TW201940491A - 硼替佐米結晶之製造方法 - Google Patents
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Abstract
硼替佐米具有多樣的結晶形態。醫藥品用原料藥為了使溶解性等物性或品質均勻，而要求呈單一的結晶形態。然而，硼替佐米的II型結晶及N型結晶係溶媒及晶析溫度大致相同，該2種結晶形混合存在之可能性極高，此外，安定地取得其中一種結晶形態非常地困難。從而，選擇性地且安定地製造硼替佐米的II型結晶或N型結晶之方法的開發實屬必要。
本發明係提供藉由在取得硼替佐米的結晶之操作中，將晶析系統內之含水量，或者含水量及晶析溫度控制於特定的範圍，而選擇性地且安定地以高產率取得硼替佐米的II型結晶或N型結晶之製造方法。
本發明係提供藉由在取得硼替佐米的結晶之操作中，將晶析系統內之含水量，或者含水量及晶析溫度控制於特定的範圍，而選擇性地且安定地以高產率取得硼替佐米的II型結晶或N型結晶之製造方法。
Description
本發明係關於有用於治療多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)之硼替佐米的II型結晶形態以及N型結晶形態之製造方法。
硼替佐米為藉由阻礙屬於分解蓄積於細胞內之不需要的蛋白質之酵素之蛋白酶體的酵素活性而發揮藥效之藥劑，已作為多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤之治療藥由Janssen Pharmaceutical股份有限公司以VELCADE(註冊商標)之形式販售。
硼替佐米的化學名為[(1R)-3-甲基-1-[(2S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲醯胺)丙醯胺]丁基]亞硼酸，呈下述式(1)所示之結構。
硼替佐米為具有有機亞硼酸基之化合物。已知有機亞硼酸基係在有機溶媒中進行脫水而形成環硼氧烷(boroxine)結構(三聚體結構)，環硼氧烷結構係在水系溶媒中迅速地水解而成為亞硼酸結構。因此，硼替佐米亦可取得屬於亞硼酸結構之式(1)所示之硼替佐米單體以及屬於環硼氧烷結構之式(2)所示之硼替佐米脫水三聚體兩種化學種的形態。然而，在審查報告書中已記載目前在臨床上所使用之硼替佐米原料藥的結構為式(2)所示之硼替佐米脫水三聚體的環硼氧烷結構。
硼替佐米為具有有機亞硼酸基之化合物。已知有機亞硼酸基係在有機溶媒中進行脫水而形成環硼氧烷(boroxine)結構(三聚體結構)，環硼氧烷結構係在水系溶媒中迅速地水解而成為亞硼酸結構。因此，硼替佐米亦可取得屬於亞硼酸結構之式(1)所示之硼替佐米單體以及屬於環硼氧烷結構之式(2)所示之硼替佐米脫水三聚體兩種化學種的形態。然而，在審查報告書中已記載目前在臨床上所使用之硼替佐米原料藥的結構為式(2)所示之硼替佐米脫水三聚體的環硼氧烷結構。
針對硼替佐米的結晶形態，包含亞硼酸及環硼氧烷的結構之差異在內已報導許多。
例如在專利文獻1中，已揭示硼替佐米的I型及II型結晶，以及該等之製造方法。此外，專利文獻2已揭示硼替佐米的A型及B型結晶，以及該等之製造方法。另外，已報導A型結晶為亞硼酸結構，B型結晶為環硼氧烷結構之內容。專利文獻3已揭示硼替佐米的N型結晶及其製造方法。此外，在該文獻中，已陳述上述A型及B型結晶係分別與I型及II型結晶相同。專利文獻4已揭示硼替佐米的SB型結晶及其製造方法。另外，已報導SB型結晶為亞硼酸結構的1水合物之內容。專利文獻5已揭示硼替佐米的AL型結晶及其製造方法。專利文獻6已揭示硼替佐米的A1型及A2型結晶，以及該等之製造方法。專利文獻7已揭示硼替佐米的H1型結晶及其製造方法。此外，在專利文獻8中，已揭示在粉末X射線繞射中，於5.7、7.5、9.9、11.5、18.0、20.8±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米結晶形態及該等之製造方法。
例如在專利文獻1中，已揭示硼替佐米的I型及II型結晶，以及該等之製造方法。此外，專利文獻2已揭示硼替佐米的A型及B型結晶，以及該等之製造方法。另外，已報導A型結晶為亞硼酸結構，B型結晶為環硼氧烷結構之內容。專利文獻3已揭示硼替佐米的N型結晶及其製造方法。此外，在該文獻中，已陳述上述A型及B型結晶係分別與I型及II型結晶相同。專利文獻4已揭示硼替佐米的SB型結晶及其製造方法。另外，已報導SB型結晶為亞硼酸結構的1水合物之內容。專利文獻5已揭示硼替佐米的AL型結晶及其製造方法。專利文獻6已揭示硼替佐米的A1型及A2型結晶，以及該等之製造方法。專利文獻7已揭示硼替佐米的H1型結晶及其製造方法。此外，在專利文獻8中，已揭示在粉末X射線繞射中，於5.7、7.5、9.9、11.5、18.0、20.8±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米結晶形態及該等之製造方法。
又，上述硼替佐米的結晶形態中，專利文獻1所記載之II型結晶、專利文獻2所記載之B型結晶、專利文獻3所記載之N型結晶以及專利文獻4所記載之SB型結晶係藉由使用醋酸乙酯等脂肪族酯溶媒而予以調製。
即，SB型結晶之製造方法之特徵為藉由使硼替佐米加溫溶解於脂肪族酯，或者脂肪族酯與水之混合液中，添加脂肪族C6～C7烴溶媒之後進行冷卻而使結晶析出。B型結晶之製造方法之特徵為在使硼替佐米進行溶解而得之脂肪族酯中添加芳香族烴溶媒而使結晶析出。II型及N型結晶之製造方法兩者之特徵皆為使硼替佐米加溫溶解於脂肪族酯中後，進行冷卻而使結晶析出。具體而言，在專利文獻中，僅記載II型結晶係藉由將硼替佐米的醋酸乙酯熱溶液冷卻至25～30℃而予以調製，N型結晶係藉由將硼替佐米的醋酸乙酯熱溶液於室溫攪拌2～2.5小時而予以調製之內容。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
即，SB型結晶之製造方法之特徵為藉由使硼替佐米加溫溶解於脂肪族酯，或者脂肪族酯與水之混合液中，添加脂肪族C6～C7烴溶媒之後進行冷卻而使結晶析出。B型結晶之製造方法之特徵為在使硼替佐米進行溶解而得之脂肪族酯中添加芳香族烴溶媒而使結晶析出。II型及N型結晶之製造方法兩者之特徵皆為使硼替佐米加溫溶解於脂肪族酯中後，進行冷卻而使結晶析出。具體而言，在專利文獻中，僅記載II型結晶係藉由將硼替佐米的醋酸乙酯熱溶液冷卻至25～30℃而予以調製，N型結晶係藉由將硼替佐米的醋酸乙酯熱溶液於室溫攪拌2～2.5小時而予以調製之內容。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2008/075376號
[專利文獻2] 日本專利特表2010-539183號公報
[專利文獻3] 國際公開第2014/097306號
[專利文獻4] 日本專利特表2015-536342號公報
[專利文獻5] 國際公開第2012/131707號
[專利文獻6] 國際公開第2011/107912號
[專利文獻7] 國際公開第2011/099018號
[專利文獻8] 國際公開第2015/122702號
[專利文獻2] 日本專利特表2010-539183號公報
[專利文獻3] 國際公開第2014/097306號
[專利文獻4] 日本專利特表2015-536342號公報
[專利文獻5] 國際公開第2012/131707號
[專利文獻6] 國際公開第2011/107912號
[專利文獻7] 國際公開第2011/099018號
[專利文獻8] 國際公開第2015/122702號
[發明所欲解決之課題]
一般而言在將合成化合物使用作為醫藥之情況，為了使溶解性等物性或品質均勻，而要求單一的結晶形態。但是，如前述，由於硼替佐米的II型結晶及N型結晶係藉由相同的溶媒、相同的溫度範圍所引發之結晶化予以調製，故該2種結晶形態混合存在之可能性極高，此外，安定地取得其中一種結晶形態非常地困難。從而，在將II型或N型結晶使用作為硼替佐米的醫藥品原料藥之情況，係各自謀求呈單一的結晶形態，因而可選擇性地且安定地製造各結晶形態之方法的開發實屬必要。
本發明所欲解決之課題係在於提供可選擇性地且安定地取得自作為溶媒之醋酸乙酯等脂肪族酯溶媒中所調製出之硼替佐米的II型結晶或硼替佐米的N型結晶之製造方法。
[解決課題之手段]
本發明所欲解決之課題係在於提供可選擇性地且安定地取得自作為溶媒之醋酸乙酯等脂肪族酯溶媒中所調製出之硼替佐米的II型結晶或硼替佐米的N型結晶之製造方法。
[解決課題之手段]
本發明者等人為了解決前述課題而致力進行檢討之結果，發現藉由在含有硼替佐米及溶媒之結晶生成系統中，將系統內之含水量，或者含水量及晶析溫度兩者控制於特定的範圍，可選擇性地且安定地取得硼替佐米的II型結晶或N型結晶，遂完成本發明。即，本發明含括針對硼替佐米的II型結晶的製造，屬於藉由控制含水量而得之製造方法之第1態樣、屬於藉由控制含水量及晶析溫度兩者而得之製造方法之第2態樣，以及針對N型結晶的製造，屬於藉由控制含水量而得之製造方法之第3態樣，或者屬於藉由控制含水量及晶析溫度兩者而得之製造方法之第4態樣。
本案之第1態樣係關於硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係將以下[1]～[5]所涉及之發明作為要旨。
[1]一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.6質量%以下。
第1態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量控制於相對於原料硼替佐米而言0.6質量%以下，而可選擇性地且安定地製造II型結晶。
[2]如前述[1]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.3質量%以下。
[3]如前述[1]或[2]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
[4]如前述[1]～[3]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及
藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[5]如前述[1]～[4]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[1]一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.6質量%以下。
第1態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量控制於相對於原料硼替佐米而言0.6質量%以下，而可選擇性地且安定地製造II型結晶。
[2]如前述[1]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.3質量%以下。
[3]如前述[1]或[2]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
[4]如前述[1]～[3]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及
藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[5]如前述[1]～[4]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
本案之第2態樣為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法之另一法，其係將以下[6]～[12]所涉及之發明作為要旨。
[6]一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為3.2質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
第2態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量控制於相對於原料硼替佐米而言3.2質量%以下，將晶析溫度設為35℃以下，而可選擇性地且安定地製造II型結晶。
[7]如前述[6]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為2.9質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至25℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[8]如前述[6]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[9]如前述[6]～[8]中任一項所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
[10]如前述[6]～[9]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中。
[11]如前述[6]～[10]中任一項所記載之製造方法，其中，藉由將前述溶液以0.5℃/分鐘以上的冷卻速度進行冷卻而使硼替佐米的結晶析出。
[12]如前述[6]～[11]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[6]一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為3.2質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
第2態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量控制於相對於原料硼替佐米而言3.2質量%以下，將晶析溫度設為35℃以下，而可選擇性地且安定地製造II型結晶。
[7]如前述[6]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為2.9質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至25℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[8]如前述[6]所記載之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[9]如前述[6]～[8]中任一項所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
[10]如前述[6]～[9]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中。
[11]如前述[6]～[10]中任一項所記載之製造方法，其中，藉由將前述溶液以0.5℃/分鐘以上的冷卻速度進行冷卻而使硼替佐米的結晶析出。
