JPWO2019151133A1 - ボルテゾミブ結晶の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば特許文献1では、ボルテゾミブのI型及びII型結晶、並びにそれらの製造方法が開示されている。また特許文献2は、ボルテゾミブのA型及びB型結晶、並びにそれらの製造方法を開示している。なお、A型結晶はボロン酸構造、B型結晶はボロキシン構造である旨を報告している。特許文献3は、ボルテゾミブのN型結晶及びその製造方法を開示している。また当該文献では、上記A型及びB型結晶は、それぞれI型及びII型結晶と同一であると述べている。特許文献4は、ボルテゾミブのSB型結晶及びその製造方法を開示している。なお、SB型結晶はボロン酸構造の1水和物である旨を報告している。特許文献5は、ボルテゾミブのAL型結晶及びその製造方法を開示している。特許文献6は、ボルテゾミブのA1型及びA2型結晶、並びにそれらの製造方法を開示している。特許文献7は、ボルテゾミブのH1型結晶及びその製造方法を開示している。また、特許文献8では、粉末X線回折において5.7、7.5、9.9、11.5、18.0、20.8±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブ結晶形態及びそれらの製造方法が開示されている。
すなわちSB型結晶の製造方法は、ボルテゾミブを脂肪族エステル、若しくは脂肪族エステルと水の混合液に加温溶解させ、脂肪族C6〜C7炭化水素溶媒を添加してから冷却することにより結晶を析出させることを特徴としている。B型結晶の製造方法は、ボルテゾミブを溶解させた脂肪族エステルに、芳香族炭化水素溶媒を添加して結晶を析出させることを特徴としている。II型及びN型結晶の製造方法は、どちらもボルテゾミブを脂肪族エステルに加温溶解させた後、冷却して結晶を析出させることを特徴としている。具体的に特許文献では、II型結晶はボルテゾミブの酢酸エチル熱溶液を25〜30℃に冷却することにより調製され、N型結晶はボルテゾミブの酢酸エチル熱溶液を室温で2〜2.5時間撹拌することにより調製される旨のみ、記載されている。
本発明が解決しようとする課題は、溶媒として酢酸エチル等の脂肪族エステル溶媒から調製されるボルテゾミブのII型結晶又はボルテゾミブのN型結晶を、選択的にかつ安定して取得できる製造方法を提供することにある。
[1] 粉末X線回折において、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して0.6質量%以下であることを特徴とする、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法。
第1の態様は、ボルテゾミブの晶析操作において、晶析系内の含水量を原料ボルテゾミブに対して0.6質量%以下に制御することによりII型結晶を選択的、且つ安定に製造することができるものである。
[2] 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して0.3質量%以下であることを特徴とする、前記[1]に記載の製造方法。
[3] 原料ボルテゾミブが、ボルテゾミブ脱水三量体である、前記[1]又は[2]に記載の製造方法。
[4] 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解すること、及び
前記溶液を50℃より低い温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の製造方法。
[5] 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、前記[1]〜[4]の何れか一項に記載の製造方法。
[6] 粉末X線回折において、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して3.2質量%以下であり、及び
前記溶液を35℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法。
第2の態様は、ボルテゾミブの晶析操作において、晶析系内の含水量を原料ボルテゾミブに対して3.2質量%以下に制御し、晶析温度を35℃以下とすることによりII型結晶を選択的、且つ安定に製造することができるものである。
[7] 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して2.9質量%以下であり、及び
前記溶液を25℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、前記[6]に記載の製造方法。
[8] 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以下であり、及び
前記溶液を35℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、前記[6]に記載の製造方法。
[9] 原料ボルテゾミブが、ボルテゾミブ脱水三量体である、前記[6]〜[8]の何れか一項に記載の製造方法。
[10] 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解することを特徴とする、前記[6]〜[9]の何れか一項に記載の製造方法。
[11] 前記溶液を0.5℃/分以上の冷却速度で冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、前記[6]〜[10]の何れか一項に記載の製造方法。
[12] 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、前記[6]〜[11]の何れか一項に記載の製造方法。
前記溶液を製剤用容器に充填する工程、及び
任意選択的に、前記製剤用容器中の前記溶液を凍結乾燥する工程
を含む、ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法。
ボルテゾミブは、多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫等の治療薬として用いられることから、医薬製剤用の原薬として好適である。したがって、第1の態様及び/又は第2の態様で調製されるボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶を原薬として用いる医薬製剤の製造方法も本発明に包含される。
[14] 粉末X線回折において、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブのN型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以上10.0質量%以下であり、及び
前記溶液を39℃以上の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、ボルテゾミブのN型結晶の製造方法。
第3の態様は、ボルテゾミブの晶析操作において、晶析系内の含水量を原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以上10.0質量%以下とし、39℃以上で晶析することによりN型結晶を選択的、且つ安定に製造することができるものである。
[15] 原料ボルテゾミブの含水量が、1.0質量%以上10.0質量%以下である、前記[14]に記載の製造方法。
