CN113768863A - L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请的一些实施方案涉及L‑鸟氨酸苯乙酸盐的口服制剂及其使用方法。这些口服制剂提供L‑鸟氨酸苯乙酸盐的标准静脉内给药的替代给药途径，以用于治疗患有各种急性和慢性肝脏疾病和病症如急性肝衰竭、肝硬化、肝失代偿、门静脉高血压、肝性脑病的患者或尿素循环障碍患者的高氨血症。
Description
本申请是2016年11月11日提交的题为“L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂”的PCT/US2016/061678号发明专利申请的分案申请，原申请于2018年05月14日进入中国国家阶段，并获得中国专利申请号201680066488.5。
以引用的方式纳入优先权申请
本申请要求2015年11月13日提交的美国临时专利申请号62/255,300、2016年1月8日提交的美国临时专利申请号62/276,754以及2016年4月19日提交的美国申请号15/133,087的优先权的利益；所有这些申请的全部内容在此以引用的方式明确地纳入本说明书。
发明领域
本申请涉及包含L-鸟氨酸苯乙酸盐口服制剂的药物组合物，以及给药方法和用于治疗患有各种急性和慢性肝脏疾病和病症(如急性肝衰竭、肝硬化、肝失代偿、门静脉高血压、肝性脑病)的患者或尿素循环障碍患者的高氨血症的用途。
背景技术
描述
慢性肝脏疾病的特征是肝组织随时间逐渐被破坏，由此健康和再生的肝组织慢慢被瘢痕组织和坏死组织替代。这种现象称为肝硬化。正常的肝功能受到损害，并且瘢痕组织使经过肝脏的血流量逐渐减少。随着正常的再生肝组织损失，营养物、激素、药物和毒素就不再被有效地处理。这会导致多种症状，包括：通过肠道吸收的蛋白质的清除异常，导致氨的蓄积；分泌异常，导致血液中胆红素的蓄积，产生黄疸；窦压升高，导致腹部积液(腹水)；以及门静脉高血压(和门体分流)，其中形成瘢痕的肝组织起到血流屏障的作用，导致门静脉血压升高和食管静脉曲张。
慢性肝脏疾病患者可处于相当稳定的临床状态，并表现出很少的症状或者不表现出症状。然而，这类患者有其病症突然恶化的风险，这会导致慢加急性肝衰竭。这种从肝脏能够起作用(虽然在降低的水平下)的“代偿”状态到肝脏不能起作用的“失代偿”状态的转变与突发事件的作用有关。与慢性肝脏疾病相关的突发事件包括胃肠出血、感染(脓毒症)、门静脉血栓形成和脱水。
肝性脑病(HE)是失代偿性肝硬化的常见并发症；即使在肝移植后其对存活率仍具有显著的负面影响，并且其与认知功能的不可逆损伤有关。估计60-70％的肝硬化受试者至少具有神经认知损伤的轻微迹象，并且HE是住院受试者的主要诊断。显性HE在肝硬化人群中的发病率约为30％，并且在美国每年约有150,000人由于显性HE住院。
肝性脑病(HE)是一种发生于多种临床条件如急性或慢性肝脏疾病和自发性门体静脉分流中的复杂神经精神性病症。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中、意识错乱和定向障碍。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀(脑水肿)和死亡。对于因慢性肝脏疾病而发生HE的患者，HE的发病通常是因为临床突发事件如胃肠出血、脓毒症(感染)、门静脉血栓形成或脱水。
胃肠出血和门体静脉分流使得通常由肝脏代谢的毒性物质能够绕过肝脏而进入体循环，并跨过血-脑屏障而对中枢神经系统产生直接或间接的神经毒性作用。氨蓄积被认为在肝性脑病和多器官衰竭(呼吸衰竭、心血管衰竭、肾衰竭)的进展中起重要作用。除氨之外，胃肠出血之后不久发生的败血症(或细菌性腹膜炎)也可能是肝性脑病的促发因素。
由此肝失代偿可导致多器官衰竭和肝性脑病。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中或不能构建简单物体。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀和死亡。
尿素循环障碍或尿素循环缺陷是由在尿素循环中缺乏一种负责从血流中除去氨的酶而引起的遗传障碍。通常，尿素被转移到尿液中并从体内除去。在尿素循环障碍中，氮以氨(有毒物质)的形式累积，并且不会从体内排出。据报道，苯基丁酸钠可用于处理这种病症。参见，例如Batshaw,M.L.等人，“Alternative pathway therapy for urea cycledisorders:twenty years later,”J.Pediatr.(2001)138(增刊1)：S46-S55。
对肝性脑病患者的常规疗法包括降低氨浓度的策略。这些策略包括限制膳食蛋白质的摄入；给予乳果糖、新霉素、L-鸟氨酸L-天冬氨酸盐(LOLA)或苯甲酸钠；以及清洁灌肠。目前市场上有含有苯乙酸(例如
)或苯乙酸的前药(例如苯基丁酸盐
或苯基丁酸甘油酯
)的产品作为氨清除剂(结合剂)，用于治疗由于尿素循环障碍(UCD)而引起的高氨血症。
还在临床试验中进行了评估，并显示出治疗肝性脑病的初步功效。参见，例如，Rockey D.等人，“Randomized,Double-Blind,Controlled Study of Glycerol Phenylbutyrate inHepatic Encephalopathy,”Hepatology,2014,59(3):1073-1083。此外，据报道L-鸟氨酸苯乙酸盐是高氨血症和肝性脑病的有效治疗剂。Jalan等人报道了一项临床研究，其中数据显示L-鸟氨酸苯乙酸盐有益于降低氨。参见Jalan等人,“L-Ornithine phenylacetate(OP):anovel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,”Med Hypotheses2007；69(5):1064-69。还参见美国公开号2008/0119554、2010/0280119和2013/0211135，其中每一项的全部内容在此以引用的方式纳入本说明书。
L-鸟氨酸苯乙酸盐已被美国食品药品管理局授予罕用药的地位，并被批准用于治疗高氨血症和合并的肝性脑病的紧密跟踪标示。目前，L-鸟氨酸苯乙酸盐处于用于治疗失代偿性肝硬化患者的显性HE的临床研究中。根据肝脏损伤的基线严重程度，患者接受连续静脉内输注L-鸟氨酸苯乙酸盐，剂量为每日10、15或20g，持续5天。
通常，L-鸟氨酸苯乙酸盐在水或水溶液中具有优异的溶解性。在用于治疗急性或慢性肝脏疾病的L-鸟氨酸苯乙酸盐的所有已知的临床研究中，L-鸟氨酸苯乙酸盐在人类研究中通过静脉内输注一段时间(例如1天或最多达5天)来给予。需要开发替代的给药途径以改善患者的便利性。
发明内容