[12]如前述[6]～[11]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[13]一種以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法，其包含
將藉由前述[1]～[12]中任一項所記載之製造方法所獲得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟；
將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及
任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
由於硼替佐米已被使用作為多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤等之治療藥，故適合作為醫藥製劑用之原料藥。從而，使用第1態樣及／或第2態樣中所調製出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶作為原料藥之醫藥製劑之製造方法亦含括在本發明中。
將藉由前述[1]～[12]中任一項所記載之製造方法所獲得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟；
將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及
任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
由於硼替佐米已被使用作為多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤等之治療藥，故適合作為醫藥製劑用之原料藥。從而，使用第1態樣及／或第2態樣中所調製出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶作為原料藥之醫藥製劑之製造方法亦含括在本發明中。
本案之第3態樣為硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係將以下[14]～[17]所涉及之發明作為要旨。
[14]一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上且10.0質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至39℃以上的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
第3態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量設為相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下，於39℃以上進行晶析，而可選擇性地且安定地製造N型結晶。
[15]如前述[14]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為1.0質量%以上且10.0質量%以下。
[16]如前述[14]或[15]所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及
藉由將前述溶液冷卻至39℃以上且未滿50℃，而使硼替佐米的結晶析出。
[17]如前述[14]～[16]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[14]一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及
使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出，
前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上且10.0質量%以下，以及
藉由將前述溶液冷卻至39℃以上的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
第3態樣係藉由在硼替佐米之晶析操作中，將晶析系統內之含水量設為相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下，於39℃以上進行晶析，而可選擇性地且安定地製造N型結晶。
[15]如前述[14]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為1.0質量%以上且10.0質量%以下。
[16]如前述[14]或[15]所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及
藉由將前述溶液冷卻至39℃以上且未滿50℃，而使硼替佐米的結晶析出。
[17]如前述[14]～[16]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
本案之第4態樣為硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係將以下[18]～[23]所涉及之發明作為要旨。
[18]一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解或懸浮於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液或懸浮液；以及
自前述溶液中析出硼替佐米的結晶，或自前述懸浮液中取得硼替佐米的結晶，
前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
第4態樣係藉由將原料硼替佐米以相對於原料硼替佐米而言包含4.0質量%以上且10.0質量%以下的水之溶液或懸浮液進行處理，而可選擇性地且安定地製造N型結晶。
[19]如前述[18]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
[20]如前述[18]或[19]所記載之製造方法，其中，前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.8質量%以上且10.0質量%以下。
[21]如前述[18]～[20]中任一項所記載之製造方法，其中，將前述懸浮液於脂肪族酯的沸點以下的溫度攪拌2小時以上。
[22]如前述[18]～[20]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，
藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[23]如前述[18]～[22]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[18]一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含
將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解或懸浮於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液或懸浮液；以及
自前述溶液中析出硼替佐米的結晶，或自前述懸浮液中取得硼替佐米的結晶，
前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
第4態樣係藉由將原料硼替佐米以相對於原料硼替佐米而言包含4.0質量%以上且10.0質量%以下的水之溶液或懸浮液進行處理，而可選擇性地且安定地製造N型結晶。
[19]如前述[18]所記載之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
[20]如前述[18]或[19]所記載之製造方法，其中，前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.8質量%以上且10.0質量%以下。
[21]如前述[18]～[20]中任一項所記載之製造方法，其中，將前述懸浮液於脂肪族酯的沸點以下的溫度攪拌2小時以上。
[22]如前述[18]～[20]中任一項所記載之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，
藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
[23]如前述[18]～[22]中任一項所記載之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
[24]一種以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法，其包含
將藉由前述[14]～[23]中任一項所記載之製造方法所獲得之硼替佐米的N型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟；
將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及
任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
由於硼替佐米已被使用作為多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤等之治療藥，故適合作為醫藥製劑用之原料藥。從而，將第3態樣及／或第4態樣中所調製出之硼替佐米的N型結晶使用作為原料藥之醫藥製劑之製造方法亦含括在本發明中。
[發明效果]
將藉由前述[14]～[23]中任一項所記載之製造方法所獲得之硼替佐米的N型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟；
將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及
任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
由於硼替佐米已被使用作為多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤等之治療藥，故適合作為醫藥製劑用之原料藥。從而，將第3態樣及／或第4態樣中所調製出之硼替佐米的N型結晶使用作為原料藥之醫藥製劑之製造方法亦含括在本發明中。
[發明效果]
藉由本發明之製造方法，能夠各自選擇性地且安定地以高產率製造在以往的製造方法中會有非為目標之結晶形態混入或取得非為目標之結晶形態之可能性之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶或N型結晶。
本發明含括針對硼替佐米的II型結晶的製造，藉由控制含水量，或者含水量及晶析溫度兩者而得之2種製造方法，以及針對N型結晶的製造，藉由控制含水量，或者含水量及晶析溫度兩者而得之2種製造方法。以下，針對各發明的詳情進行說明。
另外，本說明書中所記載之硼替佐米的結晶形態係藉由粉末X射線繞射圖型賦予特徵。本說明書中所記載之粉末X射線解析係使用Bruker D2 PHASER，使用Cu-Ka放射線作為X射線源，使用1.5418Å當作波長來進行測定，但只要是具有同樣的性能之測定裝置，即無須特別對機器進行限定。
本案之第1態樣為硼替佐米脫水三聚體結晶之製造方法，其特徵為將在包含脂肪族酯之溶媒中，包含選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米之溶液的含水量控制於相對於原料硼替佐米而言0.6質量%以下，使在粉末X射線繞射(XRD)中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°具有峰值之硼替佐米的結晶自此溶液中析出。
藉由第1態樣所製造出之前述記載之硼替佐米脫水三聚體結晶係與專利文獻1及專利文獻2所記載之硼替佐米脫水三聚體的II型及B型結晶相同。即，其係在粉末X射線繞射(XRD)之峰值圖型中相同，就繞射角(2θ)而言於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°具有峰值所賦予特徵之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。若更詳細地進行說明，其係就繞射角(2θ)而言，4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.0±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、16.4±0.2°、20.4±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°所賦予特徵之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
所謂第1態樣中之製造方法中之原料硼替佐米，係在第1態樣之結晶化方法中使用作為原料之硼替佐米。原料硼替佐米為屬於下述式(1)所示之亞硼酸結構之硼替佐米單體或屬於下述式(2)所示之環硼氧烷結構之硼替佐米脫水三聚體，亦可為該等之混合物。此外，原料硼替佐米係無水物、水合物或溶媒合物皆可，亦可為上述先前技術文獻中所記載之公知的硼替佐米。亦即，其結晶形態並無特別限定，呈I型(A型)、II型(B型)、N型、SB型、AL型、A1型、A2型、H1型等結晶形態或者非晶質皆可。另外，原料硼替佐米亦可為藉由任意製程／形態所獲得之粗製或純粹的硼替佐米。
所謂第1態樣中之脂肪族酯，係脂肪族羧酸與低級醇進行酯鍵結而得之化合物。脂肪族酯係使用作為用於將原料硼替佐米進行溶解之溶媒。該脂肪族酯較佳係對原料硼替佐米具有充分的溶解度。具體而言，可列舉醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸第三丁酯、丙酸乙酯、酪酸乙酯、吉草酸乙酯等，較佳為醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯，更佳為醋酸乙酯。再者，脂肪族酯可以單一溶媒之形式使用，亦可將2種以上脂肪族酯進行混合而使用。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份之脂肪族酯的量只要以5(v/w)份～200(v/w)份使用即可，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份之脂肪族酯的量只要以5(v/w)份～200(v/w)份使用即可，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
在以脂肪族酯作為溶媒使原料硼替佐米進行溶解而得之溶液中，為了調整原料硼替佐米的溶解度，亦可添加任意其他溶媒。所添加之其他溶媒只要是將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出者，即可無特別限制地使用。作為其他溶媒，可使用例如鹵化烷、酮、腈、醚溶媒，具體而言，為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二異丙基醚等。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
