerprazol
- Coluna: Chiral-AGP, 5μιη (150mm χ 4mm)
- Detector: 280 nm
- Taxa de fluxo: 0,8 mí/minuto
- Condição de Eluição: solução de tampão NaH2PO4(pH 6,5)/CH3CN=10/90 (v/v)
<Preparação de estrôncio de S-omerprazol ou hidra-to deste>
Exemplos 1 a 8: Preparação de tetraidrato crista-lino de estrôncio de S-omerprazole (Forma Cristalina A)
Exemplo 1S-Omeprazol (30,0 g, 86,9 mmol) tendo uma purezaóptica de 95% de ee foi dissolvido em 200 ml de metanol, eoctaidrato de hidróxido de estrôncio (13,8g, 51,9 mmol) dis-solvido em 100 ml de metanol foi adicionado lentamente a es-te, seguido por agitação da mistura à temperatura ambientedurante 3 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, lavadocom 100 ml de metanol e secado a 45°C durante 12 horas, paraobter 33,8 g do composto titulo (produto: 92%) como um pócristalino branco.
Ponto de Fusão: 201~203°C
Teor de Umidade (Teste de Perda em secagem): 9,0%(calculado para tetraidrato, 8,49%)
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,1% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,5% (cal-culado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee
Rotação Especifica, [a] D20: -31,1° (c=l,0, aceto-na)
^1H-NMR (DMSO-d^6) : δ 8,26 (s, 1H) , 7, 38 (d, 1H) ,7,02 (bs, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 4,58(d, 2H, J= 13,3), 4,46 (d,2H, J=13, 4) , 3,68(s, 3H), 3,66(s, 3H), 2,22(s, 3H) , 2,10(s,3H)
IR (KBr5 cm^-1): 3422, 299152831, 2364, 1638, 1611,1569, 1561, 1476, 1444,4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156,1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487
O resultado da análise de poder de difração de raiosX para o tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol mostrou queo tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol ficou cristalinotendo o padrão de difração distintamente característico comomostrado na FIG. 1. Os picos principais que têm valores deI/Io de pelo menos 3%, são listados na Tabela 1.
Tabela 1<table>table see original document page 19</column></row><table>
Além disso, como pode ser visto a partir da FIG.
2, a curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC)obtida a 5°C/min do tetraidrato de estrôncio de S-omeprazolcristalino mostrou um pico endotérmico de 178,9 J/g que co-meçam em 100, 04°C e alcança seu máximo a 118,33°C e um picoexotérmico de 451,3 J/g que começa a 203,06°C e alcança seumáximo a 210,68°C.
Exemplo 2
S-Omeprazol (10,4g, 30,1 mmol) tendo uma purezaóptica de 90% de ee foi dissolvido em 100 mf de metanol, eoctaidrato de hidróxido de estrôncio (4,6g, 17,3 mmol) dis-solvido em 100 mf de metanol foi adicionado lentamente a is-to, seguido por agitação da mistura resultante a temperaturaambiente durante 3 horas. O precipitado formadd foi filtra-do, lavado com 50 mi de metanol e secado a 45°C durante 12horas, para obter 10,7 g do composto titulo (produto: 84%)como um pó cristalino branco.
PONTO DE FUSÃO: 201- 203°C
Teor de Umidade (Teste de Perda na Secagem): 8,9%(calculado para tetraidrato, 8,49%)
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,2% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,4% (cal-culado para anidrato,
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee
Exemplo 3
S-Omeprazol (10,4g, 30,1 mmol) tendo uma purezaóptica de 80% de ee foi dissolvido em 100 mf de metanol, eoctaidrato de hidróxido de estrôncio (4,6g, 17,3mmol) dis-solvido em 50 ml de metanol foi adicionado lentamente a es-te, seguido por agitação da mistura resultante a temperaturaambiente durante 3 horas. O precipitado formado foi filtra-do, lavado com 50 mí de metanol e secado a 45°C durante 12horas, para obter 9,3 g do composto titulo (produto: 73%)como um pó cristalino branco.
