FI68055C - Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium - Google Patents

Description

mi ^KUULUTUSJULKAISU 68055

JPS& φ L J ' ' UTLÄG G N I N GSSKRI FT

C (45) r:.tc;.Lli Cj:::n:Uy 13 J7 19'’3 Pa tvn t coc’ do iät (51) Kv.lk//lnt.Ci.‘ c 07 D 501/12 , 501/3** SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansSkning 77356*4 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2*4 . 1 1 . 77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2ij 1 1 ~j~j (41) Tullut julkiseksi—Blivit offentlig 25.05*79

Patentti, ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ftr

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad *-7‘Uj ·οζ> (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,

Indiana, USA(US) (72) Michael David Cise, Indianapolis, Indiana, Michael Larry Roy, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7**) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä kiteisen kefalotiininatriumin nopeasti liukenevan jauheen vaImistamiseksi - Förfarande för framstälIning av ett snabblösligt pulver av kristallini cefalotinnatrium

Kiteisen kef alotiininatriumin 3- (asetoksimetyyli) -8-okso-Ί-Γ2- (2-tienyyli) asetamidq7-5-tia-l-atsabisyklo,/4.2.07okt-2-eeni-2-karboksyylihapon natriumsuola) valmistus suoritetaan keksinnön mukaisesti pakastuskuivatusprosessilla.

Kefalotiininatrium valmistetaan tavallisesti kuivana jauheena, joka liuotetaan juuri ennen käyttöä vesilaimennusainee-seen. Kuivan jauheen tulisi olla pääasiassa kiteisessä muodossa, koska amorfisella kefalotiininatriumilla on taipumus varastoitaessa hajota, ja se liukenee hitaasti.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä pääasiassa kiteisen, helposti liukenevan kefalotiininatriumin valmistamiseksi, jonka kaava on ___ : τ ___ 2 o 68055

__ CH--C-NH S

Il II 'rf Ί VS^ L Nv .-'λ ^ H CH2OCOCH3 COONa 1) pitämällä jäähdytettyä, jähmeätä kefalotiininatrium-liuosta korkeintaan 1 mmHg absoluuttisessa paineessa, 2) korottamalla lämpötila korkeintaan 50°C:seen välttäen valmisteen sulamista, ja 3) sublimoimalla liuotin, jolle on tunnusomaista, että a) kefalotiininatrium liuotetaan 20-40 paino-%:iseksi liuokseksi liuottimeen, joka sisältää 2-10 tilavuus-% C^-C^-alkanolia tai asetonia ja 98-90 tilavuus-% vettä; b) liuos jäähdytetään vähintään -20°C;seen; c) jäähdytetty liuos vaiheesta b) lämmitetään lämpötilavä-lille -3°C - -10°C; jossa lämpötilassa sitä pidetään vähintään 3 tuntia; d) liuos vaiheesta c) jäähdytetään vähintään -20°C:seen, jonka jälkeen käsittelemällä täysin jähmettynyttä liuosta sinänsä tunnetulla tavalla kohtien 1) - 3) mukaisesti saadaan kefalotiini-natriumkiteitä, jotka sisältävät korkeintaan 1,0 paino-% vettä ja korkeintaan 1,0 paino-% C^-C^-alkanolia tai asetonia.

Jäähdytyskuivaus on vanha ja usein käytetty menetelmä liuottimen poistamiseksi liuenneesta aineesta. Vaikka tämä menetelmä on hankala, kallis ja hidas, voidaan sillä erottaa liuotin vahingoittamatta lämpölabiileja aineita. Tällä menetelmällä on jo monien vuosien ajan valmistettu antibiootteja ja muita lääkeaineita sekä elintarvikkeita, varsinkin pikakahvia. Liuos, josta halutaan ottaa talteen liuennut aine, jäähdytetään tavallisesti kiinteäksi ja siihen kohdistetaan voimakas tyhjö ja lämpötilaa kohotetaan liuottimen sublimoimiseksi. Ympäristön lämpötila pidetään sen arvon alapuolella, joka sulattaisi jäätyneen liuoksen. Ympäristön lämpötila koordinoidaan tyhjön kanssa suurimman kohtuullisen sublimaa-tionopeuden saamiseksi samalla kun vältetään jäätyneen massan sulaminen.