就第1態樣中之溶媒而言，較佳為未添加其他溶媒者。實質上，前述溶液較佳為僅以脂肪族酯作為溶媒之溶液，更佳為使用醋酸乙酯作為脂肪族酯，以此作為單一溶媒將原料硼替佐米進行溶解而得之溶液。
在第1態樣中，包含原料硼替佐米之溶液的含水量必須嚴密地控制。即，該溶液中之含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.6質量%以下，較佳為0.3質量%以下。或者，包含原料硼替佐米之溶液最大包含0.6質量%的水。較佳為最大包含0.3質量%的水之溶液。
包含原料硼替佐米之溶液的含水量可由藉由經由卡爾費歇爾(Karl Fischer，KF)法之測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
另外，在該溶液中之含水量超過0.6質量%之情況，只要將水除去直至成為預定的含水量即可。作為將水除去之方法，並無特別限定，可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂、硫酸鈉或分子篩等乾燥劑之方法。
包含原料硼替佐米之溶液的含水量可由藉由經由卡爾費歇爾(Karl Fischer，KF)法之測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
另外，在該溶液中之含水量超過0.6質量%之情況，只要將水除去直至成為預定的含水量即可。作為將水除去之方法，並無特別限定，可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂、硫酸鈉或分子篩等乾燥劑之方法。
使用作為溶媒之脂肪族酯能夠以市售品之形式購入，其含水量通常為極低的值。因此，為了將該溶液中之含水量調整成前述範圍，較佳係對原料硼替佐米的含水量進行管理。亦即，原料硼替佐米較佳為硼替佐米脫水三聚體。此外，原料硼替佐米的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.6質量%以下，較佳為0.3質量%以下。原料硼替佐米的含水量為藉由經由KF法之測定方法所求出之值。
含水量為0.6質量%以下之原料硼替佐米可藉由對硼替佐米脫水三聚體進行乾燥操作而調製預定的含水量者。
含水量為0.6質量%以下之原料硼替佐米可藉由對硼替佐米脫水三聚體進行乾燥操作而調製預定的含水量者。
原料硼替佐米的溶液可藉由將原料硼替佐米及屬於溶媒之脂肪族酯以及任意其他溶媒進行混合，使原料硼替佐米進行溶解而予以調製。前述溶液的調製溫度係在溶媒的沸點為止之任意溫度範圍中進行調整。在藉由加溫將原料硼替佐米進行溶解之情況，溶解溫度為50℃以上，較佳為50℃以上至所使用之溶媒的沸點為止之溫度，更佳為50～80℃，特佳為60～70℃。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，溶媒較佳係以5(v/w)份～300(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～270(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，溶媒較佳係以5(v/w)份～300(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～270(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
作為使硼替佐米脫水三聚體的II型結晶自前述溶液中析出之方法，並無特別限定，可應用通常的結晶析出操作。可列舉例如將經加溫溶解之溶液進行冷卻之方法；將硼替佐米脫水三聚體的溶解度較低的溶媒添加至前述溶液中之方法；或將前述溶液之溶媒餾去而進行濃縮或乾固之方法等。此外，亦可在呈過飽和狀態之前述溶液中添加硼替佐米脫水三聚體的II型結晶作為種晶。
使結晶析出之溫度範圍只要是溶媒的沸點以下即可，並無特別限定。若考慮到硼替佐米的溶解度，較佳係於低溫進行結晶析出，例如較佳係於低於50℃之溫度進行析出。
使結晶析出之溫度範圍只要是溶媒的沸點以下即可，並無特別限定。若考慮到硼替佐米的溶解度，較佳係於低溫進行結晶析出，例如較佳係於低於50℃之溫度進行析出。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為50℃以下，較佳為40℃以下，更佳為30℃以下。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
在添加不良溶媒而使結晶析出之情況，所添加之溶媒只要是硼替佐米的溶解度較低的溶媒即可。作為所添加之溶媒，可列舉芳香族烴溶媒或醚溶媒，具體而言，為甲苯、二甲苯、第三丁基甲基醚、二異丙基醚等。另外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮。亦即，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米之溶液超過前述記載之含水量範圍。因此，添加溶媒時，應使用經控制含水量之有機溶媒。此外，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
所析出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶係藉由屬於該領域中公知之技術自使結晶析出而得之懸浮液中分離。例如，有經由利用重力或吸引之過濾、離心分離、傾析等之方法，較佳為經由吸引過濾之方法。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
本案之第2態樣為硼替佐米脫水三聚體結晶之製造方法，其特徵為將在包含脂肪族酯之溶媒中，包含選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米之溶液的含水量控制於相對於原料硼替佐米而言3.2質量%以下，於35℃以下使在粉末X射線繞射(XRD)中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°具有峰值之硼替佐米的結晶自此溶液中析出。
藉由第2態樣所製造出之前述記載之硼替佐米脫水三聚體結晶係與前述第1態樣中所獲得之II型結晶為相同意義，其係在粉末X射線繞射(XRD)之峰值圖型中相同，就繞射角(2θ)而言於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°具有峰值所賦予特徵之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。若更詳細地進行說明，其係就繞射角(2θ)而言，4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.0±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、16.4±0.2°、20.4±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°所賦予特徵之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
所謂第2態樣中之製造方法中之原料硼替佐米，係與前述第1態樣中之原料硼替佐米為相同意義，為硼替佐米單體或硼替佐米脫水三聚體，亦可為該等之混合物。此外，無水物、水合物或溶媒合物皆可，其結晶多形亦可無限定地使用。
所謂第2態樣中之脂肪族酯，係與前述第1態樣為相同意義，可列舉例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸第三丁酯、丙酸乙酯、酪酸乙酯、吉草酸乙酯等，較佳係可列舉醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯，更佳為醋酸乙酯。脂肪族酯可以單一種類使用，亦可將2種以上脂肪族酯進行混合而使用。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份之脂肪族酯的量為5(v/w)份～200(v/w)份，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份之脂肪族酯的量為5(v/w)份～200(v/w)份，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
在以脂肪族酯作為溶媒使原料硼替佐米進行溶解而得之溶液中，為了調整原料硼替佐米的溶解度，亦可添加任意其他溶媒。所添加之任意其他溶媒只要是將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出者，即可無特別限制地使用，可使用鹵化烷、酮、腈、醚溶媒，具體而言，可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二異丙基醚等。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
就第2態樣中之溶媒而言，較佳為未添加其他溶媒者。實質上，前述溶液較佳係僅以脂肪族酯作為溶媒，更佳為以醋酸乙酯作為單一溶媒將原料硼替佐米進行溶解而得之溶液。
在第2態樣中，包含原料硼替佐米之溶液的含水量必須嚴密地控制。即，該溶液中之含水量係相對於原料硼替佐米而言為3.2質量%以下，較佳為2.9質量%以下，更佳為1.0質量%以下，特佳為0.9質量%以下。或者，包含原料硼替佐米之溶液最大包含3.2質量%的水。較佳為最大包含2.9質量%以下的水之溶液，更佳為最大包含1.0質量%以下的水之溶液，特佳為最大包含0.9質量%以下的水之溶液。
包含原料硼替佐米之溶液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法之測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除此生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
另外，在該溶液中之含水量超過3.2質量%之情況，只要將水除去即可。作為將水除去之方法，並無特別限定，可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂、硫酸鈉或分子篩等乾燥劑之方法。
包含原料硼替佐米之溶液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法之測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除此生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
另外，在該溶液中之含水量超過3.2質量%之情況，只要將水除去即可。作為將水除去之方法，並無特別限定，可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂、硫酸鈉或分子篩等乾燥劑之方法。
使用作為溶媒之脂肪族酯能夠以市售品之形式購入，通常，其含水量為極低的值。因此，為了將該溶液中之含水量調整成前述範圍，較佳係對原料硼替佐米的含水量進行管理。亦即，原料硼替佐米較佳為硼替佐米脫水三聚體。此外，原料硼替佐米的含水量係相對於原料硼替佐米而言為3.2質量%以下，較佳為2.9質量%以下，更佳為1.0質量%以下，特佳為0.9質量%以下。原料硼替佐米的含水量為藉由經由KF法之測定方法所求出之值。
含水量為3.2質量%以下之原料硼替佐米可藉由對硼替佐米脫水三聚體進行乾燥操作而調製預定的含水量者。
含水量為3.2質量%以下之原料硼替佐米可藉由對硼替佐米脫水三聚體進行乾燥操作而調製預定的含水量者。
原料硼替佐米的溶液可藉由將原料硼替佐米及屬於溶媒之脂肪族酯以及任意其他溶媒進行混合，使原料硼替佐米進行溶解而予以調製。前述溶液的調製溫度係在溶媒的沸點為止之溫度範圍中進行調整。在藉由加溫將原料硼替佐米進行溶解之情況，溶解溫度為50℃以上，較佳為50℃以上至所使用之溶媒的沸點為止之溫度，更佳為50～80℃，特佳為60～70℃。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯及其他溶媒較佳係以5(v/w)份～300(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～270(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯及其他溶媒較佳係以5(v/w)份～300(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～270(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
作為使硼替佐米脫水三聚體的II型結晶自前述溶液中析出之方法，只要可使其在35℃以下的溫度條件下進行結晶析出，即可應用通常的結晶析出操作。可列舉例如將經加溫溶解之溶液進行冷卻之方法；添加硼替佐米脫水三聚體的溶解度較低的不良溶媒之方法；或將前述溶媒之溶媒餾去而進行濃縮或乾固之方法等。此外，亦可在呈過飽和狀態之前述記載之溶液中添加硼替佐米脫水三聚體的II型結晶作為種晶。
使結晶析出之溫度範圍為35℃以下，較佳為30℃以下，更佳為25℃以下。
使結晶析出之溫度範圍為35℃以下，較佳為30℃以下，更佳為25℃以下。
作為第2態樣中之較佳製造條件，係包含原料硼替佐米之溶液相對於原料硼替佐米而言為2.9質量%以下的含水量，於25℃以下使硼替佐米結晶自此溶液中析出之製造方法。或者，係包含原料硼替佐米之溶液相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以下的含水量，於35℃以下使硼替佐米結晶自此溶液中析出之製造方法。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為35℃以下，較佳為30℃以下，更佳為25℃以下。此時，將加溫溶液冷卻至35℃以下之速度較快者係較佳。冷卻速度為0.5℃/分鐘以上，更佳為1.0℃/分鐘。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
在添加不良溶媒而使結晶析出之情況，所添加之溶媒只要是硼替佐米的溶解度較低的溶媒即可。作為所添加之溶媒，可列舉芳香族烴溶媒或醚溶媒，具體而言，為甲苯、二甲苯、第三丁基甲基醚、二異丙基醚等。另外，在添加不良溶媒而使結晶析出之情況，作為將晶析溫度控制於35℃以下之方法，可列舉在35℃以下的前述溶液中添加不良溶媒之方法；在加溫溶液中添加不良溶媒後冷卻至35℃以下之方法；在加溫溶液中添加經冷卻之不良溶媒並冷卻至35℃以下之方法等。
