CN102421432B - L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法 - Google Patents
L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形及其制备方法。在一些实施方案中，所述晶形可为晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ，或其混合物。所述晶形可配成制剂用于治疗患有肝病(如肝性脑病)的受试者。因此，一些实施方案包括制剂和给予L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年4月3日提交第61/166,676号的美国临时申请的优先权。优先权文件的全部内容以引用的方式纳入本说明书中。
技术领域
本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本申请涉及L-鸟氨酸苯乙酸盐和其制备方法以及其用途。
背景技术
高血氨症是肝脏疾病的特点，其特征为在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高血氨症的主要临床后果并且是一种复杂的可并发急性或慢性肝衰竭的神经精神综合症。其特征在于精神状态的改变，包括很宽范围的神经精神综合症，从大脑功能改变这种微小信号到明显的精神和/或神经综合症，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的蓄积被认为是涉及肝性脑病的发病机理的主要因素，但可能还与其他机理有关。
L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于高血氨症和肝性脑病的治疗。例如，美国公开文本2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)描述了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)描述了精氨酸酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购得，也可作为用于治疗急性高血氨症的可注射溶液得到。可注射溶液的商标为AMMONUL。
尽管盐形式可显示出改善的降解特性，某些盐类，特别是钠盐或氯化物盐，当治疗患有与肝病有关的疾病(如肝性脑病)患者时可能是不良的。例如，高钠摄入对于倾向于腹水、体液过负荷以及电解质失衡的肝硬化患者很危险。类似地，某些盐类由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)将难以静脉给药。高浓度的过量盐分可要求稀释很大体积的溶液用于静脉给药，这样反过来又导致过度的体液过负荷。因此，存在那些有利于肝性脑病或普遍存在体液过负荷和电解质失衡的其他情况有利的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂的需求。
发明内容
本文公开的一些实施方案包括一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物。
在一些实施方案中，晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，晶形的熔点为约202℃。在一些实施方案中，晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，具有晶体参数约等于：晶胞尺寸： α＝90°，β＝91.12(3)°，γ＝90°；晶系：单斜晶系；空间群：P21。在一些实施方案中，晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。
一些实施方案具有的晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
一些实施方案具有包含水和/或乙醇分子的晶形。在一些实施方案中，晶形包含约11wt％的所述分子，由热重分析法测定。在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约35℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形的熔点为约203℃。
一些实施方案具有的晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，具有晶体参数约等于：晶胞尺寸： α＝90°，β＝94.986(6)°，γ＝90°；晶系：单斜晶系；空间群：P21。在一些实施方案中，晶形是由式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O表示。
一些实施方案具有的晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含特征峰在大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约40℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形的熔点约为203℃。
在一些实施方案中，晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含特征峰在大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约174℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形具有熔点约为196℃。在一些实施方案中，晶形包含可药用的载体。
本文公开的一些实施方案具有一种组合物，其包含：至少约50wt％的一种L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形和至少约0.01wt％的苯甲酸或其盐。
在一些实施方案中，组合物包含至少约0.10wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过5wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过1wt％的苯甲酸或其盐。
在一些实施方案中，组合物还包含至少10ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含至少20ppm的银。在一些实施方案中，组合物还包含至少25ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过600ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过100ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过65ppm的银。
在一些实施方案中，约50mg/mL的组合物在水中的溶液与体液是等渗的。在一些实施方案中，等渗溶液的渗透度在约280至约330mOsm/kg范围内。
在一些实施方案中，组合物的密度在约1.1至约1.3kg/m3范围内。
本文公开的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包含：将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂混合以形成一种中间体溶液；将苯乙酸盐与所述中间体溶液混合；然后分离出一种包含至少70wt％的结晶L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。
在一些实施方案中，方法包含在与苯乙酸盐混合前从所述中间体溶液中除去至少一部分盐，其中所述盐不是L-鸟氨酸盐。在一些实施方案中，方法包含在除去至少一部分盐之前加入盐酸。
在一些实施方案中，混合L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂的步骤包含：将L-鸟氨酸盐分散于水中形成第一种溶液；将苯甲酸盐分散于DMSO中形成第二种溶液；然后混合所述第一种溶液与所述第二种溶液以形成所述溶液。
在一些实施方案中，组合物包含至少约0.10wt％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过5wt％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过1wt％的苯甲酸盐。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，苯甲酸盐为苯甲酸银盐。
在一些实施方案中，组合物包含至少10ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含至少20ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含至少25ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过600ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过100ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过65ppm的银。
在一些实施方案中，苯乙酸盐为碱金属盐。在一些实施方案中，碱金属盐为苯乙酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含不超过100ppm的钠。在一些实施方案中，组合物包含不超过20ppm的钠。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸为卤化物盐。在一些实施方案中，所述卤化物盐为L-鸟氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中，组合物包含不超过0.1wt％的氯化物。在一些实施方案中，组合物包含不超过0.01wt％的氯化物。
本文公开的一些实施方案包括一种由本文所公开的任意方法得到的组合物。
本文公开的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包含：将包含L-鸟氨酸盐的溶液的pH值至少增加至一种中间体盐发生沉淀，其中所述中间体盐不是L-鸟氨酸盐；从所述溶液中分离出中间体盐；将苯乙酸与所述溶液混合；然后从所述溶液分离出L-鸟氨酸苯乙酸盐。
在一些实施方案中，pH值增加至至少8.0。在一些实施方案中，pH值增加至至少9.0。在一些实施方案中，增加pH值包含加入一种选自以下的pH调节剂：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钙、二丁胺、色胺、氢化钠、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁或其结合。
本文公开的一些实施方案包括一种通过给予治疗有效量的L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形而治疗或改善受试者的高血氨症的方法。
在一些实施方案中，晶形通过口服给予。