Jäähdytyskuivauksessa käytetään liuottimena tavallisesti vettä. iMuita liuottimia tai niiden yhdistelmiä voidaan käyttää, 3 68055 mutta tällöin vain niitä, jotka jähmettyvät sillä lämpötila-alueella, jota menetelmässä voidaan käyttää, ja jotka sublimoi-tuvat tyhjössä.

Kuivatettaessa antibiootteja ja muita lääkeaineita pakastamalla on aikaisemmin noudatettu edellä hahmoteltua, klassista prosessia, so. jossa valmistetaan liuos, jäähdytetään se kiinteäksi, kohdistetaan siihen voimakas tyhjö, lisätään lämpöä, sublimoidaan liuotin. Tässä tavanomaisessa menettelyssä kefalo-tiininatrium saadaan kuitenkin hitaasti liukeneva jauheena.

Kefalotiininatrium voidaan ottaa talteen orgaanisista liuottimista tyydyttävän kiteisenä.

Tällainen kiteinen kefalotiininatrium aiheuttaa kuitenkin muita ongelmia. Ei esim. tunneta tehokasta tapaa orgaanisista liuottimista talteen otetun kefalotiininatriumin steriloimiseksi, joten koko kiteytysprosessi on suoritettava aseptisessa ympäristössä. Kefalotiininatriumin kiteytyksen vaatimassa, monimutkaisessa prosessissa saastuttavilla vierailla aineilla on paljon tilaisuuksia päästä tuotteeseen. Sitäpaitsi ei ole vielä kehitetty laitetta ampullin täyttämiseksi kuivalla aineella siten, että ainemäärät ovat yhdenmukaiset ja yhtä tarkat kuin nesteen täytössä.

US-patenttihakemus, Serial n:o 744 552, joka vastaa esillä olevaa hakemusta, esittää jäähdytyskuivausmenetelmän kiteisen, parenteraaliseen lääkekäyttöön sopivan kefalotiininatriumin valmistamiseksi etanoli-vesiliuoksesta.

US-patenttijulkaisussa 4 029 655 esitellään jäähdytys-kuivausprosessi kiteisen kefalotiininatriumin ja muiden kefalo-sporiininen valmistamiseksi. Prosessi sisältää vesiliuoksen hyvin nopean jäähdytyksen, jolloin syntyy kefalotiininatriumin kiteitä. Tällöin suurin osa kefalotiininatriumista kiteytyy liuoksesta ennen veden jäätymistä. Joten kun sublimaatioprosessi aloitetaan, kefalotiininatrium on jo kiteisenä eikä kiteytymistä tapahdu, kun liuotin poistetaan. Liuotin sublimoidaan pois ja kefalotiininatrium jää jäljelle.

Samalla kun edellä kuvatulla prosessilla saadaan stabiilia, steriiliä, kiteistä kefalotiininatriumia parenteraalista lääkkeen-antoa varten, prosessi vaatii enemmän kuin 24 tuntia yhden kierron suorittamiseen. Tästä johtuen jäähdytyskuivauslaitteiden käytön aikataulujen laatiminen ja henkilökunnan työvuorojen järjestäminen 4 68055 on vaikeaa, toiminnan epäsäännöllisyyden vuoksi. Käytännössä saavutetun kokemuksen mukaan vaaditaan 28-36 tunnin kiertoaika jäähdy-tyskuivausvaiheen alkamisesta, ennen kuin se on loppuunsuoritettu.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tämä haitta vältetään, sillä siinä saadaan kiteistä kefalotiininatriumia, joka liuotettuna uudelleen sopii parenteraaliseen lääkkeenantoon jäähdytyskui-vausmenetelmällä, joka vaatii vähemmän kuin 24 tuntia.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kefaiotiininatrium liuotetaan 20-40 paino-%:iseksi liuokseksi liuottimeen, joka sisältää 2-10 % C^-C^ -alkanolia tai asetonia ja 98-90 % vettä. Sellainen liuos saavutetaan kuumentamalla liuosta aina 70°C:n lämpötilaan, jolloin liukeneminen on täydellinen. Tuloksena oleva liuos voidaan haluttaessa steriloida suodattamalla. Liuos viedään sitten ympäristöön, jossa se nopeasti jäähdytetään -20°C:n lämpötilaan tai sen alle, mieluummin -40°C:n lämpötilaan. Jäähdytysvaihe voidaan viedä loppuun 1-3 tunnin ajassa.

