SE416734B - Forfarande for framstellning av i huvudsak kristallint, snabblosligt cefazolinnatrium - Google Patents

Description

'7713316-3 _ _ 2 lig, dyr och långsam, så gör den det möjligt att avlägsna ett lösnings- medel utan att skada värmelabila lösta ämnen. Antibiotika och andra läke- medel samt livsmedel, särskilt snabbkaffe, har framställts enligt denna metod under många år. En lösning, ur vilken man önskar utvinna det lösta ämnet i torkad form, fryses vid denna metod till en fast massa, vilken underkastas ett högt vakuum samtidigt som temperaturen höjes så att det frysta lösningsmedlet sublimerar. Temperaturen i omgivningen hålles un- der den temperatur, som skulle smälta den frysta massan. Temperaturen och trycket samordnas på sådant sätt, att man erhåller högsta möjliga sublimeringshastighet utan att den frysta massan smälter. I Vatten är det lösningsmedel, som vanligen användes i frystorknings- processer. Andra lösningsmedel eller kombinationer därav kan användas, men man kan endast använda sådana lösningsmedel, vilka stelnar inom det praktiskt användbara temperaturintervallet och dessutom sublimerar under vakuum. e ' Vid frystorkning av antibiotika och andra läkemedel har det varit vanligt att använda det ovan beskrivna, klassiska förfarandet. Härvid framställes en lösning, vilken fryses till en fast massa, varefter denna massa upphettas under högt vakuum så att lösningsmedlet sublimerar.

Om man frystorkar cefazolinnatrium enligt detta konventionella förfaran- de, erhålles emellertid produkten såsom ett pulver som löser sig lång- samt.

Cefazolinnatrium kan utvinnas ur organiska lösningsmedel i ett tillfredsställande kristallint tillstånd. Dylikt kristallint cefazolin- natrium medför emellertid andra problem. Man känner t.ex. icke till något effektivt sätt att sterilisera cefazolinnatrium utvunnet ur orga- niska lösningsmedel, varför hela kristallisationsprocessen måste genom- föras i en aseptisk miljö. Vid den komplicerade process som erfordras för att lcristallisera cefazolinnatrium finns-det många möjligheter för främmande material att förorena produkten. Torrfyllningsapparater, dvs. apparater för införande av torrt material i ampuller, möjliggör dess- utom icke en lika exakt uppmätning av materialet som vätskefyllnings- apparater.

I den amerikanska patentskriften 4.029.655 beskrives ett frys- torkningsförfarande för framställning av kristallint cefazolinnatrium.

Enligt detta förfarande kyler man mycket snabbt en vattenlösning av cefazolinnatrium så att cefazolinnatriumet bildar kristallkärnor under det att frysningen äger rum. Vid dylik kärnbildning kristalliserar huvuddelen av cefazolinnatriumet innan vattnet övergår i fast tillstånd.

När sublimeringen påbörjas, föreligger följaktligen cefaàolinnatriumet '7713316-3 3 redan i form av kristaller, och ingen kristallisering äger rum när lös- ningsmedlet avlägsnas. Lösningsmedlet sublimeras, och cefazolinnatrium blir kvar. Även om man vid detta kända förfarande erhåller stabilt, sterilt, kristallint cefazolinnatrium för parenteral administrering, så löser sig de resulterande kristallerna icke snabbt i godtagbara, farmaceutiska utspädningsmedel. Vanligen erfordras kraftig omskakning under 2 minuter eller mera för att dylikt oefazolinnatrium skall lösa sig. Denna relativt långa tid är oläglig för den personal, som skall framställa den injicer- bara lösningen.

Föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för framställ- ning av i huvudsak kristallint, snabblösligt cefazolinnatrium, och detta förfarande kännetecknas av att man (a) under en tid av från 3 till 12 timmar långsamt kyler en lös- ning av cefazolinnatrium i ett lösningsmedel, som består av 2-25 volymprocent av en Cl-C3-alkanol och 75-98 volymprocent üvatten, till en temperatur av -l0°C; att man (b) ytterligare kyler den erhållna blandningen till en tempera-7 tur mellan -5o°c och -lzo°c till dess att blandningen har stelnat fullständigt; att man (c) sänker trycket i det utrymme, i vilket den frysta blandningen hålles, ned till ett maximum av l mm Hg absolut tryck; att man (d) höjer temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta bland- ningen hålles, till en temperatur av högst 50°C, varvid smält- ning av blandningen undvikes; och att man (e) sublimerar lösningsmedlet från den frysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefazolinnatrium har en fukthalt av högst 6,0 viktprocent och en alkanolhalt av högst 1,0 viktprocent. i Enligt en speciell utföringsform av uppfinningen genomföras följ- ande steg. (a): cefazolinnatrium löses i ett lösningsmedelssystem be- Stående av 2-l5 volymprocent etanol och 98-85 volymprocent vatten. (b): den erhållna lösningen av cefazolinnatrium filtreras genom ett steriliserande filter ned i en i förväg steriliserad behållare. (c): den steriliserade lösningen av cefazolinnatrium kyles långsamt ned till en temperatur av -lO°C på en tid av 3-12 timmar. (d): den resulterande blandningens temperatur sänkes snabbt till en temperatur mellan -50°C och -40°C. (e): blandningen hålles vid en temperatur lägre än -30°C under 1-2 timmar. (f): trycket i det utrymme, vari blandningen hålles, sänkes ned till maximum l mm Hg absolut tryck. (g): temperaturen i det utrymme, i vilket blandningen hålles vid ett tryck av högst l mm Hg, höjes till högst 5000. (h): lösningsmedlet sublimeras från blandningen 7713316-3 U till dess att det i huvudsak kr*stallina cefazolinnatriumet har en fukt- halt av högst 6,0 viktprocent och en etanolhalt av högst 1,0 viktprocent.

I föreliggande beskrivning anges koncentrationerna antingen i gram löst ämne per lO0 ml lösning eller i volymprocent eller i viktpro- cent.

Ee vid förfarandet enligt uppfinningen användbara Cl-C;-alkanoler- na är metanol, etanol, propanol och isopropanol. Man kan naturligtvis använda blandningar av alkanoler och man kan även använda denaturerad etanol, förutsatt att denatureringsmedlet är farmaceutiskt godtagbart eller flyktigt. Etanol denaturerad med metanol är en särskilt lämplig alkanol. De enligt uppfinningen föredragna alkanolerna är etanol och denaturerad etanol.

Förfarandet enligt uppfinningen är sålunda ett frystorkningsför- farande, där man först löser cefazolinnatrium i ett lösningsmedelssys- tem bestående av 2-25 volymprocent alkanol och 75-98 volymprocent vatt- en. Den resulterande lösningen kyles sedan långsamt från rumstemperatur ned till en temperatur av -lO°C. Kylningsperioden bör vara från 3 till 12 timmar, och under denna tid kristalliserar 50 % eller mera av det lösta cefazolinnatriumet innan någon frysning av lösningen startar.

Efter den långsamma kylningen till -lO°C på en tid av 3-12 timmar kyles den kylda lösningen ytterligare till en temperatur mellan -3000 och -HOOC till dess att blandningen har stnlnat fullständigt.

Efter de ovan beskrivna kritiska stegen vid förfarandet enligt uppfinningen genomföres en konventionell frystorkning för sublimering av isen så att man erhåller cefazolinnatrium-kristaller med en fukthalt av högst 6 viktprocent och en alkanolhalt av högst 1 viktprocent.

Dylika kristaller är lagringsbeständiga vid rumstemperatur under 3 år eller mera, och de löser sig på en minut eller kortare tid i ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel i koncentratianer lämpliga för parenteral administrering. De förbättrade löslighetsegenskaperna hos det enligt uppfinningen framställda cefazolinnatriumet jämfört med löslighetsegenskaperna hos konventionellt framställda kristaller av cefazolinnatrium medför en ca 50 %-ig minskning av den tid som erfordras för att lösa cefazolinnatriumet i ett farmaceutiskt godtagbart utspäd- ningsmedel.

Det för uppfinningen speciellt kännetecknande är användningen av ett alkanol-vatten-lösningsmedel i kombination med långsam kylning av en lösning av cefazolinnatrium 1 ett dylikt lösningsmedel till en tem- peratur av -l0°C. Alkanolen i_lösningsmedlet gör det möjligt att kyla lösningen till -lO°C utan att någon is bildas. Man har upptäckt, att 7713316-3 5 cefazolinnatrium är avsevärt mycket mindre lösligt i en blandning av alkanol och vatten än i enbart vatten. Vid -l0°C har följaktligen 50 % eller mera (beroende på koncentrationen av det lösta ämnet) av cefazolin- natriumet kristalliserat innan is börjar att bildas. Genom långsam sänkning avlmunngeis temperatur från rumstemperatur ned till -lO°C, kommer dessutom de bildade kristallerna att bli stora och få en liten specifik yta. Kristallerna blir större och får mindre specifik yta än kristaller bildade vid konventionell frystorkning av cefazolinnatrium.