此外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米及脂肪族酯之溶液超過前述記載之含水量範圍。因此，添加溶媒時，應使用經控制含水量之有機溶媒。此外，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
此外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米及脂肪族酯之溶液超過前述記載之含水量範圍。因此，添加溶媒時，應使用經控制含水量之有機溶媒。此外，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
所析出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶係藉由屬於該領域中公知之技術自使結晶析出而得之懸浮液中分離。例如，有經由利用重力或吸引之過濾、離心分離、傾析等之方法，較佳為經由吸引過濾之方法。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
本案之第1態樣及第2態樣中所調製出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶可適合地使用作為以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑用之原料藥。從而，藉由將第1態樣及第2態樣中所調製出之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解，將其填充於製劑用容器中所調製出之以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法亦包含在本案發明中。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法係藉由將前述之第1態樣及／或第2態樣所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解而調製溶液之第1步驟、將前述溶液填充於製劑用容器中之第2步驟而得。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥品係以注射劑的製劑型以靜脈內投予或皮下投予提供作為抗腫瘤劑，故本發明之醫藥製劑亦較佳為注射用製劑。即，較佳為凍結乾燥製劑或注射液製劑等製劑型。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法係藉由將前述之第1態樣及／或第2態樣所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解而調製溶液之第1步驟、將前述溶液填充於製劑用容器中之第2步驟而得。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥品係以注射劑的製劑型以靜脈內投予或皮下投予提供作為抗腫瘤劑，故本發明之醫藥製劑亦較佳為注射用製劑。即，較佳為凍結乾燥製劑或注射液製劑等製劑型。
在第1步驟中，用於將硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解之溶媒只要是可溶性溶媒，即無特別限定，只要是醫藥上可容許之溶劑，即無特別限定，可適宜選擇並使用適當的溶劑。可列舉例如水、乙醇、異丙醇、第三丁醇、甘油、丙二醇、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、聚乙二醇(macrogol)、聚山梨糖醇酯(Tween)、Cremophor等，可單獨使用此等，或者亦可以2種以上混合溶劑之形式使用。該溶媒較宜選擇選自由水、甘油及第三丁醇所組成之群組之包含水之溶劑。
該溶液就硼替佐米脫水三聚體II型結晶的濃度而言較佳係以0.1～100mg/mL進行調製，更佳為0.1～10mg/mL的溶液。
在該溶液中亦可含有賦形劑、pH調整劑、溶解輔助劑、抗氧化劑等通常的醫藥製劑中所使用之其他添加劑。此等其他添加劑可在維持本發明所涉及之醫藥組成物之硼替佐米的安定性之範圍中使用通常的醫藥製劑中所使用之添加劑，其應用量亦可適宜設定。其他添加劑的含量係考慮到硼替佐米的安定性而適宜設定適切的量並使用，較佳係相對於屬於有效成分之硼替佐米或其衍生物1質量份而言，各自以30質量份以下使用。更佳係相對於硼替佐米1質量份而言，各自為15質量份以下。
賦形劑可使用氯化鈉等鹽類、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖等糖或糖醇。
pH調整劑可列舉鹽酸、磷酸、硼酸、碳酸等無機酸、抗壞血酸、醋酸等有機酸之類的酸性劑。此外，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、磷酸二氫鈉、磷酸一氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸之鹼土金屬鹽等之類的鹼性劑。此外，亦可使用將前述酸性劑及鹼性劑進行混合並進行pH調整而得之緩衝劑。
溶解輔助劑可列舉甘油、硫代甘油、丙二醇等多元醇類、聚山梨糖醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油等聚醚系化合物等。
抗氧化劑可列舉丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯、α-生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、L-半胱胺酸等。
該溶液就硼替佐米脫水三聚體II型結晶的濃度而言較佳係以0.1～100mg/mL進行調製，更佳為0.1～10mg/mL的溶液。
在該溶液中亦可含有賦形劑、pH調整劑、溶解輔助劑、抗氧化劑等通常的醫藥製劑中所使用之其他添加劑。此等其他添加劑可在維持本發明所涉及之醫藥組成物之硼替佐米的安定性之範圍中使用通常的醫藥製劑中所使用之添加劑，其應用量亦可適宜設定。其他添加劑的含量係考慮到硼替佐米的安定性而適宜設定適切的量並使用，較佳係相對於屬於有效成分之硼替佐米或其衍生物1質量份而言，各自以30質量份以下使用。更佳係相對於硼替佐米1質量份而言，各自為15質量份以下。
賦形劑可使用氯化鈉等鹽類、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖等糖或糖醇。
pH調整劑可列舉鹽酸、磷酸、硼酸、碳酸等無機酸、抗壞血酸、醋酸等有機酸之類的酸性劑。此外，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、磷酸二氫鈉、磷酸一氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸之鹼土金屬鹽等之類的鹼性劑。此外，亦可使用將前述酸性劑及鹼性劑進行混合並進行pH調整而得之緩衝劑。
溶解輔助劑可列舉甘油、硫代甘油、丙二醇等多元醇類、聚山梨糖醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油等聚醚系化合物等。
抗氧化劑可列舉丁基化羥基甲苯、沒食子酸丙酯、α-生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、L-半胱胺酸等。
第2步驟為將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟。由於硼替佐米係以注射至靜脈內或皮下進行投予，故要求無菌地進行填充，例如，可藉由將前述溶液以薄膜過濾器進行過濾滅菌並分注於小瓶中，將其無菌地密封拴緊而調製該醫藥製劑。在製成凍結乾燥製劑之情況，只要將所分注之小瓶進行凍結乾燥並無菌地進行密封即可。
藉由以上步驟，可製造以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑。
藉由以上步驟，可製造以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑。
本案之第3態樣為硼替佐米結晶之製造方法，其特徵為將在包含脂肪族酯之溶媒中，包含選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米之溶液的含水量控制於相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下，於39℃以上使在粉末X射線繞射(XRD)中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值之硼替佐米的結晶自此溶液中析出。
藉由第3態樣所製造出之前述記載之硼替佐米結晶係與專利文獻3中所記載之硼替佐米的N型結晶相同。即，其係在XRD之峰值圖型中相同，就繞射角(2θ)而言於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值所賦予特徵之硼替佐米的N型結晶。若更詳細地進行說明，其係就繞射角(2θ)而言，3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、9.7±0.2°、11.3±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°所賦予特徵之硼替佐米的N型結晶。
在第3態樣中，所謂原料硼替佐米，係與前述第1態樣中之原料硼替佐米為相同意義，為硼替佐米單體或硼替佐米脫水三聚體，亦可為該等之混合物。此外，無水物、水合物或溶媒合物皆可，其結晶多形亦可無限定地使用。
第3態樣中之脂肪族酯係與前述第1態樣為相同意義，可列舉例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸第三丁酯、丙酸乙酯、酪酸乙酯、吉草酸乙酯等，較佳係可列舉醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯，更佳為醋酸乙酯。脂肪族酯可以單一種類使用，亦可將2種以上脂肪族酯進行混合而使用。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯為5(v/w)份～60(v/w)份，較佳為5(v/w)份～40(v/w)份，更佳為5(v/w)份～14(v/w)份。
脂肪族酯的使用量只要是原料硼替佐米可充分地進行溶解之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯為5(v/w)份～60(v/w)份，較佳為5(v/w)份～40(v/w)份，更佳為5(v/w)份～14(v/w)份。
所謂包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液，係以脂肪族酯作為溶媒使原料硼替佐米進行溶解，包含某一定的水分之溶液。另外，為了調整原料硼替佐米的溶解度，亦可在該溶液中添加任意其他溶媒。所添加之其他溶媒只要是將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出者，即可無特別限制地使用，可使用例如鹵化烷、酮、腈、醚溶媒，具體而言，可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二異丙基醚等。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解，不會妨礙隨後之結晶的析出之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在第3態樣中，較佳係未添加其他溶媒。實質上，前述溶液較佳係僅以脂肪族酯作為溶媒，更佳為以醋酸乙酯作為單一溶媒將原料硼替佐米進行溶解而得之溶液。
在第3態樣中，原料硼替佐米的溶液之特徵為與脂肪族酯共同地，以水作為必需的構成成分。即，該溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上，較佳為1.1質量%以上，更佳為包含1.5質量%以上的水之溶液。另外，含水量之上限為不會妨礙原料硼替佐米的溶解之範圍，例如相對於原料硼替佐米而言10.0質量%以下，更佳為7.5質量%以下。
在含水量過高之情況，會有硼替佐米結晶的獲得量顯著降低之疑慮。從而，第3態樣中之前述溶液的含水量必須管理成相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下，較佳為1.1質量%以上且7.5質量%以下，更佳為1.5質量%以上且7.5質量%以下。
包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法等通常的測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
在含水量過高之情況，會有硼替佐米結晶的獲得量顯著降低之疑慮。從而，第3態樣中之前述溶液的含水量必須管理成相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下，較佳為1.1質量%以上且7.5質量%以下，更佳為1.5質量%以上且7.5質量%以下。
包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法等通常的測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等溶液中所包含之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液的含水量。
作為將該溶液中之含水量調整成前述記載之範圍之方法，可列舉將原料硼替佐米及／或脂肪族酯中所包含之水控制成預定的含水量之方法；或者添加必要量的水之方法或將水除去之方法等。
用於將水除去而降低含水量之調整方法可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂或硫酸鈉或者分子篩等乾燥劑之方法，並無特別限定。
在添加水之情況，該溶液可藉由預先測定原料硼替佐米及脂肪族酯以及任意其他溶媒的不含水量，視需要添加水而調整含水量。
用於將水除去而降低含水量之調整方法可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂或硫酸鈉或者分子篩等乾燥劑之方法，並無特別限定。
在添加水之情況，該溶液可藉由預先測定原料硼替佐米及脂肪族酯以及任意其他溶媒的不含水量，視需要添加水而調整含水量。
使用作為溶媒之脂肪族酯能夠以市售品之形式購入，通常，其含水量為極低的值。因此，為了將該溶液中之含水量調整成前述範圍，較佳係對原料硼替佐米的含水量進行管理。亦即，原料硼替佐米的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上，較佳為1.1質量%以上，更佳為1.5質量%以上。另外，原料硼替佐米的含水量之上限係相對於原料硼替佐米而言為10.0質量%以下，較佳為7.5質量%以下。從而，原料硼替佐米的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上且10.0質量%以下，較佳為1.1質量%以上且7.5質量%以下，更佳為1.5質量%以上且7.5質量以下。原料硼替佐米的含水量可由藉由經由KF法之測定方法所求出之值予以算出。
