DK143942B - Fr&mgangsmaade til fremstilling af i det vaesentlige krystallinsk natrium-cefazolin - Google Patents

Description

(ί (19) DANMARK \Bj

® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 143942 B

Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5214/77 (51) )nt.CI.3 C 07 D 501/36 (22) Indieveringsdag 24. nov. 1977 C 07 D 501/12 (24) Løbedag 24. nov. 1977 (41) Aim. tilgængelig 25· maj 1979 (44) Fremlagt 2. nov. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indieveringsdag ~ (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. " (30) Prioritet “ (71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.

(72) Opfinder Michael Bornstein, US: Michael David Cise, US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige krystallinsk na= trium-cefazolin.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige krystallinsk letopløseligt natrium-cefa-zolin (7-(1-(IH)-tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thia-diazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, natriumsalt, der er et standardantibiotikum til parenteral anvendelse.

QQ

N

y) 3- * □ 2 U3942

Natrium-cefazolin tilberedes sædvanligvis i form af et tørt pulver, som umiddelbart før brugen opløses i et vandigt fortyndingsmiddel. Det tørre pulver bør være på i det væsentlige krystallinsk form, fordi amorft natrium-cefazolin er tilbøjeligt til at nedbrydes under lagring, og opløses langsomt. Den foreliggende opfindelse angiver en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige krystallinsk natrium-cefazolin, som hurtigt opløses.

Frysetørring er en gammelkendt og ofte anvendt fremgangsmåde til fjernelse af et opløsningsmiddel fra et opløst stof. Skønt denne fremgangsmåde er besværlig, kostbar og langsom, frembyder den en metode til bortfjernelse af et opløsningsmiddel uden beskadigelse af varme-labile opløste stoffer. Antibiotika og andre lægemidler og levnedsmidler, særligt pulverkaffe, er gennem mange år blevet tilberedt ved hjælp af denne metode. Normalt fryses en opløsning, fra hvilken man ønsker at genvinde det tørre, opløste stof, til fast form og udsættes derpå for et højt vacuum, hvorpå temperaturen forhøjes for at stille den varme til rådighed, der absorberes i sublimeringen af det frosne opløsningsmiddel. Omgivelsernes temperatur holdes under den temperatur, ved hvilken den frosne opløsning ville smelte. Omgivelsernes temperatur koordineres med vacuum til sikring af den højeste rimelige sublimeringshastighed, idet man undgår smeltning af den frosne masse.

Vand er det ved en frysetørringsproces almindeligt anvendte opløsningsmiddel. Andre opløsningsmidler eller kombinationer af sådanne kan anvendes, men er begrænset til sådanne, som størkner i det temperaturområde, som rent praktisk kan anvendes ved denne fremgangsmåde, og som er i stand til at sublimere under vacuum.

Ved frysetørring af antibiotika og andre lægemidler består den 3 143942 kendte teknik i at følge den klassiske fremgangsmåde, som den er skitseret ovenfor, og som består i at fremstille en opløsning, nedfryse denne til faststof, udsætte den for højt vacuum, tilføre varme og sublimere opløsningsmidlet. Når imidlertid en sådan konventionel fremgangsmåde følges, fremstår natrium-cefazolin^som et langsomt opløseligt pulver.

Natrium-cefazolin kan genvindes fra organiske opløsningsmidler i tilfredsstillende, krystallinsk tilstand.

Sådant krystallinsk natrium-cefazolin frembyder imidlertid andre problemer. Der kendes f.eks. ikke nogen effektiv måde til at sterilisere natrium-cefazolin, som er genvundet fra organiske opløsningsmidler, så hele krystallisationsprocessen må derfor udføres i aseptiske omgivelser. Ved den komplicerede fremgangsmåde, som er nødvendig for at krystallisere natrium-cefazolin, er der mange muligheder for at tilføre forurenende fremmedstoffer til produktet. Derudover er der endnu ikke udviklet et apparatur til påfyldning af tørt materiale til en ampul på en sådan måde, at stoffet kan afmåles med en så høj ensartethed og præcision, som man normalt kan opnå med væskepåfyldningsudstyr. I USA-patentskrift nr. 4029655 omtales en frysetørringsfremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk natrium-cefazolin. Fremgangsmåden omfatter meget hurtig nedkøling af en vandig opløsning til krystalkimdan-nelse af natrium-cefazolin, medens nedfrysningen finder sted.

