SE416733B - Forfarande for framstellning av i huvudsak kristallint cefalotinnatrium - Google Patents

Description

Y713318'9 i I 2 kaffe, har framställts enligt denna metod under många år. En lösning, ur vilken man önskar utvinna det lösta ämnet, fryses vid denna metod till en fast massa, vilken underkastas ett högt vakuum samtidigt som temperaturen höjes så att det frysta lösningsmedlet sublimerar. Tempe- raturen i omgivningen hålles under den temperatur, som skulle smälta den frysta massan. Temperaturen och trycket samordnas i praktiken på sådant sätt, att man erhåller högsta möjliga sublimeringshastighet utan att den frysta massan smälter.

Vatten är det lösningsmedel som vanligen användes i frystorknings- processer. Andra lösningsmedel eller kombinationer därav kan användas, men man kan endast använda sådana lösningsmedel, vilka stelnar inom det praktiskt användbara temperaturintervallet och dessutom sublimerar under vakuum.

Vid frystorkning av antibiotika och andra läkemedel har det varit vanligt att använda det ovan beskrivna, klassiska förfarandet. Härvid framställes en lösning, vilken fryses till en fast massa, varefter denna massa upphettas under högt vakuum så att lösningsmedlet sublimerar. Om man frystorkar cefalotinnatrium enligt detta konventionella förfarande, erfordras emellertid en total frystorkningstid av mera än 24 timmar för att en stabil kristallin produkt skall erhållas.

Cefalotinnatrium i huvudsakligen kristallint tillstånd kan ut- vinnas ur organiska lösningsmedel, såsom de ovan angivna.

Dylikt kristallint cefalotinnatrium medför emellertid andra prob- lem. Man känner t.ex. icke till något effektivt sätt att sterilisera kristaller av cefalotinnatrium utvunna ur organiska lösningsmedel, varför hela kristallisationsprocessen måste genomföras i en aseptisk miljö. Vid den komplicerade process som erfordras för att sterilt kristallisera cefalotinnatrium finns det många möjligheter för främman- de material att förorena produkten. Torrfyllningsapparater, dvs. appara- ter för införande av torrt material i ampuller, möjliggör dessutom icke en lika exakt uppmätning av materialet som vätskefyllningsapparater.

I den svenska utiäggningsswiften 7713316-3 besxu-ives ett nya: frys- torkningsförfarande för framställning av kristallint cefazolinnatrium utgående från en etanol-vatten-lösning av detta salt. I den amerikanska patentskriften 4.029.655 beskrives ett frystorkningsförfarande för fram- ställning av kristallina oefalosporiner, däribland cefalotinnatrium.

Enligt detta förfarande kyler man mycket snabbt en vattenßsning av t.ex. cefalotinnatrium så att cefalotinnatriumet bildar kristallkärnor under det att frysningen äger rum. Vid dylik kärnbildning kristalliserar huvuddelen av cefalotinnatriumet omedelbart innan vattnet övergår i 7713318-9 5 fast tillstànd. När sublimeringen påbörjas, föreligger följaktligen cefalotinnatriumet redan i form av kristaller, och ingen kristallise- ring äger rum när lösningsmedlet avlägsnas. Lösningsmedlet sublimeras, och cefalotinnatriumet blir kvar. Även om man vid detta kända förfarande erhåller stabilt, sterilt, kristallint cefalotinnatrium för parenteral administrering, så erfor- dras mera än 24 timmar för fullbordande av en frystorkningscykel.

Arbetstiderna för personalen samt tiderna för användning av frystork- ningsapparaturen blir därför otillfredsställande. Enligt den kända metod- en erfordras 28-36 timmar från början av frystorkningsoperationen till dess att frystorkningen är avslutad. Denna relativt långa tid medför ökade produktkostnader samt personalproblem.

Föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för fram- ställning av i huvudsak kristallint eefalotinnatrium för parenteral administrering enligt en frystorkningsprocess som kräver mindre än 24 timmar. Detta förfarande kännetecknas av att man (a) löser 20-Ä0 viktprocent cefalotinnatrium i ett lösningsmedel, som består av 2-10 volymprocent av en Cl-G3-alkohol eller aceton och 98-90 volymprocent vatten; att man (b) kyler den erhållna lösningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (c) värmer den erhållna blandningen till en temperatur av mellan -3°c och -1o°c; att man (d) haller blandningens temperatur mellan -}°C och -l0°C under en tid av 3 timmar eller mera; att man (e) kyler den resulterande blandningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (f) sänker trycket i det utrymme, 1 vilket den frysta blandningen hålles, ned till ett maximum av l mm Hg absolut tryck; att man (g) höjer temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta bland- ningen hålles, till en temperatur av högst 50°C, varvid smältning av blandningen undvikas; och att man (h) sublimerar lösningsmedlet från den frysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefalotinnatrium har en fukthalt av högst l,0 viktprocent och en halt av Cl-03-alkohol eller aceton av högst 1,0 viktprocent.

Förfarandet enligt uppfinningen är sålunda en frystorkningsproeess, där man först löser 20-40 viktprocent cefalotinnatrium i ett lösnings- medelssystem, som består av 2-10 volymprocent av en Cl-03-alkohol eller 7713348-9 4 aceton och 98-90 volymprocent vatten. Upplösningen àstadkommes genom att man värmer lösningen till en temperatur av upp till 70°C för att uppnå fullständig solubilisering. Den resulterande lösningen kan om så önskas steriliseras genom filtrering. Lösningen hâlles därefter i ett utrymme, vari den snabbt kyles ned till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C. Kylningen kan genomföras på en tid av 1-3 timmar. e Efter den snabba kylningen ned till -20°C eller lägre, företrädes- vis -40°C, värmes den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -lO°C, varefter den hàlles vid denna temperatur under en tid av 5 timmar eller mera för att säkerställa fullständig kristallisering.

När den frysta blandningen har hållits vid en temperatur mellan -300 och -lO°C under en tid av 5 timmar eller mera, kyles den på nytt till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C.

Efter de ovan beskrivna kritiska stegen vid förfarandet enligt uppfinningen genomföras en konventionell frystorkning för sublimering av isen så att man erhåller cefalotinnatrium-kristaller med en fukthalt av högst 1 viktprocent och en halt av Cl-G3-alkohol eller aceton av högst 1 viktprocent. Dylika kristaller är lagringsbeständiga vid rums- temperatur under 3 år eller mera, och de löser sig på 1 minut eller kor- tare tid i ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel i koncentra- tioner lämpliga för parenteral administrering. Ökningen av frystork- ningshastigheten vid förfarandet enligt uppfinningen i förhållande till frystorkningshastigheten vid konventionell framställning av cefalotin- natrium-kristaller genom frystorkning av en vattenlösning av cefalotin- natrium resulterar i en ca l§-50 %-ig minskning av den tid som erfor- dras för att genomföra en frystorkningscykel.Ü Det för uppfinningen speciellt kännetecknande är användningen av ett lösningsmedelssystem bestående av vatten plus Cl-G3-alkohol eller aceton, àstadkommandet av en övermättad lösning av cefalotinnatrium 1 detta lösningsmedelssystem, och den snabba kylningen av lösningen ned till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C. Den i lösningsmedelssystemet närvarande Cl-C3-alkoholen eller acetonen verkar såsom anti-lösningsmedel och minskar cefalotinnatriumets löslig- het. Man har upptäckt, att cefalotinnatrium är avsevärt mycket mindre lösligt i ett lösningsmedel bestående av vatten plus Cl-G3-alkohol eller aceton än i enbart vatten. Genom att värma den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -lO°C kan man följaktligen fullborda kärnbildning och kristallisering på en tid av 3 timmar eller något mera, vilket skall jämföras med de lä-20 timmar som erfordras när ingen 7713318-9 alkohol eller aceton användes.