Så snart is börjar att bildas, sänker man företrädesvis lösningens temperatur snabbt för att gynna utveckling av dendritisk is, som främ- jar bildning av kristallkärnor av det i lösning kvarvarande-cefazolin- natriumet. härvid sänker man snabbt temperaturen ned till en temperatur mellan -3000 och -NOOC, varefter hlandningen hälleg vid denna temperatur under 1 - 2 timmar för att säkerställa full- ständig frysning.

Det vid förfarandet enligt uppfinningen använda lösningsmedels- systemet kan innehålla 2-25 volymprocent alkanol och 75-98 volymprocent vatten. Det föredragna lösningsmedelssystemet består av 10 volymprocent alkanol och 90 volymprocent vatten.

Det är lämpligt att hålla koncentrationen av cefazolinnatrium i lösningsmedlet mellan 20 och 40 g cefazolinnatrium per 100 ml lösning.

Den föredragna koncentrationen är från 23 till 28 g per 100 ml lösning.

Den kristallina produkten steriliseras företrädesvis genom att man filtrerar alkanol-vatten-lösningen genom något steriliserande fil- terorgan av känd typ och uppsamlar filtratet i en i förväg steriliserad behållare, innan frystorkningen påbörjas. Den steriliserande filtre- ringen kan t.ex. genomföras med användning av en värmesteriliserad ram- filterpress försedd med en asbestdyna, eller med användning av ett mem- branfilter av cellulosaacetat eller cellulosanitrat, eller med använd- ning av ett filterljus med en porositet av mindre än 0,22/um. På detta sätt steriliseras hela lösningen, varigenom säkerställas att den kris- tallina produkten blir steril.

Den långsamma kylningen av lösningen av cefazolinnatrium kan bäst ske genom att lösningen först hålles 1 ett utrymme med en temperatur av ca l5°C, varefter man långsamt sänker temperaturen med ca 4°C per halvtimme till dess att lösningens temperatur blir -l0°C. Lösningens temperatur kan bestämmas genom att ett termoelement anbringas mitt i lösningen. Härigenom blir det möjligt att mäta temperaturen inuti lös- ningen. d När lösningens temperatur har blivit -lO°C, kan lösningen kylas snabbt till dess att blandningen har Stelnat fullständigt' Kylningshas' '7713316-3 6 tigheten är icke kritisk. Det förefaller icke vara någon fördel att sänka temperaturen under -4000. Om den frysta lösningens temperatur sänkes till -30°C eller lägre, är en tid av 1-2 timmar vid denna temperatur tillräck- lig för att massan skall stelna fullständigt. Efter denna tid är i huvud- sak allt cefazolinnatrium närvarande i den frysta massan såsom fria kristaller.

Efter det att kristallbildningen av cefazolinnatriumet är i huvud- sak avslutad, genomföres en konventionell frystorkningsoperation för att sublimera lösningsmedlet från den frysta massan, varvid man såsom åter- stod erhåller en propp av huvudsakligen kristallint cefazolinnatrium.

Den frysta blandningen innehållande cefazolinnatrium hålles i ett utrymme, där trycket kan sänkas till ett praktiskt maximum av högst l mm Hg abso- lut tryck. Man föredrager att sänka trycket långt under l mm Hg. le bästa resultaten erhålles med ett absolut tryck mellan 0,05 och 0,2 mm Hg.

Det sistnämnda tryckintervallet kan vanligen lätt uppnås med frystorknings- apparater av både laboratorietyp och kommersiell typ. Dylika frystorkninge- apparaters konstruktion och drift är välkända för fackmannen.

Sedan trycket har sänkts till önskad nivå, tillföres värme till utrymmet. Utrymmets temperatur höjes till sådan temperatur, att maximal sublimeringshastighet kan uppnås utan att den frysta massan smälter.

Vanligen står temperaturen och trycket i omvänd relation i förhållande till varandra. Ju lägre trycket är, desto högre temperatur kan användas för sublimeringen. Såsom allmän riktlinje kan anges, att en temperatur av maximalt 50°C kan användas, om man använder ett högeffektivt evakue- ringssystem.som ger ett absolut tryck av ca 0,05 mm Hg. I vilket fall som helst bör temperaturen höjas långsamt så att man undviker överbelast- ning av evakueringssystemet, något som skulle kunna ge en oönskad smält- ning av den frysta massan. Företrädesvis användes 1 sublimeringssteget en temperatur av mellan 10 och 40°C, varvid trycket hålles vid eller under 0,2 mm Hg absolut tryck.

Sublimeringen av isen från den frysta massan fortsättes till dess att kristaflgna av cefazolinnatrium får en fukthalt av mindre än 6 vikt- procent och en alkanolhalt av mindre än 1 viktprocent. Om halterna är under dessa värden, är de resulterande kristallerna fysikaliskt stabila.