本公开内容的一些实施方案涉及口服药物制剂，其包含口服剂量为约0.1g至约10g的L-鸟氨酸苯乙酸盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，所述制剂在口服给药时提供速释分布的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约2g至约8g。在一个实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约5g。在另一个实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约2.5g。在一些其他的实施方案中，所述口服药物制剂提供控释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善高氨血症的方法，其包括向有需求的受试者给予本文所述的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂。在一些实施方案中，受试者患有急性肝衰竭或慢性肝脏疾病。在一些实施方案中，受试者患有肝硬化或肝失代偿。在一些实施方案中，受试者患有肝性脑病。在又一些实施方案中，受试者患有门静脉高压。在一些另外的实施方案中，慢性肝脏疾病或肝硬化的类型有Child-Pugh A、B或C。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗高氨血症的方法，其包括向有需求的受试者给予包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂，其中所述药物制剂提供约10μg/mL至约150μg/mL的苯乙酸的血浆Cmax。在一些实施方案中，所述药物制剂还提供约5μg/mL至约100μg/mL的苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在给药后提供控释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些其他实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在给药后提供速释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，所述药物制剂包含口服剂量为约0.1g至约10g的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
附图说明
图1是描绘在给予L-鸟氨酸苯乙酸盐的控释制剂A、B和C，
以及速释口服制剂后，苯乙酸(PAA)在人体内的体内血浆药代动力学分布的线形图。
图2是描绘在给予L-鸟氨酸苯乙酸盐的控释制剂A、B和C，
以及速释口服制剂后，苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)在人体内的体内替代物血浆药效分布的线形图。
图3是描绘在四种不同的治疗下，对患有慢性肝脏疾病类型Child-Pugh A类的患者给予单剂量的5g L-鸟氨酸苯乙酸盐后，苯乙酸(PAA)的体内血浆药代动力学分布的线形图。
图4是描绘在四种不同的治疗下，对患有慢性肝脏疾病类型Child-Pugh A类的患者给予单剂量的5g L-鸟氨酸苯乙酸盐后，苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)的体内替代物血浆药效分布的线形图。
具体实施方式
本公开内容的一些实施方案涉及L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服制剂。所述制剂的一些实施方案使用与
相比低得多的剂量的等效苯乙酸盐来提供低剂量制剂。一些这样的实施方案是速释制剂。所述制剂的其他实施方案提高控释体系或缓释体系。
定义
本文所用的章节标题仅用于编排目的，而不应理解为限制所述主题。
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。术语“包括(including)”以及其他形式(如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不是限制性的。术语“具有(having)”以及其他形式(如“具有(have)”、“具有(has)”和“具有(had)”)的使用不是限制性的。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”都应解释为具有开放式的含义。也就是说，上述术语应解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。例如，当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指所述方法至少包括所述步骤，但是还可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物、制剂或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指所述化合物、组合物、制剂或装置至少包括所述特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文所使用的，常用的有机缩写定义如下：
AUC 曲线下的面积
AUC0-t 从时间＝0(零)到最后可定量浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积
AUC0-inf 外推至无限时间的血浆浓度与时间曲线下的面积
CL 总血浆清除率
C12 给药12小时后的药物浓度
Cmax 最大血浆浓度
F 绝对生物利用度值(％)
hr 小时
IR 速释
ORN 鸟氨酸
PAA 苯乙酸(或共轭碱苯乙酸根)
PAGN 苯乙酰谷氨酰胺
PD 药效的
PK 药代动力学的
本文所使用的术语“速释”具有如本领域技术人员所理解的普通含义，并且因此包括——以非限制性实例的方式——给药后在相对短暂的时间段内从剂型中释放药物。
本文所使用的术语“控释”和术语“缓释(extended release)”各自具有如本领域技术人员所理解的普通含义，并且因此包括——以非限制性实例的方式——在延长的时间段内从剂型中控释药物。例如，在一些实施方案中，控释或缓释制剂是那些释放率明显比可比较的速释形式更长的制剂。这两个术语可以互换使用。
本文所使用的术语“约”是指数量、数值、数目、百分数、量或重量偏离于参考数量、数值、数目、百分数、量或重量的差值是本领域普通技术人员认为对于那种类型的数量、数值、数目、百分数、量或重量可接受的。在各个实施方案中，术语“约”是指相对于参考数量、数值、数目、百分数、量或重量的差值为20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％。
本文所使用的术语“口服剂型”具有如本领域技术人员所理解的普通含义，并且因此包括——以非限制性实例的方式——以口服给予人类的形式的药物或多种药物的制剂，包括丸剂、片剂、芯剂(core)、胶囊剂、囊片剂(caplet)、散粉剂、液体溶液剂或悬浮剂。
本文所使用的术语“苯乙酸(phenylacetic acid)”也称为苯乙酸(benzeneaceticacid)或2-苯基乙酸。它具有以下化学结构：
本文所使用的术语“苯乙酸根”是指具有以下化学结构的苯乙酸的阴离子形式：
本文所使用的术语“L-鸟氨酸苯乙酸盐”是指由L-鸟氨酸阳离子和苯乙酸根阴离子组成的化合物。它具有以下化学结构：
本文所使用的术语“苯乙酰谷氨酰胺”是指通过苯乙酸和谷氨酰胺的缀合形成的产物。它是人尿中可见的常规代谢物。它具有以下化学结构：