En sådan krystalkimdannelse udkrystalliserer størstedelen af natri-um-cefazolinet fra opløsningen, før vandet fryser. Når sublimeringsprocessen påbegyndes, forefindes natrium-cefazolinet følgelig som krystaller, og det er derfor ikke afhængigt af krystallisationen, der finder sted, medens opløsningsmidlet fjernes. Opløsningsmidlet bortsublimeres, og natrium-cefazolinet forbliver tilbage.

Medens den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fører til stabilt, sterilt, krystallinsk natrium-cefazolin til parenteral anvendelse, opløses de derved fremkomne krystaller ikke hurtigt i egnede, farmaceutiske fortyndingsmidler. I almindelighed er kraftig omrystning i to minutter eller mere nødvendig for at rekonstituere sådant natrium-cefazolin til en opløsning. Denne forholdsvis lange 4 143942 tid er ubekvem for personalet, som skal tilberede injektionsopløsningerne til brugen. Den foreliggende opfindelse anviser derfor en fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige krystallinsk, hurtigt og let opløseligt natrium-cefazolin, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

En foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved det i krav 7’s kendetegnende del anførte.

I hele denne beskrivelse betyder tegnet % enten vægt/rumfang % (gram opløst stof pr 100 ml opløsning), rumfang/rumfang % (ml af én ren væske pr 100 ml blandet væske), eller vægt/vægt % (g af én bestanddel pr 100 g af den samlede mængde).

De i denne fremgangsmåde anvendte C^-C^-alkanoler omfatter methanol, ethanol, propanol og isopropanol. Alkanolblandinger kan selvfølgelig også anvendes såvel som denaturerede ethanoler, forudsat at denatureringsmidlet er farmaceutisk acceptabelt eller letflygtigt. Ethanol denatureret med methanol er en særlig bekvem alka-nol. Ethanol og denaturerede ethanoler er de til anvendelse i den foreliggende opfindelse foretrukne alkanoler.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes et frysetørringstrin, i hvilket natrium-cefazolin opløses i et opløsningsmiddelsystem bestående af 10-25% alkanol og 75-90% (rumfang/rumfang) vand. Opløsningen nedkøles derefter langsomt fra stuetemperatur til en temperatur på -10°C. Nedkølingstiden er fra 3 til 12 timer, i løbet af hvilken tid 50% eller mere af det opløste natrium-cefazolin udkrystalliseres fra opløsningen, før frysningen begynder.

Efter den langsomme nedkøling til -10°C i løbet af 3-12 timer kan den afkølede opløsning om ønsket underkastes en sterilfiltrering, hvorefter den nedkøles yderligere, indtil blandingen er fuldstændig størknet.

Efter de beskrevne, kritiske behandlingstrin anvendes en konventionel frysetørringsmetode til afsublimering af isen, hvilket resulterer i natrium-cefazolinkrystaller med et fugtighedsindhold 5 143942 på højst 6% og et alkanolindhold på højst 1%.

Sådanne krystaller har en lagerholdbarhed på tre år eller mere ved stuetemperatur og opløses på et minut eller mindre i passende farmaceutiske fortyndingsmidler i koncentrationer, der er egnede til parenteral brug. De forbedrede opløselighedsegenskaber ved natrium-cefazolin fremstillet ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde i forhold til konventionelt fremstillede natrium-cefazolinkrystaller fører til en ca. 50% reduktion af den tid, der er nødvendig for at rekonstituere natrium-cefazolinet i et acceptabelt farmaceutisk fortyndingsmiddel.

Det ejendommelige ved den foreliggende opfindelse ligger i kombinationen af anvendelsen af et alkanol/vand-opløsningsmiddel, og den langsomme nedkøling af en opløsning af natrium-cefazolin i et sådant opløsningsmiddel til -10°C. Alkanolen i opløsningsmidlet tillader nedkøling af opløsningen til -10°C uden dannelse af is. Man har iagttaget, at natrium-cefazolin er væsentligt mindre opløseligt i et alkanol/vand-opløsningsmiddel end i vand alene. Som følge deraf vil ved temperaturen -10°C 50% eller mere (afhængigt af koncentrationen af opløst stof) af natrium-cefazolinet være udkrystalliseret fra opløsningen, før isdannelsen begynder. Ved langsomt at nedsætte opløsningens temperatur fra stuetemperatur til -10°C, vil yderligere de dannede krystaller være store med et lille overfladeareal sammenlignet med de krystaller, der fremstilles ved konventionel frysetørring af natrium-cefazolin.

