SE416733B - PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUM - Google Patents
PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUMInfo
- Publication number
- SE416733B SE416733B SE7713318A SE7713318A SE416733B SE 416733 B SE416733 B SE 416733B SE 7713318 A SE7713318 A SE 7713318A SE 7713318 A SE7713318 A SE 7713318A SE 416733 B SE416733 B SE 416733B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- temperature
- sodium
- solution
- crystals
- weight
- Prior art date
Links
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 title claims description 79
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 title claims description 70
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 43
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 7
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Y713318'9 i I 2 kaffe, har framställts enligt denna metod under många år. En lösning, ur vilken man önskar utvinna det lösta ämnet, fryses vid denna metod till en fast massa, vilken underkastas ett högt vakuum samtidigt som temperaturen höjes så att det frysta lösningsmedlet sublimerar. Tempe- raturen i omgivningen hålles under den temperatur, som skulle smälta den frysta massan. Temperaturen och trycket samordnas i praktiken på sådant sätt, att man erhåller högsta möjliga sublimeringshastighet utan att den frysta massan smälter. Y713318'9 in I 2 coffee, has been produced according to this method for many years. A solution from which it is desired to recover the solute is frozen in this method to a solid mass, which is subjected to a high vacuum at the same time as the temperature is raised so that the frozen solvent sublimes. The ambient temperature is kept below the temperature that would melt the frozen mass. The temperature and the pressure are coordinated in practice in such a way that the highest possible sublimation rate is obtained without the frozen mass melting.
Vatten är det lösningsmedel som vanligen användes i frystorknings- processer. Andra lösningsmedel eller kombinationer därav kan användas, men man kan endast använda sådana lösningsmedel, vilka stelnar inom det praktiskt användbara temperaturintervallet och dessutom sublimerar under vakuum.Water is the solvent commonly used in freeze-drying processes. Other solvents or combinations thereof may be used, but only those solvents which solidify within the practically useful temperature range and also sublimate under vacuum may be used.
Vid frystorkning av antibiotika och andra läkemedel har det varit vanligt att använda det ovan beskrivna, klassiska förfarandet. Härvid framställes en lösning, vilken fryses till en fast massa, varefter denna massa upphettas under högt vakuum så att lösningsmedlet sublimerar. Om man frystorkar cefalotinnatrium enligt detta konventionella förfarande, erfordras emellertid en total frystorkningstid av mera än 24 timmar för att en stabil kristallin produkt skall erhållas.In lyophilization of antibiotics and other drugs, it has been common to use the classic procedure described above. A solution is prepared which is frozen to a solid mass, after which this mass is heated under high vacuum so that the solvent sublimes. However, freeze-drying of cephalothin sodium according to this conventional method requires a total freeze-drying time of more than 24 hours to obtain a stable crystalline product.
Cefalotinnatrium i huvudsakligen kristallint tillstånd kan ut- vinnas ur organiska lösningsmedel, såsom de ovan angivna.Cephalotin sodium in a substantially crystalline state can be recovered from organic solvents, such as those indicated above.
Dylikt kristallint cefalotinnatrium medför emellertid andra prob- lem. Man känner t.ex. icke till något effektivt sätt att sterilisera kristaller av cefalotinnatrium utvunna ur organiska lösningsmedel, varför hela kristallisationsprocessen måste genomföras i en aseptisk miljö. Vid den komplicerade process som erfordras för att sterilt kristallisera cefalotinnatrium finns det många möjligheter för främman- de material att förorena produkten. Torrfyllningsapparater, dvs. appara- ter för införande av torrt material i ampuller, möjliggör dessutom icke en lika exakt uppmätning av materialet som vätskefyllningsapparater.However, such crystalline cephalotin sodium presents other problems. You feel e.g. not to any effective way to sterilize crystals of cephalothin sodium recovered from organic solvents, therefore the whole crystallization process must be carried out in an aseptic environment. In the complicated process required to sterilize crystalline cephalotin sodium, there are many opportunities for foreign materials to contaminate the product. Dry filling machines, ie. devices for inserting dry material into ampoules, moreover, does not allow an equally accurate measurement of the material as liquid filling devices.
I den svenska utiäggningsswiften 7713316-3 besxu-ives ett nya: frys- torkningsförfarande för framställning av kristallint cefazolinnatrium utgående från en etanol-vatten-lösning av detta salt. I den amerikanska patentskriften 4.029.655 beskrives ett frystorkningsförfarande för fram- ställning av kristallina oefalosporiner, däribland cefalotinnatrium.A new freeze-drying process for the production of crystalline cefazolin sodium based on an ethanol-water solution of this salt is described in Swedish Laid-Open Swivel 7713316-3. U.S. Pat. No. 4,029,655 discloses a lyophilization process for the preparation of crystalline ophalosporins, including cephalothin sodium.