[16] 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解すること、及び
前記溶液を39℃以上50℃未満に冷却することにより、ボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、前記[14]又は[15]に記載の製造方法。
[17] 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、前記[14]〜[16]の何れか一項に記載の製造方法。
[18] 粉末X線回折において、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブのN型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解又は懸濁して、原料ボルテゾミブの溶液又は懸濁液を得ること、及び、
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出、又は前記懸濁液からボルテゾミブの結晶を取得すること
を含み、
前記溶液又は懸濁液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して4.0質量%以上10.0質量%以下であることを特徴とする、ボルテゾミブのN型結晶の製造方法。
第4の態様は、原料ボルテゾミブを、原料ボルテゾミブに対して4.0質量%以上10.0質量%以下の水を含む溶液又は懸濁液で処理することによりN型結晶を選択的、且つ安定に製造することができるものである。
[19] 原料ボルテゾミブの含水量が、4.0質量%以上10.0質量%以下である、前記[18]に記載の製造方法。
[20] 前記溶液又は懸濁液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して4.8質量%以上10.0質量%以下である、前記[18]又は[19]に記載の製造方法。
[21] 前記懸濁液を脂肪族エステルの沸点以下の温度で2時間以上撹拌することを特徴とする、前記[18]〜[20]の何れか一項に記載の製造方法。
[22] 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解し、
前記溶液を50℃より低い温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、前記[18]〜[20]の何れか一項に記載の製造方法。
[23] 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、前記[18]〜[22]の何れか一項に記載の製造方法。
前記溶液を製剤用容器に充填する工程、及び
任意選択的に、前記製剤用容器中の前記溶液を凍結乾燥する工程
を含む、ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法。
ボルテゾミブは、多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫等の治療薬として用いられることから、医薬製剤用の原薬として好適である。したがって、第3の態様及び/又は第4の態様で調製されるボルテゾミブのN型結晶を原薬として用いる医薬製剤の製造方法も本発明に包含される。
脂肪族エステルの使用量は、原料ボルテゾミブが十分に溶解できる量であれば良く、特に限定されない。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対する脂肪族エステルの量は5(v/w)部〜200(v/w)部で用いれば良く、好ましくは5(v/w)部〜180(v/w)部、より好ましくは5(v/w)部〜100(v/w)部、特に好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
他の溶媒を添加する場合、その使用量は、原料ボルテゾミブを溶解し、その後の結晶の析出を妨げない程度の量であって、好ましくは脂肪族エステルの1容量部に対して0.5容量部以下、より好ましくは0.3容量部以下である。
原料ボルテゾミブを含む溶液の含水量は、カールフィッシャー(KF)法による測定方法によって求められる値から算出することができる。なお、KF法による測定では、ボルテゾミブは加溶媒分解して水を生成する。そのため、前記溶液中の含水量は、生成水を控除して算出される。該溶液の含水量は、原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び任意の他の溶媒等の溶液に含まれる各構成成分について、それぞれKF法により含水量を測定しておき、その総和を当該溶液の含水量としても良い。
なお、該溶液中の含水量が0.6質量%を超える場合には、所定の含水量になるまで水を除去すれば良い。水を除去する方法としては、特に限定されるものではないが、水を共沸する方法、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム若しくはモレキュラーシーブ等の乾燥剤を用いる方法が挙げられる。
含水量が0.6質量%以下の原料ボルテゾミブは、ボルテゾミブ脱水三量体を乾燥操作により所定の含水量のものを調製することができる。
また、脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒を含む溶媒の量は、特に限定されることなく、ボルテゾミブを溶解することができる量を用いればよい。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、溶媒は5(v/w)部〜300(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜270(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
なお、原料ボルテゾミブの溶解時に不溶物がある場合には、濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術によって除去すれば良い。濾過装置を使用する場合には、尚早な結晶化を回避するために、使用前に適切に濾過装置を加温することが望ましい。
結晶を析出させる温度範囲は、溶媒の沸点以下であればよく、特に限定されない。ボルテゾミブの溶解度を考慮すると、低温にて結晶析出させることが好ましく、例えば50℃より低い温度で析出させることが好ましい。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
貧溶媒を添加して結晶を析出させる際の脂肪族エステル、並びに任意の溶媒及び貧溶媒を含む溶媒の量は、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、5(v/w)部〜700(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜450(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
分離後得られた湿結晶からの溶媒除去は、各種機器を用いた乾燥によって可能である。機器の例を挙げると、棚型乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等がある。またこれらの機器を使用せずに風乾又は減圧のみによる乾燥でも良い。この溶媒除去操作の際の温度は、室温から使用する溶媒付近までの温度で良く、好ましくは40〜80℃、より好ましくは60〜70℃である。また、必要に応じて減圧下で乾燥を実施してもよい。溶媒除去の時間は、使用した溶媒を完全に除去できる時間であり、好ましくは1時間以上である。