Det vid förfarandet enligt uppfinningen använda lösningsmedlet bestående av vatten samt en Cl-G5-alkohol eller aceton kan innehålla 2-10 volymprocent Cl-G3-alkohol eller aceton och 98-90 volymprocent vatten. Det föredragna lösningsmedelssystemet består av 3-5 volymprocent av en Cl-03-alkohol eller aceton och 97-95 volymprocent vatten. I prak- tiken löses cefalotinnatriumet företrädesvis i vattnet, varefter man till den erhållna vattenlösningen sätter en Cl-G3-alkohol eller aceton, företrädesvis 95 %-ig etanol, i en volym motsvarande 4 % av cefalotin- natriumlösningens volym. 0 De Cl-03-alkoholer, som kan användas vid förfarandet enligt upp- finningen, är metanol, etanol, n-propanol och isopropanol.

En cefalotinnatriumkoncentration av 20-40 viktprocent i lösnings- medelsblandningen bestående av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton är tillfredsställande för att stora kristüler skall utvecklas under frystorkningen. Den föredragna koncentrationen av cefalotinnatrium är 25-35 viktprocent. Man föredrager särskilt en lösning innehållande 50 viktprocent cefalotinnatrium. I praktiken åstadkommes en särskilt före- dragen koncentration av cefalotinnatrium genom att 30 g cefalotinnatrium löses i vatten till en total mängd av 100 g, varefter 3,55 ml 95 %-ig etanol tillsättes. Härvid erhålles en lösning innehållande ca 29 vikt- procent av det lösta ämnet.

Sterilisering av lösningen av cefalotinnatrium i blandningen av vatten och Cl-G5-alkohol eller aceton kan ske genom att lösningen fil- treras genom nágot steriliserande filterorgan av känd typ och filtratet uppsamlas i en i förväg steriliserad behållare. Den steriliserande filtreringen kan t.ex. genomföras med användning av en värmesterilise- rad ramfilterpress försedd med en asbestdyna, eller med användning av ett membranfilter av cellulosaacetat eller cellulosanitrat, eller med användning av ett filterljus med en porositet av mindre än 0,22 Pm.

Den snabba kylningen av lösningen av cefalotinnatrium i blandning- en av vatten och Cl-G3~alkohol eller aceton kan bäst ske genom att lös- ningen hålles i ett utrymme med en temperatur av ca -40°C. Lösningens temperatur kan bestämmas genom att ett termoelement anbringas mitt i lösningen för indikering av temperaturen i denna punkt.

När lösningens temperatur på detta sätt har sänkts till -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, värmes den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -l0°C för att initiera kärnbildning och kristallisation av cefalotinnatriumet. Den frysta blandningen hàlles vid en temperatur inom nämnda temperaturintervall under en tid av 3 tim- 7713318-9 6 mar eller mera för att kristallisationen skall fullbordas.

Efter dylik uppehållstid vid en temperatur mellan -3°C och -10°C kyles den frysta blandningen på nytt till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, för att blandningen skall stelna fullstän- digt. Man har icke kunnat påvisa någon fördel med att hålla den frysta massan vid -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, efter det att bland- ningen har stelnat fullständigt. Vid denna punkt är i huvudsak allt cefalotinnatrium närvarande i den frysta massan såsom fria kristaller.

En konventionell frystorkningsoperation användes därefter för att sub- limera lösningsmedlet från den frysta massan, så att en återstod av huvudsakligen kristallint cefalotinnatrium erhålles.

Den frysta blandningen, vari bildningen av kristallkärnor av cefalotinnatrium är i huvudsak avslutad, införes sedan i ett utrymme, där trycket kan sänkas till ett praktiskt maximum av högst l mm Hg abso- lut tryck. Man föredrager att sänka trycket långt under l mm Hg. De bästa resultaten erhålles med ett absolut tryck av mellan 0,05 och 0,2 mm Hg. Det sistnämnda tryckintervallet kan vanligen lätt uppnås med frystorkningsapparater av både laboratorietyp och kommersiell typ.