Ponto de Fusão: 201~203°C
Teor de Umidade (Teste Perda em Secagem): 8,7%(calculado para tetraidrato, 8,49%)Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,2% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,5% (cal-culado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,7% de ee E-xemplo 4
Hidróxido de sódio (3,8g, 95,0 mmol) foi dissolvi-do em 150 mf de água, e S-omeprazol (27,5g, 79,6 mmol) tendouma pureza óptica de 90% de ee foi dissolvido neste. Alémdisso, hexaidrato de cloreto de estrôncio (12,7g, 47,8 mmol)dissolvido em 150 mf de metanol foi adicionado lentamente, ea mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente du-rante 3 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, lavadocom uma mistura de água (20 mi) e metanol (80mí) e secado a45°C durante 12 horas, para obter 29,7 g do composto titulo(produto: 88%) como um pó cristalino branco.
Ponto de Fusão: 201~203°C [0111]
Teor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 8,9%(calculado para tetraidrato, 8,49%) c
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,35%(calculado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,6% (cal-culado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,8% de ee
Exemplo 5
O hidróxido de Potássio (5,3g, 94,5 mmol) foi dis-solvido em 150 ml de água, e S-omeprazol (27,5g, 79,6mmol)tendo uma pureza óptica de 95% de ee foi dissolvido neste.Além disso, o hexaidrato de cloreto de estrôncio (12,7g,47,8 mmo 1) dissolvido em 150 mf de metanol foi adicionadolentamente, e a mistura resultante foi agitada a temperaturaambiente durante 3 horas. 0 precipitado formado foi filtra-do, lavado com uma mistura de água (20m£) e metanol (8 ml) esecado a 45°C durante 12 horas, para obter 28,7 g do compos-to titulo (produto: 85%) como um pó cristalino branco.
Ponto de Fusão: 201~203°C
Teor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 9,0%(calculado para tetraidrato, 8,49%)
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,3% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,5% (cal-culado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,8% de ee
Exemplo 6
Hidróxido de Potássio (5,3g, 94,5 mmol) foi dis-solvido em 150 mf de água, e S-omeprazol (27,5g, 79,6 mmol)tendo uma pureza óptica de 95% de ee foi dissolvido neste.150 mf de metanol e acetato de estrôncio (12,7g, 47,8 mmol)dissolvidos em 50 mt de água foi adicionado lentamente a es-te, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambien-te durante 3 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, la-vado com uma mistura de água (20 mt) e metanol (80 mi) e se-cado a 45°C durante 12 horas, para obter 28,0 g do compostotitulo (produto: 83%) como um pó cristalino branco.
Ponto de Fusão: 201~203°C
Teor de Umidade de 0°C (Teste de Perda em Seca-gem): 8,9% (calculado para tetraidrato, 8,49%)
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,2% (cal-culado para anidrato, 11,3%) teor de Omerprazol (HPLC, con-dição A): 88,5% (calculado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee.
Exemplo 7
(S)-(-)-binol (25,0 g, 87,3 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de 400 m£ de etanol e 100 mi de água a 60°C eesfriado de 50 a 55°C, ao qual 5,0 mf de trietilamina(35,9mmol) e omeprazol (50,Og, 144,8 mmol) foram adicionadossucessivamente. A solução resultante foi esfriada lentamentea temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. O preci-pitado formado foi filtrado, lavado com uma mistura de 85 m£de etanol e 15 mf de água e então 100 m? de hexane e secadoa 40°C, para obter um complexo de inclusão de (S)- (-)-binole S-omeprazol (pureza óptica: 97,0% de ee).
80 g do complexo de inclusão de (S)-(-)-binol e S-omeprazol (pureza óptica: 97,0% de ee) obtido acima foramdissolvidos em 400 mf de metanol, e octaidrato de hidróxidode estrôncio (20 g, 75,3 mmol) foi adicionado a isto, segui-do por agitação da mistura resultante a temperatura ambientedurante 3 horas. 0 precipitado formado foi filtrado, lavadocom 150 m£ de metanol e secado a 45°C durante 12 horas, paraobter 49,0 g do composto titulo (produto: 91%) como um pócristalino branco.