如本文所使用的，术语“在24小时内苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的百分比转化率”是指给予患者的苯乙酸盐转化为苯乙酰谷氨酰胺的质量百分比，所述苯乙酰谷氨酰胺是在24小时内在尿液中收集的。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类介质和试剂用于药物活性物质是本领域公知的。除非到任何常规介质或试剂与活性成分不相容的程度，否则就可考虑将其用于治疗组合物或制剂中。还可以将补充活性成分掺入组合物或制剂中。此外，还可以包含本领域中常用的各种佐剂。这些和其他这样的化合物记载于以下文献中：例如，Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ。对药物组合物中所考虑包含的各种组分记载于，例如Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman和Gilman:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第八版,Pergamon Press。
术语“药学上可接受的盐”是指保留优选实施方案的化合物的生物有效性和特性且不是生物学上或其他方面不期望的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸性盐和/或碱性盐。药学上可接受的酸加成盐可使用无机酸和有机酸来形成。可由其衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可使用无机碱和有机碱来形成。可由其衍生盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，其包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐在本领域中是已知的，如Johnston等人，1987年9月11日公开的WO 87/05297(其全部内容以引用的方式纳入本说明书)中所记载。
本文所使用的“受试者”意指人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物，或鸟，例如鸡，以及任何其他的脊椎动物或无脊椎动物。
本文所使用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的给予药物组合物/制剂。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有疾病但易受特定肝脏疾病感染或处于患有特定肝脏疾病的风险的患者，由此所述治疗降低患者将发展成肝脏疾病的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已患有肝脏疾病的患者给予治疗。
本文所述的组合物或制剂优选以单位剂型提供。如本文所用的，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物/制剂，所述量根据良好的医疗实践，适合于以单次给药给予动物，优选哺乳动物受试者。然而，单剂型或单位剂型的制剂并不意味着该剂型每天给药一次或每个治疗过程给药一次，或者单位剂型包含一次给药的全部剂量。这样的剂型可以考虑每天给药一次、两次、三次或更多次，并且尽管不明确排除单次给药，其可以在治疗过程中给予多于一次。此外，多个单位剂型可以基本上同时给药以实现预期的全剂量(例如，患者可以吞咽两个或更多个片剂以达到完整剂量)。本领域技术人员将认识到，所述制剂并没有具体考虑整个治疗过程，而这样的决策留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。
如本文所使用的，“提供”的动作包括供给、获取或给予(包括自我给予)本文所述的组合物。
如本文所使用的，术语“给予”药物包括个体自行获得或者服用药物。例如，在一些实施方案中，个体从药房获得药物并根据本文提供的方法自我给药。
在本文所述的任何实施方案中，治疗方法可替代性地涉及用途权利要求，例如Swiss-type用途权利要求。例如，一种使用组合物来治疗纤维症的方法可以替代性地涉及组合物在制备用于治疗纤维症的药物中的用途，或组合物用于治疗纤维症的用途。
本领域技术人员应理解，药代动力学参数可以通过使用本领域技术人员已知并接受的临床试验方法与参照标准对比来测定，例如本文所示的实施例中所述。由于药物的药代动力学可因患者而不同，因此，这种临床试验通常涉及成倍的患者和对所得数据进行恰当的统计分析(例如，ANOVA在90％置信区间)。如本领域技术人员所理解，药代动力学参数的比较可基于经调节的剂量。
低剂量制剂
本公开内容的一些实施方案涉及口服药物制剂，其包含剂量为约0.1g至约10g的L-鸟氨酸苯乙酸盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，所述制剂在给药时提供速释分布的L-鸟氨酸苯乙酸盐(例如，以液体溶液形式或悬浮液形式的速释口服制剂)。其他实施方案提供控释或缓释分布。在优选的实施方案中，药物制剂为口服药物制剂。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的剂量为约0.5g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g或在由任意两个前述值所限定的剂量范围内(例如，约1g至约9g、约2g至约8g、约3g至约7g、约4g至约6g、约1g至约6g、约1g至约5g、约1g至约4g、约1g至约3g、约2g至约6g、约2g至约5g或约2g至约4g)。在一个实施方案中，所述口服剂量为约2.5g。在另一个实施方案中，所述口服剂量为约5g。
在一些实施方案中，药物制剂为单一单位剂型。在一些其他的实施方案中，药物制剂为两个或更多个单位剂型(即分剂量)。例如，当口服剂量为约5g时，其可以四片或五片的形式提供，每片含有约1.25g或1g L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些实施方案中，单位剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、自由流动的粉剂或液体剂。在一个实施方案中，单位剂型为包含5gL-鸟氨酸苯乙酸盐的液体溶液。
在一些实施方案中，所述药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或者大于约90％。在一些其他的实施方案中，所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约80％。在一些实施方案中，转化效率是基于排泄的尿中的苯乙酰谷氨酰胺测定的。
在一些实施方案中，所述药物制剂在12小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或者大于约90％。在一些其他的实施方案中，所述制剂在12小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约60％。在一些实施方案中，转化效率是基于排泄的尿中的苯乙酰谷氨酰胺测定的。
本文所述的低剂量药物制剂可通过任何合适的途径给药，例如，其可通过口服、静脉内、胃内、腹膜内或血管内的途径给药。在优选的实施方案中，L-鸟氨酸的药物制剂为口服剂型，例如口服溶液。在另一个实施方案中，药物制剂为静脉内剂型。