在一些实施方案中，晶形选自晶形Ⅰ、晶形Ⅱ、晶形Ⅲ、晶形Ⅴ，其中：晶形Ⅰ显示出包含特征峰在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的X-射线粉末衍射图；晶形Ⅱ显示出包含特征峰在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的X-射线粉末衍射图；晶形Ⅲ显示出包含特征峰在大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的X-射线粉末衍射图；并且晶形Ⅴ显示出包含特征峰在大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，晶形为晶形Ⅰ。在一些实施方案中，晶形为晶形Ⅱ。在一些实施方案中，晶形为晶形Ⅲ。在一些实施方案中，晶形为晶形Ⅴ。
在一些实施方案中，给予了选自晶形Ⅰ、晶形Ⅱ、晶形Ⅲ、晶形Ⅴ的至少两种晶形。在一些实施方案中，所述至少两种晶形大约同时给予。
在一些实施方案中，晶形每天给予1至3次。在一些实施方案中，治疗有效量在约500mg至约50g范围内。
在一些实施方案中，受试者被诊断为患有肝性脑病。在一些实施方案中，受试者被诊断为患有高血氨症。
本文公开的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包含：将L-鸟氨酸盐、苯乙酸银和溶剂混合以形成一种溶液，其中所述L-鸟氨酸盐为碱金属盐；然后从所述溶液中分离出L-鸟氨酸苯乙酸盐。
本文公开的一些实施方案包括一种治疗或改善高血氨症的方法，其包含：静脉给予治疗有效量的一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶液，其中所述治疗有效量包含不超过500mL所述溶液。
在一些实施方案中，溶液包含至少约25mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，溶液包含至少约40mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，溶液包含不超过300mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，溶液与体液是等渗的。
本文公开的一些实施方案包括一种压缩L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，该方法包含向L-鸟氨酸苯乙酸盐的亚稳形式施加压力以诱导其相转变。
在一些实施方案中，亚稳形式为无定形的。在一些实施方案中，亚稳形式显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、20.8°和24.4°2θ。
在一些实施方案中，压力施加持续预定的时间。在一些实施方案中，预定时间约为1秒或更短。在一些实施方案中，压力至少为约500psi。
在一些实施方案中，在施加压力后相转变产生了一种密度在约1.1至约1.3kg/m3范围内的组合物。
在一些实施方案中，相转变产生了一种显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图的组合物，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。
本文公开的一些实施方案包括一种通过向L-鸟氨酸苯乙酸盐的亚稳形式施加压力以促使其相转变而得到的组合物。
附图说明
图1为晶形Ⅰ的一个X-射线粉末衍射图。
图2显示了晶形Ⅰ的差示扫描量热法结果。
图3显示了晶形Ⅰ的热重/差热分析。
图4显示了从晶形Ⅰ的一个样品得到的1H核磁共振谱。
图5显示了晶形Ⅰ的动态蒸汽吸附结果。
图6为晶形Ⅱ的一个X-射线粉末衍射图。
图7显示了晶形Ⅱ的差示扫描量热法结果。
图8显示了晶形Ⅱ的热重/差热分析。
图9显示了从晶形Ⅱ的一个样品得到的1H核磁共振谱。
图10显示了晶形Ⅱ的动态蒸汽吸附结果。
图11为晶形Ⅲ的一个X-射线粉末衍射图。
图12显示了晶形Ⅲ的差示扫描量热法结果。
图13显示了晶形Ⅲ的热重/差热分析。
图14显示了从晶形Ⅲ的一个样品得到的1H核磁共振谱。
图15显示了晶形Ⅲ的动态蒸汽吸附结果。
图16为晶形Ⅴ的一个X-射线粉末衍射图。
图17显示了晶形Ⅴ的差示扫描量热法结果。
图18显示了晶形Ⅴ的热重/差热分析。
图19显示了从晶形Ⅴ的一个样品得到的1H核磁共振谱。
图20显示了晶形Ⅴ的动态蒸汽吸附结果。
图21显示了从L-鸟氨酸苯甲酸盐的一个样品得到的1H核磁共振谱。
图22显示了从L-鸟氨酸苯乙酸盐的一个样品得到的1H核磁共振谱。
详细说明
本文公开了制备L-鸟氨酸苯乙酸盐——并且具体地为所述盐的晶形——的方法。这些方法允许采用经济的方法大规模生产L-鸟氨酸苯乙酸盐的可药用形式。此外，还公开了L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形，包括晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ。所述L-鸟氨酸苯乙酸盐允许静脉给药，具有可忽略的钠负荷，并因此使得所需的静脉液体量最小。
本申请涉及新的L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形，以及制备和使用L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。所述盐有利地显示出长期稳定性，不含有显著量的钠或氯化物。因此，预期L-鸟氨酸苯乙酸盐提供与L-鸟氨酸和苯乙酸盐的其他盐相比改善的安全性。此外，L-鸟氨酸苯乙酸盐与其他盐相比显示出更低的毒性，并因此可以更高浓度静脉给予。因此，预期L-鸟氨酸苯乙酸盐提供对于肝性脑病治疗的显著的临床改进。
本申请还涉及L-鸟氨酸苯乙酸盐的多种多晶形物。不同晶形(多晶形)的出现是一些分子和分子复合物的特性。盐复合物(如L-鸟氨酸苯乙酸盐)可产生多种具有不同物理特性(如熔点、X-射线衍射图、红外吸收指纹和NMR谱)的固体。多晶形物的物理特性的差异来自于在整个固体中相邻分子(复合物)的取向和分子间相互作用。因此，多晶形物可为独特的固体，其与多晶形物家族中的其他形式相比具有相同的活性药物组分却具有不同的有利的和/或不利的物理化学性质。
制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
本文公开的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。L-鸟氨酸苯乙酸盐可通过，例如一种中间体盐(如L-鸟氨酸苯甲酸盐)制备。如路线1所示，一种式Ⅰ的L-鸟氨酸盐可与一种式Ⅱ的苯甲酸盐反应得到中间体L-鸟氨酸苯甲酸盐。
式Ⅰ的化合物可使用L-鸟氨酸的多种盐，因此式Ⅰ中的X可以是能够与L-鸟氨酸形成盐的除苯甲酸或苯乙酸以外的任意离子。X可为一个单原子阴离子，例如，但不限于，卤离子(例如，氟离子、氯离子、溴离子和碘离子)。X也可以是一个多原子阴离子，例如，但不限于，乙酸根、天门冬氨酸根、甲酸根、草酸根、碳酸氢根、碳酸根、bitrate、硫酸根、硝酸根、异烟酸根、水杨酸根、柠檬酸根、酒石酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根(gentisinate)、延胡索酸根、葡萄糖酸根、葡萄糖醛酸根(glucaronate)、糖酸根、甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、磷酸根等。在一些实施方案中，X为多价离子。在一些实施方案中，X为氯离子。
类似地，式Ⅱ的苯甲酸盐没有特殊限制，并因此式Ⅱ中的Y可以是能够与苯甲酸形成盐的任意合适的离子。在一些实施方案中，Y可以是单原子阳离子，如碱金属离子(例如Li+、Na+和K+)和其他单价离子(例如Ag+)。Y还可以是多原子阳离子，如铵离子、L-精氨酸、二乙胺、胆碱、乙醇胺、1H-咪唑、三乙醇胺等。在一些实施方案中，Y为无机离子。在一些实施方案中，Y为银。
L-鸟氨酸与苯甲酸的许多其他可能的盐可分别用于式Ⅰ和Ⅱ的化合物，并且可很容易地为本领域技术人员所制备。参见，例如，Bighley L.D.，等人的“Salt forms of drugs and absorption，”Swarbrick J.，Horlan J.C.，eds.Encyclopedia of pharmaceutical technology，Vol.12.New York：Marcel Dekker，Inc.第452-499页，其全部内容以引用的方式纳入本说明书中。
中间体L-鸟氨酸苯甲酸盐(即，式Ⅲ)可通过将包括式Ⅰ和Ⅱ的化合物的溶液混合而制备。作为一个实例，式Ⅰ和Ⅱ的化合物可分别溶解于水和二甲基亚砜(DMSO)中。然后可将两种溶液混合以使得L-鸟氨酸与苯甲酸反应形成式Ⅲ的盐。或者，这两种盐化合物可直接溶解在一种溶液中。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸溶解于单独的溶剂中，随后进行混合。在一些实施方案中，L-鸟氨酸溶解于一种水溶液中，苯甲酸溶解于一种有机溶剂中，随后混合L-鸟氨酸和苯甲酸溶液。
当L-鸟氨酸和苯甲酸盐混合时可使用的溶剂的非限制性实例包括乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、环己烷、乙醇、丙酮、乙酸、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯、异丙醇(IPA)、二异丙醚、硝基甲烷、水、1，4-二氧杂环己烷、乙醚、乙二醇、乙酸甲酯(MeOAc)、甲醇、2-丁醇、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇、苯甲醚及其结合物。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液包括水。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液包括DMSO。
在混合L-鸟氨酸和苯甲酸盐后，抗衡离子X和Y可形成沉淀，该沉淀可采用已知方法(如过滤、离心等)从混合溶液中移除。在一些实施方案中，X为氯离子，Y为银，并且反应产生含有AgCl的沉淀。尽管路线1显示了作为盐的式Ⅰ和Ⅱ的化合物，混合L-鸟氨酸的游离碱和苯甲酸以形成L-鸟氨酸苯甲酸盐中间体仍然处于本申请的范围内。因此，形成并分离该沉淀是任选的。
混合的L-鸟氨酸和苯甲酸盐的相对用量没有限制；但是，L-鸟氨酸和苯甲酸盐的摩尔比可任选地在约10∶90-90∶10范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸盐的摩尔比可在约30∶70-70∶30范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸盐的摩尔比可在约40∶60-60∶40范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸盐的摩尔比为约1∶1。
在X和Y均为无机离子(例如，X和Y分别为氯离子和银)的实施方案中，可加入额外量的含X的盐促进抗衡离子Y进一步沉淀。例如，如果X是氯离子而Y是银，则L-鸟氨酸盐酸盐和苯甲酸银的摩尔比可大于1∶1以使得存在相对于银的过量的氯。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸的摩尔比大于约1∶1。然而，不要求从L-鸟氨酸盐(例如L-鸟氨酸盐酸盐)得到额外的氯化物盐。例如，可将盐酸的稀溶液加入到溶液中以进一步移除银。虽然何时加入额外的含X的盐并没有特殊限制，但是优选地在AgCl开始被分离前加入。