Enligt detta förfarande kyler man mycket snabbt en vattenßsning av t.ex. cefalotinnatrium så att cefalotinnatriumet bildar kristallkärnor under det att frysningen äger rum. Vid dylik kärnbildning kristalliserar huvuddelen av cefalotinnatriumet omedelbart innan vattnet övergår i 7713318-9 5 fast tillstànd. När sublimeringen påbörjas, föreligger följaktligen cefalotinnatriumet redan i form av kristaller, och ingen kristallise- ring äger rum när lösningsmedlet avlägsnas. Lösningsmedlet sublimeras, och cefalotinnatriumet blir kvar. Även om man vid detta kända förfarande erhåller stabilt, sterilt, kristallint cefalotinnatrium för parenteral administrering, så erfor- dras mera än 24 timmar för fullbordande av en frystorkningscykel.According to this method, a water solution of e.g. cephalotin sodium so that the cephalotin sodium forms crystal nuclei during freezing. In such nucleation, the majority of the cephalotin sodium crystallizes immediately before the water changes to a solid state. Accordingly, when sublimation begins, the cephalotin sodium is already in the form of crystals, and no crystallization occurs when the solvent is removed. The solvent is sublimed, and the cephalothin sodium remains. Although this known method provides a stable, sterile, crystalline cephalothin sodium for parenteral administration, more than 24 hours are required to complete a lyophilization cycle.
Arbetstiderna för personalen samt tiderna för användning av frystork- ningsapparaturen blir därför otillfredsställande. Enligt den kända metod- en erfordras 28-36 timmar från början av frystorkningsoperationen till dess att frystorkningen är avslutad. Denna relativt långa tid medför ökade produktkostnader samt personalproblem.The working hours for the staff and the times for using the freeze-drying equipment will therefore be unsatisfactory. According to the known method, 28-36 hours are required from the beginning of the freeze-drying operation until the freeze-drying is completed. This relatively long time entails increased product costs and personnel problems.
Föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för fram- ställning av i huvudsak kristallint eefalotinnatrium för parenteral administrering enligt en frystorkningsprocess som kräver mindre än 24 timmar. Detta förfarande kännetecknas av att man (a) löser 20-Ä0 viktprocent cefalotinnatrium i ett lösningsmedel, som består av 2-10 volymprocent av en Cl-G3-alkohol eller aceton och 98-90 volymprocent vatten; att man (b) kyler den erhållna lösningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (c) värmer den erhållna blandningen till en temperatur av mellan -3°c och -1o°c; att man (d) haller blandningens temperatur mellan -}°C och -l0°C under en tid av 3 timmar eller mera; att man (e) kyler den resulterande blandningen till en temperatur av -20°C eller lägre; att man (f) sänker trycket i det utrymme, 1 vilket den frysta blandningen hålles, ned till ett maximum av l mm Hg absolut tryck; att man (g) höjer temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta bland- ningen hålles, till en temperatur av högst 50°C, varvid smältning av blandningen undvikas; och att man (h) sublimerar lösningsmedlet från den frysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefalotinnatrium har en fukthalt av högst l,0 viktprocent och en halt av Cl-03-alkohol eller aceton av högst 1,0 viktprocent.Thus, the present invention relates to a process for the preparation of substantially crystalline ephalothin sodium for parenteral administration according to a freeze-drying process which requires less than 24 hours. This process is characterized by (a) dissolving 20-0% by weight of cephalothin sodium in a solvent consisting of 2-10% by volume of a C1-G3 alcohol or acetone and 98-90% by volume of water; cooling (b) the resulting solution to a temperature of -20 ° C or lower; heating (c) the resulting mixture to a temperature of between -3 ° C and -10 ° C; keeping the temperature of the mixture between -} ° C and -10 ° C for a period of 3 hours or more; cooling the resulting mixture to a temperature of -20 ° C or lower; lowering the pressure in the space in which the frozen mixture is kept down to a maximum of 1 mm Hg absolute pressure; raising (g) the temperature in the space in which the frozen mixture is kept to a temperature not exceeding 50 ° C, avoiding melting of the mixture; and (h) subliming the solvent from the frozen mixture until the resulting crystals of cephalothin sodium have a moisture content of at most 1.0% by weight and a content of Cl-03 alcohol or acetone of at most 1.0% by weight.
Förfarandet enligt uppfinningen är sålunda en frystorkningsproeess, där man först löser 20-40 viktprocent cefalotinnatrium i ett lösnings- medelssystem, som består av 2-10 volymprocent av en Cl-03-alkohol eller 7713348-9 4 aceton och 98-90 volymprocent vatten. Upplösningen àstadkommes genom att man värmer lösningen till en temperatur av upp till 70°C för att uppnå fullständig solubilisering. Den resulterande lösningen kan om så önskas steriliseras genom filtrering. Lösningen hâlles därefter i ett utrymme, vari den snabbt kyles ned till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C. Kylningen kan genomföras på en tid av 1-3 timmar. e Efter den snabba kylningen ned till -20°C eller lägre, företrädes- vis -40°C, värmes den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -lO°C, varefter den hàlles vid denna temperatur under en tid av 5 timmar eller mera för att säkerställa fullständig kristallisering.The process according to the invention is thus a freeze-drying process, in which 20-40% by weight of cephalotin sodium is first dissolved in a solvent system consisting of 2-10% by volume of a C1-03 alcohol or acetone and 98-90% by volume of water. The dissolution is accomplished by heating the solution to a temperature of up to 70 ° C to achieve complete solubilization. The resulting solution can, if desired, be sterilized by filtration. The solution is then kept in a space in which it is rapidly cooled to a temperature of -20 ° C or lower, preferably -40 ° C. The cooling can be carried out in a time of 1-3 hours. After the rapid cooling down to -20 ° C or lower, preferably -40 ° C, the frozen mixture is heated to a temperature between -3 ° C and -10 ° C, after which it is kept at this temperature for a period of 5 hours or more to ensure complete crystallization.