Dylika frystorkningsapparaters konstruktion och drift är välkända för fackmannen. Sedan trycket har sänkts till önskad nivå, tillföres värme till utrymmet. Utrymmets temperatur höjes till sådan temperatur, att maximal sublimeringshastighet kan uppnås utan att den frysta massan smälter. Vanligen står temperaturen och trycket i omvänd relation i förhållande till varandra. Ju lägre trycket är, desto högre temperatur kan användas för sublimeringen. Såsom allmän riktlinje kan anges, att en temperatur av maximalt 50°C kan användas, om man använder ett hög- effektivt evakueringssystem som ger ett absolut tryck av ca 0,05 mm Hg.

I vilket fall som helst bör temperaturen höjas långsamt så att man und- viker överbelastning av evakueringssystemet, något som skulle kunna ge en oönskad smältning av den frysta massan. Företrädesvis användes i sublimeringssteget en temperatur av mellan 10 och #0°C, varvid trycket hålles vid eller under 0,2 mm Hg absolut tryck. É Sublimeringen av isen från den frysta massan fortsättes till dess att kristallerna av eefalotinnatrium har en fukthalt av mindre.än l % och en halt av Cl-C3_alkohol eller aceton av mindre än 1 %. Om halterna är under dessa värden, är de resulterande kristallerna fysikaliskt sta- bila. Cefalotinnatrium kristalliserar icke såsom hydrat.

Det enligt uppfinningen framställda cefalotinnatriumet är i huvud- sak kristallint. Fysikaliska analyser av cefalotinnatriumet visar t.ex. en kristallinitet av mellan 92 och 100 %. I vilket fall som helst er- 7713318-9 7 håller en tillräckligt hög kristallinitet för att kristallerna skall vara lagringsbeständiga under upp till 5 år vid rumstemperatur utan att kristallerna gulnar eller förlorar mikrobiologisk aktivitet. När man vid förfarandet enligt uppfinningen sterilt filtrerar cefalotinnatriumlös- ningen och genomför frystorkningen under aseptiska betingelser, kan cefalotinnatrium-kristallerna sterilt införas i ampuller, vilka har ste- riliserats i förväg, varvid man i varje ampull inför en lämplig mängd för senare rekonstituering för parenteral administrering.

Enligt en utföringsform av uppfinningen omfattar det ovan beskriv- na förfarandet ytterligare ett steg. I detta steg införes efter lämplig steriliserande filtrering en uppmätt volym av lösningen av cefalotin- natrium i blandningen av vatten och Cl-C3-alkohol eller aceton 1 en i förväg steriliserad ampull, varvid den uppmätta volymen innehåller den mängd cefalotinnatrium som önskas i ampullen efter frystorkningen.

Ampullen innehållande lösningen av cefalotinnatrium i blandningen av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton behandlas sedan på det sätt som ovan har beskrivits. Ampullen innehållande frystorkat cefalotinnatrium kan sedan sterilt tillslutas och förses med lock.

I praktiken föredrager man att sterilt införa en uppmätt volym av en steril lösning av cefalotinnatrium 1 en blandning av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton i en i förväg steriliserad ampull, eftersom minst två fördelar härigenom uppnås. För det första kan en mera exakt mängd cefalotinnatrium införas i ampullen i flytande form än i fast form (kristaller). För det andra är det mycket lättare att uppnå och upprätthålla sterila betingelser vid vätskefyllning än vid torrfyllning.

Dessutom är luftföroreningar ett mindre problem vid hantering av vätskor än vid hantering av torra material.

Enligt en utföringsform av uppfinningen kan man till cefalotin- natrium-lösningen före steril filtrering sätta natriumbikarbonat i en mängd av 2-5 viktprooent, företrädesvis 5 viktprocent, räknat på mängden cefalotinnatrium. Genom en dylik tillsättning åstadkommes kristallint cefalotinnatrium, som efter rekonstituering har ungefär neutralt pH-värde.