如路线2所示，L-鸟氨酸苯甲酸盐可与式Ⅳ的苯乙酸盐反应生成L-鸟氨酸苯乙酸盐。例如，苯乙酸钠可与L-鸟氨酸苯甲酸盐的溶液混合生成L-鸟氨酸苯乙酸盐。可使用苯乙酸盐的多种盐，并因此式Ⅳ中的Z可以是能够与苯乙酸盐而不是苯甲酸或L-鸟氨酸形成盐的任意阳离子。在一些实施方案中，Z可以是单原子阳离子，如碱金属离子(例如，Li+、Na+和K+)和其他单价离子(例如，Ag+)。Z也可以是多原子阳离子，如铵离子、L-精氨酸、二乙胺、胆碱、乙醇胺、1H-咪唑、三乙醇胺等。在一些实施方案中，Z为无机离子。在一些实施方案中，Z为钠。
混合的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的相对用量也没有限制；但是，L-鸟氨酸和苯乙酸盐的摩尔比可任选地在约10∶90-90∶10范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯乙酸盐的摩尔比可在约30∶70-70∶30范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯乙酸盐的摩尔比可在约40∶60-60∶40范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和苯甲酸的摩尔比为约1∶1。
然后式Ⅴ的L-鸟氨酸苯乙酸盐可采用已知技术从溶液中分离。例如，通过蒸发任何溶剂直至L-鸟氨酸苯乙酸盐结晶，或通过加入一种可混溶于L-鸟氨酸苯乙酸盐溶液的反溶剂直至L-鸟氨酸苯乙酸盐从溶液中沉淀。另一种分离L-鸟氨酸苯乙酸盐的可能的方法是调节溶液的温度(例如，降低温度)直至L-鸟氨酸苯乙酸盐沉淀。如在以后部分将进一步详细讨论的，分离L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法影响所得的晶形。
分离出的L-鸟氨酸苯乙酸盐可进行多种额外的加工，如干燥等。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐随后可与稀HCl溶液混合以沉淀剩余的银。L-鸟氨酸苯乙酸盐可采用上述类似方法再次从溶液中分离。
如普通人所理解的，通过本申请的教导所指导，L-鸟氨酸苯乙酸盐可类似地采用除L-鸟氨酸苯甲酸盐以外的中间体盐制备。因此，例如，L-鸟氨酸，或其盐(例如，L-鸟氨酸盐酸盐)，可与含有乙酸的溶液混合。然后L-鸟氨酸乙酸盐可与苯乙酸或其盐(例如，苯乙酸钠)混合得到L-鸟氨酸苯乙酸盐。路线4显示了采用L-鸟氨酸乙酸盐作为中间体盐生成L-鸟氨酸苯乙酸盐的一个示例性方法。在一些实施方案中，中间体盐可为L-鸟氨酸的可药用盐。例如，中间体L-鸟氨酸盐可以是乙酸盐、天门冬氨酸盐、甲酸盐、草酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、bitrate、硫酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))或磷酸盐。中间体的游离酸优选地为比苯乙酸弱的酸。在一些实施方案中，中间体为带有pKa值高于苯乙酸的pKa值的阴离子部分的L-鸟氨酸盐。作为实例，对于L-鸟氨酸乙酸盐，乙酸和苯乙酸分别显示出约4.76和4.28的pKa值。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐也可以无需形成中间体盐(如L-鸟氨酸苯甲酸盐)来制备。路线4显示了无需中间体盐而制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的一个示例性方法。可将pH调节剂加入到L-鸟氨酸盐(如在路线4中由式Ⅰ的化合物所示)的溶液中直至一种盐从溶液中沉淀出来，其中所述盐不是L-鸟氨酸盐。作为实例，可将甲醇钠(NaOMe)加入到L-鸟氨酸盐酸盐的溶液中直至氯化钠从溶液中沉淀出来，得到L-鸟氨酸的游离碱。沉淀可任选地通过已知技术(如过滤、离心等)从溶液中分离。L-鸟氨酸的游离碱(如在路线4中由式Ⅰ-a的化合物所示)可与苯乙酸或其盐(如在路线4中由式Ⅳ的化合物所示)混合，得到L-鸟氨酸苯乙酸盐。然后式Ⅴ的L-鸟氨酸苯乙酸盐可如前所述进行分离。
pH调节剂可包括一种碱性化合物或其无水前体，和/或一种化学保护的碱。pH调节剂的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钙、二丁胺、色胺、氢化钠、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁，及其组合。另外，所加pH调节剂的量并无特殊限制；但是，L-鸟氨酸和pH调节剂的摩尔比可任选地在约10∶90-90∶10范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和pH调节剂的摩尔比可在约30∶70-70∶30范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和pH调节剂的摩尔比可在约40∶60-60∶40范围内。在一些实施方案中，L-鸟氨酸和pH调节剂的摩尔比为约1∶1。在一些实施方案中，可加入pH调节剂调节pH值为至少约8.0；至少约9.0；或至少约9.5。
在一些实施方案中，另一种生成L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法包括将L-鸟氨酸的碱金属盐与苯乙酸盐反应。作为实例，L-鸟氨酸盐酸盐可与苯乙酸银和溶剂混合。然后AgCl可沉淀并且任选地从溶液中分离。剩余的L-鸟氨酸苯乙酸盐也可采用已知方法分离。此方法可采用通常与以上所概述的相同的步骤和条件完成。例如，L-鸟氨酸和苯乙酸盐的相对摩尔量可为10∶90至90∶10；30∶70至70∶30；40∶60至60∶40；或约1∶1。此外，L-鸟氨酸苯乙酸盐可通过蒸发溶剂、加入反溶剂和/或降低温度来分离。
L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物
本文还公开了L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。本申请的组合物有利地具有低含量的无机盐，特别是碱金属盐和/或卤化物盐，并因此特别适合用于患有肝性脑病的患者口服或静脉给药。同时，这些组合物可显示出与其他盐(例如，L-鸟氨酸盐酸盐和苯乙酸钠的混合物)相比相似的稳定性。在一些实施方案中，组合物可通过在本申请中公开的方法中的一种得到。例如，采用L-鸟氨酸苯甲酸盐作为中间体的任意公开的方法都可产生本申请的组合物。
在一些实施方案中，组合物可包括L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形(例如，本文公开的晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和/或Ⅴ)。在一些实施方案中，组合物可包括至少约20wt％的L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形(优选至少约50wt％，且更优选至少约80wt％)。在一些实施方案中，组合物基本上由一种L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形组成。在一些实施方案中，组合物包括晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ中的至少两种(例如，二、三或四种晶形)的混合物。
在一些实施方案中，组合物包括晶形Ⅱ。例如，组合物可包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的晶形Ⅱ。类似地，组合物也可包括，例如晶形Ⅰ、Ⅲ或Ⅴ。组合物可任选地包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和/或Ⅴ。
L-鸟氨酸苯乙酸盐的无定形形式也在本申请的范围内。现有技术中已知有多种方法用于制备无定形形式。例如，可通过在真空下进行冷冻干燥以干燥L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶液以得到一种无定形组合物。参见P.C.T.申请WO 2007/058634，其以英语公布并指定美国，其中用于公开冷冻干燥的方法以引用的方式纳入本说明书中。
优选地，组合物具有低含量(如果有的话)的碱金属和卤素离子或盐，特别是钠和氯离子。在一些实施方案中，组合物包含不超过约100ppm的碱金属(优选不超过约20ppm，且最优选不超过约10ppm)。在一些实施方案中，组合物包含不超过约100ppm的钠(优选不超过约20ppm，且最优选不超过约10ppm)。在一些实施方案中，组合物包含不超过约0.1wt％的卤离子(优选不超过约0.01wt％)。在一些实施方案中，组合物包含不超过约0.1wt％的氯离子(优选不超过约0.01wt％)。
碱金属和卤离子含量的降低使得组合物适于制备浓缩的等渗溶液。因此，这些组合物较之于，例如给予L-鸟氨酸盐酸盐和苯乙酸钠的混合物，可更容易地进行静脉给予。在一些实施方案中，约45至约55mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐在水中的溶液(优选约50mg/mL)与体液(例如，渗透度在约280至约330mOsm/kg范围内的溶液)是等渗的。
组合物也可包括残余量的来自在制备L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物的过程中形成的中间体盐的离子。例如，一些本文公开的方法产生含有苯甲酸或其盐的组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少约0.01wt％的苯甲酸或其盐(优选至少约0.05wt％，且更优选约0.1wt％)。在一些实施方案中，组合物包含不超过约3wt％的苯甲酸或其盐(优选不超过约1wt％，且更优选不超过约0.5wt％)。在一些实施方案中，组合物包括约0.01至约3wt％范围内(优选约0.1％至约1％)的一种盐，或其酸，其中所述盐选自乙酸盐、天门冬氨酸盐、甲酸盐、草酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、bitrate、硫酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))或磷酸盐。
类似地，采用乙酸盐中间体制备的组合物可具有残余量的乙酸或乙酸盐。在一些实施方案中，组合物包括至少约0.01wt％的乙酸或乙酸盐(优选至少约0.05wt％，且更优选至少约0.1wt％)。在一些实施方案中，组合物包括不超过约3wt％的乙酸或乙酸盐(优选不超过约1wt％，且更优选不超过约0.5wt％)。
组合物也可包括低含量的银。本文公开的示例性方法采用，例如，苯甲酸银盐，但仍然产生具有惊人的低含量银的组合物。因此，在一些实施方案中，组合物包括不超过约600ppm的银(优选不超过约100ppm，且更优选不超过约65ppm)。在一些实施方案中，组合物包括至少约10ppm的银(或者至少约20或25ppm的银)。
药物组合物
本申请的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物也可配成制剂给予受试者(例如，人)。L-鸟氨酸苯乙酸盐，以及本文公开的组合物，可配成制剂用于与可药用载体或稀释剂一起给药。因此，L-鸟氨酸苯乙酸盐可按制药领域的惯例被制成具有标准的可药用载体和/或赋形剂(excipient)的药剂。制剂的确切性质将决定于几个因素，包括所需的给药途径。通常，L-鸟氨酸苯乙酸盐被配制用于口服给药、静脉给药、胃内给药、皮下给药、血管内给药或腹腔内给药。