治疗方法
本公开内容的一些实施方案涉及治疗或改善高氨血症的方法，其包括向有需求的受试者口服给予一种包含有效量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的药物制剂，特别是本文所述的口服药物制剂。在一些实施方案中，受试者患有急性肝衰竭或慢性肝脏疾病。在一些实施方案中，受试者患有肝硬化或肝失代偿。在一些这样的实施方案中，慢性肝脏疾病或肝硬化的类型有Child-PughA、B或C类。一些实施方案包括诊断受试者患有Child-Pugh A类肝脏疾病，然后给予本文所述的组合物。一些实施方案包括诊断受试者患有Child-Pugh B类肝脏疾病，然后给予本文所述的组合物。在一些实施方案中，受试者患有肝性脑病。一些实施方案包括诊断受试者患有Child-Pugh C类肝脏疾病，然后给予本文所述的组合物。在又一些实施方案中，受试者患有门静脉高血压。在一些实施方案中，受试者患有尿素循环障碍。在一些其他的实施方案中，受试者最近已停止乳果糖的治疗，例如受试者已停止乳果糖的治疗1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更久。
在本文所述的方法的一些实施方案中，本文所述的方法提供的苯乙酸的血浆Cmax为约10μg/mL至约150μg/mL。在一些这样的实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax为约20μg/mL至约140μg/mL。在一些这样的实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax为约30μg/mL至约130μg/mL。在一些这样的实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax为约40μg/mL至约120μg/mL。在一些其他的实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax为约50μg/mL至约110μg/mL。
在本文所述的方法的一些实施方案中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约5μg/mL至约100μg/mL。在一些这样的实施方案中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约10μg/mL至约80μg/mL。在一些这样的实施方案中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约20μg/mL至约60μg/mL。在一些这样的实施方案中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约25μg/mL至约50μg/mL。在一些其他的实施方案中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约30μg/mL至约45μg/mL。
本公开内容的一些实施方案涉及治疗高氨血症的方法，其包括向有需求的受试者给予一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂，其中所述药物制剂提供血浆Cmax为约10μg/mL至约150μg/mL的苯乙酸。特别地，包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物组合物提供的苯乙酸的血浆Cmax为约10μg/mL、约15μg/mL、约20μg/mL、约25μg/mL、约30μg/mL、约35μg/mL、约40μg/mL、约45μg/mL、约50μg/mL、约55μg/mL、约60μg/mL、约65μg/mL、约70μg/mL、约75μg/mL、约80μg/mL、约85μg/mL、约90μg/mL、约95μg/mL、约100μg/mL、约105μg/mL、约110μg/mL、约115μg/mL、约120μg/mL、约125μg/mL、约130μg/mL、约135μg/mL、约140μg/mL、约145μg/mL或约150μg/mL，或由任意两个前述值所限定的范围。在一个实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax水平为约20μg/mL至约140μg/mL。在另一个实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax水平为约30μg/mL至约130μg/mL。在又一个实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax水平为约40μg/mL至约120μg/mL。在其他的实施方案中，苯乙酸的血浆Cmax水平为约50μg/mL至约110μg/mL。在一些实施方案中，苯乙酸的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约100至约1000hr*μg/mL、约150hr*μg/mL至约900hr*μg/mL、约200hr*μg/mL至约800hr*μg/mL、约250hr*μg/mL至约700hr*μg/mL、约300hr*μg/mL至约650hr*μg/mL、约350hr*μg/mL至约600hr*μg/mL或约400hr*μg/mL至约550hr*μg/mL。在一些实施方案中，药物制剂还提供的苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约5μg/mL至约100μg/mL。特别地，所述包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物组合物提供的苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约5μg/mL、约10μg/mL、约15μg/mL、约20μg/mL、约25μg/mL、约30μg/mL、约35μg/mL、约40μg/mL、约45μg/mL、约50μg/mL、约55μg/mL、约60μg/mL、约65μg/mL、约70μg/mL、约75μg/mL、约80μg/mL、约85μg/mL、约90μg/mL、约95μg/mL或约100μg/mL或由任意两个前述值所限定的范围。在一个实施方案中，苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约10μg/mL至约80μg/mL。在另一个实施方案中，苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约20μg/mL至约60μg/mL。在另一个实施方案中，苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约25μg/mL至约50μg/mL。在一些实施方案中，苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-t为约25hr*μg/mL至约500hr*μg/mL、约50hr*μg/mL至约300hr*μg/mL、约100hr*μg/mL至约200hr*μg/mL或约120hr*μg/mL至约180hr*μg/mL。在一些实施方案中，苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-inf为约25hr*μg/mL至约500hr*μg/mL，或约50hr*μg/mL至约400hr*μg/mL、约75hr*μg/mL至约300hr*μg/mL、约100hr*μg/mL至约250hr*μg/mL，或约150hr*μg/mL至约200hr*μg/mL。
