JP2012522803A - L−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年4月3日出願の米国仮出願番号第61/166,676号に関する優先権の特典を請求するものである。その優先権書類全体を参照により本明細書に組み込む。
高アンモニア血症は肝疾患の特質であり、血流中における過剰なアンモニアを特徴とする。肝性脳症は進行性高アンモニア血症の主要な臨床的帰結であり、これは、急性または慢性の肝不全を悪化させる可能性のある複雑な神経精神症候群である。それは、脳機能の変化のささいな兆候から、明白な精神医学的および/または神経学的症状、さらには深い昏睡にわたる広範な神経精神症状を含む精神状態の変化を特徴とする。未代謝アンモニアの蓄積が肝性脳症の発病に関わる主な要因であると考えられているが、他の機序も関連している可能性がある。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、L−オルニチンフェニルアセテート塩を製造する方法を含む。L−オルニチンフェニルアセテートは、例えばL−オルニチンベンゾエートなどの中間塩を介して製造することができる。スキーム1に示すように、式IのL−オルニチン塩を式IIの安息香酸塩と反応させて中間体L−オルニチンベンゾエートを得ることができる。
L−オルニチンフェニルアセテートの組成物も本明細書で開示する。本出願の組成物は、少量の無機塩、特にアルカリ金属塩および/またはハライド塩を有することが有利であり、したがって、肝性脳症を有する患者への経口および/または静脈内投与に特に適している。その一方、これらの組成物は、他の塩(例えば、L−オルニチン塩酸塩と酢酸フェニルナトリウムの混合物)と比べて類似した安定性プロファイルを示すことができる。いくつかの実施形態では、組成物を、本出願で開示する方法の1つによって得ることができる。例えば、中間体としてL−オルニチンベンゾエートを用いる開示方法のどれによっても、本出願の組成物を得ることができる。
本出願のL−オルニチンフェニルアセテートの組成物は、対象に(例えば、ヒト)に投与するように処方することもできる。L−オルニチンフェニルアセテート、したがって本明細書で開示する組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与するように処方することができる。したがってL−オルニチンフェニルアセテートは、薬剤技術分野で慣行的であるような薬学的に許容される標準的な担体および/または添加剤を含む医薬品として処方することができる。その処方物の正確な特性は、所望の投与経路を含むいくつかの要素に依存することになる。一般に、L−オルニチンフェニルアセテートは、経口、静脈内、胃内、皮下、血管内または腹腔内投与用に処方する。
改善された密度を有する組成物
L−オルニチンフェニルアセテートの結晶形態
結晶形態Iを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態IIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態IIIを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
結晶形態Vを形成させるための正確な条件は経験的に決定することができ、それは、実際に適していることが分かっているいくつかの方法を実施することによってのみ可能である。
L−オルニチンフェニルアセテート、およびそれに応じた本明細書で開示するL−オルニチンフェニルアセテートの組成物のいずれかを、肝臓代償不全または肝性脳症の発症を治療または改善するために対象に投与することができる。したがって、L−オルニチンフェニルアセテートを、対象、例えば誘発事象に続く慢性の肝疾患に苦しむ患者の状態を改善するために投与することができる。別の例として、L−オルニチンフェニルアセテートを、肝臓代償不全または肝性脳症の発症と闘うかまたはそれを遅延させるために投与することができる。
追加の実施形態を、以下の実施例でさらに詳細に開示する。これらは、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
XRPD分析は、Bruker D8 advanceまたはSeimens D5000を用いて、サンプルを4°〜50°2θでスキャニングして実施した。Bruker D8装置を用いた実施形態では、約5mgのサンプルを、XRPDゼロバックグラウンドの単一96ウェルプレートサンプル保持器上で穏やかに圧縮した。次いで、サンプルを、Bruker D8−Discover回折計に透過モードでロードし、以下の実験条件を用いて分析した。
オペレーター D8−Discover
生データ由来 BRUKERバイナリV3(.RAW)
走査軸 Gonio
開始位置[°2θ] 4.0000
終了位置[°2θ] 49.9800
ステップサイズ[°2θ] 0.0200
走査ステップ時間[s] 39.1393
走査タイプ 連続
オフセット[°2θ] 0.0000
発散スリットタイプ 固定型
発散スリットサイズ[°] 2.0000
試料長さ[mm] 10.00
受光スリットサイズ[mm] 0.1000
測定温度[℃] 25.00
陽極材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−A2/K−A1比 0.50000
発電機設定 40mA、40kV
回折計タイプ 不明
回折計数 0
ゴニオメーター半径[mm] 250.00
焦点距離(Dist. Focus)−発散スリット[mm] 91.00
入射ビームモノクロメーター なし
回転 なし
生データ由来 SiemensバイナリV2(.RAW)
開始位置[°2θ] 3.0000
終了位置[°2θ] 50.000
ステップサイズ[°2θ] 0.0200
走査ステップ時間[s] 0.8
走査タイプ 連続
オフセット[°2θ] 0.0000
発散スリットタイプ 固定型
発散スリットサイズ[°] 1.0000
試料長さ[mm] さまざま
受光スリットサイズ[mm] 0.2000
測定温度[℃] 20.00