药物载体或稀释剂可为，例如，水或等渗溶液，如5％的葡萄糖在水中的溶液或生理盐水。固体口服形式可包含，与活性化合物一起的，稀释液，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；着色剂(dyestuff)；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸酯；以及通常用于药物制剂的无毒的和无药理学活性的物质。所述药物制剂可以已知方法制备，例如通过混合、粒化、压片、糖包衣或薄膜包衣方法进行制备。
用于口服给药的液体分散剂可为糖浆剂、乳剂或悬浮剂。糖浆剂可包含，例如，蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮剂和乳剂可包含一种载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉注射的悬浮剂或溶液可包含与L-鸟氨酸苯乙酸盐一起的一种可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如丙二醇，以及如果需要，合适的量的盐酸利多卡因。
药剂可基本上由L-鸟氨酸苯乙酸盐和可药用载体组成。因此，所述药剂实质上不包含除L-鸟氨酸外的其他氨基酸和苯乙酸盐。此外，所述药剂含有除L-鸟氨酸苯乙酸盐外的少量的其他盐。
口服制剂通常包括的L-鸟氨酸苯乙酸盐的剂量在约500mg至约100g范围内。因而，在一些实施方案中，口服制剂包括的本文公开的L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物的剂量在约500mg至约50g范围内。在一些实施方案中，口服制剂基本上不含有碱金属盐和卤化物(例如，含有不超过痕量的碱金属盐和卤化物)。
静脉制剂通常还可包括的L-鸟氨酸苯乙酸盐的剂量在约500mg至约100g范围内(优选约1g至约50g)。在一些实施方案中，静脉制剂基本上不含有碱金属盐和卤化物(例如，含有不超过痕量的碱金属盐和卤化物)。在一些实施方案中，静脉制剂含有浓度为约5至约300mg/mL的L-鸟氨酸苯乙酸盐(优选约25至约200mg/mL，且更优选约40至约60mg/mL)。
组合物，或含有所述组合物的药剂，可任选地以密封包装放置。密封包装可减少或防止水分或环境空气与组合物或药剂接触。在一些实施方案中，所述包装包括不透气密封。在一些实施方案中，包装在真空下密封或在密封包装中采用惰性气体(例如氩气)密封。因此，所述包装可阻止或减小储存于包装中的组合物或药剂的降解速率。在现有技术中已知有多种类型的密封包装。例如，美国专利5,560,490(其全部内容以引用的方式纳入本说明书)公开了一种用于药剂的示例性密封包装。
具有改进密度的组合物
申请人惊奇地发现具有更高密度的组合物可通过向具有晶形Ⅰ(下文所述)的组合物施加足够压力以诱导其向晶形Ⅱ(下文所述)转变而得到。例如，向晶形Ⅰ和Ⅱ施加3吨的力持续90分钟分别产生1.197kg/m3和1.001kg/m3的密度。令人惊奇地，在这些条件下晶形Ⅰ转变为晶形Ⅱ；因此更高的密度可由作为起始材料的不同晶形所解释。
因此，本文公开了通过向具有晶形Ⅰ的L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物施加足够的压力诱导其向晶形Ⅱ转变以增加所述组合物的密度的方法。诱导相转变的力或压力的适宜的量可随力或压力所施加的时间量而变化。因此，普通技术人员，通过本申请教导的指导，可确定诱导相转变的压力和时间的适宜量。在一些实施方案中，至少施加约1吨的力(优选至少约2吨，更优选约3吨)。在一些实施方案中，至少施加约500psi的压力(优选至少约1000psi，更优选至少约2000psi)。
施加压力的时间量并无特殊限制，且如上文所讨论的，将取决于时间量而变化。例如，当向常用的药片大小的冲压机施加很大的力(例如10吨)时，时间可为约1秒或更少。在一些实施方案中，施加压力的时间是预定的时间。时间可为，例如，约0.1秒；约1秒；至少约1分钟；至少约5分钟；或至少约20分钟。
在一些实施方案中，组合物包括至少约10wt％的晶形Ⅰ。在一些实施方案中，组合物包括至少约30wt％的晶形Ⅰ。
不囿于任何具体的理论，申请人相信所述更高的密度可(至少部分地)由晶形Ⅰ中存在的乙醇溶剂化物组分所导致。向溶剂化物施加压力可有助于形成带有更少缺陷(例如，晶粒边界)的更致密的结构。因此，在一些实施方案中，增加具有溶剂化组分的L-鸟氨酸苯乙酸盐组合物的密度的方法包括向所述组合物施加足够的压力以诱导其向晶形Ⅱ转变。在一些实施方案中，压力为至少约500psi(优选至少约1000psi，且更优选至少约2000psi)。在一些实施方案中，施加压力的时间为预定的时间。在一些实施方案中，组合物包含至少约10％的溶剂化物形式(优选至少约30％，更优选至少约50％)。
因此，本文公开的L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物与通过，例如，沉淀晶形所得到的组合物相比可具有更高的密度。在一些实施方案中，所述组合物的密度为至少约1.1kg/m3(优选至少约1.15kg/m3，更优选至少约1.18kg/m3)。在一些实施方案中，组合物的密度不超过约1.3kg/m3(优选不超过约1.25kg/m3，更优选不超过约1.22kg/m3)。在一些实施方案中，组合物的密度为约1.2kg/m3。
L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形
本文还公开了L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形，具体地为晶形Ⅰ、晶形Ⅱ、晶形Ⅲ和晶形Ⅴ。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐可采用上文公开的方法得到，然后采用本文公开的任意方法结晶。
晶形Ⅰ
形成晶形Ⅰ的确切的条件可根据经验确定，并且仅可能给出在实践中发现为适宜的多种方法。
因此，例如，晶形Ⅰ通常可通过在受控条件下结晶L-鸟氨酸苯乙酸盐得到。作为实例，在降低的温度下(例如，4°或-21℃)通过加入乙醇从饱和溶液中沉淀L-鸟氨酸苯乙酸盐。加入乙醇后产生晶形Ⅰ的溶液的示例性溶剂包括，但不限于，环己酮、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基吡咯烷(NMP)、乙醚、2-丁醇、异丙基苯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇以及苯甲醚。
因此，在上文公开的用于制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法的情况下，所述方法可通过利用具体分离方法而产生晶形Ⅰ。例如，可通过在降低的温度下加入乙醇而分离L-鸟氨酸苯乙酸盐以产生晶形Ⅰ。
晶形Ⅰ采用多种技术进行表征，该技术在实验方法部分更详细地描述。图1显示了由X-射线粉末衍射(XRPD)测定的晶形Ⅰ的晶体结构。晶形Ⅰ(可通过上述方法得到)显示出在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的特征峰(例如，一个、两个、三个、四个或五个特征峰)。
如本领域所熟知的，由于当在不同仪器上测量X-射线衍射图时的实验变异，如果两个θ(2θ)值在0.2°范围内(即，±0.2°)，则假定峰位置是相等的。例如，美国药典(United States Pharmacopeia)规定，如果最强的10个衍射峰的角度设定与参考材料相比在±0.2°范围内，并且峰的相对强度的变化不超过20％，则证实相同。因此，在本文所述位置的0.2°以内的峰位置被假定为是相同的。
图2显示了由差示扫描量热法(DSC)得到的晶形Ⅰ的结果。这些结果显示出在35℃的吸热峰，这可能与晶形Ⅱ去溶剂化和/或脱水有关。在约203℃的第二个转变显示出晶体的熔点。为探究可能存在的去溶剂化和/或脱水转变，晶形Ⅰ通过热重/差热分析(TG/DTA)进行分析，结果显示于图3中。晶形Ⅰ在约35℃显示出11.28％的重量损失，因此这些结果还表明晶形Ⅰ在约35℃显示出去溶剂化和/或脱水转变。约203℃的熔点也可通过TGA测试观察到。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形通过差示扫描量热法表征为在约35℃具有一个吸热峰。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形在约35℃显示出约11％的重量损失，由TGA测定。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出熔点为约203℃。
图4显示了晶形Ⅰ的核磁共振(NMR)的积分和化学位移。积分证实了存在L-鸟氨酸苯乙酸盐：7.5(芳香族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂肪族CH2单元)ppm(积分：5∶1∶2∶2∶4质子；1.2、0.25、0.5、0.5、1.0)。由于在两性离子和形成盐的位点的质子交换，未观察到胺质子和羟基质子。同时，图5显示了晶形Ⅰ的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并显示了约0.2wt％的水吸收。按照DVA分析的XRPD结果(未显示)证实了晶形Ⅰ没有转变为不同的多晶形物。因此，晶形Ⅰ可表征为在一个宽范围的湿度下是不吸湿的并且是稳定的。
晶形Ⅰ在40℃/75％RH下的7天稳定性研究表明在这些条件下发生了向晶形Ⅱ的转变。在高温(例如，80℃或120℃)下在7或14天后，无论施加还是不施加真空，晶形Ⅰ也转变为晶形Ⅱ。因此，晶形Ⅰ是亚稳定的。
单晶x-射线衍射(SXRD)也被用于测定晶形Ⅰ在-20℃和-123℃的结构，并且结果总结在表1和2中。结果证实了晶形Ⅰ为在其晶胞中含有乙醇和水分子的溶剂化物。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形可由式C15H28N2O6表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形可由式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，其晶体参数约等于：晶胞尺寸为 α＝90°，β＝94.986(6)°，γ＝90°；一种单斜晶系，以及一个P21空间群。
表1--在-20℃收集的晶形Ⅰ的晶体学数据
表2--在-123℃收集的晶形Ⅰ的晶体学数据
晶形Ⅱ
形成晶形Ⅱ的确切的条件可根据经验确定，并且仅可能给出在实践中发现为适宜的多种方法。
因此，例如，晶形Ⅱ可通过在受控条件下结晶制备。晶形Ⅱ可通过，例如，蒸发L-鸟氨酸苯乙酸盐的饱和有机溶液而制备。可用于得到晶形Ⅱ的有机溶液的非限制性实例包括乙醇、丙酮、苄腈、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、乙酸甲酯(MeOAc)、硝基甲烷、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃以及甲苯。其他溶剂可产生晶形Ⅰ和Ⅱ的混合物，如，但不限于，1，4-二氧杂环己烷、1-丁醇、环己烷、IPA、THF、MEK、MeOAc和水。