脂肪族エステルの使用量は、原料ボルテゾミブが十分に溶解できる量であれば良く、特に限定されない。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対する脂肪族エステルの量は5(v/w)部〜200(v/w)部であり、好ましくは5(v/w)部〜180(v/w)部、より好ましくは5(v/w)部〜100(v/w)部、特に好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
他の溶媒を添加する場合、その使用量は、原料ボルテゾミブを溶解し、その後の結晶の析出を妨げない程度の量であって、好ましくは脂肪族エステルの1容量部に対して0.5容量部以下、より好ましくは0.3容量部以下である。
原料ボルテゾミブを含む溶液の含水量は、カールフィッシャー(KF)法の測定方法によって求められる値から算出することができる。なお、KF法による測定では、ボルテゾミブは加溶媒分解して水を生成する。そのため、前記溶液中の含水量は、この生成水を控除して算出される。該溶液の含水量は、原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び任意の他の溶媒等の溶液に含まれる各構成成分について、それぞれKF法により含水量を測定しておき、その総和を当該溶液の含水量としても良い。
なお、該溶液中の含水量が3.2質量%を超える場合には、水を除去すれば良い。水を除去する方法としては、特に限定されるものではないが、水を共沸する方法、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム若しくはモレキュラーシーブ等の乾燥剤を用いる方法が挙げられる。
含水量が3.2質量%以下の原料ボルテゾミブは、ボルテゾミブ脱水三量体を乾燥操作により所定の含水量のものを調製することができる。
また、脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒を含む溶媒の量は、特に限定されることなく、ボルテゾミブを溶解することができる量を用いればよい。原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステル及び他の溶媒は5(v/w)部〜300(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜270(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
なお、原料ボルテゾミブの溶解時に不溶物がある場合には、濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術によって、除去すれば良い。濾過装置を使用する場合には、尚早な結晶化を回避するために、使用前に適切に濾過装置を加温することが望ましい。
結晶を析出させる温度範囲は35℃以下であり、好ましくは30℃以下、より好ましくは25℃以下である。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
また、添加する溶媒中に含まれる水についても考慮する必要があり、上記の溶媒を加えることで、原料ボルテゾミブ及び脂肪族エステルを含む溶液が前記記載の含水量範囲を超えてはいけない。このため溶媒を添加する際は、含水量を制御した有機溶媒を用いられるべきである。また、添加する貧溶媒の使用量は、結晶を十分に析出させることができる量であれば良く、特に限定されない。
貧溶媒を添加して結晶を析出させる際の脂肪族エステル、並びに任意の溶媒及び貧溶媒を含む溶媒の量は、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、5(v/w)部〜700(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜450(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
分離後得られた湿結晶からの溶媒除去は、各種機器を用いた乾燥によって可能である。機器の例を挙げると、棚型乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等がある。またこれらの機器を使用せず風乾又は減圧のみによる乾燥でも良い。この溶媒除去操作の際の温度は、室温から使用する溶媒付近までの温度で良く、好ましくは40〜80℃、より好ましくは60〜70℃である。また、必要に応じて減圧下で乾燥を実施してもよい。溶媒除去の時間は、使用した溶媒を完全に除去できる時間であり、好ましくは1時間以上である。
ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法は、前述した第1の態様及び/又は第2の態様に係るボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶を溶解して溶液を調製する第1工程、前記溶液を製剤用容器に充填する第2工程による。
ボルテゾミブを有効成分とする医薬品は、注射剤の製剤形で静脈内投与又は皮下投与にて抗腫瘍剤として提供されていることから、本発明の医薬製剤も注射用製剤であることが好ましい。すなわち凍結乾燥製剤若しくは注射液製剤等の製剤型であることが好ましい。
該溶液は、ボルテゾミブ脱水三量体II型結晶の濃度として0.1〜100mg/mLで調製することが好ましく、0.1〜10mg/mLの溶液であることがより好ましい。
該溶液には賦形剤、pH調整剤、溶解補助剤、抗酸化剤等の通常の医薬製剤に用いられる他の添加剤を含有していても良い。これらの他の添加剤は、本発明に係る医薬組成物のボルテゾミブの安定性を維持する範囲において通常の医薬製剤に用いられる添加剤を用いて良く、その適用量も適宜設定されて良い。他の添加剤の含有量は、ボルテゾミブの安定性を考慮して適切な量を適宜設定して用いられるが、有効成分であるボルテゾミブ又はその誘導体1質量部に対し、それぞれ30質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、ボルテゾミブ1質量部に対し、それぞれ15質量部以下である。
賦形剤は、塩化ナトリウム等の塩類、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース等の糖又は糖アルコールを用いることができる。
pH調整剤は、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸、といった酸性剤が挙げられる。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩等といったアルカリ性剤を挙げることができる。また、前記酸性剤及びアルカリ性剤を混合してpH調整した緩衝剤を用いても良い。
溶解補助剤は、グリセリン、チオグリセリン、プロピレングリコール等のポリオール類、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油等のポリエーテル系化合物等を挙げることができる。
抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α‐トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、L‐システイン等が挙げられる。
以上の工程により、ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤を製造することができる。
脂肪族エステルの使用量は、原料ボルテゾミブが十分に溶解できる量であれば良く、特に限定されない。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステルは5(v/w)部〜60(v/w)部であり、好ましくは5(v/w)部〜40(v/w)部、より好ましくは5(v/w)部〜14(v/w)部である。
他の溶媒を添加する場合、その使用量は、原料ボルテゾミブを溶解し、その後の結晶の析出を妨げない程度の量であって、好ましくは脂肪族エステルの1容量部に対して0.5容量部以下、より好ましくは0.3容量部以下である。
含水量が高すぎる場合、ボルテゾミブ結晶の得量が著しく低下するおそれがある。したがって、第3の態様における前記溶液の含水量は、原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以上10.0質量%以下に管理する必要があり、好ましくは1.1質量%以上7.5質量%以下、より好ましくは1.5質量%以上7.5質量%以下である。
原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び水を含む溶液の含水量は、カールフィッシャー(KF)法等の通常の測定方法によって求められる値から算出することができる。なお、KF法による測定では、ボルテゾミブは加溶媒分解して水を生成する。そのため、前記溶液中の含水量は、生成水を控除して算出される。該溶液の含水量は、原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び任意の他の溶媒等の溶液に含まれる各構成成分について、それぞれKF法により含水量を測定しておき、その総和を当該溶液の含水量としても良い。
水を除去して含水量を下げるための調整方法は、水を共沸する方法、硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウム若しくはモレキュラーシーブ等の乾燥剤を用いる方法が挙げられるが、特に限定されない。
水を添加する場合、該溶液は、原料ボルテゾミブ及び脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒の不含水量を予め測定しておき、必要に応じ、水を添加することで含水量を調整することができる。
なお、含水量が1.0質量%以上10.0質量%以下の原料ボルテゾミブは、乾燥操作若しくは湿潤操作により所定の含水量のものを調製することができる。
前記溶液は、溶媒の沸点までの温度範囲で調製される。加温により原料ボルテゾミブを溶解する場合、溶解温度は50℃以上であり、好ましくは50℃以上から用いる溶媒の沸点までの温度、より好ましくは50〜80℃、特に好ましくは60〜70℃である。
また、脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒を含む溶媒の量は、特に限定されることなく、ボルテゾミブを溶解することができる量を用いればよい。原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステルは5(v/w)部〜90(v/w)部で用いることが好ましいであり、好ましくは5(v/w)部〜60(v/w)部、より好ましくは5(v/w)部〜18(v/w)部、特に好ましくは5(v/w)部〜14(v/w)部である。
なお、原料ボルテゾミブの溶解時に不溶物がある場合には、濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術によって、除去すれば良い。濾過装置を使用する場合には、尚早な結晶化を回避するために、使用前に適切に濾過装置を加温することが望ましい。
結晶を析出させる温度範囲は、39℃以上であり、好ましくは40℃以上50℃未満である。
50℃以上で加温溶解した前記溶液を冷却することで結晶を析出させる場合、冷却後の温度は、39℃以上50℃未満である。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温で撹拌を継続することが望ましい。
また、添加する溶媒中に含まれる水についても考慮する必要があり、上記の溶媒を加えることで、原料ボルテゾミブ及び脂肪族エステルを含む溶液の前記記載の含水量の上限を超えてはいけない。さらに、添加する貧溶媒の使用量は、結晶を十分に析出させることができる量であれば良く特に限定されない。
貧溶媒を添加して結晶を析出させる際の脂肪族エステル、並びに任意の溶媒及び貧溶媒を含む溶媒の量は、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、5(v/w)部〜210(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜100(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温にて撹拌を継続することが望ましい。
分離後得られた湿結晶からの溶媒除去は、各種機器を用いた乾燥によって可能である。機器の例を挙げると、棚型乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等がある。またこれらの機器を使用せず風乾又は減圧のみによる乾燥でも良い。この溶媒除去操作の際の温度は、室温から使用する溶媒付近までの温度で良く、好ましくは40〜80℃、より好ましくは60〜70℃である。また、必要に応じて減圧下で乾燥を実施してもよい。溶媒除去の時間は、使用した溶媒を完全に除去できる時間であり、好ましくは1時間以上である。
他の溶媒を添加する場合、その使用量は、原料ボルテゾミブを溶解又は懸濁し、その後の結晶の析出又は懸濁液の撹拌の維持を妨げない程度の量であって、好ましくは脂肪族エステルの1容量部に対して0.5容量部以下、より好ましくは0.3容量部以下である。
原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び水を含む溶液又は懸濁液の含水量は、カールフィッシャー(KF)法等の通常の測定方法によって求められる値から算出することができる。なお、KF法による測定では、ボルテゾミブは加溶媒分解して水を生成する。そのため、前記溶液又は懸濁液中の含水量は、生成水を控除して算出される。該溶液又は懸濁液の含水量は、原料ボルテゾミブ、脂肪族エステル及び任意の他の溶媒等の各構成成分について、それぞれKF法により含水量を測定しておき、その総和を当該溶液又は懸濁液の含水量としても良い。
水を添加する場合、該溶液又は懸濁液は、原料ボルテゾミブ及び脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒の含水量を予め測定しておき、必要に応じ、水を添加することで含水量を調整することができる。
なお、含水量が4.0質量%以上10.0質量%以下の原料ボルテゾミブは、乾燥操作若しくは湿潤操作により所定の含水量のものを調製することができる。