Nopean jäähdyttämisen jälkeen jäätynyttä liuosta lämmitetään lämpötilaan, joka on -3°C:n ja -10°C:n välillä, ja pidetään siinä lämpötilassa vähintään kolmen tunnin ajan, jotta varmistettaisiin täydellinen kiteytyminen.

Sen jälkeen, kun jäätynyttä liuosta on pidetty lämpötilassa, joka on -3°C ja -10°C välillä vähintään kolmen tunnin ajan, se jäähdytetään jälleen -20°C lämpötilaan tai sen alle, mieluummin -40°C lämpötilaan.

Edellä kuvattujen kriittisten vaiheiden jälkeen käytetään tavanomaista jäähdytyskuivaustyövaihetta jään härmistämiseksi, josta saadaan kefalotiininatriumin kiteitä, joiden vesipitoisuus on enintään 1 % ja C-^-C^ -alkanolipitoisuus tai asetonipitoisuus enintään 1 %. Tällaisilla kiteillä on sopiva, vähintään kolmen vuoden varastointikestävyys huoneen lämpötilassa, ja ne liukenevat korkeintaan yhdessä minuutissa hyväksyttävään farmaseuttiseen liuottimeen väkevyyksinä, jotka ovat sopivia parenteraalista lää-keannostusta varten. Tunnettuun menetelmään verrattuna menetelmän suoritukseen tarvittava aika on 15-50 % lyhyempi.

Olennaista tässä keksinnössä on liuotinjärjestelmään valmistettu kefalotiininatriumin ylikyllästetty liuos, joka jäähdytetään nopeasti -20°C:n lämpötilaan tai sen alle, mieluummin -40°C:n tl 68055 lämpötilaan, C^-C^-alkoholi tai asetoni toimii liuotin järjestelmässä antiliuottimena ja vähentää kefalotiininatriumin liukene-vuutta. Huomattiin, että kefalotiininatrium on huomattavasti vähemmän liukoinen (C-^-C^ -alkoholi- tai asetoni) vesiliuottimeen kuin yksin veteen. Seurauksena tästä voidaan, lämmittämällä jäätynyttä liuosta lämpötila-alueella -3°C:n ja -10°C:n välillä,, suorittaa kiteyttäminen loppuun kolmessa tunnissa tai vänän yli, kun siihen ilman alkoholia tai asetonia kuluu 15-20 tuntia.

(C^-C^ -alkoholi- tai asetoni)vesiliuotin, jota käytetään tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, voi sisältää 2-10 % C^-C^ -alkoholia tai asetonia ja 98-90 tilavuus-% vettä. Edullinen liuotinjärjestelmä muodostuu 3-5 tilavuus-%:sta C,-C -alkoho- 1 3 lia tai asetonia ja 97-95 tilavuus-%:sta vettä. Käytännössä kefa-lotiininatrium liuotetaan veteen ja erä C^-C^ -alkoholia tai asetonia, edullisesti 95 % etanolia, vastaten 4 % kefalotiininatriumin liuoksen tilavuudesta, lisätään tähän liuokseen.

C-^-C-j -alkoholeja, joita voidaan käyttää, ovat metanoli, etanoli, n-propanoli ja isopropanoli.

Kefalotiininatriumin 20-40 paino-%:in väkevyys C^-C^ “alkoholi- tai asetonivesiliuottimessa on riittävä kehittämään suuria kiteitä jäähdytyskuivauksessa. Edullinen alue on 25-35 paino-%. Erityisen edullinen on kefalotiininatriumin 30-paino-%:inen liuos. Käytännössä kefaiotiininatriumin liuos valmistetaan edullisesti liuottamalla 30 g kefalotiininatriumia veteen, laimentamalla 100 grammaksi ja lisäämällä tähän 3,55 ml 95-%:ista etanolia, jolloin saadaan liuos, joka sisältää noin 29 paino-% kefalotiininatriumia.