晶形Ⅱ也可通过向加入一种L-鸟氨酸苯乙酸盐的反溶剂(例如IPA)从饱和有机溶液中沉淀出L-鸟氨酸苯乙酸盐而得到。晶形Ⅱ可在很宽范围的温度(例如，室温、4℃和-21℃)下沉淀。饱和有机溶液的合适溶剂的非限制性实例包括环己酮、1-丙醇、碳酸二甲酯、N-甲基吡咯烷(NMP)、二异丙基醚、乙醚、乙二醇、二甲基甲酰胺(DMF)、2-丁醇、异丙基苯、乙酸异丁酯、3-甲基-1-丁醇以及苯甲醚。或者，相同的所列溶剂(例如，环己酮)可用于形成L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶液，并且晶形Ⅱ可通过在环境条件下加入乙醇而沉淀。作为另一个实例，晶形Ⅱ也可通过用所列的有机溶剂形成L-鸟氨酸苯乙酸盐的浆料，并每4小时在25℃至40℃之间的温度循环持续约18个循环(或72小时)而得到。
因此，在上文公开的用于制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法的情况下，所述方法可通过利用具体分离方法产生晶形Ⅱ。例如，可通过加入IPA、或蒸发有机溶剂而分离L-鸟氨酸苯乙酸盐以产生晶形Ⅱ。
图6显示了由XRPD测定的晶形Ⅱ的晶体结构。晶形Ⅱ(可通过上述方法得到)显示了在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的特征峰(例如，一个、两个、三个、四个、五个或六个特征峰)。
图7显示了由差示扫描量热法(DSC)得到的晶形Ⅱ的结果。这些结果显示熔点为约202℃，与晶形Ⅰ的熔点大致相同。这表明在加热至约35℃以上时晶形Ⅰ转变为晶形Ⅱ。晶形Ⅱ也采用TG/DTA进行分析，如图8所示，并显示出与剩余溶剂相关的约9.7wt％的重量损失。约202℃的熔点也可通过TGA测试观察到。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出熔点为约202℃。
晶形Ⅱ在40℃/75％RH下的7天稳定性研究未产生可观测的相转变。实际上，当暴露在高温、不同的pH、UV光或氧气中时，晶形Ⅱ在14天内是稳定的。因此，晶形Ⅱ被认为是稳定的。
图9显示了晶形Ⅱ的核磁共振(NMR)的积分和化学位移。积分证实了存在L-鸟氨酸苯乙酸盐：7.5(芳香族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂肪族CH2单元)ppm(积分：5∶1∶2∶2∶4质子；7.0、1.4、2.9、3.0、5.9)。由于在两性离子和形成盐的位点的质子交换，未观察到胺质子和羟基质子。同时，图10显示了晶形Ⅱ的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并显示了约0.3wt％的水吸收。按照DVA分析的XRPD结果(未显示)证实了晶形Ⅱ没有转变为不同的多晶形物。因此，晶形Ⅱ可表征为在一个宽范围的湿度下是不吸湿的并且是稳定的。
单晶x-射线衍射(SXRD)也被用于测定晶形Ⅱ在-23℃和-123℃的结构，并且结果总结在表3和4中。结果证实了晶形Ⅱ是无水的，并因此在结构上与晶形Ⅰ不同。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形可由式C13H20N2O4表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形可由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，其晶体参数约等于：晶胞尺寸为α＝90°，β＝91.12(3)°，γ＝90°；一种单斜晶系，以及一个P21空间群。
表3--在-23℃收集的晶形Ⅱ的晶体学数据
表4--在-123℃收集的晶形Ⅱ的晶体学数据
晶形Ⅲ
形成晶形Ⅲ的确切的条件可根据经验确定，并且仅可能给出在实践中发现为适宜的多种方法。
因此，例如，晶形Ⅲ可通过将L-鸟氨酸苯乙酸盐的饱和溶液放置于约-21℃的冷却的温度环境下得到，其中该溶液为丙酮和水的混合物(例如，相等体积份的丙酮和水)。作为另一实例，向L-鸟氨酸苯乙酸盐在2-丁醇中的饱和溶液中加入IPA，当在环境条件下完成时可产生晶形Ⅲ。此外，可通过例如，向L-鸟氨酸苯乙酸盐在乙酸异丁酯中的饱和溶液中加入IPA，当在约-21℃的低温下完成时得到晶形Ⅲ。
因此，在上文公开的用于制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法的情况下，该方法可通过利用具体的溶剂和分离方法产生晶形Ⅲ。例如，L-鸟氨酸苯乙酸盐可在丙酮和水的混合物中形成，并随后置于约-21℃的冷却环境下以产生晶形Ⅲ。
图11显示了由XRPD测定的晶形Ⅲ的晶体结构。晶形Ⅲ(可通过上述方法得到)显示了在大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的特征峰(例如，一个、两个、三个、四个、五个或六个特征峰)。
图12显示了由差示扫描量热法(DSC)得到的晶形Ⅲ的结果。这些结果显示熔点为约203℃，与晶形Ⅰ和晶形Ⅱ的熔点大致相同。另外，晶形Ⅲ在约40℃下显示出一个吸热峰。晶形Ⅲ也采用TG/DTA进行分析，如图13所示，并且在熔点以前未显示出显著的重量损失。因此，晶形Ⅲ可表征为无水的。约203℃的熔点也可通过TGA测试观察到。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出熔点为约203℃。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形通过差示扫描量热法表征出在约40℃具有一个吸热峰。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形为无水的。
晶形Ⅲ在40℃/75％RH下的7天稳定性研究表明在这些条件下发生了向晶形Ⅱ的转变。作为对比，晶形Ⅱ在高温下，无论真空或不是真空下，在7或10天的时间内均是稳定的。因此，晶形Ⅲ最可能是亚稳定的，但比晶形Ⅰ更稳定。
图14显示了晶形Ⅲ的核磁共振(NMR)的积分和化学位移。积分证实了存在L-鸟氨酸苯乙酸盐：7.5(芳香族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂肪族CH2单元)ppm(积分：5∶1∶2∶2∶4质子；4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)。由于在两性离子和形成盐的位点的质子交换，未观察到胺质子和羟基质子。同时，图15显示了晶形Ⅲ的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并显示了约2.0wt％的水吸收。按照DVA分析的XRPD结果(未显示)证实了晶形Ⅱ没有转变为不同的多晶形物。因此，晶形Ⅲ显示出与晶形Ⅰ和Ⅱ相比更大的水吸收；但是晶形Ⅲ在室温下仍然表征为在一个宽范围的湿度下是不吸湿的并且是稳定的。
晶形Ⅴ
形成晶形Ⅴ的确切的条件可根据经验确定，并且仅可能给出在实践中发现为适宜的多种方法。
因此，例如，晶形Ⅴ可通过将L-鸟氨酸苯乙酸盐的饱和溶液放置于约-21℃的冷却的温度环境下得到，其中该溶液为环己酮。作为另一实例，当蒸发溶剂时相同的饱和溶液可产生晶形Ⅴ。
晶形Ⅴ也可由具有二异丙醚作为溶剂的L-鸟氨酸苯乙酸盐的饱和溶液而形成。例如，当置于约4℃的冷却环境下，具有溶剂比率为约1至2的二异丙醚和IPA的饱和溶液将产生晶形Ⅴ。类似地，当置于约-21℃的冷却环境下时，只具有溶剂二异丙醚的溶液可产生晶形Ⅴ。
图16显示了由XRPD测定的晶形Ⅴ的晶体结构。晶形Ⅴ(可通过上述方法得到)显示了在大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的特征峰。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形具有一个或多个选自大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的特征峰(例如，一个、两个、三个、四个或五个特征峰)。
图17显示了由差示扫描量热法(DSC)得到的晶形Ⅴ的结果。这些结果显示熔点为约196℃，低于其他晶形的熔点。晶形Ⅴ在约174℃下也显示出一个吸热峰。晶形Ⅴ也采用热重分析(TGA)，如图18所示，并且在熔点以前未显示出显著的重量损失。因此，晶形Ⅴ可表征为无水的。约196℃的熔点也可通过TGA测试观察到。因此，在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形显示出熔点为约196℃。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形通过差示扫描量热法表征出在约174℃具有一个吸热峰。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形为无水的。
图19显示了晶形Ⅴ的核磁共振(NMR)的积分和化学位移。积分证实了存在L-鸟氨酸苯乙酸盐：7.5(芳香族CH)、3.8(与NH2相邻的CH)、3.6(苯乙酸盐的CH2单元)、3.15(与NH2相邻的CH2)和1.9(脂肪族CH2单元)ppm(积分：5∶1∶2∶2∶4质子；4.2、0.8、1.7、1.7、3.0)。由于在两性离子和形成盐的位点的质子交换，未观察到胺质子和羟基质子。同时，图19显示了晶形Ⅴ的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并显示了约0.75wt％的水吸收。DVA分析之后的XRPD结果(未显示)表明晶形Ⅴ转变为晶形Ⅱ，但化学组成未改变。因此，晶形Ⅴ表征为在一个宽范围的湿度下是不吸湿的但是不稳定的。
晶形Ⅴ在40℃/75％RH下的7天稳定性研究表明在这些条件下发生了向晶形Ⅱ的转变，但是化学组成未改变。因此，晶形Ⅴ最可能是亚稳定的。
治疗肝代偿失调或肝性脑病的方法
L-鸟氨酸苯乙酸盐，以及相应的本文所述的L-鸟氨酸苯乙酸盐的任意组合物，可给予受试者用于治疗或改善肝代偿失调或肝性脑病的发作。因此，可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以改善受试者的病症，例如患有突发事件后的慢性肝病的受试者。作为另一实例，可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以抵抗或延缓肝代偿失调或肝性脑病的发作。
L-鸟氨酸苯乙酸盐可组合给予受试者，用于肝性脑病的治疗。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以改善患有肝性脑病的患者的病症。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以减轻与肝性脑病有关的症状。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以抵抗肝性脑病。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以防止或降低在有肝性脑病发作风险的病人中初期肝性脑病发作的可能性。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以减轻在有肝性脑病发作风险的病人中初期肝性脑病发作的严重程度。可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐以延缓在有肝性脑病发作风险的病人中初期肝性脑病的发作。