陽極材料 Cu
K−α1[Å] 1.54060
K−α2[Å] 1.54443
K−β[Å] 1.39225
K−A2/K−A1比 0.50000(公称)
発電機設定 40mA、40kV
回折計タイプ d5000
回折計数 0
ゴニオメーター半径[mm] 217.50
入射ビームモノクロメーター なし
回折ビームモノクロメーター(黒鉛)
回転 有り
すべての測定を、Mo−Kα放射線で操作するBruker Smart Apex回折計を用いて実施した。別段の指定のない限り、データは、2θおよびφの3つの別個の設定で集めた60ω−スキャン10sイメージで得た。
約5mgのサンプルを、アルミ製DSCパン中に量り込み、穴のあいたアルミふた(密閉せずに)でシールした。次いで、サンプルパンをSeiko DSC6200(冷却器付き)にロードし、冷却し、25℃で保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルと標準品を10℃/分の走査速度で約250℃に加熱し、得られる熱流応答をモニターした。分析する前に、装置を、インジウム参照標準品を用いて温度と熱流について較正した。サンプル分析を、熱事象の温度を開始温度の値とするMuse測定ソフトウェアで実施し、メーカーの仕様書にしたがって測定した。
約5mgのサンプルを、アルミ製パン中に量り込み、熱重量/示差熱同時分析器(DTA)にロードし、室温で保持した。次いで、サンプルを、10℃/分の速度で25℃から300℃まで加熱した。その間、サンプル重量の変化を熱事象(DTA)とともにモニターした。パージガスとして窒素を20cm3/分の流量で使用した。分析する前に、装置を、100mg参照重量とインジウム参照標準品をそれぞれ用いて温度と熱流について較正した。
約10mgのサンプルを金網式蒸気収着バランスパンに入れ、Scientific and Medical Systems(SMS)より入手したDVS−I動的蒸気収着バランスにロードした。次いで、サンプルを、重量変化が認められなくなるまで0%の湿度環境に保持して乾燥した。次いで、サンプルを、各ステップで安定重量が達成されるまで(99.5%、ステップが完了するまで)サンプルを保持しながら、10%の増分で0から90%の相対湿度(RH)の傾斜プロファイルにかけた。収着サイクルが完了した後、同じ手順を用いてサンプルを乾燥した。サンプルの吸湿特性を測定できるようにするために、収着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットした。
1H NMRはBruker AC200を用いて実施した。各サンプルのNMRをd−H2Oで実施し、各サンプルを約5mgの濃度で調製した。L−オルニチンベンゾエートおよびL−オルニチンフェニルアセテートについてのNMRスペクトルを、それぞれ図21および図22に示す。
おおよそ、25mg部のサンプルをバイアルに入れ、適切な溶媒系を5倍の体積増分で加えた。各添加の間に、その溶解について混合物をチェックし、溶解が明らかでなかった場合、混合物を50℃に加温し、再度チェックした。溶解が認められるか、または、100倍の体積の溶媒が加えられるまでこの手順を続行した。
各溶媒のスラリーを調製し、サンプルを25℃で約48時間振とうさせた。次いで、フィルターを通して各サンプルを取り出し、ろ液を分析用のHPLCバイアルに移した。データから、各溶媒についてのL−オルニチンフェニルアセテートの溶解度を決定した。
溶解度近似により集めた情報を用いて、サンプルのスラリーを24の選択された溶媒系で調製した。スラリーを、4時間サイクルで72時間、40℃または25℃での温度サイクルにかけた。固体を、何らかの明白な分解の兆候(すなわち、色の変化)がないか目視でチェックし、分解していなかったら、ろ過により単離した。分析する前に、固体を周囲条件で約24時間乾燥させた。
急速冷却実験を、サンプルの飽和溶液を、4℃および−21℃の環境で約48時間、24の選択された溶媒系中に置いて実施した。固体物質をすべて回収し、分析する前に、固体を周囲条件で約24時間乾燥させた。
蒸発実験を、周囲条件でサンプルの飽和溶液を自由に蒸発させて実施した。次いで、乾燥するまで蒸発させた後、固体物質を回収して分析した。
アンチソルベント添加実験を、アンチソルベントをサンプルの飽和溶液に加えて実施した。さらなる沈殿が無くなるまで添加を続行し、サンプルを24時間様々な温度、高周囲温度、4℃または−21℃に調節した。次いで固体を単離し、周囲条件で約24時間かけて乾燥して分析した。
高解像度Leicaカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Firecam V.1.0)を備えたLeica Leitz DMRB偏光型光学顕微鏡を用いて、結晶性(複屈折)の存在を判定した。別段の言及のない限り、画像はすべて10×対物レンズを用いて記録した。
銀分析はすべてAgilent7500ce ICP−MSで実施した。
物質を金型(直径12mm)に入れ、液圧プレスで5トンの圧力を約2分間金型にかけることによって、約100mgの各形態を圧縮してディスクにした。溶解装置Sotax AT7はEP2およびUSP2で適合するものであり、ここでは、パドルを用いて媒体を攪拌した。各形態を、静止ディスクモード(すなわち、ディスクを時間=0秒の時点で加え、媒体の底部に沈めた)で、以下のpH条件下、すなわち;1.0、4.5および6.7で試験した。1cm3の分量の媒体を、溶解ポットから10、20、30、40、50、60、70、80および120秒の時点で抜き出し、HPLCでAPI濃度を試験した。溶解曲線をプロットし、曲線上の最初の6点または7点から、固有溶解速度曲線を算出した。すべての試験を37℃、150rpmのパドル速度で実施した。
HPLC−UV 装置詳細
装置: Agilent 1200
カラム: Gemini C18、5μm、150.0×4.6mm
カラム温度: 40℃
移動相A: リン酸緩衝液
移動相B: アセトニトリル
溶出: 勾配法
λ: 210nm
注入量: 10μL
流量: 1mL/分