Cefazolinnatrium kristalliserar såsom pentahydrat. Om kristallerna hålles vid en temperatur av 25-30°C efter det att isen har sublimerats fullständigt, omvandlas pentahydratet till hemihydrat, vilket kan inne- hålla upp till ca 6 viktprocent vatten.

Det enligt uppfinningen framställda cefazolinnatriumet är i huvud- sak kristallint. Fysikaliska analyser av cefazolinnatrium-hemihydrat 7713316-3 7 sterilt införas i ampuller, vilka har steriliserats i förväg, varvid man i varje ampull inför en lämplig mängd för senare parenteral admini- strering.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen omfattar det ovan beskrivna förfarandet ytterligare ett steg. I detta steg införes en uppmätt volym av en steril alkanol-vatten-lösning i en i förväg steriliserad ampull, varvid den uppmätta volymen innehåller den mängd som ovan har beskrivits. Ampullen innehållande frystorkat cefazolin- natrium kan sedan sterilt tillslutas och förses med lock.

Minst två fördelar uppnås, när frystorkningen yçenomföres' i en ampull. För det första kan en mera exakt mängd cefazolinnatrflzm infö- ras i ampullen i flytande form än i fast form (kristaller). För det andra är det mycket lättare att uppnå och upprätthålla sterila beting- elser vid vätskefyllning än vid torrfyllning. Dessutom är luftförore- ningar ett mindre problem vid hantering av vätskor än vid hantering av torra material.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Exempel 1. 348 g cefazolinnatrium med en fukthalt av ca 3,5 viktprocent löstes i vatten (U.S.P.) avsett för injektionsändamål, och den resulterande lösningens volym inställdes på 1200 ml genom tillsätt- ning av ytterligare vatten.

Till den erhållna vattenlösningen av cefazolinnatrium (1200 ml) sattes 120 ml absolut etanol under kraftig omrörning.

Den resulterande etanol-vatten-lösningen av oefazolinnatrium filtrerades genom ett 0,45 Fm Millipdæmembran ned i ett lämpligt kärl.

Etanol-vatten-lösningen av cefazolinnatrium infördes i ampuller (smà medicinflaskor), som hade steriliserats i förväg, 1 en mängd av 4,35 ml per ampull. Mängden lösning beräknades så att varje ampull kan 7 procent. - De fyllda ampullerna placerades i en konventionell frystorknings- apparat, och lösningens temperatur sänktes långsamt till -lO°C på en tid av 3-4 timmar. Därefter sänktes temperaturen så snabbt som möjligt ned till en temperatur under -30°C. Sedan denna låga temperatur hade uppnåtts, hölls den frysta massan vid denna temperatur under 1-2 timmar. 7713316-35. 8 Trycket 1 frystorkningsapparaten sänktes därefter till ett abso- lut tryck av mindre än 0,2 mm Hg, och temperaturen höjdes till lO°C för sublimering av etanolen och vattnet. Slutligen höjdes temperaturen _ till 25°C, varvid försiktighetsåtgärder vidtogs så att den frysta massan icke smälte. När sublimeringsprocessen var avslutad, avbröts evakueringen, och de i ampullrna erhållna kristallerna analyserades för bestämning av fukthalt och etanolhalt. Dessutom undersöktes kristall- ernas löslighetsegenskaper.

Kristaller från fyra olika ampuller hade en fukthalt av 2,16, 2,11, 2,05 respektive 2,24 viktprocent.

Kristaller från två olika ampuller hade en etanolhalt av 0,42 respektive 0,45 viktprocent.

Cefazolinnatrium-kristallerna i fem olika ampuller löstes 1 var- dera 2,5 ml vatten lämpat för injektionsändamàl. Man fann härvid, att det erfordrades mellan 30 och 60 sekunder för att lösa kristallerna 1 vattnet. _ Exempel 2. l g cefazolinnatrium löstes i 3 ml vatten, varefter l ml 95 %-ig metanol tillsattes. Den resulterande lösningen infördes i en ampull och frystorkades på samma sätt som beskrives i exempel 1.

Den erhållna torkade produkten undersöktes mikroskopiskt, varvid den visade sig bestå av cefazölinnatrium med en kristallinitet av i stort sett 100 procent.

Exempel 2. l g oefazolinnatrium löstes 1 3 ml vatten, varefter 1 ml 95 %-ig etanol tillsattes. Den resulterande lösningen frystorka- des på samma sätt som i exempel 1, varefter den erhållna torkade produk- ten undersöktes mikroskopiskt. Man fann härvid, att produkten bestod av cefaâolinnatrium med en kristallinitet av ca 100 procent.