Når først isdannelsen begynder, nedsættes opløsningens temperatur fortrinsvis med stor hastighed til fremme af dannelsen af is i dendritform, hvilket fremmer kimdannelsen for det i opløsningen resterende natrium-cefazolin. Ved den foretrukne udførelsesform sænkes temperaturen hurtigt til -30°C og -40°C og holdes der i 1-2 timer til sikring af fuldstændig frysning.

Det ifølge opfindelsen anvendte alkanol/vand-opløsningsmiddel kan indeholde 10-25% alkanol og fra 75 til 90% (rumfang/rumfang) vand. Det foretrukne opløsningsmiddelssystem består af 10 volu-men% alkanol og 90 volumen% vand.

En natrium-cefazolinkoncentration på 20-40% (vægt/rumfang) i op- 6 143942 løsningsmidlet er tilfredsstillende. Det foretrukne koncentrationsområde er 2^-28% (vægt/rumfang).

Det krystallinske produkt steriliseres fortrinsvis ved at filtrere alkanol/vand-opløsningen gennem almindelig kendt sterilfiltreringsudstyr og derpå opsamle filtratet i en forud steriliseret beholder før påbegyndelsen af frysetørringsprocessen. Sterilfiltreringen kan eksempelvis udføres under anvendelse af en varmesteri-liseret filterpresse udstyret med asbestfilterplader, eller en filtreringsmembran bestående af celluloseacetat eller -nitrat, eller et såkaldt "candle"-filter med filterlegemer med porestørrelser mindre end 0,22yum. På denne måde steriliseres hele opløsningen, og det krystallinske produkt er med sikkerhed sterilt.

Den langsomme nedkøling af natrium-cefazolinopløsningen kan bedst gennemføres ved først at udsætte opløsningen for omgivelser med en temperatur på 15°C og langsomt sænke denne temperatur med ca.

4°C hver halve time, indtil opløsningens faktiske temperatur når -10°C. Opløsningens temperatur kan bestemmes ved at anbringe en bimetalføler omtrent i midten af opløsningen til angivelse af temperaturen på dette sted.

Når temperaturen -10°C. er nået, kan opløsningen nedkøles hurtigt, indtil blandingen er fuldstændig størknet. Nedkølingshastigheden er ikke kritisk. Der synes ikke at være nogen fordel forbundet med at sænke temperaturen til tinder -40°C. Hvis den frosne opløsnings temperatur sænkes til i nærheden af -30°C eller lavere, er 1-2 timer tilstrækkelig lang tid til, at hele massen er størknet. Ved dette behandlingstrin er i det væsentlige alt natrium-cefazolinet til stede som frie krystaller i den frosne masse.

Efter at dannelsen af natrium-cefazolinkrystallerne er stort set fuldstændig, anvendes en konventionel frysetørringsmetode til at afsublimere opløsningsmidlet fra den frosne masse, hvilket fører til en klump af i det væsentlige krystallinsk natrium-cefa-zolin. Den frosne natrium-cefazolinblanding udsættes for omgivelser, i hvilke trykket kan reduceres til et i praksis opnåeligt maximum på ikke mere end 1 mm Hg absolut. Man foretrækker at nedsætte trykket til meget mindre end 1 mm Hg absolut. De bedste re- 7 143942 sultater opnås ved et absolut tryk på mellem 0,05 mm og 0,2 mm. Sidstnævnte trykområde kan normalt let opnås med både laborato-rie- og konventionelt frysetørringsudstyr, hvis konstruktion, udførelse og anvendelse vil være velkendt for fagmanden.