肝代偿失调和肝性脑病的发生通常包括“突发事件”(或“急性发作”)。这种突发事件包括胃肠出血、感染(败血症)、门静脉血栓形成和脱水。这种急性发作可能导致住院治疗。病人可能患有这些急性发作中的一种或这些急性发作的组合。
一个发生过或被怀疑发生过急性发作的受试者根据本发明采用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗以防止或减小肝脏发展为代偿失调状态的可能性。因此，L-鸟氨酸苯乙酸盐可以防止或减小肝代偿失调的可能的医学后果(例如肝性脑病)。L-鸟氨酸苯乙酸盐可用于保持肝脏功能。因此，L-鸟氨酸苯乙酸盐的使用可延长患有肝脏疾病的患者的生命。在一个实施方案中，可防止胃肠出血的新陈代谢后果，如高血氨症、hypoisoleucemia、在出血后期蛋白合成减少。
通常受试者的治疗可在突发事件(急性发作)发作或疑似发作后尽可能快地开始。优选地，受试者的治疗在反复急性发作之前开始。更优选地，受试者的治疗紧接着第一次急性发作而开始。因此，在一些实施方案中，采用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗的受试者被确定为遭受突发事件(急性发作)发作或疑似发作的患者。
通常在一次急性发作开始后立刻进行治疗。治疗可在由例如医务人员(如医生、护理人员或护士)监测到急性发作或疑似急性发作的症状之后开始。治疗可在受试者住院治疗时就开始。因此，治疗可在监测到急性发作或疑似急性发作的症状之后6小时内、3小时内、2小时内或1小时内开始。因此，受试者的治疗可在监测到的急性发作或疑似急性发作的症状之后1至48小时，例如1至36小时或1至24小时内开始。
治疗可持续发生至在监测到急性发作或疑似急性发作的症状之后最高达8周，例如最高达6周、最高达4周或最高达2周。因而，治疗可持续发生至在监测到急性发作或疑似急性发作的症状之后最高达48小时，例如最高达36小时或最高达24小时。通常地，治疗持续发生至已从急性突发事件明显恢复时。
L-鸟氨酸苯乙酸盐也可用于治疗或改善高血氨症。因此，L-鸟氨酸苯乙酸盐可给予诊断为在血液中含有过量氨浓度的患者，或表现出在血液中含有过量氨的症状的患者。也可给予L-鸟氨酸苯乙酸盐用于降低高血氨症的风险。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐可每天给予，持续一段时间。例如，为患者的生命健康可给予每日剂量，或直至医生确定患者不再显示出高血氨症的风险。在一些实施方案中，给予治疗有效量的L-鸟氨酸苯乙酸盐以降低高血氨症的风险。在一些实施方案中，口服给予治疗有效量的L-鸟氨酸苯乙酸盐以预防高血氨症。
治疗有效的L-鸟氨酸苯乙酸盐被给予受试者。如本领域技术人员清楚的，待给予的有效体内剂量和具体的给药方式将随年龄、体重、病痛的严重程度、所治疗的哺乳动物种类、所用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途而变化(参见，例如，Fingl et al.1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，其全部内容以引用的方式纳入本说明书中，特别参考第一章第一页)。有效剂量水平(即达到所需效果必需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员采用常规药理学方法完成。通常地，产物的人体临床应用从较低剂量水平开始，使剂量水平增加直至达到所需效果。或者，可使用可接受的体内研究以采用确定的药理学方法来确定由本方法确认的组合物的有效剂量和给药途径。
L-鸟氨酸苯乙酸盐的常用剂量可为约0.02至约1.25g/kg体重(优选为约0.1至约0.6g/kg体重)。因此，剂量可为约500mg至约50g(优选为约5g至约40g，且更优选为约10g至约30g)。
可给予单次的每日剂量。或者，也可给予多次剂量，例如二、三、四或五次剂量。这种多次剂量可持续给予一个月或两周或一周的时间。在一些实施方案中，可每天给予单次剂量或多次剂量，如二、三、四或五次剂量。
实施例和实验方法
在下列实施例中更详细地公开了附加实施方案，其无意于以任何方式限制权利要求的范围。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker D8 advance或Seimens D5000上进行XRPD分析，在4°至50°2θ之间扫描样品。在采用Bruker D8装置的实施方案中，大约5mg的样品被轻轻地挤压到XRPD零背景单一96孔板样品架上。然后将样品装载入处于发射模式的Bruker D8-Dicover衍射仪中，并采用下列实验条件进行分析：
在采用Seimens D5000装置的实施方案中，大约5mg的样品被轻轻挤压到含有固定油脂薄层的载玻片上。然后将样品装载入以反射模式运行的Seimens D5000衍射仪中，并且在旋转的同时，采用下列实验条件进行分析：
单晶X-射线衍射(SXRD)
所有测量均采用以Mo-Kα辐射操作的Bruker Smart Apex衍射仪进行。除非另外特别指明，数据由自2θ和的三种单独设定收集的60ω-扫描10s图像得到。
差示扫描量热法(DSC)
称量大约5mg的样品至铝制DSC盘中并用穿孔的铝盖封住(非密封)。然后将样品盘装载入Seiko DSC6200(配备有冷却器)，冷却，并保持在25℃。一旦得到一个稳定的热流响应，随后将样品和参照物在10℃/分钟的扫描速率下加热至约250℃并监测所得热流响应。在分析之前，仪器采用铟参考标准校准温度和热流。样品分析由Muse测量软件进行，其中热事件的温度被引用为开始温度，根据制造商的说明书测得。
热重/差热分析(TG/DTA)
称量大约5mg的样品至一个铝制盘中并将其装载入同步热重/差热分析仪(DTA)中并保持在室温下。然后将样品在10℃/分钟的扫描速率下从25℃加热至300℃，在这段时间监测样品重量随着任意热事件的变化(DTA)。使用氮气作为净化气体，流速为20cm3/分钟。在分析之前，仪器分别采用100mg参考重量和铟参考标准校准其重量和温度。
动态蒸汽吸附(DVS)
大约10mg样品置于一个丝网蒸汽吸附天平盘中并装载入一个由Scientific and Medical System(SMS)提供的DVS-1动态蒸汽吸附天平中。然后样品通过保持0％湿度环境进行干燥，直至未检测到进一步的重量变化。然后样品经历以10％增量增加的0至90％相对湿度(RH)的斜坡曲线，在每一步保持样品直至达到一个稳定的重量(99.5％步骤完成)。在吸附循环结束后，样品采用相同的程序干燥。然后在吸附/解吸附循环过程中的重量变化被绘制成图，使得可以测定样品的吸湿特性。
1
H核磁共振(NMR)
1H NMR在Bruker AC200上进行。每个样品的NMR用d-H2O实施，并且每个样品制备为约5mg浓度。L-鸟氨酸苯甲酸盐和L-鸟氨酸苯乙酸盐的NMR谱分别提供于图21和图22中。
溶解度估算
大约25mg的样品置于小瓶中，加入5体积增量的合适的溶剂体系。在每次加入之间，检测混合物是否溶解，并且如果明显未溶解，则将混合物加热至50℃，并再次检测。继续该程序直至观察到溶解或已加入100体积的溶剂。
HPLC溶解度测定
制备每种溶剂的浆料，并且将样品在25℃下摇晃约48小时。然后将每个样品引导穿过一个过滤器，并且将滤液转移到一个HPLC瓶中进行分析。根据数据测定L-鸟氨酸苯乙酸盐对于每种溶剂的溶解度。
温度循环实验
采用由溶解度估算收集的信息，样品的浆料在24种经选择的溶剂体系中制备。这些浆料在40℃或25℃下以4小时周期进行温度循环持续72小时的时间。目测固体是否有任何明显的降解迹象(即，颜色变化)，然后如果未降解，则通过过滤分离。固体在分析之前在环境条件下干燥约24小时。
急速冷却实验
急速冷却实验通过将样品在24种经选择的溶剂体系中的饱和溶液置于4℃和-21℃的环境下持续约48小时来完成。任何固体材料均被复原，并且固体在分析之前在环境条件下干燥约24小时。
蒸发实验
蒸发实验通过使样品的饱和溶液在环境条件下自由挥发来进行。然后将固体材料在蒸发至干燥后复原并且进行分析。
反溶剂加入实验
反溶剂加入实验通过向样品的饱和溶液加入反溶剂来进行。持续加入直至不存在进一步沉淀并且将样品调至多种温度持续24小时：高温、环境温度、4℃或-21℃。然后将固体在分析之前分离并在环境条件下干燥约24小时。
偏光显微镜方法(PLM)
结晶性(双折射)的存在采用一个配备有高分辨率Leica照相机和图像捕捉软件(Firecam V.1.0)的Leica Leitz DMRB偏振光学显微镜进行检测。所有图像采用10x物镜记录，除非另有指明。
银分析
所有的银分析均在Agilent 7500ce ICP-MS上进行。
特性溶出速率
大约100mg的各种形式被挤压至圆盘中，这通过将材料置于一个冲模(直径12mm)中并在5吨的液压压力下挤压冲模持续约2分钟进行。溶出仪器Sotax AT7符合EP2和USP2，其中桨用于搅拌介质。在下列pH条件下测试每种晶形：1.0、4.5和6.7，在固定的圆盘模式下(即，在时间＝0秒时加入圆盘并使其沉到介质的底部)。在时间10、20、30、40、50、60、70、80和120秒时从溶出罐中提取出1cm3等份的介质，并通过HPLC测试其API浓度。绘出溶出曲线并由曲线上最初6或7个点计算出特性溶出速率曲线。所有测试均在37℃和150rpm的桨速下进行。
HPLC-UV仪器数据
薄层色谱(TLC)
将少量的含有样品的溶液施用至板上，距离板底部约1厘米。然后样品板浸入到含有甲醇∶乙酸乙酯(95∶5)溶剂混合物的TLC槽中(密封容器)。溶剂通过毛细作用上移至样品板并接触样品混合物，样品混合物被溶剂混合物溶解并被其在样品板往上携带。标记斑点的数目并计算每个点的Rf值。
红外(IR)
红外吸收光谱在Bruker ALPHA P分光计上进行。在分光计的盘子中央放置足够多的材料，并且采用下列参数得到光谱：
稳定性研究：pH为1、4、7、10和14环境下
在多种pH环境下制备各晶形的浆料(过饱和溶液：加入约250μl的pH溶液和固体直至不再观察到溶出并且在浆料中含有约100mg的固体)：1、4、7、10和13.2。不断摇晃浆料持续14天时间，并在7和14天时间点进行测量。对每个pH制备合适的缓冲溶液并在下文详述。
一种具有pH值为1的缓冲溶液通过在25ml的去离子水中溶解372.75mg的氯化钾得到0.2M的溶液来制备。随后，加入67ml 0.2M的盐酸(其由5M溶液制备；10ml加入到40ml去离子水中得到进一步稀释的1M溶液；20ml加入到80ml去离子水中得到所要求的0.2M溶液)以达到所需pH。
一种具有pH值为4的缓冲溶液通过在50ml去离子水中溶解1.02g邻苯二甲酸氢钾得到0.1M的溶液来制备。
一种具有pH值为7的缓冲溶液通过在50ml去离子水中溶解680.00mg磷酸二氢钾得到0.1M的溶液来制备。随后，加入29.1ml的0.1M氢氧化钠(其由1M溶液制备；5ml加入到45ml去离子水中得到所要求的0.1M溶液)以达到所需pH。
一种具有pH值为10的缓冲溶液通过在50ml去离子水中溶解210.00mg碳酸氢钠得到0.05M的溶液来制备。随后，加入10.7ml的0.1M氢氧化钠(其由1M溶液制备；5ml加入到45ml去离子水中得到所要求的0.1M溶液)以达到所需pH。
一种具有pH值为13.2的缓冲溶液通过在25ml去离子水中溶解372.75mg氯化钾得到0.2M的溶液来制备。随后，加入66ml的0.2M氢氧化钠(其由1M溶液制备；20ml加入到80ml去离子水中得到所要求的0.2M溶液)使pH为13。然后逐滴加入1M氢氧化钠以达到所需pH。