前記溶液又は懸濁液が懸濁液であって、懸濁液からボルテゾミブのN型結晶へ結晶形転移をさせる場合、脂肪族エステルの溶媒量は、前記記載の懸濁液を調製できる量を用いればよく、特に限定されない。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステルは5(v/w)部〜200(v/w)部であり、好ましくは5(v/w)部〜180(v/w)部であり、より好ましくは5(v/w)部〜100(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜25(v/w)部である。また、脂肪族エステルに任意の他の溶媒を添加する場合、脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒を含む溶媒の量は、特に限定されることなく、ボルテゾミブを懸濁することができる量を用いればよい。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステルを5(v/w)部〜300(v/w)部で用いれば良く、好ましくは5(v/w)部〜270(v/w)部であり、より好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜25(v/w)部である。
前記懸濁液は、溶媒の沸点までの任意の温度によって調製される。ボルテゾミブのN型結晶を前記懸濁液から結晶形転移をさせる場合の温度は、使用する溶媒の沸点以下の温度範囲であって、例えば25〜50℃の温度範囲である。
場合によって、この懸濁液にボルテゾミブの溶解度が低い溶媒を添加して、攪拌を継続しても良い。添加する溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒が使用でき、具体的にはノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンが挙げられる。なお、添加する溶媒中に含まれる水についても考慮する必要があり、上記の溶媒を加えることで、前記記載の含水量範囲を超えてはいけない。また、添加する貧溶媒の使用量は、結晶を十分に析出させることができる量であれば良く、特に限定されない。
貧溶媒を添加して結晶を析出させる際の脂肪族エステル、並びに任意の溶媒及び貧溶媒を含む溶媒の量は、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、5(v/w)部〜700(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜450(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜25(v/w)部である。
また、脂肪族エステルに任意の他の溶媒を添加する場合、脂肪族エステル、並びに任意の他の溶媒を含む溶媒の量は、特に限定されることなく、ボルテゾミブを溶解することができる量を用いればよい。例えば、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、脂肪族エステルは5(v/w)部〜300(v/w)部で用いれば良く、好ましくは5(v/w)部〜270(v/w)部であり、より好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。
当該溶液の調製温度は、特に限定されず、溶媒の沸点までの温度範囲であれば良い。
原料ボルテゾミブの溶解時に不溶物がある場合には、濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術によって、除去すれば良い。濾過装置を使用する場合には、尚早な結晶化を回避するために、使用前に適切に濾過装置を加温することが望ましい。
結晶を析出させる温度範囲は、溶媒の沸点以下であればよく、特に限定されない。ボルテゾミブの溶解度を考慮すると、低温にて結晶析出させることが好ましく、例えば50℃より低い温度で析出させることが好ましい。
50℃以上で加温溶解した前記溶液を冷却することで結晶を析出させる場合、冷却後の温度は50℃以下であり、より好ましくは40℃以下である。
なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
貧溶媒を添加して結晶を析出させる際の脂肪族エステル、並びに任意の溶媒及び貧溶媒を含む溶媒の量は、原料ボルテゾミブ1質量部に対して、5(v/w)部〜700(v/w)部で用いることが好ましく、より好ましくは5(v/w)部〜450(v/w)部であり、特に好ましくは5(v/w)部〜130(v/w)部であり、殊更好ましくは5(v/w)部〜15(v/w)部である。なお、結晶析出後も完全に結晶を析出させるため、1時間以上、同温度又はより低温にて撹拌を継続することが望ましい。
分離後得られた湿結晶からの溶媒除去は、各種機器を用いた乾燥によって可能である。機器の例を挙げると、棚型乾燥機、真空オーブン、エアオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等がある。またこれらの機器を使用せずに風乾又は減圧のみによる乾燥でも良い。この溶媒除去操作の際の温度は、室温から使用する溶媒付近までの温度で良く、好ましくは40〜80℃、より好ましくは60〜70℃である。また、必要に応じて減圧下で乾燥を実施してもよい。溶媒除去の時間は、使用した溶媒を完全に除去できる時間であり、好ましくは1時間以上である。
ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法は、前述した第1の態様及び/又は第2の態様に係るボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶を溶解して溶液を調製する第1工程、前記溶液を製剤用容器に充填する第2工程による。
ボルテゾミブを有効成分とする医薬品は、注射剤の製剤形で静脈内投与又は皮下投与にて抗腫瘍剤として提供されていることから、本発明の医薬製剤も注射用製剤であることが好ましい。すなわち凍結乾燥製剤若しくは注射液製剤等の製剤型であることが好ましい。
前記第1工程及び第2工程に関する方法は、前述の第1の態様及び第2の態様で調製されるボルテゾミブ三量体のII型結晶を用いたボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法と同様の操作である。
例を挙げて説明すると、測定値が6.4質量%と測定された原料ボルテゾミブ100.0mgの水分値は、測定値6.4質量%から加溶媒分解生成水分の4.9質量%を控除した1.5質量%(1.5mg)となる。したがって、原料ボルテゾミブ中の原料ボルテゾミブに対する含水量は、その水分値1.5mgを原料ボルテゾミブ含量の98.5mgで除した1.5質量%となる。
さらに、本発明において得られるボルテゾミブ結晶はII型結晶及びN型結晶は、共にボルテゾミブ脱水三量体であると考えられるため、原料ボルテゾミブであるボルテゾミブ単量体からボルテゾミブ脱水三量体へ変化する際に生成される4.7質量%分の水を考慮する必要がある(化7)。
例を挙げて説明すると、測定値が11.4質量%と測定された原料ボルテゾミブ100.0mgの場合、測定値11.4質量%から加溶媒分解生成水分の9.4質量%を控除した2.0質量%(2.0mg)が実質の水分量となり、更に三量体への脱水縮合による構造変換に伴う脱水生成水分の4.6mg(4.7質量%)を加えた6.6mgが本発明における水分値となる。したがって、本発明における原料ボルテゾミブ中の原料ボルテゾミブに対する含水量は、その水分値6.6mgを原料ボルテゾミブ含量の98.0mgで除した6.7質量%となる。