Efter at trykket i omgivelserne er blevet reduceret til arbejds-trykket, tilføres omgivelserne varme. Omgivelsernes temperatur forhøjes til et punkt, ved hvilken man kan opnå maximal sublimeringshastighed uden smeltning af den frosne masse. Generelt er temperaturen og trykket omvendt afhængige jo mere effektiv tryknedsættelse, desto højere temperatur kan anvendes til sublimeringen. Som almen regel kan man sige, at en maximumtempera-tur i omgivelserne på 50°C kan nås med et højeffektivt vacuum-system, hvor det absolutte tryk vedligeholdes ved ca. 0,05 mm absolut (50 pm). Temperaturen bør i alle tilfælde forhøjes langsomt, således at man undgår overbelastning af vacuumsystemet, hvilket kan føre til uønsket smeltning af den frosne masse. Omgivelsernes temperatur under sublimering bør fortrinsvis holdes på mellem 10°C og 40°C med trykket vedligeholdt på eller under 0,2 mm absolut.

Afsublimeriig af isen fra den frosne masse fortsættes, indtil natrium-cafazolinkrystallernes fugtighedsindhold er lavere end 6%, og alkanolindholdet er lavere end 1% (vægt/vægt). Denne specifikation sikrer, at de fremstillede krystaller er fysisk stabile. Natrium-cefazolin udkrystalliserer som pentahydrat. Ved at holde krystallerne ved 25°C til 30°C, efter at isen er fuldstændigt afsublimeret, omdannes pentahydratet til hemihydratet, som kan indeholde op til 6% (vægt/vægt) fugtighed.

Natrium-cefazolin, der er tilberedt som ovenfor beskrevet, er i det væsentlige krystallinsk. Fysiske analyser af natrium-cefazolin, hemihydrat angav en krystalli sationsgrad på mere end 90%.

En tilstrækkelig høj krystallisationsgrad til at sikre lagerhold-barhed blev under alle omstændigheder opnået. Disse natrium-ce-fazolinkrystaller kan sterilt påfyldes forud steriliserede ampuller i mængder passende til rekonstituering til parenteralt brug.

8 143942

Ved en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse suppleres den ovenfor i detaljer omtalte fremgangsmåde med et yderligere behandlingstrin, som består i at fylde et afmålt rumfang steril alkanol/vand-opløsning i en forud steriliseret ampul, idet dette afmålte rumfang indeholder den mængde natrium-cefazolin, som er ønsket i hver ampul efter frysetørringsbehandling. Ampullerne, der indeholder natrium-cefazolinopløsning, behandles derpå på den ovenfor beskrevne måde. De derved fremkomne frysetørrede natrium-cefazolinampuller er parat til steril tilpropning og lukning med hætte.

Frysetørring i ampullen fører til mindst to gavnlige resultater.

For det første kan en mere præcis og ensartet mængde natrium-cefazolin påfyldes en ampul i væskeform end i fast form (krystaller).

Og for det andet er det meget lettere at opnå og vedligeholde sterile arbejdsbetingelser ved væskepåfyldning end ved tørstofpåfyldning. Derudover er luftforurening et mindre problem, når man håndterer væsker, end når man håndterer tørstoffer.

Den foreliggende opfindelse kan yderligere belyses med følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 348 g natrium-cefazolin med et fugtighedsindhold på ca. 3,5% blev opløst i vand pro injectione, U.S.P., og den derved dannede opløsning blev fortyndet til 1200 ml med ekstra vand pro injectione.

Til de 1200 ml vandig opløsning af natrium-cefazolin blev tilsat 120 ml absolut ethanol under kraftig omrøring.

Den derved dannede ethanol/vandopløsning af natrium-cefazolin blev filtreret gennem en 0,45 pn "Millipore"-membran og opsamlet i en passende beholder. '

Opløsningen af natrium-cefazolin i ethanol/vand blev fyldt på forud steriliserede medicinglas i en mængde af 4,35 ml per glas. Mængden af opløsning var beregnet på at fremstille 1 g ampuller natri- 9 143942 ^um-cefazolin med et omtrentligt overskud på 7%.

De fyldte medicinglas blev anbragt i et konventionelt frysetørringsapparatur, og opløsningens temperatur blev langsomt sænket til -10°C i løbet af 3-4 timer, og temperaturen blev derpå så hurtigt som muligt sænket til under -30rC. Glassene blev holdt i 1-2 timer efter, at den nedfrosne masse havde nået en temperatur under -30°C.