实施例1：沉淀晶形
L-鸟氨酸苯乙酸盐的饱和溶液经历如上所述的温度循环、急速冷却、蒸发或反溶剂加入。沉淀通过PLM和XRPD分析以测定晶形(如果有的话)。结果总结在表5中。
从沉淀研究中确定了六种独特晶形，晶形Ⅰ-Ⅵ。但是，晶形Ⅳ和Ⅵ从乙酸溶液中得到，并且NMR结果证实这些形式为L-鸟氨酸乙酸盐。同时，测试540-611利用了最初通过乙醇反溶液的加入而分离出的L-鸟氨酸苯乙酸盐的样品。很多这种实施例产生晶形Ⅰ，其为一种乙醇溶剂化物，因此可认为这些样品最初包含了剩余的乙醇。因此，如果最初的样品不包含剩余的乙醇，则晶形Ⅰ在某些条件下可能无法复制。
5-制备晶形的实施例
实施例2：特性溶出研究
晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的特性溶出速率在pH为1.0、4.5和6.7的条件下测量。结果在下面的表6中再现。在各情况下，在小于3分钟内达到完全溶解。令人惊奇地，对于晶形Ⅱ观察到pH依赖性：特性溶出速率随pH增加而增加。作为对比，晶形Ⅰ和Ⅲ的溶解速率似乎与pH无关。
表6-计算的特性溶出速率(mg/cm2/s)
| 1.0 | 4.5 | 6.7 | |
| 晶形Ⅰ | 0.41 | 0.44 | 0.37 |
| 晶形Ⅱ | 0.26 | 0.34 | 0.62 |
| 晶形Ⅲ | 0.49 | 0.44 | 0.45 |
实施例3：溶解度研究
L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶解度根据上述方法近似估算。测试了24种溶剂体系：1，4-二氧杂环己烷、1-丁醇、乙醇、丙酮、苄腈、环己烷、DCM、DMSO、EtOAc、庚烷、IPA、IPA(1％H2O)、MeCN、MeCn(1％H2O)、MEK、MeOAc、甲醇、MIBK、硝基甲烷、THF、THF(1％H2O)、甲苯和水。L-鸟氨酸苯乙酸盐显示出在水中的溶解性，但是在剩余的溶剂体系中基本不溶。
也制备了L-鸟氨酸苯乙酸盐在水中的浆料并且过滤该浆料。滤出液浓度通过HPLC分析，并且结果显示L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶解度为约1.072mg/mL。
也完成了五种溶剂的溶解度HPLC测定：乙醇、丙酮、甲醇、DMSO和IPA。这些结果总结在表7中。
表7-HPLC溶解度测定
这些结果表明丙酮和IPA均适合作为沉淀L-鸟氨酸苯乙酸盐的反溶剂。作为对比，具有可测量的溶解度的溶剂不利于用于沉淀L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形。
最后，L-鸟氨酸苯乙酸盐的溶解度采用HPLC在IPA和水的多种混合物中测定。结果显示于表8中。
表8HPLC溶解度测定(IPA/水)
| ％IPA | 峰面积 | 溶解度(mg/mL) |
| 100 | 0 | 0 |
| 90 | 295 | 0.0054 |
| 80 | 2634 | 0.0455 |
| 70 | 8340 | 0.1433 |
实施例4：小规模分批方法制备L-鸟氨酸苯乙酸盐
将约8.4g(0.049摩尔)的L-鸟氨酸盐酸盐溶解于42mL H2O中，并且独立地，将约11.4g苯甲酸银溶解于57mL DMSO中。随后，将苯甲酸银溶液加入到L-鸟氨酸盐酸盐溶液中。合并两种混合物导致立即的、乳脂状的白色固体(AgCl)的放热沉淀。该固体通过真空过滤移除并保留滤液(在溶液中的L-鸟氨酸苯甲酸盐)。将200mL IPA加入到滤液中，将混合物冷却至4℃。在约3小时后沉淀出一种结晶固体(L-鸟氨酸苯甲酸盐)，其通过真空过滤分离。产率：60％。
将7.6g(0.03摩尔)L-鸟氨酸苯甲酸盐溶解于38mL H2O中，并且将约4.4g苯乙酸钠溶解于22mL H2O中。随后，将苯乙酸钠溶液加入到L-鸟氨酸苯甲酸盐溶液中并搅拌约10分钟。加入约240mL IPA(8∶2IPA∶H2O)，并且溶液搅拌30分钟后冷却至4℃。在4℃持续约3小时后沉淀出一种结晶固体(L-鸟氨酸苯乙酸盐)。沉淀通过真空过滤分离并用48-144mL IPA洗涤。产率：57％。
实施例5：大规模分批方法制备L-鸟氨酸苯乙酸盐
独立的两批L-鸟氨酸苯乙酸盐制备如下：
将约75Kg的L-鸟氨酸单盐酸盐溶解于227kg水中。在室温下在2小时内向所得溶液中加入溶解于266kg DMSO的102Kg苯甲酸银。最初，观察到一次强烈的放热并且氯化银沉淀出来。然后含有溶液的接受器用14kg加入到反应物中的DMSO洗涤。为了移除形成的氯化银，反应物通过10kg硅藻土和1mm的GAF过滤器制备的透镜过滤器过滤。在过滤后，过滤器用额外的75kg水洗涤。然后将反应物加热至35±2℃并且加入80kg苯乙酸钠。此时，将反应物在35±2℃下搅拌至少30分钟。
为了沉淀最后的API，将353kg异丙醇加入到反应物中。然后，将反应物在6小时内冷却至0±3℃，搅拌1小时，然后产物在离心机中分离。
得到约86kg最终的湿产物。然后，将产物在40±5℃下干燥6.5至8小时以得到约75kg L-鸟氨酸苯乙酸盐。产率：63.25。表9总结了与最终产物相关的测量值。
表9-大规模分批方法的分析结果
| 试验 | 批次1 | 批次2 |
| 纯度 | 98.80％ | 98.74％ |
| 苯甲酸盐 | 0.17％ | 0.14％ |
| 银 | 28ppm | 157ppm |
| 氯化物 | 0.006％ | 0.005％ |
| 钠 | 7ppm | 26ppm |
| 总杂质量 | 0.17％ | 0.14％ |
| 物理形式 | 晶形Ⅱ | 晶形Ⅱ |
实施例6：降低L-鸟氨酸苯乙酸盐中的银含量
实施例5中的批次2显示出高含量的银(157ppm)，因此检验其步骤以降低银含量。共完成九个试验；每个试验通常包括将批次2中约20gL-鸟氨酸苯乙酸盐溶解于1.9份水中，然后随后加入10.8份IPA。在0℃通过过滤分离出晶形。
对于四个试验，将8.0mg或80mg的重金属净化剂SMOPEX102或SMOPEX 112加入到该水溶液中并搅拌2小时。净化剂无法将银含量降低至126ppm以下。同时，另一个试验采用上述的一般条件并将银含量降低至179ppm。在又一个试验中，将L-鸟氨酸苯乙酸盐在IPA溶液中制浆，而不是结晶；但是这个试验也无法将银含量降低至144ppm以下。
最后三个试验包括将稀释的HCl加入到溶液中以AgCl形式沉淀剩余量的银。然后将沉淀通过过滤移除，之后这三个实验包括加入：(1)在20℃1.0g的0.33％HCl；(2)在30℃1.0g的0.33％HCl；(3)在20℃1.0g的3.3％HCl。这三个试验分别将银含量降低至30ppm、42ppm和33ppm，并且每个试验产生超过90％的L-鸟氨酸苯乙酸盐。因此，HCl的加入在降低剩余银含量方面是有效的。
实施例6：无需中间体盐制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
作为通用步骤，将L-鸟氨酸盐酸盐悬浮于溶剂中。之后加热反应物并且加入一种碱—一甲醇钠。形成了NaCl并将其通过过滤从体系中移除。冷却反应物并向其中加入一摩尔当量的苯乙酸以生成L-鸟氨酸苯乙酸盐。将最终产物分离、洗涤并干燥。该方法的试验的总结提供于表10中。
表10-方法试验
发现所得L-鸟氨酸苯乙酸盐显示出高含量的氯化物(至少约1wt％)，并且大概包括相似量的钠。对于试验2、4和5，产率为约50％。
实施例7：晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的热稳定性研究
晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的样品储存在如在表11中描述的高温和指定条件下。施加600psi的真空以达到低压。最终的组合物通过XRPD、NMR、IR和HPLC检测以测定材料的任何变化。
最值得注意的是，于120℃在真空下晶形Ⅲ没有转化为晶形Ⅱ，而是在这些条件下显示出与晶形Ⅰ和Ⅱ相比更高的化学降解。同时，在120℃且不处于真空下，晶形Ⅲ转化为晶形Ⅱ，并且显示出实质的化学降解。
晶形Ⅰ在所有试验中均转化为晶形Ⅱ，但最有趣的是，在120℃且不处于真空下晶形Ⅰ显示出实质的化学降解。因此，由晶形Ⅰ的转变并不显示出与晶形Ⅱ相同的化学稳定性，考虑到材料很容易转化为晶形Ⅱ，这是很惊人的。
晶形Ⅱ是稳定的并且在所有试验中均不发生化学降解。因此，晶形Ⅱ是最稳定的。同时，晶形Ⅲ比晶形Ⅰ更稳定，但这两种晶形均在120℃且不处于真空下显示出实质的化学降解。
表11-热稳定性试验
| 试验 | 最初晶形 | 温度 | 条件 | 时间 | 结果 |
| 1 | 晶形Ⅰ | 80℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 2 | 晶形Ⅰ | 80℃ | 真空 | 7天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 3 | 晶形Ⅰ | 80℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 4 | 晶形Ⅰ | 80℃ | 真空 | 14天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 5 | 晶形Ⅱ | 80℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 6 | 晶形Ⅱ | 80℃ | 真空 | 7天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 7 | 晶形Ⅱ | 80℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 8 | 晶形Ⅱ | 80℃ | 真空 | 14天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 5 | 晶形Ⅲ | 80℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 5 | 晶形Ⅲ | 80℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ，无降解 |
| 6 | 晶形Ⅰ | 120℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(＞96％API) |
| 7 | 晶形Ⅰ | 120℃ | 真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(＞99.9％API) |
| 8 | 晶形Ⅰ | 120℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(37％API) |
| 9 | 晶形Ⅰ | 120℃ | 真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(＞96％API) |
| 8 | 晶形Ⅱ | 120℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(98.6％API) |
| 9 | 晶形Ⅱ | 120℃ | 真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(98.7％API) |
| 10 | 晶形Ⅱ | 120℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(＞95％API) |