脱水溶剤適量を滴定フラスコにとり、滴定剤を添加してフラスコ内を無水状態にした後、滴定剤の力価を測定した。ブランク試験後、原料ボルテゾミブ36.7mgを秤量し、速やかに滴定フラスコに入れ、5分間撹拌した後、撹拌しながら滴定剤で終点まで滴定した結果、滴定値から算出される含水量は6.4質量%であった。
KF法による測定値が6.4質量%と算出された原料ボルテゾミブは、ボルテゾミブ脱水三量体と推定される。また、その水分値は、測定値から加溶媒分解生成水分の理論値である4.9質量%を差し引いた1.5質量%(0.55mg)となる。したがって、原料ボルテゾミブ中の原料ボルテゾミブに対する含水量は、その水分値0.55mgを原料ボルテゾミブ含量の36.15mgで除した1.5質量%となる。
※測定値は、ブランク値を差し引いた値を採用した。
※ブランク、試料測定はそれぞれ1回行い実施した。
※ボルテゾミブの水分値(%)は同様の方法で測定し、滴定値−4.9%より算出した。
<分析条件>
KF測定装置:CA−200(株式会社三菱ケミカルアナリテック)
滴定開始遅延時間(Delay) : 5分
滴定継続時間(min Titr) : 0分
滴定継続終了時間(Titr Stop) : 0分
終点待ち時間(End Sense) : 30秒
終点電位(End mV) : 140mV
プリント書式番号(Print Form): 3
濃度計算式(Calc Form) : 6
単位(Calc Form) : 0
ブランク測定回数(Blank Test): 1
B1最小滴下量(B1 min Dro) : 10μL
B1滴定ゲイン(B1 Gain) : 1
B1最大滴下量(B1 Max Vol) : 50mL
脱水溶剤 :アクアミクロン脱水溶剤GEX
滴定剤 :アクアミクロン滴定剤SS−Z 1mg
<分析条件>
粉末X線結晶回折測定装置:Bruker D2 PHASER
X線源:Cu−Ka放射線
波長:1.5418オングストローム
検出器:Lynxeye
データ範囲:3〜30°(2θ)
ステップ幅:0.02°(2θ)
測定速度:0.2〜2.0(sec/ステップ)の任意の速度
[実施例1]
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下36±1℃で1時間乾燥することにより、含水量0.8質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)258mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量0.8質量%の原料ボルテゾミブ20.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.8質量%)を調製した。この溶液を25±2℃まで、冷却速度0.9℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に11時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:0.2(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた(図1)。
実施例1の方法で取得したボルテゾミブ結晶を、減圧下40±1℃で9時間乾燥することにより、含水量0.3質量%の原料ボルテゾミブ(II型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.002質量%)9.2mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量0.3質量%の原料ボルテゾミブ0.6gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.3質量%)を調製した。この溶液を40〜43℃まで、冷却速度0.6℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に3時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:1.0(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下40±1℃で3時間乾燥することにより、含水量1.0質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.002質量%)15.0mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量1.0質量%の原料ボルテゾミブ1.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量1.0質量%)を調製した。この溶液を34±1℃の温度範囲まで、冷却速度3.3℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に3時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:1.0(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下38±2℃で1時間乾燥した原料ボルテゾミブを、引き続き湿度53〜61RH%、温度27〜28℃にて79分間調湿させることで、含水量2.9質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)225mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量2.9質量%の原料ボルテゾミブ15.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量2.9質量%)を調製した。この溶液を25±2℃の温度範囲まで、冷却速度0.8℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に2時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:2.0(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下40±1℃で9時間乾燥することにより、含水量0.8質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)225mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.1質量%)に含水量0.8質量%の原料ボルテゾミブ15.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.9質量%)を調製した。この溶液を25±2℃の温度範囲まで、冷却速度0.5℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に2時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:0.5(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下38±1℃で5時間乾燥することにより、含水量0.4質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶、HPLCによる純度:99.88area%)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)327mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.1質量%)に含水量0.4質量%の原料ボルテゾミブ22.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.5質量%)を調製した。この溶液を25±2℃の温度範囲まで、冷却速度2.9℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に2時間撹拌した。さらに、22±7℃の温度範囲で6.5時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