サンプルを含む溶液の小スポットを、プレートの基底から約1cmの位置に塗布した。次いでプレートを、メタノール:酢酸エチル(95:5)の混合溶媒を入れたTLC槽(密封容器)中に浸漬させる。溶媒は毛細管作用によりプレート上を移動しサンプル混合物と出会い、この混合物は溶解され、混合溶媒によりプレートの上方へ運ばれる。スポット数を記録し、各スポットについてRf値を算出した。
赤外線分光分析をBruker ALPHA P分光計で実施した。十分な量の物質を、分光計のプレート上の中心に置き、以下のパラメーターを用いてスペクトルを得た:
分解能: 4cm−1
バックグラウンド走査時間: 16スキャン
サンプル走査時間: 16スキャン
データ収集: 4000〜400cm−1
結果スペクトル: 透過
ソフトウェア: OPUSバージョン6
スラリー(過飽和溶液:溶解がそれ以上認められなくなるまで約250μlのpH溶液および固体を加え、約100mgの固体がスラリー中に存在した)を、各形態について、様々なpH環境、すなわち;1、4、7、10および13.2で調製した。スラリーを14日間絶えず振とうさせ、7日目と14日目に測定を行った。各pHについて適切な緩衝液を調製した。さらに詳細に以下で説明する。
L−オルニチンフェニルアセテートの飽和溶液に、上記したような温度サイクル、急速冷却、蒸発またはアンチソルベント添加を施した。沈殿物をPLMおよびXRPDで分析して結晶形態(もしあれば)を判定した。結果を表5にまとめる。
形態I、IIおよびIIIについての固有溶解速度を1.0、4.5および6.7のpH条件で測定した。結果を下記表6に再現する。それぞれの場合、3分未満で完全な溶解が達成された。驚くべきことに、形態IIについては、pHとともに固有溶解速度が増大するpH依存性が観察された。これに対して、形態IおよびIIIは、pHとは独立した速度で溶解するようである。
上記に開示した方法にしたがって、L−オルニチンフェニルアセテートの溶解度の概略値を得た。24の溶媒系を試験した:1,4ジオキサン、1−ブタノール、エタノール、アセトン、ベンゾニトリル、シクロヘキサン、DCM、DMSO、EtOAc、ヘプタン、IPA、IPA(1%H2O)、MeCN、MeCn(1%H2O)、MEK、MeOAc、メタノール、MIBK、ニトロメタン、THF、THF(1%H2O)、トルエンおよび水。L−オルニチンフェニルアセテートは、水への溶解性を示したが、L−オルニチンフェニルアセテートは、残りの溶媒系にはほぼ不溶性であった。
約8.4g(0.049モル)のL−オルニチンHClを42mLのH2Oに溶解させ、別途、約11.4gの安息香酸銀を57mLのDMSOに溶解させた。続いて、安息香酸銀溶液をL−オルニチンHCl溶液に加えた。2つの混合物を一緒にすると発熱的沈殿により、中間体のクリーム状白色固体(AgCl)が得られた。固体を真空ろ過により除去すると、ろ液(溶液中のL−オルニチンベンゾエート)が得られた。200mLのIPAをろ液に加え、混合物を4℃に冷却した。約3時間後に結晶性固体(L−オルニチンベンゾエート)が沈澱した。これを真空ろ過により単離した。収率:60%
L−オルニチンフェニルアセテートの2つの別個のバッチを以下のようにして調製した。
実施例5からのバッチ2は多量の銀(157ppm)を示した。したがって、銀含量を低減させるための手順を試験した。9つの試行を実施した;それぞれ概略、バッチ2からの約20gのL−オルニチンフェニルアセテートを1.9部の水に溶解するステップと、次いで10.8部のIPAを加えるステップを含む。結晶形態はろ過により0℃で単離した。
[実施例6]
一般的手順として、L−オルニチン塩酸塩を溶媒に懸濁させた。次いで反応マスを加熱し、塩基、ナトリウムメトキシドを加えた。NaClが生成し、これをろ過により系から除去した。反応マスを冷却し、L−オルニチンフェニルアセテートを生成させるためにモル当量のフェニル酢酸を反応マスに加えた。最終生成物を単離し、洗浄し乾燥した。このプロセスについての試行のまとめを表10に示す。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを高い温度で保存した。指定した条件の概要を表11に示す。600psiに真空をかけて減圧を達成した。その物質のいかなる変化も測定するため、最終組成物をXRPD、NMR、IRおよびHPLCにより試験した。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを、100%酸素環境中に7日間または14日間保存し、NMRおよびIRで分析した。結果は、形態IおよびIIが14日後でも分解の兆候を見せていないことを立証している。IR結果だけは形態IIIについて7日間で完了した。これらの結果は有意の分解が認められないことを確認するものである。すべてのサンプルについてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのサンプルを紫外線(UV)照射に7日間または14日間曝露した。CAMAGユニバーサルUVランプで、サンプルに、254mμの設定で照射した。NMRおよびIR結果では、14日後で形態IおよびIIの分解は認められない。同様に、形態IIIは、NMRおよびIRで測定して7日後で分解は認められない。すべてのサンプルについてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのスラリーを、水を用いて生成させ、pH値を1.0、4.0、7.0、10.0および13.2に調節した。スラリーを7日間または14日間保存し、次いで固体をろ過により除去した。すべてのサンプルにおいて形態Iは形態IIに転移した。NMRおよびIR結果は、形態IおよびIIが様々なpHで14日間でも分解しなかったことを示しており、同様にHPLC結果は、これらのサンプルについて約98%以上の純度であることを示している。NMRおよびIR結果によって、形態IIIも7日後、やはり分解していないことが示された。HPLC試験は約95%以上の純度を示しているが、IR結果は7日間の試験で形態IIIが形態IIに転換したことを示している。すべてのサンプルについてのTLC結果は、類似したRf値を有する単一スポットを示した。