Kefalotiininatriumin (C-^-C^ -alkoholi- tai asetoni)vesi-liuos steriloidaan tunnetulla tavalla edullisesti steriilisuoda-tuksella ia keräämällä suodos valmiiksi steriloituun säiliöön. Tarkemmin sanottuna steriilisuodatus voidaan suorittaa käyttäen kuumastoriloitua levyä ja kehyssuodatuspuserrinta, joka on varustettu asbestityynyllä tai käyttäen selluloosa-asetaatti- tai -nitraattisuodatinmembraania tai "kynttiläsuodatintä", jonka huokoisuus on alle 0,22 ,um.

Kefaiotiininatriumin (C^-C^ -alkoholi- tai asetoni)vesi-liuoksen nopea jäähdyttäminen voidaan parhaiten suorittaa viemällä liuos noin -40°C:n ympäristöön. Liuoksen lämpötila voidaan määrätä 6 68055 sijoittamalla lämpöpari liuoksen keskelle ilmaisemaan lämpötilaa tuossa pisteessä.

Kun -20°C:n, tai alhaisemman, mieluummin -40°C:n lämpötila on saavutettu edellä selostetun menetelmän mukaisesti, jäätynyttä liuosta lämmitetään -3°C:n ja -10°C:n välillä olevaan lämpötilaan kefalotiininatriumin kiteytymisen aloittamiseksi. Jäätynyttä liuosta pidetään tuolla alueella olevassa lämpötilassa vähintään kolmen tunnin ajan kiteytymisen saattamiseksi loppuun.

Tämän jälkeen liuos jäähdytetään -20°C:n lämpötilaan tai sen alle, mieluummin -40°C:n lämpötilaan, jähmettymisen saattamiseksi loppuun. Mitään ilmeistä hyötyä ei huomattu siinä, että jäätynyttä massaa pidettiin -20°C:n lämpötilassa, tai sen alapuolella, paremminkin -40°C lämpötilassa sen jälkeen, kun kiteytyminen oli saatettu loppuun. Tässä kohdassa pääasiassa kaikki kefalotiininatriumista on läsnä jäätyneessä massassa vapaina kiteinä. Tavanomaista jäähdy-tyskuivaustyövaihetta käytetään sen jälkeen hyödyksi liuottimen sublimoimiseksi jäätyneestä massasta, josta jää jäljelle pääasiassa kiteistä kefaiotiininatriumia.

Jäätynyt kefalotiininatriumpreparaatti, jossa kiteytyminen on käytännöllisesti katsoen täydellistä, viedään ympäristöön, jossa paine voidaan alentaa käytännölliseen maksimiin enintään 1 eloho-pea-mm. On edullista vähentää painetta paljon enemmän kuin 1 elohopea -mm : iin . Parhaat tulokset saavutetaan, jos absoluuttinen paine on välillä 0,05 - 0,2 mmHg. Viimemainittu alue on tavallisesti helposti saavutettavissa sekä laboratorio- että kaupallisessa jäähdy-tyskuivauslaitteistossa. Sen jälkeen, kun ympäristön paine on alennettu käytettävälle tasolle, johdetaan lämpöä tähän ympäristöön. Ympäristön lämpötila nostetaan kohtaan, jossa maksimihärmistysnopeus voidaan saavuttaa, sulattamatta jäätynyttä massaa. Yleisenä sääntönä on, että lämpötila ja paine ovat kääntäen verrannolliset; mitä tehokkaampi on paineen alentaminen, sitä korkeampaa lämpötilaa voidaan käyttää härmistysvaiheessa. Yleisenä ohjeena voidaan sanoa, että maksimi ympäristön lämpötila 50°C voidaan saavuttaa hyvin tehokkaalla tyhjöjärjestelmällä, jossa absoluuttinen paine pidetään noin 0,05 elohopea-mm;ssä. Joka tapauksessa lämpötilaa tulisi nostaa hitaasti, jotta vältettäisiin liikaa kuormittamasta paineenalennusjärjestelmää, joka voi aiheuttaa jäätyneen massan ei-toivotun sulamisen. Mieluummin tl 7 68055 ympäristön lämpötila härmistysvaiheessa tulisi pitää välillä 10°C - 40°C, ja paine 0,2 elohopea-mm, tai sen alle.