在本文所述的方法的一些实施方案中，在禁食状态下给予口服药物组合物。在一些其他的实施方案中，在进食状态下给予口服药物组合物，例如在进餐时或在用餐后60分钟内。
在本文所述的方法的一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在给药后提供控释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一些其他的实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在给药后提供速释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
在本文所述的方法的一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的给药量为每天约0.1g至约50g、每天约0.5g至约45g、每天约1g至约40g、每天约1.5g至约35g、每天约2g至约30g、每天约2.5g至约25g、每天约3g至约20g或每天约5g至约15g。在一些实施方案中，每天给予至少一次药物制剂。在一些其他的实施方案中，每天给予2次或更多次药物制剂。在一个实施方案中，每日口服给予药物制剂三次。
在本文所述的方法的一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的作为单剂量的给药量为约1.0g至约10.0g。在一些其他的实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的作为单剂量的给药量为约2g至约8g。在多个其他的实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的作为单剂量的给药量为约1g至约9g、约2g至约8g、约3g至约7g、约4g至约6g、约1g至约6g、约1g至约5g、约1g至约4g、约1g至约3g、约2g至约6g、约2g至约5g或约2g至约4g。在一个实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的作为单剂量的给药量为约2.5g。在另一个实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的作为单剂量的给药量为约5g。在一些这样的实施方案中，含有所述量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的药物制剂为单一口服剂型。在一些其他这样的实施方案中，含有所述量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的药物制剂为两个或更多个单位剂型。例如，一些实施方案包括给予1至5个单位剂型，每个单位剂型包含约0.1g至约2g L-鸟氨酸苯乙酸盐，或给予约2至4个单位剂型，每个单位剂型包含约0.5g至约1.25g L-鸟氨酸苯乙酸盐。一些实施方案包括给予4个单位剂型，每个单位剂型包含约1.25g L-鸟氨酸苯乙酸盐。一些实施方案包括给予5个单位剂型，每个单位剂型包含约1g L-鸟氨酸苯乙酸盐。一些其他的实施方案包括给予1个单位剂型，每个单位剂型包含约5g L-鸟氨酸苯乙酸盐。在一个实施方案中，每天给予三次药物制剂。例如，在一次给予多个单位剂型的情况下，每天重复多个单位剂型给药三次。在另一个实施方案中，每天给予一次药物制剂。
在本文所述的方法的一些实施方案中，药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％。在一些其他的实施方案中，药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约80％。在一些实施方案中，转化效率是基于排泄的尿中的苯乙酰谷氨酰胺测定的。
在本文所述的方法的一些实施方案中，药物制剂在12小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或者大于约90％。在一些其他的实施方案中，所述制剂在12小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约60％。在一些实施方案中，转化效率是基于排泄的尿中的苯乙酰谷氨酰胺测定的。
在本文所述的血浆Cmax或AUC值的任意实施方案中，所述值可选自血浆Cmax或AUC值的平均值或中值。在一些实施方案中，在给予单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂后获得本文所述的血浆Cmax和AUC。在一些其他的实施方案中，本文所述的血浆Cmax和AUC为在给予多剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂后获得的稳定状态的血浆Cmax和AUC。在一些实施方案中，本文所述的血浆Cmax和AUC在禁食状态下测量。在一些其他的实施方案中，这些PK参数在进食状态下测定。
可以用作其药学上可接受的载体或赋形剂的物质的一些实例为糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂型可为液体的形式，特别是液体溶液。口服剂型还可包含常规的药学上相容的佐剂、赋形剂或载体，包括本文所述的口服溶液制剂中常用的那些。
在一些实施方案中，本文所述的口服制剂提供比先前预期的更低的剂量。例如，在临床研究中发现，每天两次剂量为6mL(递送约1.02g/mL苯基丁酸酯)的
(苯基丁酸甘油酯，苯乙酸根的预-前药(pre-prodrug))降低肝性脑病事件的发病率。本文所述的L-鸟氨酸苯乙酸盐的速释口服药物制剂和控释口服药物制剂均提供相似百分比的PAGN尿液排泄物，从而使得能够使用与
或其他苯乙酸盐制剂相比明显更低的API剂量。
以下实施方案旨在非限制性地说明本发明的内容，其中实施方案1和12为本发明的概括性的实施方案，实施方案2-11和13-51为本发明的优选的实施方案。
1.一种口服药物制剂，其包含口服剂量为约0.1g至约10g的L-鸟氨酸苯乙酸盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体。
2.实施方案1的口服药物制剂，其中所述制剂在口服给药时提供速释分布的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
3.实施方案1的口服药物制剂，其中L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约2.5g。
4.实施方案1的口服药物制剂，其中L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约5g。
5.实施方案1至4中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂为单一单位剂型。
6.实施方案1至5中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂为两个或更多个单位剂型。
7.实施方案6的口服药物制剂，其中所述单位剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、自由流动的粉剂或液体剂。
8.实施方案7的口服药物制剂，其中所述单位剂型为液体溶液。
9.实施方案1至8中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％。
10.实施方案9的口服药物制剂，其中所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约50％。
11.实施方案10的口服药物制剂，其中所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约80％。
12.实施方案1至11中任一项所述的口服药物制剂在制备用于治疗或改善受试者的高氨血症的药物中的用途。
13.实施方案12的用途，其中所述口服药物制剂提供约10μg/mL至约120μg/mL的苯乙酸的血浆Cmax。
14.实施方案13的用途，其中苯乙酸的血浆Cmax为约20μg/mL至约110μg/mL。
15.实施方案12至14中任一项的用途，其中所述口服药物制剂提供约10μg/mL至约80μg/mL的苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax。
16.实施方案15的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约20μg/mL至约45μg/mL。
17.包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在制备用于治疗或改善受试者的高氨血症的药物中的用途，其中所述口服药物制剂提供约10μg/mL至约150μg/mL的苯乙酸的血浆Cmax。
18.实施方案17的用途，其中苯乙酸的血浆Cmax水平为约20μg/mL至约140μg/mL。
19.实施方案18的用途，其中苯乙酸的血浆Cmax水平为约30μg/mL至约130μg/mL。
20.实施方案19的用途，其中苯乙酸的血浆Cmax水平为约40μg/mL至约120μg/mL。
21.实施方案17至20中任一项的用途，其中所述口服药物制剂提供约5μg/mL至约100μg/mL的苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax。
22.实施方案21的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约10μg/mL至约80μg/mL。
23.实施方案22的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约20μg/mL至约60μg/mL。
24.实施方案23的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆Cmax为约25μg/mL至约50μg/mL。
25.包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服药物制剂在制备用于治疗或改善受试者的高氨血症的药物中的用途，其中所述口服药物制剂提供的苯乙酸的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约100至约1000hr*μg/mL。
26.实施方案25的用途，其中苯乙酸的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约200hr*μg/mL至约800hr*μg/mL。
27.实施方案26的用途，其中苯乙酸的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约350hr*μg/mL至约600hr*μg/mL。
28.实施方案26的用途，其中苯乙酸的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约400hr*μg/mL至约550hr*μg/mL。
29.实施方案25至28中任一项的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-t或AUC0-inf为约25hr*μg/mL至约500hr*μg/mL。
30.实施方案29的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-t为约50hr*μg/mL至约300hr*μg/mL。
31.实施方案30的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-t为约100hr*μg/mL至约200hr*μg/mL。
32.实施方案31的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-t为约120hr*μg/mL至约180hr*μg/mL。
33.实施方案29的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-inf为约50hr*μg/mL至约400hr*μg/mL。
34.实施方案33的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-inf为约75hr*μg/mL至约300hr*μg/mL。
35.实施方案34的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-inf为约100hr*μg/mL至约250hr*μg/mL。
36.实施方案35的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺的血浆AUC0-inf为约150hr*μg/mL至约200hr*μg/mL。
37.实施方案25至36中任一项的用途，其中所述药物制剂选自实施方案1至11中任一项。
38.实施方案12至37中任一项的用途，其中所述受试者患有急性肝衰竭或慢性肝脏疾病。
39.实施方案38的用途，其中所述受试者患有肝硬化或肝失代偿。
40.实施方案38或39的用途，其中慢性肝脏疾病或肝硬化的类型有Child-Pugh A、B或C类。
41.实施方案12至37中任一项的用途，其中所述受试者患有肝性脑病。
42.实施方案12至37中任一项的用途，其中所述受试者患有门静脉高血压。
43.实施方案12至37中任一项的用途，其中所述受试者患有尿素循环障碍。
44.实施方案12至43中任一项的用途，其中所述口服药物制剂提供速释的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
45.实施方案12至44中任一项的用途，其中所述口服药物制剂每天至少给予一次。
46.实施方案12至45中任一项的用途，其中所述口服药物制剂每天给予两次或更多次。