另外，含水量為1.0質量%以上且10.0質量%以下之原料硼替佐米可藉由乾燥操作或濕潤操作而調製預定的含水量者。
另外，含水量為1.0質量%以上且10.0質量%以下之原料硼替佐米可藉由乾燥操作或濕潤操作而調製預定的含水量者。
第3態樣中之包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液係藉由將原料硼替佐米及屬於溶媒之脂肪族酯以及任意其他溶媒進行混合，使原料硼替佐米進行溶解而予以調製。此時，相對於原料硼替佐米而言1.0質量%以上且10.0質量%以下的含量的水係藉由預先測定溶液調製時所使用之原料硼替佐米及脂肪族酯以及任意其他溶媒的不含水量，視需要添加或除去水而予以調製。
前述溶液係在溶媒的沸點為止之溫度範圍中進行調製。在藉由加溫將原料硼替佐米進行溶解之情況，溶解溫度為50℃以上，較佳為50℃以上至所使用之溶媒的沸點為止之溫度，更佳為50～80℃，特佳為60～70℃。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯較佳係以5(v/w)份～90(v/w)份使用，較佳為5(v/w)份～60(v/w)份，更佳為5(v/w)份～18(v/w)份，特佳為5(v/w)份～14(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
前述溶液係在溶媒的沸點為止之溫度範圍中進行調製。在藉由加溫將原料硼替佐米進行溶解之情況，溶解溫度為50℃以上，較佳為50℃以上至所使用之溶媒的沸點為止之溫度，更佳為50～80℃，特佳為60～70℃。
此外，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯較佳係以5(v/w)份～90(v/w)份使用，較佳為5(v/w)份～60(v/w)份，更佳為5(v/w)份～18(v/w)份，特佳為5(v/w)份～14(v/w)份。
另外，在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
作為使硼替佐米的N型結晶自前述溶液中析出之方法，只要可使其在39℃以上的溫度條件下進行結晶析出，即可應用通常的結晶析出操作。可列舉例如將經加溫溶解之溶液冷卻至39℃以上的溫度帶之方法；將硼替佐米的溶解度較低的不良溶媒添加至前述溶液中之方法；或將前述溶液之溶媒餾去而進行濃縮或乾固之方法等。此外，亦可使用在呈過飽和狀態之前述溶液中添加硼替佐米的N型結晶作為種晶之方法。
使結晶析出之溫度範圍為39℃以上，較佳為40℃以上且未滿50℃。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為39℃以上且未滿50℃。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度持續攪拌1小時以上。
使結晶析出之溫度範圍為39℃以上，較佳為40℃以上且未滿50℃。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為39℃以上且未滿50℃。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度持續攪拌1小時以上。
在添加不良溶媒而使結晶析出之情況，作為所添加之溶媒，只要是硼替佐米的溶解度較低的溶媒即可。作為所添加之溶媒，可使用脂肪族烴溶媒，具體而言，可列舉正己烷、正庚烷。另外，在添加不良溶媒而進行結晶析出之情況，亦必須將晶析溫度控制於39℃以上，作為控制溫度之方法，可列舉一面維持溫度一面將不良溶媒添加至經加溫之前述溶液中後，冷卻至39℃以上的溫度帶之方法；將加溫溶液冷卻至39℃以上的溫度帶後，添加經加溫至39℃以上之不良溶媒之方法；將經冷卻之不良溶媒添加至加溫溶液中並冷卻至39℃以上的溫度帶之方法等。
此外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米及脂肪族酯之溶液超過前述記載之含水量之上限。再者，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～210(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度持續攪拌1小時以上。
此外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米及脂肪族酯之溶液超過前述記載之含水量之上限。再者，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～210(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度持續攪拌1小時以上。
所析出之硼替佐米的N型結晶係藉由屬於該領域中公知之技術自使結晶析出而得之懸浮液中分離。例如，有經由利用重力或吸引之過濾、離心分離、傾析等之方法，較佳為經由吸引過濾之方法。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
本案之第4態樣為硼替佐米結晶之製造方法，其特徵為將在包含脂肪族酯之溶媒中，包含選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米之溶液或懸浮液的含水量控制於相對於原料硼替佐米而言4.0質量%以上且10.0質量%以下，自此溶液或懸浮液中析出或取得在粉末X射線繞射(XRD)中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值之硼替佐米的結晶。
藉由第4態樣所製造出之硼替佐米結晶係與前述第3態樣之硼替佐米的N型結晶為相同意義。即，其係在XRD之峰值圖型中相同，就繞射角(2θ)而言於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值所賦予特徵之硼替佐米的N型結晶。若更詳細地進行說明，其係就繞射角(2θ)而言，3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、9.7±0.2°、11.3±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、16.9±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.8±0.2°所賦予特徵之硼替佐米脫水三聚體的N型結晶。
在第4態樣中，原料硼替佐米係與前述第1態樣中之原料硼替佐米為相同意義，為硼替佐米單體或硼替佐米脫水三聚體，亦可為該等之混合物。此外，無水物、水合物或溶媒合物皆可，其結晶多形亦可無限定地使用。
第4態樣中之脂肪族酯係與前述第1態樣為相同意義，可列舉例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸第三丁酯、丙酸乙酯、酪酸乙酯、吉草酸乙酯等，較佳係可列舉醋酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯，更佳為醋酸乙酯。脂肪族酯可以單一種類使用，亦可將2種以上脂肪族酯進行混合而使用。
在第4態樣中之含有原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液或懸浮液中，為了調整原料硼替佐米的溶解度，亦可添加任意其他溶媒。所添加之其他溶媒只要是將原料硼替佐米進行溶解或懸浮，不會妨礙隨後之結晶的析出或懸浮液的攪拌的維持者，即可無特別限制地使用，可使用例如鹵化烷、酮、腈、醚溶媒，具體而言，可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二異丙基醚等。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解或懸浮，不會妨礙隨後之結晶的析出或懸浮液的攪拌的維持之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在添加其他溶媒之情況，其使用量為將原料硼替佐米進行溶解或懸浮，不會妨礙隨後之結晶的析出或懸浮液的攪拌的維持之程度的量，較佳係相對於脂肪族酯的1容量份而言為0.5容量份以下，更佳為0.3容量份以下。
在第4態樣中，較佳係未添加其他溶媒。實質上，前述溶液或懸浮液較佳係僅以脂肪族酯作為溶媒，更佳為以醋酸乙酯作為單一溶媒之原料硼替佐米的溶液或懸浮液。
在第4態樣中，包含原料硼替佐米之溶液或懸浮液之特徵為與脂肪族酯共同地，以水作為必需的構成成分。即，該溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.0質量%以上且10.0質量%以下，較佳為4.8質量%以上且7.5質量%以下。
包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液或懸浮液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法等通常的測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液或懸浮液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液或懸浮液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液或懸浮液的含水量。
包含原料硼替佐米、脂肪族酯及水之溶液或懸浮液的含水量可由藉由卡爾費歇爾(KF)法等通常的測定方法所求出之值予以算出。另外，在經由KF法之測定中，硼替佐米係進行溶媒分解而生成水。因此，前述溶液或懸浮液中之含水量係扣除生成水而予以算出。該溶液或懸浮液的含水量亦可預先針對原料硼替佐米、脂肪族酯及任意其他溶媒等之各構成成分，各自藉由KF法測定含水量，將其總和作為該溶液或懸浮液的含水量。
作為將該溶液或懸浮液中之含水量調整成前述記載之範圍之方法，可列舉將原料硼替佐米及／或脂肪族酯中所包含之水控制成預定的含水量之方法；或者添加必要量的水之方法或將水除去之方法。用於將水除去而降低含水量之調整方法可列舉將水共沸之方法；使用硫酸鎂或硫酸鈉或者分子篩等乾燥劑之方法，並無特別限定。
在添加水之情況，該溶液或懸浮液可藉由預先測定原料硼替佐米及脂肪族酯以及任意其他溶媒的含水量，視需要添加水而調整含水量。
在添加水之情況，該溶液或懸浮液可藉由預先測定原料硼替佐米及脂肪族酯以及任意其他溶媒的含水量，視需要添加水而調整含水量。
使用作為溶媒之脂肪族酯能夠以市售品之形式購入，通常，其含水量為極低的值。因此，為了將該溶液或懸浮液中之含水量調整成前述範圍，較佳係對原料硼替佐米的含水量進行管理。為了將該溶液或懸浮液的含水量調整成前述範圍，只要對原料硼替佐米的含水量進行管理即可。亦即，原料硼替佐米的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.0質量%以上且10.0質量%以下，較佳為4.8質量%以上且7.5質量%以下。原料硼替佐米的含水量可由藉由經由KF法之測定方法所求出之值予以算出。
另外，含水量為4.0質量%以上且10.0質量%以下之原料硼替佐米可藉由乾燥操作或濕潤操作而調製預定的含水量者。
另外，含水量為4.0質量%以上且10.0質量%以下之原料硼替佐米可藉由乾燥操作或濕潤操作而調製預定的含水量者。
在第4態樣中，硼替佐米的N型結晶可藉由自含有原料硼替佐米、脂肪族酯及水之懸浮液中進行結晶形轉移之方法以及使結晶自前述溶液中析出之方法取得。
在前述溶液或懸浮液為懸浮液，自懸浮液中進行結晶形轉移成硼替佐米的N型結晶之情況，脂肪族酯的溶媒量只要使用可調製前述記載之懸浮液之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯為5(v/w)份～200(v/w)份，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～25(v/w)份。此外，在對脂肪族酯添加任意其他溶媒之情況，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行懸浮之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，只要以5(v/w)份～300(v/w)份使用脂肪族酯即可，較佳為5(v/w)份～270(v/w)份，更佳為5(v/w)份～130(v/w)份，特佳為5(v/w)份～25(v/w)份。
前述懸浮液係以溶媒的沸點為止之任意溫度進行調製。使硼替佐米的N型結晶自前述懸浮液中進行結晶形轉移之情況之溫度為所使用之溶媒的沸點以下的溫度範圍，例如為25～50℃的溫度範圍。
在前述溶液或懸浮液為懸浮液，自懸浮液中進行結晶形轉移成硼替佐米的N型結晶之情況，脂肪族酯的溶媒量只要使用可調製前述記載之懸浮液之量即可，並無特別限定。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯為5(v/w)份～200(v/w)份，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～25(v/w)份。此外，在對脂肪族酯添加任意其他溶媒之情況，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行懸浮之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，只要以5(v/w)份～300(v/w)份使用脂肪族酯即可，較佳為5(v/w)份～270(v/w)份，更佳為5(v/w)份～130(v/w)份，特佳為5(v/w)份～25(v/w)份。
前述懸浮液係以溶媒的沸點為止之任意溫度進行調製。使硼替佐米的N型結晶自前述懸浮液中進行結晶形轉移之情況之溫度為所使用之溶媒的沸點以下的溫度範圍，例如為25～50℃的溫度範圍。
前述懸浮液可藉由於相同溫度攪拌1小時以上，較佳為2小時以上，而將原料硼替佐米完全地調製出硼替佐米的N型結晶。另外，為了使原料硼替佐米的結晶形完全地轉移成N型結晶，且使結晶完全地析出，較宜持續進行更長時間的攪拌。
亦可視情況在此懸浮液中添加硼替佐米的溶解度較低的溶媒並持續攪拌。作為所添加之溶媒，可使用脂肪族烴溶媒，具體而言，可列舉正己烷、正庚烷。另外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而超過前述記載之含水量範圍。此外，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～25(v/w)份。
亦可視情況在此懸浮液中添加硼替佐米的溶解度較低的溶媒並持續攪拌。作為所添加之溶媒，可使用脂肪族烴溶媒，具體而言，可列舉正己烷、正庚烷。另外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而超過前述記載之含水量範圍。此外，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～25(v/w)份。