Jään härmistämistä jäätyneestä massasta jatketaan, kunnes kefalotiininatriumin kiteiden vesipitoisuus on alle 1 %, ja C^-C^-alkoholi- tai asetonipitoisuus on alle 1 %. Tällainen spesifikaatio varmistaa tuloksena olevien kiteiden fysikaalisen stabiilisuu-den. Kefalotiininatrium ei kiteydy kuten hydraatti.

Kefalotiininatrium, joka on valmistettu edellä selostetulla tavalla, on pääasiassa kiteinen. Esimerkiksi kefalotiininatriumin fysikaaliset analyysit osoittivat kiteisyyden olevan 92-100 %.

Joka tapauksessa kiteisyysaste on riittävän korkea antamaan varas-tointistabiilisuutta; so. tuote ei varastoitaessa kellastu, ja sen mikrobiologinen teho säilyy huoneen lämpötilassa aina kolmeen vuoteen saakka. Kun prosessissa käytetään kefalotiininatriumliuoksen steriilisuodatusta, ja jäähdytyskuivaus tehdään aseptisissa olosuhteissa, kefalotiininatriumkiteet voidaan täyttää steriilisti steriloituihin ampulleihin käytettäväksi rekonstituoituna parente-raaliseen lääkeantoon.

Keksiinön mukaisen menetelmä voidaan edullisesti suorittaa myös lisäämällä steriilisuodatettua (C^-C3 -alkoholi- tai asetoni) vesiliuosta mitattu sellainen tilavuusmäärä steriloituihin ampulleihin, että ampulleihin saadaan haluttu määrä kefalotiininatriumia jäähdytyskuivausvaiheen jälkeen. Ampulleja, jotka sisältävät kefalotiininatriumin (C^-C^ -alkoholi- tai asetoni)vesiliuosta, käsitellään sitten samalla tavoin kuin on kuvattu edellä. Tuloksena oleva jäähdytyskuivattu kefalotiininatriumampulli on valmis sulkemista ja kapseloimista varten. Tällä menetelmällä saavutetaan ainakin kaksi etua. Ensiksikin, tarkempi ja yhtenäisempi määrä kefalotiininatriumia voidaan täyttää ampulliin nesteen muodossa kuin kiinteiden kiteiden muodossa. Ja toiseksi, on paljon helpompi saavuttaa ja säilyttää steriilit toimintaolosuhteet nesteen täytössä kuin kuiva-täytössä. Lisäksi ilman saastuneisuus on pienempi ongelma käsiteltäessä nesteitä kuin käsiteltäessä kuivia aineita.

Vaihtoehtoisesti kefalotiiniliuokseen voidaan ennen steriili-suodatusta lisätä natriumkarbonaattia 2-5 %, edullisesti 3 % kefalotiininatriumin määrästä. Tällainen lisäys antaa kiteisen kefalotiininatriumin, jolla uudelleen liuottamisen jälkeen on suunnilleen 8 68055 neutraali pH, mikä vähentää kirvelyä lääkettä annettaessa lihakseen .

Tätä keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä.

Kefalotiininatrium vesiliuoksen valmistus 500 g kefaiotiininatriumia, jonka vesipitoisuus oli 1 %, liuotettiin 1 166,6 grammaan vettä (injektiotarkoituksiin sopivaa).

Saatua kefalotiininatriumin vesiliuosta lämmitettiin 62°C:ssa liukenemisen loppuunsaattamiseksi, ja liuos suodatettiin 0,45 pm Millipore-membraanin läpi sopivaan astiaan.

Saatua vesipitoista liuosta, joka sisälsi 30-paino-% kefalo-tiininatriumia, käytettiin 50 ml seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 50 ml:aan 30-paino-%:ista kefalotiininatriumia lisättiin 2 ml 95-%:ista etanolia (vastaten 4 tilavuus-%).

Kefaiotiininatriumin etanoli-vesiliuos täytettiin steriloi-tuihin lääkepulloihin määrinä 3,56 ml lääkepulloa kohti. Liuoksen määrä vastasi 1 g kefalotiininatriumia.