När den frysta blandningen har hållits vid en temperatur mellan -300 och -lO°C under en tid av 5 timmar eller mera, kyles den på nytt till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C.When the frozen mixture has been kept at a temperature between -300 and -10 ° C for a period of 5 hours or more, it is re-cooled to a temperature of -20 ° C or lower, preferably -40 ° C.
Efter de ovan beskrivna kritiska stegen vid förfarandet enligt uppfinningen genomföras en konventionell frystorkning för sublimering av isen så att man erhåller cefalotinnatrium-kristaller med en fukthalt av högst 1 viktprocent och en halt av Cl-G3-alkohol eller aceton av högst 1 viktprocent. Dylika kristaller är lagringsbeständiga vid rums- temperatur under 3 år eller mera, och de löser sig på 1 minut eller kor- tare tid i ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel i koncentra- tioner lämpliga för parenteral administrering. Ökningen av frystork- ningshastigheten vid förfarandet enligt uppfinningen i förhållande till frystorkningshastigheten vid konventionell framställning av cefalotin- natrium-kristaller genom frystorkning av en vattenlösning av cefalotin- natrium resulterar i en ca l§-50 %-ig minskning av den tid som erfor- dras för att genomföra en frystorkningscykel.Ü Det för uppfinningen speciellt kännetecknande är användningen av ett lösningsmedelssystem bestående av vatten plus Cl-G3-alkohol eller aceton, àstadkommandet av en övermättad lösning av cefalotinnatrium 1 detta lösningsmedelssystem, och den snabba kylningen av lösningen ned till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C. Den i lösningsmedelssystemet närvarande Cl-C3-alkoholen eller acetonen verkar såsom anti-lösningsmedel och minskar cefalotinnatriumets löslig- het. Man har upptäckt, att cefalotinnatrium är avsevärt mycket mindre lösligt i ett lösningsmedel bestående av vatten plus Cl-G3-alkohol eller aceton än i enbart vatten. Genom att värma den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -lO°C kan man följaktligen fullborda kärnbildning och kristallisering på en tid av 3 timmar eller något mera, vilket skall jämföras med de lä-20 timmar som erfordras när ingen 7713318-9 alkohol eller aceton användes.Following the critical steps described above in the process according to the invention, a conventional freeze-drying is carried out for sublimation of the ice so as to obtain cephalothin sodium crystals with a moisture content of at most 1% by weight and a content of C1-G3 alcohol or acetone of at most 1% by weight. Such crystals are storage-stable at room temperature for 3 years or more, and they dissolve in 1 minute or less in a pharmaceutically acceptable diluent in concentrations suitable for parenteral administration. The increase in the freeze-drying rate of the process according to the invention relative to the freeze-drying rate in conventional production of cephalotin sodium crystals by freeze-drying an aqueous solution of cephalothin sodium results in an approximately 1-50% reduction in the time required To carry out a freeze-drying cycle. Particularly characteristic of the invention is the use of a solvent system consisting of water plus C1-G3 alcohol or acetone, the production of a supersaturated solution of cephalothin sodium in this solvent system, and the rapid cooling of the solution down to a temperature. of -20 ° C or lower, preferably -40 ° C. The C1-C3 alcohol or acetone present in the solvent system acts as an anti-solvent and reduces the solubility of cephalothin sodium. It has been found that cephalothin sodium is considerably less soluble in a solvent consisting of water plus C1-G3 alcohol or acetone than in water alone. Consequently, by heating the frozen mixture to a temperature between -3 ° C and -10 ° C, nucleation and crystallization can be completed in a time of 3 hours or more, which is to be compared with the reading hours required when no 7713318 -9 alcohol or acetone was used.
Det vid förfarandet enligt uppfinningen använda lösningsmedlet bestående av vatten samt en Cl-G5-alkohol eller aceton kan innehålla 2-10 volymprocent Cl-G3-alkohol eller aceton och 98-90 volymprocent vatten. Det föredragna lösningsmedelssystemet består av 3-5 volymprocent av en Cl-03-alkohol eller aceton och 97-95 volymprocent vatten. I prak- tiken löses cefalotinnatriumet företrädesvis i vattnet, varefter man till den erhållna vattenlösningen sätter en Cl-G3-alkohol eller aceton, företrädesvis 95 %-ig etanol, i en volym motsvarande 4 % av cefalotin- natriumlösningens volym. 0 De Cl-03-alkoholer, som kan användas vid förfarandet enligt upp- finningen, är metanol, etanol, n-propanol och isopropanol.The solvent used in the process according to the invention consisting of water and a C1-G5 alcohol or acetone may contain 2-10% by volume of C1-G3 alcohol or acetone and 98-90% by volume of water. The preferred solvent system consists of 3-5% by volume of a Cl-03 alcohol or acetone and 97-95% by volume of water. In practice, the cephalotin sodium is preferably dissolved in the water, after which a C1-G3 alcohol or acetone, preferably 95% ethanol, is added to the resulting aqueous solution in a volume corresponding to 4% of the volume of the cephalotin sodium solution. The C1-33 alcohols which can be used in the process of the invention are methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol.