形態I、IIおよびIIIのサンプルに、Moore液圧プレスを用いて3トンの力を約90分間かけた。得られた錠剤の質量、直径および厚さを測定して密度を求めた。錠剤を、NMRおよびIRによっても分析した。形態Iは、1.197kg/m3の密度を有する形態IIの組成物に転移した。形態IIは転移を示さず、1.001kg/m3の最終密度を有した。最後に、形態IIIは転移を示さず、1.078kg/m3の最終密度を有した。
25mgのL−オルニチンHClを5倍体積のH2Oに溶解し、次いで過剰の酢酸(約5倍体積)を加えてスラリーを生成させた。スラリーを、25℃から40℃の温度サイクルに、4時間ごとに約3日間かける。1当量のフェニル酢酸(L−オルニチンに対して)を加え、約4〜6時間攪拌する(場合により加熱して)。アンチソルベントとしてIPAを用い、70:30(IPA:H2O)の比を得るのに十分な量加える。真空ろ過により単離し、80℃で約4〜8時間乾燥して残留酢酸を除去する。
Claims (96)
- 結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物。
- 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項2に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項2及び3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が約202℃の融点を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、およそ以下の結晶パラメーター、すなわち:
単位格子寸法:a=6.594(2)Å、b=6.5448(18)Å、c=31.632(8)Å、α=90°、β=91.12(3)°、γ=90°;
結晶系:単斜晶系;および
空間群:P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が式[C5H13N2O2][C8H7O2]で表される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項8に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項8及び9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が水および/またはエタノール分子を含む、請求項1および8〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、熱重量分析で測定して約11重量%の前記分子を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約35℃での吸熱を含むと特徴づけられる、請求項1および8〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 約203℃での融点をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、およそ以下の結晶パラメーター、すなわち:
単位格子寸法:a=5.3652(4)Å、b=7.7136(6)Å、c=20.9602(18)Å、α=90°、β=94.986(6)°、γ=90°;
結晶系:単斜晶系;および
空間群:P21を有する単結晶X線結晶学的解析結果を示す、請求項1および8〜14のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記結晶形態が、式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2Oで表される、請求項1および8〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項17に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項17及び18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約40℃での吸熱を含むと特徴づけられる、請求項1および17〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 約203℃での融点をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも3つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項22に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θにおいて特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項23に記載の組成物。
- 前記結晶形態が、示差走査熱量測定により約174℃での吸熱を含むと特徴づけられる、請求項1および22〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結晶形態が約196℃の融点を有する、請求項25に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも約50重量%の結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテート塩;および
少なくとも約0.01重量%の安息香酸またはその塩
を含む組成物。 - 少なくとも約0.10重量%の安息香酸またはその塩を含む、請求項28に記載の組成物。
- 5重量%以下の安息香酸またはその塩を含む、請求項28及び29のいずれか一項に記載の組成物。