Täytetyt lääkepullot asetettiin tavalliseen jäähdytyskui-vausyksikköön, ja liuoksen lämpötila alennettiin nopeasti -35°C lämpötilaan,, korkeintaan kolmen tunnin aikana, ja sitten lämpötila nostettiin -7°C lämpötilaan niin nopeasti kuin mahdollista. Lääke-pulloja säilytettiin tässä lämpötilassa yli kolmen tunnin ajan siitä, kun jäätynyt massa oli saavuttanut -7°C lämpötilan.

Sitten lääkepullot jäähdytettiin -35°C lämpötilaan, sen jälkeen, kun niitä oli pidetty vähän yli kolmen tunnin ajan -7°C lämpötilassa.

Paine jäähdytyskuivaajassa alennettiin alle 0,2 elohopea-mm:iin ja lämpötila nostettiin 10°C lämpötilaan, etanoli-vesiliuoksen härmistämiseksi. Myöhemmin lämpötila nostettiin 25°C lämpötilaan huolehtien siitä, ettei jäätynyt massa sulanut lääkepulloissa. Kun härmistysprosessi oli saatettu loppuun,. tyhjiö purettiin, ja saadun tuotteen vesi- ja etanolipitoisuus sekä liukenemisaika määritettiin .

Tyypillinen vesipitoisuus yksittäisissä lääkepulloissa oli 0,10 ja 0,11 %.

Kahden lääkepullon sisällöstä määritettiin etanolipitoisuus. Se oli vähemmän kuin 0,5 %.

68055

Viiden lääkepullon sisällön uudelleenliukenemisaika määritettiin. Kefalotiininatriumin liuottamiseen 4,0 ml:aan vettä (injek-tiotarkoituksiin) tarvittiin 30-60 sek.

Esimerkki II

2 ml metanolia lisättiin 50 ml:aan 30-paino-%:ista kefalo-tiininatriumliuosta (vastaten 4 tilavuus-%).

Kefalotiininatriumin metanoli-vesiliuos täytetiin aikaisemmin steriloituihin lääkepulloihin määrinä 3,56 ml lääkepulloa kohti. Liuoksen määrä vastasi 1 g ampullia kohti.

Täytetyt lääkepullot asetettiin tavalliseen jäähdytyskui-vauslaitteeseen, ja liuoksen lämpötila alennettiin nopeasti -35°C lämpötilaan korkeintaan kolmen tunnin ajassa, ja lämpötila nostettiin -7°C lämpötilaan niin nopeasti kuin mahdollista. Lääkepullot säilytettiin yli kolmen tunnin ajan tässä lämpötilassa siitä, kun jäätynyt massa oli saavuttanut -7°C lämpötilan.

Sitten lääkepullot jäähdytettiin -35°C lämpötilaan sen jälkeen, kun niitä oli pidetty vähän yli kolmen tunnin ajan -7°C lämpötilassa.

Paine jäähdytyskuivaajassa alennettiin alle 0,2 elohopea-mm:iin ja lämpötila nostettiin 10°C lämpötilaan, etanoli-vesiliuoksen härmistämiseksi. Myöhemmin lämpötila nostettiin 25°C lämpötilaan huolehtien siitä, ettei jäähtynyt massa sulanut lääkepul-loissa. Kun härmistysprosessi oli saatettu loppuun, tyhjiä purettiin, ja lääkepullojen sisällön vesi- ja metanolipitoisuus ja uudelleenliukenemisaika määritettiin.

Tyypillinen vesi-% yksittäisissä lääkepulloissa oli 0,10 ja 0,11 %.

Kaksi lääkepulloa, jotka testattiin metanolijäännöksen suhteen, osoittivat jäännökseksi vähemmän kuin 0,5 %.

Viisi lääkepulloa, jotka tutkittiin uudelleenliukenemisajän suhteen, vaati 30-60 sekuntia kefalotiininatriumin liuottamiseksi 4,0 ml:aan vettä (injektiotarkoituksiin) .

Esimerkki III

Asetonia lisättiin 2,0 ml 50 ml:aan 30-paino-%:ista kefalo-tiininatriumliuosta (vastaten 4 tilavuus-%).

10 68055

Kefalotiininatriumin asetoni-vesiliuos täytettiin steriloi-tuihin lääkepulloihin määrinä 3,56 ml lääkepulloa kohti. Liuoksen määrä vastasi 1 grammaa kefalotiininatriumampulleja.