収量(収率):19.1g(87%)
HPLCによる純度:99.98area%
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:0.5(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
実施例1の方法で製造したボルテゾミブを、減圧下64±2℃で2時間乾燥することにより、含水量0.1質量%である原料ボルテゾミブ(II型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)149mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量0.1質量%の原料ボルテゾミブ9.4g及び水80μL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.9質量%)を加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量1.0質量%)を調製した。この溶液を25±2℃の温度範囲まで、冷却速度1.9℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に2時間撹拌した。さらに、21±10℃の温度範囲で5時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
収量(収率):7.9g(84%)
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:0.5(sec/ステップ))を行った。その結果、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有しており、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であることが確認できた。
酢酸エチル(含水量0.002質量%)17.94gに水1.7μLを加え、含水量0.01質量%の酢酸エチルを調製した。この含水酢酸エチル10.0mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.6質量%)に、実施例1で得たボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶0.2gを室温で加え、ボルテゾミブと含水酢酸エチルを含む懸濁液(原料ボルテゾミブに対して、含水量1.0質量%)を調製した。
この懸濁液を25±2℃で2時間撹拌し、その後、結晶を濾取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:2.0(sec/ステップ))を行った。その結果、得られた結晶は、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有していた(図2)。したがって、得られた結晶形態はボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶であり、本条件ではN型結晶へ転移しないことが確認できた。
[実施例8]
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下38±2℃で4時間乾燥することにより、含水量1.5質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.003質量%)21.7mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.0質量%)に含水量1.5質量%の原料ボルテゾミブ1.5gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量1.5質量%)を調製した。この溶液を40±1℃まで、冷却速度6.4℃/分で冷却した。同温で撹拌して結晶の析出を確認した後、更に1時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:2.0(sec/ステップ))を行った。その結果、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2°にピークを有しており、ボルテゾミブのN型結晶であることが確認できた(図3)。
特許文献1に記載された方法を参考に製造したボルテゾミブを、減圧下37℃で1時間乾燥した後、湿度32RH%、温度22±1℃にて13分間調湿させることで、含水量1.0質量%である原料ボルテゾミブ(I型結晶)を調製した。
酢酸エチル(含水量0.007質量%)225mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量0.1質量%)に含水量1.0質量%の原料ボルテゾミブ15.0gを加えた後、60〜70℃で加温溶解させることで、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む溶液(原料ボルテゾミブに対して、含水量1.1質量%)を調製した。この溶液を39±1℃まで、冷却速度6.4℃/分で冷却した。同温度撹拌して結晶の析出を確認した後、更に1時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:1.0(sec/ステップ))を行った。その結果、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2°にピークを有しており、ボルテゾミブのN型結晶であることが確認できた。
水を0.002質量%含む酢酸エチル17.94gに、水38μLを加え含水量0.21質量%の酢酸エチルを調製した。この酢酸エチル5.0mL(原料ボルテゾミブに対して、含水量4.8質量%)に、実施例1で取得したボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶0.2gを室温で加え、原料ボルテゾミブと酢酸エチルを含む懸濁液(原料ボルテゾミブに対して、含水量4.8質量%)を調製した。この懸濁液を25±2℃で2時間撹拌し、結晶を採取した。採取した湿結晶を減圧乾燥し、ボルテゾミブ結晶を得た。
得られた結晶の粉末X線回折測定(測定速度:1.0(sec/ステップ))を行った。その結果、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2°にピークを有しており、ボルテゾミブのN型結晶であることが確認できた。したがって、実施例8の製造方法において、II型結晶からN型結晶へ完全に転移したことが確認できた。