- 1重量%以下の安息香酸またはその塩を含む、請求項28及び29のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも20ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも25ppmの銀をさらに含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 600ppm以下の銀を含む、請求項28〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 100ppm以下の銀を含む、請求項32〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 65ppm以下の銀を含む、請求項32〜34のいずれか一項に記載の組成物。
- 水中で50mg/mLの前記組成物が体液と等張性である、請求項32〜37のいずれか一項に記載の組成物。
- 等張液が、約280〜約330mOsm/kgの範囲の浸透圧重量モル濃度を有する、請求項38に記載の組成物。
- 約1.1〜約1.3kg/m3の範囲の密度を有する、請求項32〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- L−オルニチン塩、安息香酸塩および溶媒を混合して中間溶液を生成させるステップと;
酢酸フェニルを前記中間溶液と混合するステップと;
少なくとも70重量%の結晶性L−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を単離するステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩の製造方法。 - 前記酢酸フェニルを混合する前に、前記中間溶液から塩の少なくとも一部を除去するステップであって、前記塩がL−オルニチン塩ではないステップをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記塩の少なくとも一部を除去する前に、塩酸を加えるステップをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記L−オルニチン、安息香酸塩および溶媒を混合するステップが:
L−オルニチン塩を水に分散して第1の溶液を生成させるステップと;
安息香酸塩をDMSOに分散して第2の溶液を生成させるステップと;
前記第1の溶液と前記第2の溶液を混合して前記溶液を生成させるステップと
を含む請求項41及び42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が少なくとも約0.10重量%の安息香酸塩を含む、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が5重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記組成物が1重量%以下の安息香酸塩を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記L−オルニチン塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項41〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安息香酸塩が安息香酸銀である、請求項41〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも10ppmの銀をさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも20ppmの銀を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記組成物が少なくとも25ppmの銀を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記組成物が600ppm以下の銀を含む、請求項49〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下の銀を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記組成物が65ppm以下の銀を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記酢酸フェニルがアルカリ金属塩中にある、請求項41〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属塩が酢酸フェニルナトリウムである、請求項56に記載の方法。
- 前記組成物が100ppm以下のナトリウムを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記組成物が20ppm以下のナトリウムを含む、請求項58に記載の方法。
- 前記L−オルニチンがハライド塩中にある、請求項41〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハライド塩がL−オルニチン塩酸塩である、請求項60に記載の方法。
- 前記組成物が0.1重量%以下のクロリドを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記組成物が0.01重量%以下のクロリドを含む、請求項62に記載の方法。
- 請求項41〜63のいずれか一項に記載の方法によって得られる組成物。
- 少なくとも中間塩が沈澱するまで、L−オルニチン塩を含む溶液のpH値を増大させるステップであって、前記中間塩がL−オルニチン塩でないステップと;
中間塩を前記溶液から単離するステップと;
フェニル酢酸を前記溶液と混合するステップと;
L−オルニチンフェニルアセテート塩を前記溶液から単離するステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - pH値を少なくとも8.0まで増大させる、請求項65に記載の方法。
- pH値を少なくとも9.0まで増大させる、請求項66に記載の方法。