Ponto de Fusão: 201-203°C
Teor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 9,0%(calculado para tetraidrato, 8,49%)Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,2% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,5% (cal-culado para anidrato, 88,7%)
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee E-
xemplo 8
50g do complexo de inclusão de (S) - (-)-binol e S-omeprazol (pureza óptica: 97,0% de ee) obtidos no Exemplo 7foram dissolvidos em 500 m£ de acetato de isopropila, e hi-dróxido de sódio (3,8g, 95,0 mmol) dissolvido em 150 m£ deágua foi demais, seguido por agitação da mistura resultantea temperatura ambiente durante 3 horas. Após separar o ace-tato de isopropila, a camada aquosa foi lavada com 20 m£ deacetato de isopropila. À camada aquosa básica incluindo S-omeprazol, um hexaidrato de cloreto de estrôncio (12,6g,47,5 mmol) dissolvido em 150 m£ de metanol foi adicionadolentamente. A solução suspensa foi agitada durante 3 horas.0 precipitado formado foi filtrado, lavado com uma misturade água (20 mt) e metanol (80 mi) e secado a 45°C durante 12horas, para obter 28,5 g do composto titulo (Produto: 85%)como um o pó cristalino branco.
Ponto de Fusão: 201-203°C
Teor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 8,8%(calculado para tetraidrato, 8,49%)
Teor de Estrôncio (titulação de EDTA): 11,3% (cal-culado para anidrato, 11,3%)
Teor de Omerprazol (HPLC, condição A): 88,6% (cal-culado para anidrato, 88,7%)Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,7% de ee
Exemplo 9: Preparação de anidrato cristalino par-cial ou heterogênico de estrôncio de S-omerprazol (FormaCristalina B)
30,0 g de tetraidrato de estrôncio de S-omeprazolcristalino (Forma Cristalina A) obtidos no Exemplo 1 foramsecados a IOO0C durante 5 horas, para obter 27,0 g do com-posto titulo.
Ponto de Fusão: decomposição a 196°C ou mais
Teor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 0,9%
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee
O resultado de análise de XRD para o estrôncio deS-omerprazol obtido mostrou um pico principal tendo um valorde I/I0 de 100% a 2θ+0,2 de 5,8 (FIG. 3), e curva de DSC ob-tida a 5°C/min mostrou um pico exotérmico que começa a186, 09°C e alcança seu máximo a 197,23°C sem um pico endo-térmico significativo, que foi uma forma de anidrato crista-lino parcial ou heterogênica.
Exemplo 10: Preparação de hidrato cristalino par-cial ou heterogênico de estrôncio de S-omeprazol (FormaCristalina C)
20,0 g de anidrato cristalino de estrôncio de S-omerprazol (Forma Cristalina B) obtido no Exemplo 9 foramsuspensos em 150 mí de água e agitados a temperatura ambien-te durante 12 horas. O precipitado formado foi filtrado esecado a 45°C durante 12 horas, para obter 16,5 g do composto titulo.
Ponto de Fusão: transição de fase a 105~107°C edecomposição a 160°C ou
Teor de Umidade mais alto (Teste de Perda em Seca-gem) : 8,5%
Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,9% de ee
O resultado de análise de XRD para o estrôncio deS-omerprazol obtido mostrou um pico principal que tem um va-lor de I/I0 de 100% a 2θ+0,2 de 25,2 (FIG. 5), e curva deDSC obtido a 5°C/min mostrou um pico endotérmico que começaa 37, 11°C e alcança seu máximo a 68, 09°C, como também um pi-co exotérmico que começa a 161,3°C e alcança seu máximo a188,81°C (FIG. 6), que foi uma forma de hidrato cristalinoparcial e heterogênica.
Exemplo 11: Preparação da forma amorfa de estrôn-cio de S-omerprazol
25, 0 g de tetraidrato de estrôncio de S-omeprazolcristalino (Forma Cristalina A) obtido no Exemplo 1 foramdissolvidos em 250 mt de acetona, e a solução resultante foisubmetida à evaporação de solvente sob uma pressão reduzida,para obter 21,0 g do composto titulo.
Ponto de Fusão: decomposição a 180°C ou maisTeor de Umidade (Teste de Perda em Secagem): 6,0%Pureza Óptica (HPLC, condição B): 99,8% de eeO resultado de análise de XRD para o estrôncio deS-omerprazol obtido mostrou uma forma amorfa que tem nenhumpico distintamente característico como mostrado na FIG. 7.