Claims (24)
- 粉末X線回折において、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して0.6質量%以下であることを特徴とする、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法。 - 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して0.3質量%以下であることを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 原料ボルテゾミブが、ボルテゾミブ脱水三量体である、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解すること、及び
前記溶液を50℃より低い温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、請求項1〜3の何れか一項に記載の製造方法。 - 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、請求項1〜4の何れか一項に記載の製造方法。
- 粉末X線回折において、4.6±0.2゜、6.2±0.2゜、8.6±0.2゜、9.6±0.2゜、12.4±0.2゜、20.4±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して3.2質量%以下であり、及び
前記溶液を35℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、ボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶の製造方法。 - 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して2.9質量%以下であり、及び
前記溶液を25℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。 - 前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以下であり、及び
前記溶液を35℃以下の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。 - 原料ボルテゾミブが、ボルテゾミブ脱水三量体である、請求項6〜8の何れか一項に記載の製造方法。
- 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解することを特徴とする、請求項6〜9の何れか一項に記載の製造方法。
- 前記溶液を0.5℃/分以上の冷却速度で冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、請求項6〜10の何れか一項に記載の製造方法。
- 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、請求項6〜11の何れか一項に記載の製造方法。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の製造方法により得られたボルテゾミブ脱水三量体のII型結晶を医薬的に許容される溶媒に溶解して、ボルテゾミブの溶液を調製する工程、
前記溶液を製剤用容器に充填する工程、及び
任意選択的に、前記製剤用容器中の前記溶液を凍結乾燥する工程
を含む、ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法。 - 粉末X線回折において、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブのN型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解して、原料ボルテゾミブの溶液を得ること、及び
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出させること
を含み、
前記溶液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して1.0質量%以上10.0質量%以下であり、及び
前記溶液を39℃以上の温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、ボルテゾミブのN型結晶の製造方法。 - 原料ボルテゾミブの含水量が、1.0質量%以上10.0質量%以下である、請求項14に記載の製造方法。
- 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解すること、及び
前記溶液を39℃以上50℃未満に冷却することにより、ボルテゾミブの結晶を析出させること
を特徴とする、請求項14又は15に記載の製造方法。 - 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、請求項14〜16の何れか一項に記載の製造方法。
- 粉末X線回折において、3.7±0.2゜、4.9±0.2゜、5.7±0.2゜、9.1±0.2゜、16.9±0.2゜の回折角(2θ)にピークを有するボルテゾミブのN型結晶の製造方法であって、
ボルテゾミブ単量体、ボルテゾミブ脱水三量体及びそれらの混合物からなる群から選択される原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に溶解又は懸濁して、原料ボルテゾミブの溶液又は懸濁液を得ること、及び、
前記溶液からボルテゾミブの結晶を析出、又は前記懸濁液からボルテゾミブの結晶を取得すること
を含み、
前記溶液又は懸濁液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して4.0質量%以上10.0質量%以下であることを特徴とする、ボルテゾミブのN型結晶の製造方法。 - 原料ボルテゾミブの含水量が、4.0質量%以上10.0質量%以下である、請求項18に記載の製造方法。
- 前記溶液又は懸濁液の含水量が、原料ボルテゾミブに対して4.8質量%以上10.0質量%以下である、請求項18又は19に記載の製造方法。
- 前記懸濁液を脂肪族エステルの沸点以下の温度で2時間以上撹拌することを特徴とする、請求項18〜20の何れか一項に記載の製造方法。
- 原料ボルテゾミブを、脂肪族エステルを含む溶媒に50℃以上の温度で溶解し、
前記溶液を50℃より低い温度に冷却することによりボルテゾミブの結晶を析出させることを特徴とする、請求項18〜20の何れか一項に記載の製造方法。 - 脂肪族エステルを含む溶媒が、酢酸エチルである、請求項18〜22の何れか一項に記載の製造方法。
- 請求項14〜23の何れか一項に記載の製造方法により得られたボルテゾミブのN型結晶を医薬的に許容される溶媒に溶解して、ボルテゾミブの溶液を調製する工程、
前記溶液を製剤用容器に充填する工程、及び
任意選択的に、前記製剤用容器中の前記溶液を凍結乾燥する工程
を含む、ボルテゾミブを有効成分とする医薬製剤の製造方法。
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