- pH値を増大させるステップが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ジブチルアミン、トリプタミン、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロミドまたはその組合せからなる群から選択されるpH調節剤を添加するステップを含む、請求項65〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の結晶形態のL−オルニチンフェニルアセテート塩を投与することによって、対象の高アンモニア血症を治療または改善する方法。
- 前記結晶形態を経口で投与する、請求項69に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態I、形態II、形態III、形態Vからなる群から選択され:
前記形態Iが、約4.9°、13.2°、17.4°、20.8°および24.4°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態IIが、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態IIIが、約5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°および24.8°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示し;
前記形態Vが、約13.7°、17.4°、19.8°、20.6°および23.7°2θにおいて特性ピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項69および70のいずれか一項に記載の方法。 - 前記結晶形態が形態Iである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態IIである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態IIIである、請求項71に記載の方法。
- 前記結晶形態が形態Vである、請求項71に記載の方法。
- 形態I、形態II、形態IIIおよび形態Vからなる群から選択される少なくとも2つの結晶形態を投与する、請求項71に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの結晶形態をほぼ同じ時間に投与する、請求項76に記載の方法。
- 前記結晶形態を日に1〜3回投与する、請求項71〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量が約500mg〜約50gの範囲である、請求項71〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、肝性脳症を有することが特定されている、請求項71〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、高アンモニア血症を有することが特定されている、請求項71〜79のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチン塩、銀酢酸フェニルおよび溶媒を混合して溶液を生成させるステップであって、前記L−オルニチン塩がアルカリ金属塩であるステップと;
L−オルニチンフェニルアセテートを前記溶液から単離するステップと
を含むL−オルニチンフェニルアセテート塩を製造するための方法。 - 治療有効量の、L−オルニチンフェニルアセテートを含む溶液を静脈内に投与することを含む高アンモニア血症を治療または改善する方法であって、前記治療有効量が、500mL以下の前記溶液を含む方法。
- 前記溶液が、少なくとも約25mg/mLのL−オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項83に記載の方法。
- 前記溶液が、少なくとも約40mg/mLのL−オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項83及び84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が、300mg/mL以下を含む、請求項83〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶液が体液と等張性である、請求項83〜86のいずれか一項に記載の方法。
- L−オルニチンフェニルアセテートを圧縮する方法であって、準安定型のL−オルニチンフェニルアセテートに圧力を印加して相変化を誘発するステップを含む方法。
- 前記準安定型が無定形である、請求項88に記載の方法。
- 前記準安定型が、約4.9°、17.4、13.2°、20.8°および24.4°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す、請求項88に記載の方法。
- 圧力を、予め決められた時間印加する、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予め決められた時間が約1秒以下である、請求項91に記載の方法。
- 前記圧力が少なくとも約500psiである、請求項88〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相変化が、圧力を印加した後、約1.1〜約1.3kg/m3の範囲の密度を有する組成物をもたらす、請求項88〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相変化が、約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°および24.1°2θからなる群から選択される少なくとも1つの特性ピークを含む粉末X線回折パターンを示す組成物をもたらす、請求項88〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項88〜95のいずれか一項に記載の方法にしたがって調製された組成物。
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