Täytetyt lääkepullot asetettiin tavalliseen jäähdytyskuivaus-yksikköön, ja liuoksen lämpötila alennettiin nopeasti -35°C lämpötilaan korkeintaan kolmen tunnin ajassa, ja lämpötila nostettiin -7°C lämpötilaan niin nopeasti kuin mahdollista. Lääkepullot säilytettiin tässä lämpötilassa yli kolmen tunnin ajan siitä, kun jäätynyt massa oli saavuttanut -7°C lämpötilan.

Sitten lääkepullot jäähdytettiin -35°C lämpötilaan sen jälkeen, kun niitä oli pidetty vähän yli kolmen tunnin ajan -7°C lämpötilassa.

Paine jäähdytyskuivaajassa alennettiin alle 0,2 elohopea-mm:iin ja lämpötila nostettiin 10°C lämpötilaan asetoni-vesiliuoksen härmistämiseksi. Myöhemmin lämpötila nostettiin 25°C lämpötilaan huolehtien siitä, ettei jäätynyt massa sulanut lääkepulloissa. Kun härmistysprosessi oli saatettu loppuun, tyhjiö purettiin, ja lääkepullojen sisällön vesi- ja asetonipitoisuus ja uudelleenliuke-nemisaika määritettiin.

Tyypillinen vesi-% yksittäisissä lääkepulloissa oli 0,10 ja 0,11 %.

Kaksi lääkepulloa, jotka testattiin asetonijäännöksen suhteen, osoittivat jäännökseksi vähemmän kuin 0,5 %.

Viisi lääkepulloa, jotka tutkittiin uudelleenliukenemisajän suhteen, vaati 30-60 sekuntia kefalotiininatriumin liuottamiseen 4,0 ml-.aan vettä (injektiotarkoituksiin) .

Esimerkki IV

2,5 ml isopropanolia lisättiin 50 ml:aan 30-paino-%:ista kefalotiininatriumliuosta (vastaten 5 tilavuus-%).

Kefalotiininatriumin isopropanoli-vesiliuos täytettiin ste-riloituihin lääkepulloihin 3,6 ml määrinä lääkepulloa kohti. Liuoksen määrä vastasi 1 g kefalotiininatriumia.

Täytetyt lääkepullot asetettiin tavalliseen jäähdytyskuivaus-yksikköön, ja liuoksen lämpötila alennettiin nopeasti -35°C lämpötilaan korkeintaan kolmen tunnin ajassa, ja lämpötila nostettiin -7°C lämpötilaan niin nopeasti kuin mahdollista. Lääkepullot säilytettiin yli kolmen tunnin ajan tässä lämpötilassa siitä, kun jäätynyt massa oli saavuttanut -7°C lämpötilan.

ti 68055

Sitten lääkepullot jäähdytettiin -35°C lämpötilaan sen jälkeen, kun niitä oli pidetty vähän yli kolmen tunnin ajan -7°C lämpötilassa .

Paine jäähdytyskuivaajassa alennettiin alle 0,2 elohopea-mm:iin ja lämpötila nostettiin 10°C lämpötilaan isopropanoli-vesi-liuoksen härmistämiseksi. Myöhemmin lämpötila nostettiin 25°C lämpötilaan huolehtien siitä, ettei jäätynyt massa sulanut lääkepul-loissa. Kun härmistysprosessi oli loppuunsaatettu, tyhjiö purettiin, ja lääkepullojen sisällön vesi- ja isopropanolipitoisuus ja uudelleenliukenemisaika määritettiin.

Tyypillinen vesi-% yksittäisissä lääkepulloissa oli 0,10 ja 0,11 %.

Kaksi lääkepulloa, jotka testattiin isopropanolijäännöksen suhteen, osoittivat jäännökseksi vähemmän kuin 0,5 %.

Viisi lääkepulloa, jotka tutkittiin uudelleenliukenemisajän suhteen, vaati 30-60 sekuntia kefalotiininatriumin liuottamiseen 4,0 ml:aan vettä (injektiotarkoituksiin).