Härigenom minskas den stickande smärta, som ofta uppstår efter intramus- kulär administrering.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

I exemplen l-4 utgår man från en vattenlösning av cefalotinnatrium framställd på följande sätt. 500 g cefalotinnatrium med en fukthalt av l % löstes ill66¿Sg vatten avsett för injektionsändamål (USP). Den re- sulterande vattenlösningen av oefalotinnatrium värmdes till 62°C för fullbordande av upplösningen och filtrerades därefter genom ett 0,45 Pm '7713318-9 i s Millipore-membran ned 1 ett lämpligt kärl. Den resulterande vattenlös- ningen innehållande 30 viktprocent cefalotinnatrium användes i nedan- stående exempel l-4 i volymer om 50 ml.

Exempel 1. Till 50 ml av den ovan beskrivna vattenlösningen innehållande 50 viktprocent cefalotinnatrium sattes 2 ml 95 %-ig etanol (motsvarande 4 volymprooent).

Den resulterande etanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium in- fördes i ampuller (små medicinflaskor), som hade steriliserats i förväg, i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla l g cefalotinnatrium.

De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -55°C på en tid av mindre än 3 timmar. Därefter höjdes temperaturen till -7°C så snabbt som möjligt. Sedan den frysta massan hade fått en temperatur av ca -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 5 timmar. Där- efter kyldes ampuuez-na 1-.111 -55°c.

Trycket i frystorkningsapparaten sänktes därefter till ett abso- lut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av etanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakueringen, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestämning 'av fukthalt och etanolhalt. Dessutom undersöktes kristallernas löslig- hetsegenskaper. Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och O,ll viktprocent. s Kristaller från två olika ampuller hade en etanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent. , Cefalotinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamål. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet. _ 7 Exempel 2. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2 ml metanol (motsvarande 4 volymprocent).

Den resulterande metanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade 1 förväg) i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla l g cefalotinnatrium. _ ' 0 De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -35°C på en tid av mindre än 3 timmar. Därefter höjdes temperaturen till -7°C så snabbt 7713318-9 9 som möjligt. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 timmar. Därefter kyldes ampullerna till -35°C.

Trycket i frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mxnflg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av metanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakueringen, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestämning av fukthalt och metanolhalt. Dessutom undersöktes kris- tallernas löslighetsegenskaper. ' Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent.

Kristaller från två olika ampuller hade en metanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent.

Cefalotinnatrium-kristfllerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamàl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.

Exempel 2. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2,0 ml aceton (motsvarande 4 volymprocent).

Den resulterande aceton-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade i förväg) i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla 1 g cefalotinnatrium.

De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -3500 på en tid av mindre än 3 timmar. Temperaturen höjdes därefter till -7°C så snabbt som möjligt. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 timmar. Ampuiler-na kyldes sedan sin -55°c.

Trycket 1 frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av acetonen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan ickasmälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakuering- en, och de-i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestäm- ning av fukthalt och acetonhalt. Dessutom undersöktes kristallernas lös- lighetsegenskaper.

Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent. 7713318-9 10 Kristaller från två olika'ampuller hade en acetonhalt av mindre än 0,5 viktprocent.

Cefalctinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamâl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.

Exempel 4. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2,5 ml isopropanol (motsvarande 5 volymprocent).

Den resulterande isopropanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade i förväg) i en mängd av 5,6 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla 1 g cefalotinnatrium. 0 De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -35°C på en tid av mindre än 3 timmar. Temperaturen höjdes sedan så snabbt som möjligt till -7°C. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 tim- mar. Ampullerna kyldes därefter på nytt till -35°C.

Trycket i frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av isopropanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakuering- en, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestäm- ning av fukthalt och isopropanolhalt. Dessutom undersöktes kristallernas löslighetsegenskaper. " Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent. _ Kristaller från tvâ olika ampuller hade en isopropanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent.

Cefalctinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamàl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.