在前述溶液或懸浮液為溶液，使硼替佐米的結晶自該溶液中析出之情況，脂肪族酯的溶媒量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯為5(v/w)份～200(v/w)份，較佳為5(v/w)份～180(v/w)份，更佳為5(v/w)份～100(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
此外，在對脂肪族酯添加任意其他溶媒之情況，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯只要以5(v/w)份～300(v/w)份使用即可，較佳為5(v/w)份～270(v/w)份，更佳為5(v/w)份～130(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
該溶液的調製溫度並無特別限定，只要是溶媒的沸點為止之溫度範圍即可。
在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
此外，在對脂肪族酯添加任意其他溶媒之情況，包含脂肪族酯以及任意其他溶媒之溶媒的量並無特別限定，只要使用可將硼替佐米進行溶解之量即可。例如，相對於原料硼替佐米1質量份而言，脂肪族酯只要以5(v/w)份～300(v/w)份使用即可，較佳為5(v/w)份～270(v/w)份，更佳為5(v/w)份～130(v/w)份，特佳為5(v/w)份～15(v/w)份。
該溶液的調製溫度並無特別限定，只要是溶媒的沸點為止之溫度範圍即可。
在原料硼替佐米溶解時有不溶物之情況，只要藉由過濾、離心分離、傾析等技術加以除去即可。在使用過濾裝置之情況，為了回避尚早的結晶化，較宜在使用前適切地將過濾裝置進行加溫。
作為使硼替佐米的N型結晶自前述溶液中析出之方法，並無特別限定，可應用通常的結晶析出操作。可列舉例如將經加溫溶解之溶液進行冷卻之方法；將硼替佐米的溶解度較低的溶媒添加至前述溶液中之方法；或將前述溶液之溶媒餾去而進行濃縮或乾固之方法。此外，亦可在呈過飽和狀態之前述溶液中添加硼替佐米的N型結晶作為種晶。
使結晶析出之溫度範圍只要是溶媒的沸點以下即可，並無特別限定。若考慮到硼替佐米的溶解度，較佳係於低溫進行結晶析出，例如較佳係於低於50℃之溫度進行析出。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為50℃以下，較佳為40℃以下。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
使結晶析出之溫度範圍只要是溶媒的沸點以下即可，並無特別限定。若考慮到硼替佐米的溶解度，較佳係於低溫進行結晶析出，例如較佳係於低於50℃之溫度進行析出。
在藉由將經於50℃以上加溫溶解之前述溶液進行冷卻而使結晶析出之情況，冷卻後之溫度為50℃以下，較佳為40℃以下。
另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
在添加不良溶媒而使結晶析出之情況，作為所添加之溶媒，只要是硼替佐米的溶解度較低的溶媒，即可無特別限定地使用。作為所添加之溶媒，較佳為脂肪族烴溶媒，具體而言，可列舉正己烷、正庚烷等。此外，亦必須針對所添加之溶媒中所包含之水進行考慮，不能因加入上述溶媒而使包含原料硼替佐米之脂肪族酯溶液超過前述記載之含水量範圍。再者，所添加之不良溶媒的使用量只要是可使結晶充分地析出之量即可，並無特別限定。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
添加不良溶媒而使結晶析出時之包含脂肪族酯以及任意溶媒及不良溶媒之溶媒的量較佳係相對於原料硼替佐米1質量份而言以5(v/w)份～700(v/w)份使用，更佳為5(v/w)份～450(v/w)份，特佳為5(v/w)份～130(v/w)份，尤佳為5(v/w)份～15(v/w)份。另外，為了在結晶析出後仍使結晶完全地析出，較宜於相同溫度或更低溫持續攪拌1小時以上。
所析出之硼替佐米的N型結晶係藉由屬於該領域中公知之技術自使結晶析出而得之懸浮液中分離。例如，有經由利用重力或吸引之過濾、離心分離、傾析等之方法，較佳係可列舉經由吸引過濾之方法。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
自分離後所獲得之濕結晶中除去溶媒係能夠藉由使用各種機器之乾燥進行。若列舉機器之例，有棚型乾燥機、真空烘箱、空氣烘箱、流動床乾燥機、旋轉閃蒸乾燥機、閃蒸乾燥機等。此外，亦可為不使用此等機器，僅經由風乾或減壓之乾燥。此溶媒除去操作時之溫度可為室溫至所使用之溶媒附近為止之溫度，較佳為40～80℃，更佳為60～70℃。此外，亦可視需要在減壓下實施乾燥。溶媒除去的時間為可完全地除去所使用之溶媒之時間，較佳為1小時以上。
第3態樣及第4態樣中所調製出之硼替佐米的N型結晶可適合地使用作為以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑用之原料藥。從而，藉由將第3態樣及第4態樣中所調製出之硼替佐米的N型結晶進行溶解，將其填充於製劑用容器中所調製出之以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法亦包含在本案發明中。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法係藉由將前述之第1態樣及／或第2態樣所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解而調製溶液之第1步驟、將前述溶液填充於製劑用容器中之第2步驟而得。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥品係以注射劑的製劑型以靜脈內投予或皮下投予提供作為抗腫瘤劑，故本發明之醫藥製劑亦較佳為注射用製劑。即，較佳為凍結乾燥製劑或注射液製劑等製劑型。
與前述第1步驟及第2步驟相關之方法係與使用前述第1態樣及第2態樣中所調製出之硼替佐米三聚體的II型結晶之以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法為同樣的操作。
[實施例]
以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法係藉由將前述之第1態樣及／或第2態樣所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶進行溶解而調製溶液之第1步驟、將前述溶液填充於製劑用容器中之第2步驟而得。
以硼替佐米作為有效成分之醫藥品係以注射劑的製劑型以靜脈內投予或皮下投予提供作為抗腫瘤劑，故本發明之醫藥製劑亦較佳為注射用製劑。即，較佳為凍結乾燥製劑或注射液製劑等製劑型。
與前述第1步驟及第2步驟相關之方法係與使用前述第1態樣及第2態樣中所調製出之硼替佐米三聚體的II型結晶之以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法為同樣的操作。
[實施例]
以下，藉由實施例及參考例說明本發明，但本發明並不限定於此。另外，實施例及參考例中所使用之硼替佐米係使用參考專利文獻1中所記載之方法所調製出之硼替佐米的I型結晶，在使用其他結晶形態之情況，則記載其結晶形態。
原料硼替佐米的含水量係藉由卡爾費歇爾(KF)法測定含水量。在此處，硼替佐米脫水三聚體(環硼氧烷結構)係藉由與脫水溶劑中所包含之甲醇等醇成分進行反應，而生成相對於硼替佐米脫水三聚體而言4.9質量%份(3mol份)的水(化5)。另一方面，硼替佐米單體(亞硼酸結構)係藉由與脫水溶劑中所包含之甲醇等醇成分進行反應，而生成相對於硼替佐米單體而言9.4質量%份(2mol份)的水(化6)。因此，原料硼替佐米的水分值必須扣除脫水溶劑所引發之溶媒分解所生成之水而予以定量。
由於具有因原料硼替佐米的溶媒分解而生成水之物性，故在KF法中之原料硼替佐米的測定值未滿4.9～9.4質量%之情況，可推定原料硼替佐米的結構為環硼氧烷結構。因此，該原料硼替佐米的水分值變成藉由自測定值中扣除屬於前述記載之溶媒分解生成水之4.9質量%而予以算出。
若舉例說明，測定值經測定為6.4質量%之原料硼替佐米100.0mg的水分值便成為自測定值6.4質量%中扣除溶媒分解生成水分的4.9質量%而得之1.5質量%(1.5mg)。從而，原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值1.5mg除以原料硼替佐米含量的98.5mg而得之1.5質量%。
若舉例說明，測定值經測定為6.4質量%之原料硼替佐米100.0mg的水分值便成為自測定值6.4質量%中扣除溶媒分解生成水分的4.9質量%而得之1.5質量%(1.5mg)。從而，原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值1.5mg除以原料硼替佐米含量的98.5mg而得之1.5質量%。
另一方面，在KF法中之原料硼替佐米的測定值為9.4質量%以上之情況，可推定原料硼替佐米的結構為亞硼酸結構。因此，該原料硼替佐米的水分值係藉由自測定值中扣除屬於前述記載之溶媒分解生成水之9.4質量%而予以算出。
再者，一般認為在本發明中所獲得之硼替佐米結晶為II型結晶及N型結晶，同時皆為硼替佐米脫水三聚體，因而必須考慮到自屬於原料硼替佐米之硼替佐米單體轉化成硼替佐米脫水三聚體時所生成之4.7質量%份的水(化7)。
由以上，在使用經由KF法所得之測定值為9.4質量%以上之原料硼替佐米之情況，係藉由自測定值中扣除溶媒分解生成水分的9.4質量%，再加上因結構轉換成硼替佐米脫水三聚體所生成之脫水分的4.7質量%而予以算出。
若舉例說明，在測定值經測定為11.4質量%之原料硼替佐米100.0mg之情況，自測定值11.4質量%中扣除溶媒分解生成水分的9.4質量%而得之2.0質量%(2.0mg)便成為實質的水分量，再加上脫水縮合成三聚體所引發之結構轉換所伴隨之脫水生成水分的4.6mg(4.7質量%)而得之6.6mg便成為本發明中之水分值。從而，本發明中之原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值6.6mg除以原料硼替佐米含量的98.0mg而得之6.7質量%。
再者，一般認為在本發明中所獲得之硼替佐米結晶為II型結晶及N型結晶，同時皆為硼替佐米脫水三聚體，因而必須考慮到自屬於原料硼替佐米之硼替佐米單體轉化成硼替佐米脫水三聚體時所生成之4.7質量%份的水(化7)。
由以上，在使用經由KF法所得之測定值為9.4質量%以上之原料硼替佐米之情況，係藉由自測定值中扣除溶媒分解生成水分的9.4質量%，再加上因結構轉換成硼替佐米脫水三聚體所生成之脫水分的4.7質量%而予以算出。
若舉例說明，在測定值經測定為11.4質量%之原料硼替佐米100.0mg之情況，自測定值11.4質量%中扣除溶媒分解生成水分的9.4質量%而得之2.0質量%(2.0mg)便成為實質的水分量，再加上脫水縮合成三聚體所引發之結構轉換所伴隨之脫水生成水分的4.6mg(4.7質量%)而得之6.6mg便成為本發明中之水分值。從而，本發明中之原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值6.6mg除以原料硼替佐米含量的98.0mg而得之6.7質量%。
＜試驗方法＞經由KF法之硼替佐米的水分值測定方法
取適量脫水溶劑於滴定燒瓶中，添加滴定劑而使燒瓶內成為無水狀態後，測定滴定劑的力價。空白試驗後，秤量原料硼替佐米36.7mg，迅速地裝入滴定燒瓶中，攪拌5分鐘後，一面攪拌一面以滴定劑進行滴定直至終點之結果，由滴定值所算出之含水量為6.4質量%。
可推定經由KF法所得之測定值經算出為6.4質量%之原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。此外，其水分值便成為自測定值減去屬於溶媒分解生成水分的理論值之4.9質量%而得之1.5質量%(0.55mg)。從而，原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值0.55mg除以原料硼替佐米含量的36.15mg而得之1.5質量%。
※測定值係採用減去空白值而得之值。
※空白、試料測定係各自施行實施1次。
※硼替佐米的水分值(%)係以同樣的方法進行測定，由滴定值-4.9%予以算出。
＜分析條件＞
KF測定裝置：CA-200(三菱Chemical Analytech股份有限公司)
滴定開始延遲時間(Delay) ：5分鐘
滴定持續時間(min Titr) ：0分鐘
滴定持續終了時間(Titr Stop)：0分鐘
終點等待時間(End Sense) ：30秒
終點電位(End mV) ：140mV
列印格式編號(Print Form) ：3
濃度計算式(Calc Form) ：6
單位(Calc Form) ：0
空白測定次數(Blank Test) ：1
B1最小滴加量(B1 min Dro) ：10μL
B1滴定增益(B1 Gain) ：1
B1最大滴加量(B1 Max Vol) ：50mL
脫水溶劑 ： Aquamicron脫水溶劑GEX
滴定劑 ： Aquamicron滴定劑SS-Z 1mg
取適量脫水溶劑於滴定燒瓶中，添加滴定劑而使燒瓶內成為無水狀態後，測定滴定劑的力價。空白試驗後，秤量原料硼替佐米36.7mg，迅速地裝入滴定燒瓶中，攪拌5分鐘後，一面攪拌一面以滴定劑進行滴定直至終點之結果，由滴定值所算出之含水量為6.4質量%。
可推定經由KF法所得之測定值經算出為6.4質量%之原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。此外，其水分值便成為自測定值減去屬於溶媒分解生成水分的理論值之4.9質量%而得之1.5質量%(0.55mg)。從而，原料硼替佐米中之相對於原料硼替佐米之含水量便成為將其水分值0.55mg除以原料硼替佐米含量的36.15mg而得之1.5質量%。
※測定值係採用減去空白值而得之值。
※空白、試料測定係各自施行實施1次。
※硼替佐米的水分值(%)係以同樣的方法進行測定，由滴定值-4.9%予以算出。
＜分析條件＞
KF測定裝置：CA-200(三菱Chemical Analytech股份有限公司)
滴定開始延遲時間(Delay) ：5分鐘
滴定持續時間(min Titr) ：0分鐘
滴定持續終了時間(Titr Stop)：0分鐘
終點等待時間(End Sense) ：30秒
終點電位(End mV) ：140mV
列印格式編號(Print Form) ：3
濃度計算式(Calc Form) ：6
單位(Calc Form) ：0
空白測定次數(Blank Test) ：1
B1最小滴加量(B1 min Dro) ：10μL
B1滴定增益(B1 Gain) ：1
B1最大滴加量(B1 Max Vol) ：50mL
脫水溶劑 ： Aquamicron脫水溶劑GEX