| 11 | 晶形Ⅱ | 120℃ | 真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(＞95％API) |
| 10 | 晶形Ⅲ | 120℃ | 非真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(＜30％API) |
| 12 | 晶形Ⅲ | 120℃ | 真空 | 7天 | 晶形Ⅱ(＞95％API) |
| 12 | 晶形Ⅲ | 120℃ | 非真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(＜30％API) |
| 14 | 晶形Ⅲ | 120℃ | 真空 | 14天 | 晶形Ⅱ(88.8％API) |
这些试验的HPLC结果显示的化学降解(例如，表11的试验10)总结在表12中。每种降解的材料在1.9、2.2、2.4和2.7的相对保留时间(relative retention time，RTT)处显示出共有的峰，这表明对于不同晶形存在一个共同的降解路径。
表12-降解样品的HPLC结果
实施例8：晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的氧稳定性研究
晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的样品储存在100％氧气环境中7天或14天，并通过NMR和IR分析。结果确定晶形Ⅰ和Ⅱ在14天后没有显示出降解的迹象。对于晶形Ⅲ，在7天后仅完成IR结果，并且这些结果确定没有发生显著的降解。所有样品的TLC结果显示出具有类似Rf值的单一斑点。
实施例9：晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的UV稳定性研究
晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的样品暴露在紫外(UV)辐射中7或14天。用设定为254μm的CAMAG通用UV灯对样品施加辐射。NMR和IR结果显示在14天后晶形Ⅰ和Ⅱ未发生降解。类似地，由NMR和IR测定，晶形Ⅲ在7天后未显示出降解。所有样品的TLC结果显示出具有类似Rf值的单一斑点。
实施例10：晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的pH稳定性研究
在水中形成晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的浆料并且其pH值调节至1.0、4.0、7.0、10.0和13.2的任一个。浆料储存7或14天，随后固体通过过滤移除。在所有样品中晶形Ⅰ转化为晶形Ⅱ。NMR和IR结果显示在14天后晶形Ⅰ和Ⅱ在多种pH下未发生降解，并且类似地HPLC结果显示出这些样品的纯度为约98％或更高。根据NMR和IR结果，晶形Ⅲ在7天后也未显示出降解。HPLC结果显示出约95％或更高的纯度；但是，IR结果显示在7天试验中晶形Ⅲ转化为晶形Ⅱ。所有样品的TLC结果显示出具有类似Rf值的单一斑点。
实施例11：晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的挤压研究
采用Moore液压机对晶形Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的样品施加3吨的压力持续约90分钟。测量所得药片的质量、直径和厚度以测定其密度。药片也通过NMR和IR进行分析。晶形Ⅰ转化为密度为1.197kg/m3的晶形Ⅱ的组合物。晶形Ⅱ未发生转化并且最终密度为1.001kg/m3。最后，晶形Ⅲ未发生转化并且最终密度为1.078kg/m3。
实施例12：通过乙酸盐中间体制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
溶解25mg L-鸟氨酸HCl至5体积H2O中，然后加入过量的乙酸(约5体积)以形成浆料。使浆料经历在25℃至40℃之间每4小时的温度循环持续约3天。加入1当量的苯乙酸(相对于L-鸟氨酸)并搅拌约4-6小时(可能加热)。使用IPA作为反溶剂，加入足够量以使得比率为70∶30(IPA∶H2O)。通过真空过滤分离并在80℃下干燥约4-8小时以移除任何剩余的乙酸。
Claims (39)
1.一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物，其中所述晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。
2.权利要求1的组合物，其中所述晶形显示出包含特征峰在6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的X-射线粉末衍射图。
3.权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述晶形的熔点为202℃。
4.权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述晶形显示出晶体参数等于以下的单晶X-射线晶体学分析：
晶胞尺寸：α=90°，β=91.12(3)°，γ=90°；
晶系：单斜晶系；并且
空间群：P21。
5.权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。
6.一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物，其中所述晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。
7.权利要求6的组合物，其中所述晶形显示出包含特征峰在4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的X-射线粉末衍射图。
8.权利要求6-7中任一项的组合物，其中所述晶形包含水和/或乙醇分子。
9.权利要求8的组合物，其中所述晶形包含11wt%的所述分子，由热重分析测定。
10.权利要求6-7中任一项的组合物，其中所述晶形由差示扫描量热法表征出在35℃包含一个吸热峰。
11.权利要求10的组合物，还包含一个在203℃的熔点。
12.权利要求6-7中任一项的组合物，其中所述晶形显示出晶体参数等于以下的单晶X-射线晶体学分析：
晶胞尺寸：α=90°，β=94.986(6)°，γ=90°；
晶系：单斜晶系；并且
空间群：P21。
13.权利要求6-7中任一项的组合物，其中所述晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O表示。
14.一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物，其中所述晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。
15.权利要求14的组合物，其中所述晶形显示出包含特征峰在5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的X-射线粉末衍射图。
16.权利要求14-15中任一项的组合物，其中所述晶形由差示扫描量热法表征出在40℃包含一个吸热峰。
17.权利要求16的组合物，还包含一个在203℃的熔点。
18.一种组合物，包含：
至少50wt%的一种或多种选自晶形I、晶形II和晶形III的L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形；以及
至少0.01wt%的苯甲酸或其盐，其中：
所述晶形I显示出包含至少三个选自以下的特征峰的X-射线粉末衍射图：4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ；
所述晶形II显示出包含至少三个选自以下的特征峰的X-射线粉末衍射图：6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ；和
所述晶形III显示出包含至少三个选自以下的特征峰的X-射线粉末衍射图：5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。
19.权利要求18的组合物，其中所述组合物包含至少0.10wt%的苯甲酸或其盐。
20.权利要求18的组合物，其中所述组合物包含不超过5wt%的苯甲酸或其盐。
21.权利要求20的组合物，其中所述组合物包含不超过1wt%的苯甲酸或其盐。
22.权利要求18-21中任一项的组合物，其中所述组合物还包含在10ppm至600ppm范围内的银。
23.权利要求22的组合物，其中所述组合物还包含至少20ppm的银。
24.权利要求22的组合物，其中所述组合物还包含至少25ppm的银。
25.权利要求23的组合物，其中所述组合物包含不超过100ppm的银。
26.权利要求23的组合物，其中所述组合物包含不超过65ppm的银。
27.权利要求22-26中任一项的组合物，其中50mg/mL的所述组合物在水中的溶液与体液是等渗的。
28.权利要求27的组合物，其中所述等渗溶液的渗透度在280至330mOsm/kg范围内。
29.权利要求22-28中任一项的组合物，其中所述组合物的密度在1.1至1.3kg/m3范围内。
30.一种压缩L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，所述方法包含向L-鸟氨酸苯乙酸盐的亚稳态施加至少500psi的压力以诱导相转变，其中所述亚稳态显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：4.9°、17.4°、13.2°、20.8°和24.4°2θ。
31.权利要求30的方法，其中所述压力施加持续预定的时间。
32.权利要求31的方法，其中所述预定时间为1秒或更少。
33.权利要求30-32中任一项的方法，其中在施加压力后所述相转变产生一种密度在1.1至1.3kg/m3范围内的组合物。
34.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述相转变产生一种组合物，其显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。
35.一种组合物，根据权利要求30-32中任一项的方法制备。
36.L-鸟氨酸苯乙酸盐的一种晶形用于制备治疗高血氨症的药剂的用途，其中所述晶形显示出包含特征峰在4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ的X-射线粉末衍射图。
37.L-鸟氨酸苯乙酸盐的一种晶形用于制备治疗高血氨症的药剂的用途，其中所述晶形显示出包含特征峰在6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ的X-射线粉末衍射图。
38.L-鸟氨酸苯乙酸盐的一种晶形用于制备治疗高血氨症的药剂的用途，其中所述晶形显示出包含特征峰在5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的X-射线粉末衍射图。
39.权利要求36-38中任一项的用途，还包含将L-鸟氨酸苯乙酸盐的晶形与水或等渗溶液进行混合。
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