Esimerkki V

10,657 g natriumkarbonaattia liuotettiin 954 grammaan vettä (injektiotarkoituksiin) ja liuos jäähdytettiin 5°C lämpötilaan.

357 g kefalotiininatriumia lisättiin hämmentäen ja liuos kuumennettiin 66,5°C lämpötilaan, kefalotiininatriumin liukenemisen saattamiseksi loppuun. Saatu liuos suodatettiin 45 pm membranin lävitse.

1 100 ml suodosta kerättiin ja siihen lisättiin 44 ml 95-%:ista etanolia. Kefalotiininatriumin väkevyys oli 28 paino-% ja etanolin 4 tilavuus-%.

Kefalotiininatriumin etanoli-vesiliuos täytettiin steriloi-tuihin lääkepulloihin 3,75 ml määränä lääkepulloa kohti. Liuoksen määrä vastasi 1 g kefalotiininatriumia.

Täytetyt lääkepullot asetettiin tavalliseen jäähdytyskui-vausyksikköön, ja liuoksen lämpötila alennettiin nopeasti -35°C lämpötilaan korkeintaan kolmen tunnin aikana, ja lämpötila nostettiin -7°C lämpötilaan niin nopeasti kuin mahdollista. Lääkepullot säilytettiin yli kolmen tunnin ajan tässä lämpötilassa siitä, kun jäätynyt massa oli saavuttanut -7°C lämpötilan.

Sitten lääkepullot jäähdytettiin -35°C lämpötilaan sen jälkeen, kun niitä oli pidetty vähän yli kolmen tunnin ajan -7°C lämpötilassa .

12 68055

Paine jäähdytyskuivaajassa alennettiin alle 0,2 elohopeamme iin ja lämpötila nostettiin 10°C lämpötilaan etanoli-vesiliuoksen härmistämiseksi. Myöhemmin lämpötila nostettiin 25°C lämpötilaan huolehtien siitä, ettei jäätynyt massa sulanut lääkepulloissa. Kun härmistysprosessi oli loppuunsaatettu, tyhjiö purettiin, ja lääkepullojen sisällön vesi- ja etanolipitoisuus ja uudelleenliu-kenemisaika määritettiin.

Tyypillinen vesi-% yksittäisissä lääkepulloissa oli 0,10 ja 0,11 %.

Kaksi lääkepulloa, jotka testattiin etanolijäännöksen suhteen, osoittivat jäännökseksi vähemmän kuin 0,5 %.

Viisi lääkepulloa, jotka tutkittiin uudelleenliukenemisajän suhteen, vaati 30-60 sekuntia kefalotiininatriumin liuottamiseen 4,0 mitään vettä (injektiotarkoituksiin).

li

Claims (1)

13 68055 Patenttivaatimus Menetelmä pääasiassa kiteisen, helposti liukenevan kefalo-tiininatriumin valmistamiseksi, jonka kaava on 0 -n— CH-j- C- NH-v li J f | ^ N'Nj^!’VCH2OCOCH3 COONa 1. pitämällä jäähdytettyä, jähmeätä kefalotiininatriumliuosta korkeintaan 1 mmHg absoluuttisessa paineessa, 2. korottamalla lämpötila korkeintaan 50°C:seen välttäen valmisteen sulamista, ja 3. sublimoimalla liuotin, tunnettu siitä, että a) kefalotiininatrium liuotetaan 20-40 paino-%:iseksi liuokseksi liuottimeen, joka sisältää 2-10 tilavuus-% C^-C^ -alkanolia tai asetonia ja 98-90 tilavuus-% vettä; b) liuos jäähdytetään vähintään -20°C:seen; c) jäähdytetty liuos vaiheesta b) lämmitetään lämpötilavälilie -3°C - -10°C; jossa lämpötilassa sitä pidetään vähintään 3 tuntia; d) liuos vaiheesta c) jäähdytetään vähintään -20°C:seen, jonka jälkeen käsittelemällä täysin jähmettynyttä liuosta sinänsä tunnetulla tavalla kohtien 1) - 3) mukaisesti saadaan kefalotiini-natriumkiteitä, jotka sisältävät korkeintaan 1,0 paino-% vettä ja korkeintaan 1,0 paino-% C^-C^ -alkanolia tai asetonia.