47.实施方案12至46中任一项的用途，其中所述口服药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％。
48.实施方案47的用途，其中所述口服药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约50％。
49.实施方案48的用途，其中所述口服药物制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约80％。
50.实施方案12至49中任一项的用途，其中所述口服药物制剂包含1至5个单位剂型，每个单位剂型包含约0.1g至约2g L-鸟氨酸苯乙酸盐。
51.实施方案12至50中任一项的用途，其中所述口服药物制剂包含2至4个单位剂型，每个单位剂型包含约0.5g至约1.25g L-鸟氨酸苯乙酸盐。
实施例
提供以下实施例(包括实验和获得的结果)仅用于说明的目的，不应理解为限制本申请。
实施例1——在健康人体中的I期药代动力学研究
进行开放性、五种治疗剂、五个周期单剂量交叉I期人类临床研究以评估与
(苯基丁酸甘油酯)——苯乙酸的前药相比，服用单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的三种缓释口服剂型之后苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺的药代动力学。该研究还比较了与单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的速释口服溶液相比，单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的三种缓释口服剂型的药代动力学和安全性。
五种治疗剂如下所列：治疗剂A、B和C各自是指单口服剂量的10g制剂A、B和C(各自相当于约5g PAA)，这些制剂的组分汇总于下表1中；治疗剂D是指单口服剂量的6mL
(相当于约5g PAA)；治疗剂E是指单口服剂量的5g L-鸟氨酸苯乙酸盐的速释制剂(相当于约2.5g PAA)。
主要目标是评估与L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服溶液和苯乙酸的前药(苯基丁酸甘油酯，
)相比，服用单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐的三种缓释制剂之后，苯乙酸(有效的氨清除剂)、鸟氨酸和苯乙酰谷氨酰胺(负责清除氨的最终产物)在健康人类受试者中的血浆分布和药代动力学。次要目标是确定三种缓释制剂在健康受试者中的安全性、耐受性和适口性。
招募合格的男性或女性成人健康受试者，首先以使用平衡的4×4拉丁方设计的交叉方式在4个给药周期内接受四种治疗剂(治疗剂A-D)，其中在治疗剂之间有至少7天的清除间隔，然后在最少7天的清除间隔后在第五(最后一个)给药周期内，所有受试者接受治疗剂E。在每个给药周期给药之后，受试者进行连续的血液和尿液采样直到给药后24小时以进行PK评估。
PK评估
在给予治疗剂A、B、C或D(L-鸟氨酸苯乙酸盐或
的ER制剂)的给药周期中，在以下时间点采集静脉血液样品(各5mL)：在即将给药前(在15分钟内)，然后在给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、20和24小时。在给予L-鸟氨酸苯乙酸盐的速释制剂的给药周期(第5周期)中，在以下时间点采集静脉血液样品(各5mL)：在即将给药前(在15分钟内)，然后在给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10和12小时。
此外，在以下时段采集尿液样品：给药前1小时内(个别取样)，然后在给药后0-4、4-8、8-12和12-24小时的区间内累积。在血液采集1小时内通过离心分离血浆样品并储存在约-80℃下直至进行分析。测量并记录每个采集区间的总尿量，并将尿的等分试样储存在约-80℃下直至进行分析。
生物分析方法
血浆样品的苯乙酸(PAA)、苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)和鸟氨酸(ORN)的浓度使用经验证的LC-MS/MS方法进行分析。所有尿液样品的PAGN浓度使用经验证的LC-MS/MS方法进行分析。
终点
药代动力学：服用单口服剂量的各研究药物之后苯乙酸根、鸟氨酸和苯乙酰谷氨酰胺的血浆浓度相对时间的分布通过非房室PK方法进行分析。测定的药代动力学参数包括Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、C12和t1/2。还测定了在每个采集区间和整个24小时区间内在尿中排泄的PAGN的量以及作为PAGN在尿中排泄的PAA剂量的百分比。
图1和图2分别示出了该1期研究的PAA和PAGN的平均血浆分布。图1示出了与速释溶液和苯基丁酸甘油酯相比，给予单口服剂量的控释制剂后平均血浆PAA浓度相对时间的曲线。图2示出了与速释溶液和苯基丁酸甘油酯相比，给予单口服剂量的控释制剂后平均血浆PAGN浓度相对时间的曲线。
三种缓释制剂的血浆PAA的平均最大浓度(Cmax)为约50至90μg/mL，其出现在给药后4至9小时内的各个时间点。作为比较，
在给药后4至6小时产生约10μg/mL的平均血浆PAA Cmax。服用单口服剂量的
之后的血浆PAA数据与公布的健康受试者中的数据一致。此外，L-鸟氨酸苯乙酸盐的缓释制剂的PAA暴露显示出比
更低的受试者间的差异。
PAGN(氨清除的最终产物)的血浆分布也显示出与PAA分布类似的模式。L-鸟氨酸苯乙酸盐的三种缓释制剂的血浆PAGN的平均Cmax为约30至45μg/mL，其出现在给药后4至10小时内的各个时间点。作为比较，
在约5小时处产生约20至25μg/mL的平均血浆PAGN Cmax。这些数据也与公布的健康受试者中的数据一致。
24小时内的PAGN的总尿排泄数据汇总于下表2中。治疗剂A至C的平均PAGN排泄量是相当的，其各自在24小时内有约80％的PAA转化为PAGN排泄物。相比之下，在大约相同摩尔的PAA剂量下(在
的情况下，PAA由苯基丁酸甘油酯的前药提供)，与治疗剂A至C相比，
治疗剂D仅显示出约40％的转化效率。出人意料地观察到，速释制剂治疗剂E也表现出约80％的转化效率，这在
方案中给予的PAA的约一半摩尔剂量下提供了类似的平均PAGN排泄量。
表2
结论：控释制剂和缓释制剂在整个研究中具有良好的耐受性，没有观察到毒性或严重不良事件。结果显示出所有三种缓释制剂具有稳定的缓释模式，其中在给药后至少24小时内的所有时间点处，平均血浆PAA浓度超过
(苯基丁酸甘油酯)达到的浓度。此外，在大致相同摩尔的PAA剂量下，所有三种缓释剂型的平均血浆PAGN浓度和尿PAGN排泄均大于
还证实了L-鸟氨酸苯乙酸盐的缓释制剂的尿PAGN排泄效率约为
的两倍。
实施例2–在Child-PughA类受试者中的I期药代动力学研究