滴定劑 ： Aquamicron滴定劑SS-Z 1mg
本案所涉及之硼替佐米的結晶形態係藉由粉末X射線繞射圖型賦予特徵。實施例之粉末X射線解析係藉由以下機器及測定條件施行。
＜分析條件＞
粉末X射線結晶繞射測定裝置：Bruker D2 PHASER
X射線源：Cu-Ka放射線
波長：1.5418埃
檢測器：Lynxeye
數據範圍：3～30°(2θ)
步進寬度：0.02°(2θ)
測定速度：0.2～2.0(sec/步)的任意速度
＜分析條件＞
粉末X射線結晶繞射測定裝置：Bruker D2 PHASER
X射線源：Cu-Ka放射線
波長：1.5418埃
檢測器：Lynxeye
數據範圍：3～30°(2θ)
步進寬度：0.02°(2θ)
測定速度：0.2～2.0(sec/步)的任意速度
＜硼替佐米的II型結晶的製造＞
[實施例1]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於36±1℃乾燥1小時，而調製含水量0.8質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)258mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.8質量%的原料硼替佐米20.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.8質量%)。將此溶液以冷卻速度0.9℃/分鐘冷卻至25±2℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌11小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.2(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶(圖1)。
[實施例1]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於36±1℃乾燥1小時，而調製含水量0.8質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)258mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.8質量%的原料硼替佐米20.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.8質量%)。將此溶液以冷卻速度0.9℃/分鐘冷卻至25±2℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌11小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.2(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶(圖1)。
[實施例2]
藉由將以實施例1之方法所取得之硼替佐米結晶在減壓下於40±1℃乾燥9小時，而調製含水量0.3質量%的原料硼替佐米(II型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)9.2mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.3質量%的原料硼替佐米0.6g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.3質量%)。將此溶液以冷卻速度0.6℃/分鐘冷卻至40～43℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌3小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由將以實施例1之方法所取得之硼替佐米結晶在減壓下於40±1℃乾燥9小時，而調製含水量0.3質量%的原料硼替佐米(II型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)9.2mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.3質量%的原料硼替佐米0.6g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.3質量%)。將此溶液以冷卻速度0.6℃/分鐘冷卻至40～43℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌3小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[實施例3]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於40±1℃乾燥3小時，而調製含水量1.0質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)15.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量1.0質量%的原料硼替佐米1.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。將此溶液以冷卻速度3.3℃/分鐘冷卻至34±1℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌3小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於40±1℃乾燥3小時，而調製含水量1.0質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)15.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量1.0質量%的原料硼替佐米1.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。將此溶液以冷卻速度3.3℃/分鐘冷卻至34±1℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌3小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[實施例4]
藉由使將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±2℃乾燥1小時而得之原料硼替佐米於連續濕度53～61RH%、溫度27～28℃調濕79分鐘，而調製含水量2.9質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量2.9質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量2.9質量%)。將此溶液以冷卻速度0.8℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由使將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±2℃乾燥1小時而得之原料硼替佐米於連續濕度53～61RH%、溫度27～28℃調濕79分鐘，而調製含水量2.9質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量2.9質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量2.9質量%)。將此溶液以冷卻速度0.8℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[實施例5]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於40±1℃乾燥9小時，而調製含水量0.8質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量0.8質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.9質量%)。將此溶液以冷卻速度0.5℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於40±1℃乾燥9小時，而調製含水量0.8質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量0.8質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.9質量%)。將此溶液以冷卻速度0.5℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[實施例6]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±1℃乾燥5小時，而調製含水量0.4質量%的原料硼替佐米(I型結晶，經由HPLC而得之純度：99.88area%)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)327mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量0.4質量%的原料硼替佐米22.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.5質量%)。將此溶液以冷卻速度2.9℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時。進一步於22±7℃的溫度範圍攪拌6.5小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
產量(產率)：19.1g(87%)
經由HPLC而得之純度：99.98area%
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±1℃乾燥5小時，而調製含水量0.4質量%的原料硼替佐米(I型結晶，經由HPLC而得之純度：99.88area%)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)327mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量0.4質量%的原料硼替佐米22.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.5質量%)。將此溶液以冷卻速度2.9℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時。進一步於22±7℃的溫度範圍攪拌6.5小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
產量(產率)：19.1g(87%)
經由HPLC而得之純度：99.98area%
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[實施例7]
藉由將以實施例1之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於64±2℃乾燥2小時，而調製含水量0.1質量%的原料硼替佐米(II型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)149mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.1質量%的原料硼替佐米9.4g及水80μL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.9質量%)後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。將此溶液以冷卻速度1.9℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時。進一步於21±10℃的溫度範圍攪拌5小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
產量(產率)：7.9g(84%)
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
藉由將以實施例1之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於64±2℃乾燥2小時，而調製含水量0.1質量%的原料硼替佐米(II型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)149mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量0.1質量%的原料硼替佐米9.4g及水80μL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.9質量%)後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。將此溶液以冷卻速度1.9℃/分鐘冷卻至25±2℃的溫度範圍。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌2小時。進一步於21±10℃的溫度範圍攪拌5小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
產量(產率)：7.9g(84%)
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：0.5(sec/步))。其結果，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值，可確認為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶。
[參考例1]
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)17.94g中加入水1.7μL，而調製含水量0.01質量%的醋酸乙酯。在此含水醋酸乙酯10.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.6質量%)中於室溫加入實施例1中所獲得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶0.2g，而調製包含硼替佐米及含水醋酸乙酯之懸浮液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。