En cefalotinnatriumkoncentration av 20-40 viktprocent i lösnings- medelsblandningen bestående av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton är tillfredsställande för att stora kristüler skall utvecklas under frystorkningen. Den föredragna koncentrationen av cefalotinnatrium är 25-35 viktprocent. Man föredrager särskilt en lösning innehållande 50 viktprocent cefalotinnatrium. I praktiken åstadkommes en särskilt före- dragen koncentration av cefalotinnatrium genom att 30 g cefalotinnatrium löses i vatten till en total mängd av 100 g, varefter 3,55 ml 95 %-ig etanol tillsättes. Härvid erhålles en lösning innehållande ca 29 vikt- procent av det lösta ämnet.A cephalothin sodium concentration of 20-40% by weight in the solvent mixture consisting of water and C1-G3 alcohol or acetone is sufficient for large crystals to develop during freeze-drying. The preferred concentration of cephalothin sodium is 25-35% by weight. Particularly preferred is a solution containing 50% by weight of cephalotin sodium. In practice, a particularly preferred concentration of cephalotin sodium is achieved by dissolving 30 g of cephalotin sodium in water to a total amount of 100 g, after which 3.55 ml of 95% ethanol are added. A solution containing about 29% by weight of the dissolved substance is obtained.
Sterilisering av lösningen av cefalotinnatrium i blandningen av vatten och Cl-G5-alkohol eller aceton kan ske genom att lösningen fil- treras genom nágot steriliserande filterorgan av känd typ och filtratet uppsamlas i en i förväg steriliserad behållare. Den steriliserande filtreringen kan t.ex. genomföras med användning av en värmesterilise- rad ramfilterpress försedd med en asbestdyna, eller med användning av ett membranfilter av cellulosaacetat eller cellulosanitrat, eller med användning av ett filterljus med en porositet av mindre än 0,22 Pm.Sterilization of the solution of cephalothin sodium in the mixture of water and C1-G5 alcohol or acetone can be effected by filtering the solution through a sterilizing filter means of known type and collecting the filtrate in a pre-sterilized container. The sterilizing filtration can e.g. carried out using a heat-sterilized frame filter press fitted with an asbestos pad, or using a membrane filter made of cellulose acetate or cellulose nitrate, or using a filter light having a porosity of less than 0.22 Pm.
Den snabba kylningen av lösningen av cefalotinnatrium i blandning- en av vatten och Cl-G3~alkohol eller aceton kan bäst ske genom att lös- ningen hålles i ett utrymme med en temperatur av ca -40°C. Lösningens temperatur kan bestämmas genom att ett termoelement anbringas mitt i lösningen för indikering av temperaturen i denna punkt.The rapid cooling of the solution of cephalothin sodium in the mixture of water and C1-G3 alcohol or acetone can best be done by keeping the solution in a room with a temperature of about -40 ° C. The temperature of the solution can be determined by placing a thermocouple in the middle of the solution to indicate the temperature at this point.
När lösningens temperatur på detta sätt har sänkts till -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, värmes den frysta blandningen till en temperatur mellan -3°C och -l0°C för att initiera kärnbildning och kristallisation av cefalotinnatriumet. Den frysta blandningen hàlles vid en temperatur inom nämnda temperaturintervall under en tid av 3 tim- 7713318-9 6 mar eller mera för att kristallisationen skall fullbordas.When the temperature of the solution has been lowered to -20 ° C or lower, preferably -40 ° C, the frozen mixture is heated to a temperature between -3 ° C and -10 ° C to initiate nucleation and crystallization of the cephalothin sodium. The frozen mixture is kept at a temperature within said temperature range for a period of 3 hours or more to complete the crystallization.
Efter dylik uppehållstid vid en temperatur mellan -3°C och -10°C kyles den frysta blandningen på nytt till en temperatur av -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, för att blandningen skall stelna fullstän- digt. Man har icke kunnat påvisa någon fördel med att hålla den frysta massan vid -20°C eller lägre, företrädesvis -40°C, efter det att bland- ningen har stelnat fullständigt. Vid denna punkt är i huvudsak allt cefalotinnatrium närvarande i den frysta massan såsom fria kristaller.After such a residence time at a temperature between -3 ° C and -10 ° C, the frozen mixture is re-cooled to a temperature of -20 ° C or lower, preferably -40 ° C, in order for the mixture to solidify completely. It has not been possible to demonstrate any advantage in keeping the frozen mass at -20 ° C or lower, preferably -40 ° C, after the mixture has completely solidified. At this point, essentially all of the cephalotin sodium is present in the frozen mass as free crystals.
En konventionell frystorkningsoperation användes därefter för att sub- limera lösningsmedlet från den frysta massan, så att en återstod av huvudsakligen kristallint cefalotinnatrium erhålles.A conventional lyophilization operation was then used to sublimate the solvent from the frozen pulp to obtain a residue of mainly crystalline cephalothin sodium.
Den frysta blandningen, vari bildningen av kristallkärnor av cefalotinnatrium är i huvudsak avslutad, införes sedan i ett utrymme, där trycket kan sänkas till ett praktiskt maximum av högst l mm Hg abso- lut tryck. Man föredrager att sänka trycket långt under l mm Hg. De bästa resultaten erhålles med ett absolut tryck av mellan 0,05 och 0,2 mm Hg. Det sistnämnda tryckintervallet kan vanligen lätt uppnås med frystorkningsapparater av både laboratorietyp och kommersiell typ.The frozen mixture, in which the formation of cephalotin sodium crystal nuclei is substantially complete, is then introduced into a space where the pressure can be lowered to a practical maximum of no more than 1 mm Hg absolute pressure. It is preferred to lower the pressure well below 1 mm Hg. The best results are obtained with an absolute pressure of between 0.05 and 0.2 mm Hg. The latter pressure range can usually be easily achieved with both laboratory and commercial type freeze dryers.