Além disso, como pode ser visto a partir da FIG.8, a curva de DSC da forma amorfa obtida a 5°C/min mostrouum pico endotérmico que começa a 29,16°C que alcança pontode absorção de calor de máximo a 55,88°C, como também um pi-co exotérmico que começa a 182,85°C que alcança seu pico a207,78°C no qual a transição de fase ocorreu a 195,13°C.
<Preparação de triidrato de magnésio de S-omeprazol>
Exemplo Comparativo 1
0 triidrato de magnésio de S-omeprazol foi prepa-rado de acordo com o Exemplo 7 de Patente U.S. No.6.369.085.
Especificamente, hidróxido de potássio (l,26g,22,5 mmol) foi dissolvido em 30 ml de água, e S-omeprazol(5,18g, 15,0 mmol) tendo uma pureza óptica de 95% de ee, foiadicionado a isto. Então, o sulfato de magnésio (1,81 g,15,0 mmol), dissolvido em 10 mí de água, foi adicionado Ien-tamente à solução, seguido por agitação da mistura resultan-te a temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitadoformado foi filtrado, lavado com 15 m£ de água, e foi secadopor sopro de ar morno a 45°C durante 12 horas, para obtertriidrato de magnésio de S-omeprazol como um pó cristalinobranco em um produto de 95%.
Exemplos Comparativos 2 e 3
0 procedimento do Exemplo Comparativo 1 foi repe-tido com exceção de usar S-omeprazol tendo uma pureza ópticade 90% de ee e 80% de ee, respectivamente.
Exemplo Experimental 1: Teste de Pureza Óptica
Os tetraidratos de estrôncio de S-omeprazol obti-dos nos Exemplos 1 a 3 e os triidratos de magnésio S-omeprazol obtidos nos Exemplos Comparativos 1 a 3, respecti-vãmente, foram submetidos a análises de HPLC sob a condiçãopreviamente descrita B, para medir as purezas ópticas deste.Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 2, as purezas ópticas dostetraidratos de estrôncio de S-omeprazol inventivos foramnotadamente mais altas do que aquelas dos materiais de par-tida e dos triidratos de magnésio S-omeprazol.
Exemplo Experimental 2: Teste de solubilidade em
Água
O estrôncio de S-omeprazol ou um hidrato destepreparado de acordo com a presente invenção e o triidrato demagnésio de S-omeprazol foram todos dissolvidos em água dei-onizada para saturação. A solubilidade em água de cada dassoluções saturadas foi analisada por HPLC sob a condiçãopreviamente descrita Aea quantidade de cada hidrato de saldissolvido foi medida. Os resultados são mostrados na Tabela3.
Tabela 3
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 3, a solubilidade do es-trondo de S-omeprazol inventivo e hidratos deste é pelo me-nos 10 vezes mais elevada do que aquela do triidrato de mag-nésio de S-omeprazol conhecido, que sugere que o sal de es-trôncio inventivo e hidrato deste seja mais adequado paraaplicação de injetável.
Exemplo Experimental 3: Teste de Higroscopicidade
O tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol prepara-do de acordo com a presente invenção foi exposto no estadonu a 25 a 40°C e 40 a 90% de umidade relativa durante um pe-ríodo de mais de 15 dias. Os teores de umidade do sal inven-tivo medidos por teste de perda em secagem em 0, 3, 7 e 15dias de tempo de armazenamento, são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 4, o tetraidrato de es-trôncio S-omeprazol inventivo foi menos higroscópico sob umacondição altamente úmida, e seu teor de umidade inicial foimantido sob uma condição de umidade baixa.Exemplo Experimental 4: Teste de estabilidade deCalor
O tetraidrato de estrôncio de S-omeprazol prepara-do de acordo com a presente invenção foi armazenado no esta-do selado sob uma condição tensionada de 60°C e 7 5% de umi-dade relativa, e as quantidades restantes de S-omeprazol a-tivo após 7, 14, 21 e 28 dias foram medidas por condição Ade HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Como mostrado na Tabela 5, o tetraidrato de es-trôncio de S-omeprazol inventivo é altamente estável comopresenciado pelo resultado obtido sob a condição de envelhe-cimento acelerado.
Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita comrespeito às modalidades especificas, deveria ser reconhecidoque várias modificações e mudanças podem ser feitas por a-queles versados na técnica para a invenção que também se in-clui dentro do escopo da invenção tão definida quanto àsreivindicações anexas.