將此懸浮液於25±2℃攪拌2小時，然後，濾取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，所獲得之結晶於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值(圖2)。從而，所獲得之結晶形態為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶，可確認在本條件下並未轉移成N型結晶。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.002質量%)17.94g中加入水1.7μL，而調製含水量0.01質量%的醋酸乙酯。在此含水醋酸乙酯10.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.6質量%)中於室溫加入實施例1中所獲得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶0.2g，而調製包含硼替佐米及含水醋酸乙酯之懸浮液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.0質量%)。
將此懸浮液於25±2℃攪拌2小時，然後，濾取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，所獲得之結晶於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值(圖2)。從而，所獲得之結晶形態為硼替佐米脫水三聚體的II型結晶，可確認在本條件下並未轉移成N型結晶。
＜硼替佐米的N型結晶的製造＞
[實施例8]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±2℃乾燥4小時，而調製含水量1.5質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)21.7mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量1.5質量%的原料硼替佐米1.5g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.5質量%)。將此溶液以冷卻速度6.4℃/分鐘冷卻至40±1℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌1小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶(圖3)。
[實施例8]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於38±2℃乾燥4小時，而調製含水量1.5質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.003質量%)21.7mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.0質量%)中加入含水量1.5質量%的原料硼替佐米1.5g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.5質量%)。將此溶液以冷卻速度6.4℃/分鐘冷卻至40±1℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌1小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：2.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶(圖3)。
[實施例9]
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於37℃乾燥1小時後，使其於濕度32RH%、溫度22±1℃調濕13分鐘，而調製含水量1.0質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.007質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量1.0質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.1質量%)。將此溶液以冷卻速度6.4℃/分鐘冷卻至39±1℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌1小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶。
藉由將參考專利文獻1中所記載之方法所製造出之硼替佐米在減壓下於37℃乾燥1小時後，使其於濕度32RH%、溫度22±1℃調濕13分鐘，而調製含水量1.0質量%的原料硼替佐米(I型結晶)。
藉由在醋酸乙酯(含水量0.007質量%)225mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量0.1質量%)中加入含水量1.0質量%的原料硼替佐米15.0g後，使其於60～70℃加溫溶解，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之溶液(相對於原料硼替佐米而言，含水量1.1質量%)。將此溶液以冷卻速度6.4℃/分鐘冷卻至39±1℃。於相同溫度進行攪拌而確認結晶析出後，再攪拌1小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶。
[實施例10]
在包含水0.002質量%之醋酸乙酯17.94g中加入水38 μL，而調製含水量0.21質量%的醋酸乙酯。在此醋酸乙酯5.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量4.8質量%)中於室溫加入實施例1中所取得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶0.2g，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之懸浮液(相對於原料硼替佐米而言，含水量4.8質量%)。將此懸浮液於25±2℃攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶。從而，在實施例8之製造方法中，可確認自II型結晶完全地轉移成N型結晶。
在包含水0.002質量%之醋酸乙酯17.94g中加入水38 μL，而調製含水量0.21質量%的醋酸乙酯。在此醋酸乙酯5.0mL(相對於原料硼替佐米而言，含水量4.8質量%)中於室溫加入實施例1中所取得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶0.2g，而調製包含原料硼替佐米及醋酸乙酯之懸浮液(相對於原料硼替佐米而言，含水量4.8質量%)。將此懸浮液於25±2℃攪拌2小時，採取結晶。將所採取之濕結晶進行減壓乾燥，獲得硼替佐米結晶。
施行所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定(測定速度：1.0(sec/步))。其結果，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°具有峰值，可確認為硼替佐米的N型結晶。從而，在實施例8之製造方法中，可確認自II型結晶完全地轉移成N型結晶。
[圖1] 本發明之實施例1所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之粉末X射線繞射圖型之例示。
[圖2] 本發明之參考例1所涉及之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之粉末X射線繞射圖型之例示。
[圖3] 本發明之實施例8所涉及之硼替佐米的N型結晶之粉末X射線繞射圖型之例示。
Claims (24)
- 一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含 將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及 使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出， 前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.6質量%以下。
- 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為0.3質量%以下。
- 如申請專利範圍第1或2項之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及 藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
- 一種硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於4.6±0.2°、6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.4±0.2°、20.4±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶之製造方法，其特徵為包含 將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及 使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出， 前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為3.2質量%以下，以及 藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第6項之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為2.9質量%以下，以及 藉由將前述溶液冷卻至25℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第6項之製造方法，其中，前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以下，以及 藉由將前述溶液冷卻至35℃以下的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第6至8項中任一項之製造方法，其中，原料硼替佐米為硼替佐米脫水三聚體。
- 如申請專利範圍第6至9項中任一項之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中。
- 如申請專利範圍第6至10項中任一項之製造方法，其中，藉由將前述溶液以0.5℃/分鐘以上的冷卻速度進行冷卻而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第6至11項中任一項之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
- 一種以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法，其包含 將藉由申請專利範圍第1至12項中任一項之製造方法所獲得之硼替佐米脫水三聚體的II型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟； 將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及 任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
- 一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含 將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液；以及 使硼替佐米的結晶自前述溶液中析出， 前述溶液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為1.0質量%以上且10.0質量%以下，以及 藉由將前述溶液冷卻至39℃以上的溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第14項之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為1.0質量%以上且10.0質量%以下。
- 如申請專利範圍第14或15項之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中，以及 藉由將前述溶液冷卻至39℃以上且未滿50℃，而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第14至16項中任一項之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
- 一種硼替佐米的N型結晶之製造方法，其係在粉末X射線繞射中，於3.7±0.2°、4.9±0.2°、5.7±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°的繞射角(2θ)具有峰值之硼替佐米的N型結晶之製造方法，其特徵為包含 將選自由硼替佐米單體、硼替佐米脫水三聚體及該等之混合物所組成之群組之原料硼替佐米溶解或懸浮於包含脂肪族酯之溶媒中，而獲得原料硼替佐米的溶液或懸浮液；以及 自前述溶液中析出硼替佐米的結晶，或自前述懸浮液中取得硼替佐米的結晶， 前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
- 如申請專利範圍第18項之製造方法，其中，原料硼替佐米的含水量為4.0質量%以上且10.0質量%以下。
- 如申請專利範圍第18或19項之製造方法，其中，前述溶液或懸浮液的含水量係相對於原料硼替佐米而言為4.8質量%以上且10.0質量%以下。
- 如申請專利範圍第18至20項中任一項之製造方法，其中，將前述懸浮液於脂肪族酯的沸點以下的溫度攪拌2小時以上。
- 如申請專利範圍第18至20項中任一項之製造方法，其中，將原料硼替佐米於50℃以上的溫度溶解於包含脂肪族酯之溶媒中， 藉由將前述溶液冷卻至低於50℃之溫度而使硼替佐米的結晶析出。
- 如申請專利範圍第18至22項中任一項之製造方法，其中，包含脂肪族酯之溶媒為醋酸乙酯。
- 一種以硼替佐米作為有效成分之醫藥製劑之製造方法，其包含 將藉由申請專利範圍第14至23項中任一項之製造方法所獲得之硼替佐米的N型結晶溶解於醫藥上可容許之溶媒中，而調製硼替佐米的溶液之步驟； 將前述溶液填充於製劑用容器中之步驟；以及 任意選擇性地將前述製劑用容器中之前述溶液進行凍結乾燥之步驟。
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