Dylika frystorkningsapparaters konstruktion och drift är välkända för fackmannen. Sedan trycket har sänkts till önskad nivå, tillföres värme till utrymmet. Utrymmets temperatur höjes till sådan temperatur, att maximal sublimeringshastighet kan uppnås utan att den frysta massan smälter. Vanligen står temperaturen och trycket i omvänd relation i förhållande till varandra. Ju lägre trycket är, desto högre temperatur kan användas för sublimeringen. Såsom allmän riktlinje kan anges, att en temperatur av maximalt 50°C kan användas, om man använder ett hög- effektivt evakueringssystem som ger ett absolut tryck av ca 0,05 mm Hg.The design and operation of such freeze dryers are well known to those skilled in the art. After the pressure has been lowered to the desired level, heat is supplied to the space. The temperature of the room is raised to such a temperature that maximum sublimation speed can be achieved without the frozen mass melting. Usually the temperature and the pressure are inversely related to each other. The lower the pressure, the higher the temperature that can be used for the sublimation. As a general guideline, it can be stated that a temperature of a maximum of 50 ° C can be used, if a highly efficient evacuation system is used which gives an absolute pressure of about 0.05 mm Hg.
I vilket fall som helst bör temperaturen höjas långsamt så att man und- viker överbelastning av evakueringssystemet, något som skulle kunna ge en oönskad smältning av den frysta massan. Företrädesvis användes i sublimeringssteget en temperatur av mellan 10 och #0°C, varvid trycket hålles vid eller under 0,2 mm Hg absolut tryck. É Sublimeringen av isen från den frysta massan fortsättes till dess att kristallerna av eefalotinnatrium har en fukthalt av mindre.än l % och en halt av Cl-C3_alkohol eller aceton av mindre än 1 %. Om halterna är under dessa värden, är de resulterande kristallerna fysikaliskt sta- bila. Cefalotinnatrium kristalliserar icke såsom hydrat.In any case, the temperature should be raised slowly so as to avoid overloading the evacuation system, which could result in an undesired melting of the frozen mass. Preferably, a temperature of between 10 and # 0 ° C is used in the sublimation step, the pressure being kept at or below 0.2 mm Hg absolute pressure. The sublimation of the ice from the frozen mass is continued until the crystals of ephalothin sodium have a moisture content of less than 1% and a content of C1-C3 alcohol or acetone of less than 1%. If the levels are below these values, the resulting crystals are physically stable. Cephalotin sodium does not crystallize as hydrate.
Det enligt uppfinningen framställda cefalotinnatriumet är i huvud- sak kristallint. Fysikaliska analyser av cefalotinnatriumet visar t.ex. en kristallinitet av mellan 92 och 100 %. I vilket fall som helst er- 7713318-9 7 håller en tillräckligt hög kristallinitet för att kristallerna skall vara lagringsbeständiga under upp till 5 år vid rumstemperatur utan att kristallerna gulnar eller förlorar mikrobiologisk aktivitet. När man vid förfarandet enligt uppfinningen sterilt filtrerar cefalotinnatriumlös- ningen och genomför frystorkningen under aseptiska betingelser, kan cefalotinnatrium-kristallerna sterilt införas i ampuller, vilka har ste- riliserats i förväg, varvid man i varje ampull inför en lämplig mängd för senare rekonstituering för parenteral administrering.The cephalotin sodium prepared according to the invention is substantially crystalline. Physical analyzes of the cephalotin sodium show e.g. a crystallinity of between 92 and 100%. In any case, a sufficiently high crystallinity is obtained for the crystals to be storage-stable for up to 5 years at room temperature without the crystals turning yellow or losing microbiological activity. When the cephalotin sodium solution is sterile filtered in the process of the invention and the lyophilization is carried out under aseptic conditions, the cephalotin sodium crystals can be sterile introduced into ampoules which have been sterilized in advance, each ampoule introducing a suitable amount for later reconstitution for parenteral administration. .
Enligt en utföringsform av uppfinningen omfattar det ovan beskriv- na förfarandet ytterligare ett steg. I detta steg införes efter lämplig steriliserande filtrering en uppmätt volym av lösningen av cefalotin- natrium i blandningen av vatten och Cl-C3-alkohol eller aceton 1 en i förväg steriliserad ampull, varvid den uppmätta volymen innehåller den mängd cefalotinnatrium som önskas i ampullen efter frystorkningen.According to an embodiment of the invention, the method described above comprises a further step. In this step, after appropriate sterilizing filtration, a measured volume of the solution of cephalothin sodium in the mixture of water and C1-C3 alcohol or acetone is introduced into a pre-sterilized ampoule, the measured volume containing the amount of cephalotin sodium desired in the ampoule after lyophilization. .
Ampullen innehållande lösningen av cefalotinnatrium i blandningen av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton behandlas sedan på det sätt som ovan har beskrivits. Ampullen innehållande frystorkat cefalotinnatrium kan sedan sterilt tillslutas och förses med lock.The ampoule containing the solution of cephalothin sodium in the mixture of water and C1-G3 alcohol or acetone is then treated as described above. The ampoule containing lyophilised cephalothin sodium can then be sterile sealed and lined.
I praktiken föredrager man att sterilt införa en uppmätt volym av en steril lösning av cefalotinnatrium 1 en blandning av vatten och Cl-G3-alkohol eller aceton i en i förväg steriliserad ampull, eftersom minst två fördelar härigenom uppnås. För det första kan en mera exakt mängd cefalotinnatrium införas i ampullen i flytande form än i fast form (kristaller). För det andra är det mycket lättare att uppnå och upprätthålla sterila betingelser vid vätskefyllning än vid torrfyllning.In practice, it is preferred to sterilize a metered volume of a sterile solution of cephalothin sodium in a mixture of water and C1-G3 alcohol or acetone in a pre-sterilized ampoule, as this provides at least two benefits. First, a more accurate amount of cephalotin sodium can be introduced into the ampoule in liquid form than in solid form (crystals). Second, it is much easier to achieve and maintain sterile conditions with liquid filling than with dry filling.
Dessutom är luftföroreningar ett mindre problem vid hantering av vätskor än vid hantering av torra material.In addition, air pollution is a lesser problem when handling liquids than when handling dry materials.
Enligt en utföringsform av uppfinningen kan man till cefalotin- natrium-lösningen före steril filtrering sätta natriumbikarbonat i en mängd av 2-5 viktprooent, företrädesvis 5 viktprocent, räknat på mängden cefalotinnatrium. Genom en dylik tillsättning åstadkommes kristallint cefalotinnatrium, som efter rekonstituering har ungefär neutralt pH-värde.According to an embodiment of the invention, sodium bicarbonate may be added to the cephalothin sodium solution before sterile filtration in an amount of 2-5% by weight, preferably 5% by weight, based on the amount of cephalotin sodium. By such an addition crystalline cephalotin sodium is obtained, which after reconstitution has approximately neutral pH value.
Härigenom minskas den stickande smärta, som ofta uppstår efter intramus- kulär administrering.This reduces the stabbing pain that often occurs after intramuscular administration.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel.The invention is illustrated by the following examples.
I exemplen l-4 utgår man från en vattenlösning av cefalotinnatrium framställd på följande sätt. 500 g cefalotinnatrium med en fukthalt av l % löstes ill66¿Sg vatten avsett för injektionsändamål (USP). Den re- sulterande vattenlösningen av oefalotinnatrium värmdes till 62°C för fullbordande av upplösningen och filtrerades därefter genom ett 0,45 Pm '7713318-9 i s Millipore-membran ned 1 ett lämpligt kärl. Den resulterande vattenlös- ningen innehållande 30 viktprocent cefalotinnatrium användes i nedan- stående exempel l-4 i volymer om 50 ml.Examples 1-4 start from an aqueous solution of cephalotin sodium prepared in the following manner. 500 g of cephalotin sodium with a moisture content of 1% were dissolved in 666 g of water for injection (USP). The resulting aqueous solution of ufalotin sodium was heated to 62 ° C to complete the solution and then filtered through a 0.45 μm Millipore membrane into a suitable vessel. The resulting aqueous solution containing 30% by weight of cephalotin sodium was used in Examples 1-4 below in volumes of 50 ml.
Exempel 1. Till 50 ml av den ovan beskrivna vattenlösningen innehållande 50 viktprocent cefalotinnatrium sattes 2 ml 95 %-ig etanol (motsvarande 4 volymprooent).Example 1. To 50 ml of the above-described aqueous solution containing 50% by weight of cephalotin sodium was added 2 ml of 95% ethanol (corresponding to 4% by volume).
Den resulterande etanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium in- fördes i ampuller (små medicinflaskor), som hade steriliserats i förväg, i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla l g cefalotinnatrium.The resulting ethanol-water solution of cephalotin sodium was introduced into ampoules (vials), which had been pre-sterilized, in an amount of 3.56 ml per ampoule. The amount of solution was calculated so that each ampoule contained 1 g of cephalothin sodium.
De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -55°C på en tid av mindre än 3 timmar. Därefter höjdes temperaturen till -7°C så snabbt som möjligt. Sedan den frysta massan hade fått en temperatur av ca -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 5 timmar. Där- efter kyldes ampuuez-na 1-.111 -55°c.The filled ampoules were placed in a conventional lyophilizer, and the temperature of the solution was rapidly lowered to -55 ° C in a time of less than 3 hours. Thereafter, the temperature was raised to -7 ° C as quickly as possible. After the frozen mass had reached a temperature of about -7 ° C, the ampoules were kept at this temperature for slightly more than 5 hours. Thereafter, the ampoules were cooled to -111 -55 ° C.
Trycket i frystorkningsapparaten sänktes därefter till ett abso- lut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av etanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakueringen, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestämning 'av fukthalt och etanolhalt. Dessutom undersöktes kristallernas löslig- hetsegenskaper. Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och O,ll viktprocent. s Kristaller från två olika ampuller hade en etanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent. , Cefalotinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamål. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet. _ 7 Exempel 2. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2 ml metanol (motsvarande 4 volymprocent).The pressure in the lyophilizer was then lowered to an absolute pressure of less than 0.2 mm Hg, and the temperature was raised to 10 ° C to sublimate the ethanol and water. Finally, the temperature was raised to 25 ° C, taking precautions so that the frozen mass did not melt. When the sublimation process was completed, the evacuation was stopped, and the crystals obtained in the ampoules were analyzed to determine the moisture content and ethanol content. In addition, the solubility properties of the crystals were examined. Typical moisture contents of crystals from different ampoules were 0.10 and 0.1% by weight. Crystals from two different ampoules had an ethanol content of less than 0.5% by weight. The cephalotin sodium crystals in five different ampoules were each dissolved in 4.0 ml of water suitable for injection. It was found that it took between 30 and 60 seconds to dissolve the crystals in the water. Example 2 To 50 ml of the 30% aqueous solution of cephalothin sodium was added 2 ml of methanol (corresponding to 4% by volume).
Den resulterande metanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade 1 förväg) i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla l g cefalotinnatrium. _ ' 0 De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -35°C på en tid av mindre än 3 timmar. Därefter höjdes temperaturen till -7°C så snabbt 7713318-9 9 som möjligt. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 timmar. Därefter kyldes ampullerna till -35°C.The resulting methanol-water solution of cephalothin sodium was introduced into ampoules (pre-sterilized) in an amount of 3.56 ml per ampoule. The amount of solution was calculated so that each ampoule contained 1 g of cephalothin sodium. The filled ampoules were placed in a conventional lyophilizer, and the temperature of the solution was rapidly lowered to -35 ° C in less than 3 hours. Thereafter, the temperature was raised to -7 ° C as quickly as possible. After the frozen mass had reached a temperature of -7 ° C, the ampoules were kept at this temperature for slightly more than 3 hours. Then the ampoules were cooled to -35 ° C.
Trycket i frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mxnflg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av metanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakueringen, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestämning av fukthalt och metanolhalt. Dessutom undersöktes kris- tallernas löslighetsegenskaper. ' Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent.The pressure in the freeze dryer was then lowered to an absolute pressure of less than 0.2 mxn fl g, and the temperature was raised to 10 ° C to sublimate the methanol and water. Finally, the temperature was raised to 25 ° C, taking precautions so that the frozen mass did not melt. When the sublimation process was completed, the evacuation was stopped, and the crystals obtained in the ampoules were analyzed to determine the moisture content and methanol content. In addition, the solubility properties of the crystals were examined. Typical moisture contents of crystals from different ampoules were 0.10 and 0.11% by weight.
Kristaller från två olika ampuller hade en metanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent.Crystals from two different ampoules had a methanol content of less than 0.5% by weight.
Cefalotinnatrium-kristfllerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamàl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.The cephalotin sodium crystals in five different ampoules were each dissolved in 4.0 ml of water suitable for injection. It was found that it took between 30 and 60 seconds to dissolve the crystals in the water.
Exempel 2. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2,0 ml aceton (motsvarande 4 volymprocent).Example 2. To 50 ml of the 30% aqueous solution of cephalothin sodium was added 2.0 ml of acetone (corresponding to 4% by volume).
Den resulterande aceton-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade i förväg) i en mängd av 3,56 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla 1 g cefalotinnatrium.The resulting acetone-water solution of cephalothin sodium was introduced into ampoules (pre-sterilized) in an amount of 3.56 ml per ampoule. The amount of solution was calculated so that each vial contained 1 g of cephalothin sodium.
De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -3500 på en tid av mindre än 3 timmar. Temperaturen höjdes därefter till -7°C så snabbt som möjligt. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 timmar. Ampuiler-na kyldes sedan sin -55°c.The filled ampoules were placed in a conventional lyophilizer, and the temperature of the solution was rapidly lowered to -3500 in a time of less than 3 hours. The temperature was then raised to -7 ° C as quickly as possible. After the frozen mass had reached a temperature of -7 ° C, the ampoules were kept at this temperature for slightly more than 3 hours. The ampoules were then cooled to -55 ° C.
Trycket 1 frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av acetonen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan ickasmälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakuering- en, och de-i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestäm- ning av fukthalt och acetonhalt. Dessutom undersöktes kristallernas lös- lighetsegenskaper.The pressure in the lyophilizer was then lowered to an absolute pressure of less than 0.2 mm Hg, and the temperature was raised to 10 ° C to sublimate the acetone and water. Finally, the temperature was raised to 25 ° C, taking precautions so that the frozen mass did not melt. When the sublimation process was completed, the evacuation was stopped, and the crystals obtained in the ampoules were analyzed to determine the moisture content and the acetone content. In addition, the solubility properties of the crystals were examined.
Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent. 7713318-9 10 Kristaller från två olika'ampuller hade en acetonhalt av mindre än 0,5 viktprocent.Typical moisture contents of crystals from different ampoules were 0.10 and 0.11% by weight. Crystals from two different ampoules had an acetone content of less than 0.5% by weight.
Cefalctinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamâl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.The cefalctin sodium crystals in five different ampoules were each dissolved in 4.0 ml of water suitable for injection. It was found that it took between 30 and 60 seconds to dissolve the crystals in the water.
Exempel 4. Till 50 ml av den 30 %-iga vattenlösningen av cefa- lotinnatrium sattes 2,5 ml isopropanol (motsvarande 5 volymprocent).Example 4. To 50 ml of the 30% aqueous solution of cephalothin sodium was added 2.5 ml of isopropanol (corresponding to 5% by volume).
Den resulterande isopropanol-vatten-lösningen av cefalotinnatrium infördes i ampuller (steriliserade i förväg) i en mängd av 5,6 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kom att innehålla 1 g cefalotinnatrium. 0 De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes snabbt till -35°C på en tid av mindre än 3 timmar. Temperaturen höjdes sedan så snabbt som möjligt till -7°C. Efter det att den frysta massan hade fått en temperatur av -7°C, hölls ampullerna vid denna temperatur under något mera än 3 tim- mar. Ampullerna kyldes därefter på nytt till -35°C.The resulting isopropanol-aqueous solution of cephalothin sodium was introduced into ampoules (pre-sterilized) in an amount of 5.6 ml per ampoule. The amount of solution was calculated so that each vial contained 1 g of cephalothin sodium. The filled ampoules were placed in a conventional lyophilizer, and the temperature of the solution was rapidly lowered to -35 ° C in a time of less than 3 hours. The temperature was then raised as quickly as possible to -7 ° C. After the frozen mass had reached a temperature of -7 ° C, the ampoules were kept at this temperature for slightly more than 3 hours. The vials were then recooled to -35 ° C.
Trycket i frystorkningsapparaten sänktes sedan till ett absolut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till l0°C för sublimering av isopropanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakuering- en, och de i ampullerna erhållna kristallerna analyserades för bestäm- ning av fukthalt och isopropanolhalt. Dessutom undersöktes kristallernas löslighetsegenskaper. " Typiska fukthalter hos kristaller från olika ampuller var 0,10 och 0,11 viktprocent. _ Kristaller från tvâ olika ampuller hade en isopropanolhalt av mindre än 0,5 viktprocent.The pressure in the lyophilizer was then lowered to an absolute pressure of less than 0.2 mm Hg, and the temperature was raised to 10 ° C to sublimate the isopropanol and water. Finally, the temperature was raised to 25 ° C, taking precautions so that the frozen mass did not melt. When the sublimation process was completed, the evacuation was stopped, and the crystals obtained in the ampoules were analyzed to determine the moisture content and isopropanol content. In addition, the solubility properties of the crystals were examined. Typical moisture contents of crystals from different ampoules were 0.10 and 0.11% by weight. Crystals from two different ampoules had an isopropanol content of less than 0.5% by weight.
Cefalctinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes i var- dera 4,0 ml vatten lämpat för injektionsändamàl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna i vattnet.The cefalctin sodium crystals in five different ampoules were each dissolved in 4.0 ml of water suitable for injection. It was found that it took between 30 and 60 seconds to dissolve the crystals in the water.
Exempel 5. 10,657 g natriumbikarbonat löstes i 954 g vatten lämpat för injektionsändamàl, och den resulterande lösningen kyldes till 5°C. Till lösningen sattes under omrörning 575 g cefalotinnatrium, varefter man värmde lösningen till 66,500 för att avsluta upplösningen av cefalotinnatriumet. Den resulterande lösningen filtrerades genom ett 45 /lm membran .Example 5. 10.657 g of sodium bicarbonate was dissolved in 954 g of water suitable for injection, and the resulting solution was cooled to 5 ° C. To the solution was added with stirring 575 g of cephalotin sodium, after which the solution was heated to 66,500 to complete the dissolution of the cephalotin sodium. The resulting solution was filtered through a 45 .mu.m membrane.
Claims (7)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7713318A SE416733B (en) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUM |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7713318A SE416733B (en) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUM |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7713318L SE7713318L (en) | 1979-05-25 |
SE416733B true SE416733B (en) | 1981-02-02 |
Family
ID=20332983
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7713318A SE416733B (en) | 1977-11-24 | 1977-11-24 | PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUM |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SE (1) | SE416733B (en) |
-
1977
- 1977-11-24 SE SE7713318A patent/SE416733B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7713318L (en) | 1979-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1068680A (en) | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration | |
SE424692B (en) | USE OF GLUCOPYRANOSIDO-1,6-MANNITOL AS SUGAR REPLACEMENT | |
CA1097341A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of sterile crystalline cefozolin sodium for parenteral administration | |
JP2003506654A (en) | Lyophilization method | |
US5424069A (en) | Production of crystalline penem | |
CA2180207A1 (en) | Crystallization of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution | |
US2588449A (en) | Levulose dihydrate | |
US4002748A (en) | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration | |
JPH07504892A (en) | Crystallization method for the production of glycerophosphocholine | |
SE416733B (en) | PROCEDURE FOR MAINTAINING IN PRINCIPLE CRYSTALINE CEPHALOTIN SODIUM | |
US4132848A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration | |
GB1589317A (en) | Freeze drying cephalothin sodium | |
JPS6019759B2 (en) | For parenteral administration 11115152139199 2-3-13 Kyobashi, Chuo-ku, Tokyo | |
CA1079720A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration | |
FI68055B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ETT SNABBLOESLIGT PULVER AVRISTALLINT CEFALOTINNATRIUM | |
SE416734B (en) | PROCEDURE FOR MANUFACTURING MAIN CRYSTALLINE, QUICKLY CEFAZOLINE SODIUM | |
JPH0374643B2 (en) | ||
IE45995B1 (en) | Improvements in or relating to freeze drying cephalothin sodium | |
DK142420B (en) | Process for the preparation of substantially crystalline sodium cephalotine. | |
US4222939A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
KR100342148B1 (en) | Method of Purifying Carbazole Ester Precursors of 6-Chloro-α-Methyl-Carbazole-2-Acetic Acid | |
JPS6168412A (en) | Freeze-drying of medicine | |
FI67855C (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAME STATION AND THE CRYSTALLINE CRYSTALLINE LAETTLOESLIG CEFAZOLIN SODIUM | |
US20230225976A1 (en) | Lyophilized formulation containing cephalosporin having catechol group and the manufacturing method | |
EP1534721B1 (en) | Process for controlling the hydrate mix of the disodium salt of fosfluconazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7713318-9 Effective date: 19940610 Format of ref document f/p: F |