Exempel 5. 10,657 g natriumbikarbonat löstes i 954 g vatten lämpat för injektionsändamàl, och den resulterande lösningen kyldes till 5°C. Till lösningen sattes under omrörning 575 g cefalotinnatrium, varefter man värmde lösningen till 66,500 för att avsluta upplösningen av cefalotinnatriumet. Den resulterande lösningen filtrerades genom ett 45 /lm membran .

Claims (7)

7713318-9 11 Man uppsamlade 1100 ml filtrat och sattedärtill 44 ml 95 %-ig etanol. Den resulterande lösningen hade en cefalotinnatriumhalt av 28 viktprocent och en ëtanolhalt av 4 volymprocent. Etanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade i förväg) i en mängd av 3,75 ml per ampull. Mängden lös- ning beräknades så att varje ampull kom att innehålla l g cefalotin- natrium. De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -55°C på en tid av mindre än 5 timmar. Därefter höjdes temperaturen så snabbt som möj- ligt upp till -7°C. Efter det att den frysta massan hade fått en tempe- ratur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera an 3 timmar. Därefter lcyiaes ampniier-nn på nytt till -35°c. Trycket i frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av etanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakuering- en, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestäm- ning av fukthalt och etanolhalt. Dessutom undersöktes kristallernas löslighetsegenskaper. Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent. Kristaller från två olika ampuller hade en etanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent. Cefalotinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i vardera 4,5 ml vatten lämpat för injektionsändamál. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna 1 vatt- net. P a t e n t k r a_y

1. Förfarande för framställning av i huvudsak kristallint cefa- lotinnatrium, dvs. 7-(2-tienylacetamidåcefalosporansyra-natriumsalt, för parenteral administrering enligt en frystorkningsprocess som kräver mindre än 24 timmar, k ä n n e t e^c-k n a t a v att man (u) löser 20-40 vlktprocent ceinlotinnatrlum 1 ett lösnings- medel, som består av 2-10 volymprocent av en Cl-C5-alko- hol eller aoeton och 98-90 volymprocent vatten; att man (b) kyler den erhållna lösningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (c) värmer den resulterande blandningen till en temperatur av mellan -3°c och -1o°c; att man 7713318-9 12 (d) håller blandningens temperatur mellan -5°C och elO°C under en tid av 3 timmar eller mera; att man (e) kyler den resulterande blandningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (f) sänker trycket i det utrymme, i vilket den resulterande frysta blandningen nållee, ned till ett ebeelut tryck av högst 1 mm Hg; att man (g) höjer temperaturen 1 det utrymme, 1 vilket den frysta blandningen nalles, upp till högen 5o°c, varvid smält- ning av blandningen undvikes; och att man (h) sublimerar lösningsmedlet från den1mysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefalotinnat- rium har en fukthalt av högst 1,0 viktprocent och en halt av Cl-C3-alkohol eller aceton av högst 1,0 viktprccent.

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att halten Cl-C3-alkohol eller aceton i lösningen av cefalotinnatrium i _blandningen av vatten och Cl-C3-alkohol eller aceton är 4 volympro- cent.

3. 5. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t a v att man 1 steg (b) sänker temperaturen till -40°C.

4. Förfarande enligt något av kraven l-3, k ä n n e t e c k - n a t a v att halten cefalotinnatrium i lösningen är mellan 25 och 35 viktprocent. 7

5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att halten cefalotinnatrium 1 lösningen är 50 viktprocent.

6. Förfarande enligt något av kraven l-5, k ä n n e t e c k - n e t e v ett men 1 steg (f) sänker trycket ned till ett absolut tryck av mellan 0,05 och 0,20 mm Hg, och att man i steg (g) höjer temperaturen långsamt till mellan O och 50°C, under det äfifi det absoluta trycket hålles på högst 0,20 mm Hg för att smältning av den frysta massan skall undvikas. de

7. Förfarande enligt något av kraven l-6, k ä n n e t e c k - n a t a v att man till lösningen av cefalotinnatrium sätter natrium- bikarbonat i en mängd av 2-5 viktprocent, räknat på mängden närvaran- de cefalotinnatrium. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: US 4 029 655