在该实施例中，进行单剂量、部分随机化的临床研究以评估患有肝硬化(Child-Pugh A类)的5位受试者在进食状态下、禁食状态下、或停止乳果糖之后的禁食状态下给予的5g L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液。目的是测定与在禁食状态下给予5g单静脉注射剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐相比，患有肝硬化(Child-Pugh A类)的受试者在进食状态下、禁食状态下、或停止乳果糖之后的禁食状态下给予5g单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液后PAA和PAGN的药代动力学。
治疗剂总结如下：治疗剂A是在禁食状态下给予的5g单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液；治疗剂B是在进食状态下给予的5g单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液；治疗剂C是在禁食状态下在1小时内输注的5g单静脉内剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐溶液；以及治疗剂D是在停止乳果糖之后的禁食状态下给予的5g单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液。
合格的受试者在第一天接受单剂量的研究药物。受试者自入院的第一天就限制在1期单元直到获得用于药代动力学评估的最终血液样品。在给药周期1中，所有受试者接受静脉注射L-鸟氨酸苯乙酸盐(治疗剂C)，以及在治疗周期4中，所有受试者在停止乳果糖之后接受单剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐口服溶液(治疗剂D)。治疗剂A和B在给药周期2和3期间以随机的方式给予。在给药周期1、2和3结束时，受试者返回诊所进入下一个给药周期。在给药周期3结束时，所有受试者停止乳果糖。在连续的给药期间之间具有至少4天的清除期(washout interval)。
药代动力学评估
在各个口服剂量(治疗剂A、B和D)之后，在以下时间点采集静脉血液样品(各5mL)：在即将给药前(在15分钟内)，然后在给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、10和12小时。对于治疗剂D(给药周期4)，在给药后24小时获得另外的血液样品。在静脉注射剂量(治疗剂C)后，在以下时间点采集静脉血液样品(各5mL)：在即将开始注射前(在15分钟内)，然后在开始注射后0.5小时，在即将结束注射前，随后在结束注射后10、20、30、45和60分钟，之后在结束注射后1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12和24小时。
此外，对于各个治疗剂，在以下时间区间下采集尿液样品：给药前1小时内(个别取样)，然后在给药后0-4、4-8和8-12小时的区间内累积。对于治疗剂C和D(给药周期1和4)，还采集在给药后12-24小时区间的尿液。
图3和图4分别示出了该1期研究的PAA和PAGN的平均血浆分布。图3示出了在给予上述四种治疗剂(治疗剂A、B、C和D)后平均血浆PAA浓度相对时间的曲线。图4示出了在给予上述四种治疗剂(治疗剂A、B、C和D)后平均血浆PAGN浓度相对时间的曲线。PAA和PAGN的药代动力学参数汇总于表3和表4中。
表3.PAA的药代动力学参数估计的汇总
表4.PAGN的药代动力学参数估计的汇总
在服用单口服剂量5gL-鸟氨酸苯乙酸盐后，Child-Pugh A受试者的PAA的血浆暴露数据和PK参数估计值与基于健康受试者的先前数据的预测所预期的一致。
基于少量的受试者，研究表明Child-Pugh A受试者在服用单口服剂量5gL-鸟氨酸苯乙酸盐后，平均最大血浆PAA浓度(Cmax)稍低于(20％)健康受试者，且对PAA的整体血浆暴露(AUC0-inf)比健康受试者高约30％。Child-Pugh A受试者的AUC值稍高最有可能是由于Child-Pugh A受试者的PAA的代谢较慢以及PAA的消除半衰期较长，其从健康受试者的约0.9小时增长至Child-Pugh A受试者的1.4小时。在静脉注射或口服给予L-鸟氨酸苯乙酸盐后，血浆PAA暴露具有较大的个体差异性。
在口服给予L-鸟氨酸苯乙酸盐后，PAA几乎是完全可生物利用的，如下所示：与静脉给药相比，Child-Pugh A受试者在服用单口服剂量5gL-鸟氨酸苯乙酸盐之后测定的对PAA的绝对生物利用度值(F)为96％。
在乳果糖被清除之前或之后，服用乳果糖的受试者似乎具有与给予单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐类似的PAA和PAGN血浆分布和药代动力学。
四种治疗剂的PAGN的血浆暴露和药代动力学分布是相当的，即Child-Pugh A受试者在与或不与食物一起或不与乳果糖一起经静脉内注射或口服单口服剂量5gL-鸟氨酸苯乙酸盐后。Child-Pugh A受试者的PAGN的平均AUC0-inf稍低于(～10％)健康受试者。Child-Pugh受试者的PAGN的平均血浆半衰期(2.6小时)比健康受试者(1.4小时)更长。
表5.PAGN的尿液排泄数据汇总
尿液排泄数据表明，在单IV剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐后，尿液中作为PAGN回收的平均PAA剂量百分比为78.3％，在单口服剂量的L-鸟氨酸苯乙酸盐(治疗剂D)后为84.7％。在治疗剂A和B中在尿液中作为PAGN回收的PAA剂量更低可能是因为更短的尿液采集间隔，即12小时。
Claims (10)
1.一种口服药物制剂，其包含口服剂量为约0.1g至约10g的L-鸟氨酸苯乙酸盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂或载体。
2.权利要求1的口服药物制剂，其中所述制剂在口服给药时提供速释分布的L-鸟氨酸苯乙酸盐。
3.权利要求1的口服药物制剂，其中L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约2.5g。
4.权利要求1的口服药物制剂，其中L-鸟氨酸苯乙酸盐的口服剂量为约5g。
5.权利要求1至4中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂为单一单位剂型。
6.权利要求1至5中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂为两个或更多个单位剂型。
7.权利要求6的口服药物制剂，其中所述单位剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、自由流动的粉剂或液体剂。
8.权利要求7的口服药物制剂，其中所述单位剂型为液体溶液。
9.权利要求1至8中任一项的口服药物制剂，其中所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约30％。
10.权利要求9的口服药物制剂，其中所述制剂在24小时内提供的苯乙酸盐至苯乙酰谷氨酰胺的转化率大于约50％。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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