Claims (23)
1. Estrôncio de S-omeprazol, CARACTERIZADO pelofato de apresentar fórmula (I):<formula>formula see original document page 31</formula>
2. Estrôncio de S-omeprazol, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é uma formacristalina cujo espectro de poder de difração de raios Xmostra um pico principal que tem um valor de I/I0 de 100% a-2Θ de 5,8+0,2.
3. Estrôncio de S-omeprazol, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é uma forma a-morfa.
4. Hidrato de estrôncio de S-omeprazol,CARACTERIZADO pelo fato de ser de acordo com a reivindicação1.
5. Hidrato de estrôncio de S-omeprazol, de acordocom a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é umaforma cristalina cujo espectro de poder de difração de raiosX mostra cumes principais tendo valores de I/I0 de pelo me-nos 3% a 20+0,2 de 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0,-20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, 27,5, 29,8, 31,1,-32,8 e 36,5.
6. Hidrato de estrôncio de S-omeprazol, de acordocom a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é re-presentado pela fórmula (IV):<formula>formula see original document page 32</formula>
7. Hidrato de estrôncio de S-omeprazol, de acordocom a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é umaforma cristalina cujo espectro de poder de difração de raiosX mostra um cume principal que tem um valor de I/I0 de 100%a 2Θ de 25,2+0,2.
8. Método para preparar o hidrato de estrôncio deS-omeprazol cristalino da fórmula (IV), CARACTERIZADO pelofato de que compreende adicionar hidróxido de estrôncio auma solução neutra que contém S-omeprazol de fórmula (III) eagitar a mistura resultante:<formula>formula see original document page 32</formula>
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o hidróxido de estrôncio é usadoem uma quantidade variando de 0,5 a 0,75 equivalente molarcom base em S-omeprazol.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução neutra é' preparadadissolvendo-se ou suspendendo-se S-omeprazol em um solventeorgânico selecionado do grupo que consiste em metanol, eta-nol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrila, tetraidrofurano,acetona e uma mistura destes, ou em uma mistura do referido solvente orgânico e água.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico é sele-cionado de metanol, acetona e uma mistura destes.
12. Método para preparar o hidrato de estrôncio de S-omeprazol cristalino de fórmula (IV), CARACTERIZADO pelofato de que compreende adicionar um sal de estrôncio reativoa uma solução básica de S-omeprazol de fórmula (III) conten-do uma base, e agitando a mistura resultante:<formula>formula see original document page 33</formula>
13. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é usada em uma quanti-dade que varia de 1 a 3 equivalentes molares com base em S-omeprazol.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de estrôncio reativo éusado em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,75 equivalentemolar com base na base.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que a solução básica é preparadadissolvendo-se ou suspendendo-se S-omeprazol e a base em umsolvente orgânico selecionado do grupo que consiste em meta-nol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrila, tetrai-drofurano, acetona e uma mistura destes, ou em uma misturado referido solvente orgânico e água.
16. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que a base é selecionada do grupoque consiste em hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hi-dróxido de potássio, amônia, metilamina, etilamina, propila-mina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilaminae uma mistura destes.
17. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de estrôncio reativo éselecionado do grupo que consiste em cloreto de estrôncio,brometo de estrôncio, sulfato de estrôncio, nitrato de es-trôncio, perclorato de estrôncio, acetato de estrôncio, car-bonato de estrôncio, oxalato de estrôncio e uma mistura des-tes .
18. Composição farmacêutica para a prevenção outratamento de um distúrbio relacionado com ácido gástrico,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o estrôncio de S-omeprazol ou um hidrato deste, conforme definido na reivin-dicação 1 ou 4, como um ingrediente ativo e um sal farmaceu-ticamente aceitável.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADA pelo fato de que é administrada na forma deuma formulação oral.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do estrôncio deS-omeprazol ou hidrato deste é na faixa de 0,1 a 95% em pesocom base na composição total.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do estrôncio deS-omeprazol ou hidrato deste é na faixa de 1 a 70% em pesocom base na composição total.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADA pelo fato de que é administrada na forma deuma formulação injetável estéril.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADA pelo fato de que o distúrbio relacionado comácido gástrico é doença de refluxo gastroesofágico, gastro-enterite ou úlcera gástrica.
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