Trykket i frysetørringsapparatet blev reduceret til under 0,2 mmHg absolut, og temperaturen blev hævet til 10°C til afsublimering af ethanol/vandopløsningsmidlet. Temperaturen blev efterhånden hævet til 25°C, idet man sørgede for at undgå at smelte den frosne masse i glassene. Da afsublimeringen var tilendebragt, blev vakuum brudt, og de derved fremstillede glas blev afprøvet for fugtighedsindhold, ethanolindhold og rekonstitueringstid.

Typiske fugtighedsindhold i enkeltglas var 2,16, 2,11, 2,05, og 2,24 % (vægt/vægt).

To glas, der blev afprøvet for restethanolindhold, viste 0,42 og 0,45% (vægt/vægt).

Fem glas, der blev undersøgt for rekonstitueringstid, behøvede mellem 30 og 60 sek. til opløsning af natriumcefazolinet i 2,5 ml vand pro injectione, U.S.P..

EKSEMPEL 2

En 1 g prøve af natrium-cefazolin blev opløst i 3 ml vand, og 1 ml 95% methanol blev tilsat. Opløsningen blev anbragt i en ampul og frysetørret, idet man fulgte det i eksempel 1 angivne temperatur-og trykforløb. Da processen var tilendebragt» blev det tørrede produkt undersøgt mikroskopisk, og man fandt, at det bestod af i det væsentlige 100% krystallinsk natrium-cefazolin.

EKSEMPEL 3 1 g natrium-cefazolin blev opløst i 3 ml vand, og 1 ml 95% ethanol 10 143942 blev tilsat. Man gik igen frem analogt med fremgangsmåden i eksempel 1, og det tørrede produkt blev mikroskopisk analyseret. Man fandt, at produktet bestod af ca. 100% krystallinsk natrium-cefa-zolin.

EKSEMPEL 4

Ved stuetemperatur blev fremstillet en opløsning af 1 g natrium-cefazolin i 3 ml vand. 1 ml isopropanol blev tilsat, og opløsningen blev frysetørret analogt med fremgangsmåden i eksempel 1. Det tørrede produkt blev mikroskopisk fastslået som indeholdende stort set 100% krystallinsk natrium-cefazolin.

EKSEMPEL 5 1 g natrium-cefazolin blev opløst i 3 ml vand, og 1 ml n-propa-nol blev tilsat. Den vandige alkoholiske opløsning blev frysetørret analogt med fremgangsmåden i eksempel 1, og produktet mikroskopisk analyseret. Man fandt, at det bestod af krystallinsk natrium-cefazolin, idet der stort set ikke var nogen forbindelse på amorf form til stede.

Claims (6)

11 143942

1. Fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige krystallinsk, letopløseligt natrium-cefazolin, kendetegnet ved, at man a) opløser natrium-cefazolin i et opløsningsmiddel bestående af 10-25% af en C-^-C^-alkanol og 75-90% (rumfang/rumfang) vand og i løbet af 3-12 timer langsomt nedkøler denne opløsning til -10°C, eventuelt efter en sterilfiltrering af opløsningen; b) yderligere nedkøler den under a) fremstillede blanding, indtil denne er fuldstændig størknet; c) nedsætter trykket i de omgivelser, hvori den under b) fremstillede blanding befinder sig,til højst 1 mm Hg absolut; d) forhøjer temperaturen i de omgivelser, hvori den under c) fremstillede blanding befinder sig, til højst 50°C, idet man undgår smeltning af blandingen, og e) afsublimerer opløsningsmidlet fra den under d) fremstillede blanding, indtil de derved dannede natrium-cefazolinkrystaller indeholder højst 6,0% vand og højst 1,0% alkanol (vægt/vægt).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen omfatter 20-40% (vægt/rumfang) natrium-cefazolin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at opløsningen omfatter 23-28% (vægt/rumfang) natrium-cefazolin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3> kendetegnet ved, at trykket i omgivelserne nedsættes til og holdes ved 0,05-0,20 mm Hg, absolut.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at temperaturen i omgivelserne langsomt hæves til 10°C-40°C, idet man undgår smeltning af ovennævnte natrium-cefazolinblanding.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at