Exempel 4. Vid rumstemperatur löstes l g cefazolinnatrium i 5 ml vatten. Därefter tillsattes l ml isopropanol, och den resulterande lös- ningen frystorkades på samma sätt som 1 exempel 1. Den erhållna tork- ade produkten visade sig vid mikroskopisk undersökning bestå av cefa- zolinnatrium med en kristallinitet av i stort sett 100 procent.

Exempel 5. l g cefazolinnatrium löstes i 3 ml vatten, varefter l ml n-propanol tillsattes. Den resulterande lösningen frystorkades på.samma sätt som i exempel 1, varefter den erhållna produkten analyse- rades mikroskopiskt. Produkten visade sig härvid bestå av kristallint cefazolinnatrium, och 1 huvudsak ingen amorf förening var närvarande.

Claims (9)

7713316-3 9 P a t e n t k r a v

1. Frystorkningsförfarande för framställning av i huvudsak kristallint, snabblösligt cefazolinnatrium, dvs. 7-(1-(1H)-tetra- zolylacetamido)-3-12-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tiometyl7-3-cefem- -4-karboxylsyra-natriumsalt, k ä n n e t e c k n a t a v att man (a) under en tid av 3-12 timmar långsamt kyler en lösning av cefazolinnatrium i ett lösningsmedel, som består av 2-25 volymprocent av en Cl-G3-alkanol och 75-98 volym- procent vatten, ned till en temperatur av -lO°C; att man (b) ytterligare kyler den erhållna blandningen till en temperatur mellan -30°C och -40°C till dess att bland- ningen har stelnat fullständigt; att man (c) sänker trycket i det utrymme, i vilket den frysta blandningen hàlles, ned till ett absolut tryck av högst 1 mm Hg; att man - (d) höjer temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta blandningen nålles, upp till högst 5o°c, varvid smalt- ning av blandningen undvikas; och att man (e) sublimerar lösningsmedlet från den frysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefazolin- natrium har en fukthalt av högst 6,0 viktprocent och en alkanolhalt av högst 1,0 viktprocent.

2. Förfarande enligt krav 1, lklä n n e t e c k n a t a v att lösningsmedlet består av en blandning av 10-25 volymprocent av en Cl-G3-alkanol och 75-90 volymprocent vatten.

3. Förfaranae enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t,e Q k n a t a v att lösningen innehåller 20-40 g cefazolinnatrium per 100 m1 165- ning.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v att lösningen innehåller 23-28 f; cefazolinnatrium per 100 ml lösning.

5. Förfarande enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k - n a t a v att trycket sänkes ned till och hålles på ett absolut tryck av 0,05-0,20 mm Hg.

6. 5 Förfarande enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k - n a t a v att temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta _É 7713316-3 10 _blandningen hålles, nöjes långsamt upp till en temperatur mellan 10 och 40°C, varvid smältning av den frysta massan undvikes.

7. Förfarande enligt något av kraven 1-6, k ä n n e t e o k - n a t a v att Cl-G3-alkanolen är etanol eller denaturerad etanol.

8. Förfarande enligt krav 1 för framställning av sterilt och i huvudsak kristallint oefazolinnatrium avsett för parenteral admini-- k ä n n e t e o k n a t a v att man strering, (a) (b) (e) _ (d) (e) (f) (s) (h)

9. Förfarande enligt något av kraven 1-8, löser cefazolinnatrium i ett lösningsmedel bestående av 2-15 volymprocent etanol och 98-85 volymprocent vatten; att man filtrerar den erhållna lösningen genom ett steriliseran- de filter; att man kyler det sterila filtratet långsamt under en tid av 3-12 timmar från rumstemperatur ned till -l0°C; att man l . snabbt kyler den resulterande blandningen till en tempe- ratur mellan -50°C och -UOQC; att man håller blandningens temperatur vid en temperatur under -30°C under en tid av 1-2 timmar; att man sänker trycket i det utrymme, i vilket den frysta bland- ningen hålles, ned till ett absolut tryck av högst l mm Hg; att man höjer temperaturen i det utrymme, i vilket den frysta blandningen naiies, upp till högst 5o°c, varvid smält- ning av blandningen undvikes; och att man sublimerar lösningsmedlet från den frysta blandningen till dess att de resulterande kristallerna av cefazolin- natrium har en fukthalt av högst 6,0 viktprocent och en etanolhalt av högst 1,0 viktprocent. k ä n n e t e c k - n a t a v att lösningen införes i en ampull innan den underkastas de olika behandlingsstegen. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: