RU2111426C1 - Способ лиофильной сушки биопрепарата - Google Patents
Способ лиофильной сушки биопрепарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2111426C1 RU2111426C1 RU95118775/06A RU95118775A RU2111426C1 RU 2111426 C1 RU2111426 C1 RU 2111426C1 RU 95118775/06 A RU95118775/06 A RU 95118775/06A RU 95118775 A RU95118775 A RU 95118775A RU 2111426 C1 RU2111426 C1 RU 2111426C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- filler
- concentration
- drying
- biological product
- lyophilization
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Способ используется в области биотехнологии для лиофильной сушки биопрепаратов. Способ позволяет проводить при более высоких температурах лиофилизацию материалов с низкой температурой коллапса (-30oC и ниже). Способ включает введение в раствор биопрепарата перед сушкой защитной среды с последующим замораживанием полученной смеси и вакуумной сушкой. В состав защитной среды дополнительно вводят вещество-наполнитель, кристаллизующееся при замораживании его разбавленного водного раствора, в концентрации, достаточной для формирования аморфно-кристаллической структуры в объеме жидкой фазы биопрепарата, остающейся после кристаллизации воды. Предварительно перед сушкой приготавливают пробные образцы биопрепарата с защитной средой или одну защитную среду с разной концентрацией вещества-наполнителя, с последующим проведением термического или рентгенофазового анализа, или пробной лиофилизации при температуре сушки, равной или выше температуры коллапса исходного биопрепарата, а концентрацию вещества-наполнителя выбирают равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, кривая термического или рентгенофазового анализа которого содержит дополнительный пик по сравнению с аналогичной кривой термического или рентгенофазового анализа образца исходного биопрепарата, или равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, показывающем наличие таблетки после лиофилизации. В качестве вещества-наполнителя используют хлорид натрия или хлорид калия или глицин. 4 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для лиофильной сушки биопрепаратов.
Известен способ лиофилизации биопрепарата, включающий этапы его замораживания и вакуумного обезвоживания. Перед лиофилизацией раствор биопрепарата подвергается очистке и концентрированию без введения дополнительных стабилизирующих компонентов [1].
Однако процесс лиофилизации по данной технологии зачастую ведет к значительной (иногда - полной) потере специфической активности препарата [2], а лиофилизированный материал часто "размазан" по дну флакона вследствие малого содержания суммарного сухого остатка.
Известен способ лиофилизации, включающий добавление в раствор биопрепарата перед лиофилизацией стабилизаторов - смеси глицина и маннитола [6]. Это позволяет уменьшить падение биологической активности на этапе лиофилизации и сформировать объемную таблетку.
Однако глицин и маннитол являются легко кристаллизующимися компонентами. Они склонны кристаллизовываться при замораживании их водных растворов или при хранении лиофилизированного препарата (в случае, если в процесс лиофилизации удалось достигнуть частичного стеклования). Известно [0], что процессы кристаллизации в таких случаях приводят к практически полной инактивации препарата. В случае же, когда в растворе биопрепарата уже содержатся стеклующиеся компоненты, введение двух или более кристаллизующихся компонентов нецелесообразно, поскольку они тормозят кристаллизацию друг друга, и для достижения вторичной кристаллизации нужно будет использовать повышенные концентрации дополнительно добавляемых компонентов.
Наиболее близким решением, выбранным в качестве прототипа, является способ сушки биопрепарата, включающий введение в раствор этого биопрепарата перед лиофилизацией защитной среды, которая предотвращает падение его биологической активности при лиофилизации и хранении за счет формирования стеклообразной матрицы и образования объемной таблетки. Для этого используют среды высушивания, одним из главных компонентов которых является углевод, например сахароза [3] . Защитное действие указанных компонентов связано с тем, что в ходе охлаждения раствора биопрепарата после первичной кристаллизации воды остается концентрированный раствор содержащий 15-30% "незамороженной" воды, который при дальнейшем охлаждении переходит в некристаллическое твердое состояние - стеклуется. Критической температурной характеристикой таких растворов, определяющей выбор температурного режима лиофилизации, является температура коллапса [4]. Коллапс (исчезновение пористой структуры образца] вызывается переходом этого концентрированного раствора из твердого некристаллического (стеклообразного) состояния в вязко-текучее состояние. В случае увеличения температуры материал при лиофилизации выше температуры коллапса наблюдается потеря пористой структуры материала, образующейся в результате сублимации кристаллов льда, что увеличивает время досушивания до заданной влажности и вызывает потерю качества сухого продукта ( внешнего вида, растворимости и т.д.). Типичные значения температур коллапса для водных растворов углеводов - от - 32oC до - 50oC.
Недостатком такого способа сушки является то, что при использовании в нем стабилизирующего состава требуется поддержание температуры материала на этапе сублимации не выше -30 - 40oC, чтобы избежать коллапса. Низкие температуры коллапса предъявляют специальные требования к используемому лиофильному оборудованию и удлиняют процесс сушки.
Задачей предлагаемого технического решения является создание такого способа сушки препаратов, который позволил бы обеспечить возможность проведения лиофилизации при более высоких температурах доля препаратов с низкой температурой коллапса (-30oC и ниже).
Поставленная задача решается тем, что в способе лиофильной сушки биопрепарата, включающем введение в раствор этого биопрепарата перед сушкой защитной среды с последующим замораживанием полученной смеси и вакуумной сушкой, согласно изобретению, в состав защитной среды дополнительно вводят вещество-наполнитель, кристаллизующееся при замораживании его разбавленного водного раствора в концентрации, достаточной для формирования аморфнокристаллической структуры в объеме жидкой фазы биопрепарата, остающейся после кристаллизации воды.
Причем предварительно перед сушкой приготавливают пробные образцы биопрепарата (белок или вирус) с защитной средой или одну защитную среду с разной концентрацией вещества-наполнителя, с последующим проведением термического или рентгенофазового анализа, или пробной лиофилизации при температуре сушки, равной или выше температуры коллапса исходного биопрепарата, а концентрацию вещества-наполнителя выбирают равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, кривая термического или рентгенофазового анализа которого содержит дополнительный пик по сравнению с аналогичной кривой термического или рентгенофазового анализа образца исходного биопрепарата, или равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, показывающем наличие таблетки после лиофилизации.
В качестве вещества-наполнителя используют хлорид натрия или хлорид калия или глицин.
Конкретная концентрация добавляемого вещества-наполнителя зависит от природы и концентрации присутствующих первоначально в растворе биопрепарата веществ. Наличие вторичной кристаллизации (образование аморфно-кристаллической матрицы в объеме жидкой фазы биопрепарата, остающейся после кристаллизации воды) определяют, как указывалось выше, одним из методов термического анализа (либо другим физическим метолом, позволяющим фиксировать наличие дополнительной кристаллической фазы, например, рентгенофазовым анализом замороженных образцов, либо просвечивающей электронной микроскопией- метод криофрактографии), либо с помощью пробной лиофилизации. В процессе термического анализа фиксируют количество переходов, соответствующих кристаллизации и плавлению, Наиболее простыми распространенными методами анализа является метод дифференциально-термического анализа (ДТА) либо дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В процессе ДТА или ДСК при охлаждении определяется количество экзотермических пиков, соответствующих кристаллизации, а при нагревании - количество эндотермических пиков, соответствующих плавлению. Для исходного биопрепарата в большинстве случаев фиксируют один экзотермический пик (кристаллизация воды) при охлаждения и один эндотермический (плавление льда) - при нагревании. Для приготовления образцов при некоторых концентрациях вещества - наполнителя больше некоторого критического значения фиксируют дополнительный экзотермический пик (кристаллизация добавленного компонента с водой) при охлаждении и дополнительный эндотермический пик (плавление добавленного компонента с водой при нагревании. При пробной лиофилизации фиксируют внешний вид образцов (наличие или отсутствие коллапса). Для составов с концентрацией вещества-наполнителя больше критического значения коллапса не наблюдается. Для основного процесса сушки биопрепарата выбирают один из составов с концентрацией вещества-наполнителя больше критического значения. При этом перед лиофилизацией к исходному раствору биопрепарата добавляют кристаллизующийся компонент в указанном количестве. После этого материал подвергают обычной процедуре лиофилизации, включающей стадии замораживания и вакуумного обезвоживания.
Растворенные вещества, присутствующие в биопрепарате или добавляемые в него в качестве вещества-наполнителей, можно разделить на два этапа, отличающиеся по фазовому поведению из разбавленных бинарных водных растворов при замораживании [3], кристаллизующиеся демонстрирующиеся (демонстрирующие эвтектическую кристаллизацию) и стеклующиеся, образующие фазу льда и пересышенную некристаллическую твердую (стеклообразную) жидкую фазу. Типичные кристаллизующиеся компоненты - хлориды калия и натрия, глицин, маннит. Типичные некристаллизующиеся компоненты - сахароза, сорбит, пептон.
Вещества, способные к кристаллизации, например, неорганические соли и глицин, входят в состав большинства биопрепаратов. Они служат для поддержания pH раствора, ионной силы, являются компонентами культуральных сред (глицин) и присутствуют в растворе биопрепарата в небольших количествах, как правило, не больше 20% от общей массы сухого остатка. Такие низкие количества кристаллизующихся веществ не обеспечивают образования при замораживании кристаллической структуры в объеме жидкой азы биопрепарата, остающейся после кристаллизации воды. Присутствие солей в растворе биопрепарата в этих концентрациях еще более понижает температуру коллапса, поэтому в известных аналогах и прототипе рекомендуется максимально обессолить раствор перед лиофилизацией [1].
В случае, когда в материале, подвергающемся лиофилизации, присутствуют только кристаллизующиеся компоненты (например, NaCl), при лиофилизации наблюдается значительная инактивация и при хранении такой препарат полостью инактивируется в течение короткого периода времени [2].
Известный прием введения в раствор биопрепарата перед лиофилизацией стабилизаторов, например смеси глицина и маннитола [8], позволяет уменьшить падение биологической активности на этапе лиофилизации и сформировать объемную таблетку. Однако глицин и маннитол являются легко кристаллизующимися компонентами, и они склонны кристаллизоваться при замораживании их водных растворов или при хранении лиофилизированного препарата (в случае, если при лиофилизации удалось достигнуть частичного стеклования). Известно [9], что процессы кристаллизации в таких случаях приводят к практически полной инактивации препарата. В случае же, когда в растворе биопрепарата уже содержатся стеклующиеся компоненты, введение двух или более кристаллизующихся компонентов нецелесообразно, поскольку они тормозят кристаллизацию друг друга, и для достижения вторичной кристаллизации нужно будет использовать повышенные концентрации дополнительно добавляемых компонентов.
Сравнение заявляемого способа получения с известными показывает, что отличительные от прототипа признаки проявляют новое неизвестное ранее свойство, а именно: возможность проведения лиофилизации при более высокой температуре, выше температуры коллапса, что свидетельствует о соответствии предлагаемого технического решения критерию "изобретательский уровень".
Такая возможность проведения лиофилизации при более высокой температуре, выше температуры коллапса, обусловлена тем, что при охлаждении раствора в объеме жидкой фазы, остающейся после первичной кристаллизации воды, происходит образование кристаллов одного из растворенных веществ (например, хлорида натрия или глицина). Стеклующиеся компоненты формируют аморфную фазу, которая содержит также некоторое количество вещества-наполнителя и воды и которая не кристаллизуется при дальнейшем охлаждении, высушивании и хранении. Кристаллы же выступают в качестве "механического стабилизатора". Поэтому температуру материала на этапе сублимации можно поддерживать выше температуры коллапса оставшейся аморфной фазы, без визуального коллапса препарата. Типичное изменение температуры коллапса для углевода при добавлении низкомолекулярного кристаллизующегося компонента изучено. При увеличении относительного количества кристаллизующегося компонента температура коллапса понижается. При некотором соотношении компонентов при охлаждении раствора наблюдается вторичная кристаллизация вода. растворенное вещество, для этих составов температура коллапса постоянна и не зависит от исходного состава раствора. Для этих составов лиофилизацию можно проводить выше температуры коллапса аморфной фазы, поскольку образовавшиеся при замораживании кристаллы образуют механический каркас, который препятствует изменению формы материала даже при переходе аморфной фазы в вязкотекучее состояние (выше температуры коллапса).
Пример осуществления предлагаемого способа.
Пример 1. Выбор необходимого количества добавляемого вещества-наполнителя показан на примере защитной среды, содержащей 0,02 М фосфатно-солевого буфера (ФСБ) с содержанием 0,9% NaCl и 5% сахарозы. Указанная защитная среда используется для приготовления многих биопрепаратов. В качестве вещества-наполнителя используют хлорид натрия. Для выбора необходимого количества добавляемого вещества-наполнителя приготовлено 5 образцов препарата с содержанием хлорида натрия 1%, 2%, 3%, 4%, и 5% и выполнен дифференциально- термический анализ указанных проб, а также их пробная лиофильная сушка. Кривые ДТА снимали при охлаждении и последующем нагревании замороженных образцов. Результаты приведены в табл. 1. По табл. 1 определяют, что соотношение NaCL/сахароза в высушиваемом растворе должно быть больше 0,6.
Пробную лиофильную сушку материала проводят на установке TG-50. Препараты разливают по 0,5 мл во флаконы объемом 10 мл. Замораживание проводят при - 60oC в течение 18 ч. После чего осуществляют вакуумное обезвоживание при температуре полки -40oC. Скорость нагревания на этапе досушивания составляет 4 - 6oC/ч. Конечная температура материала 25oC. Общее время вакуумного обезвоживания составляет 20 ч. Качество продукта после лиофилизации оценивалось по внешнему виду (наличие или отсутствие таблетки). Результаты ДТА и пробной лиофилизации защитной среды при различном количестве NaCl приведены в табл. 1.
Пример 2. Для лиофильной сушки препаратов в качестве вещества-наполнителя моет быть использованы глицин. Выбор необходимого количества добавляемого вещества-наполнителя на примере защитной среды, содержащей 0,02 М ФБ + 5% сахарозы. Для выбора необходимого количества добавляемого вещества-наполнителя приготовлено 5 образцов препарата с содержание вещества-наполнителя (глицин) 2%, 3%, 4%, 5% и 6%, а также выполнен их дифференциально-термический анализ и пробная лиофильная сушка указанных образцов препарата. Кривые ДТА снимают при охлаждении и последующем нагревании замороженных образцов. Результаты приведены в табл. 2. По табл. 2 определяют, что соотношение глицин/сахароза в высушиваемом растворе должно быть больше 1.
Пробная лиофильная сушка материала проводилась на установке TG-50. Препараты разливают по 0,5 мл во флаконы объемом 10 мл. Замораживание проводят при -60 oC в течение 18 ч, после чего проводят вакуумное обезвоживание при температуре полки -40oC. Скорость нагревания на этапе досушивания составляет 4-6oC/ч. Конечная температура материала 25oC. Общее время вакуумного обезвоживания 20 ч. Качество продукта после лиофилизации оценивалось по внешнему виду/наличие или отсутствие таблетки). Результаты ДТА и пробной лиофилизации защитной среды (ФБ+сахароза) с веществом-наполнителем (глицин) при различном количестве глицина приведены в табл. 2.
Пример 3. Предлагаемый способ сушки реализован на примере биопрепарата - растворе коньюгата (Кг иммуноглобулина G с пероксидазой хрена в 0,02 М фосфатном буфере (ФБ). Для сопоставления предлагаемого способа с прототипом в раствор перед сушкой добавляют стабилизатор - 4% сахарозы (вариант 1 - прототип). В соответствии с предлагаемым решением приготавливают 2 раствора с NaCL (соотношение NaCl/сахароза R-1) и 1 раствор с глицином (соотношение глицин/сахароза R-1,5). Для этого в отобранные аликвоты раствора Кr с 4% сахарозы для получения раствора с R-1 дополнительно добавляют рассчитанное количество кристаллического NaCl (вариант 2), 4% раствор NaCl в ФСБ (вариант 3) и рассчитанное количество кристаллического глицина (варианта 4). Эти растворы демонстрируют два экзотермических пика на кривой ДТА охлаждения и два эндотермических пика - при нагревании, в отличие от варианта 1. Лиофилизацию проводят при температуре материала на этапе сублимации льда -40oC, выше температуры коллапса по варианту 1 (температура коллапса -45oC) Качество продукта после лиофилизации оценивалось по внешнему виду и специфической активности в тесте ELISA при хранении (+45oC, 2 недели). Данные по качеству сушки коньюгата G с пероксидазой хрена, имеющего различное содержание вещества-наполнителя, приведены в табл. 3.
Сопоставительный анализ результатов (табл. 3) позволяет сделать вывод о более высоком качестве биопрепарата, приготовленного по заявляемому способу сушки материала, лиофилизация которого проводилась при температуре выше температуры коллапса.
Данные, полученные при введении в высушиваемый биопрепарат хлорида калия, используемого в качестве вещества-наполнителя, аналогичны данным при использовании в качестве вещества-наполнителя хлорида натрия (табл. 1 и 3, примеры 1 и 3).
Промышленная применимость.
Изобретение может быть использовано в медицинской, микробиологической и фармацевтической промышленности для приготовления лиофилизированных биопрепаратов.
Claims (5)
1. Способ лиофильной сушки биопрепарата, включающий введение в раствор этого биопрепарата перед сушкой защитной среды с последующим замораживанием полученной смеси и вакуумной сушкой, отличающийся тем, что в состав защитной среды дополнительно вводят вещество-наполнитель, кристаллизующееся при замораживании его разбавленного водного раствора в концентрации, достаточной для формирования аморфно-кристаллической структуры в объеме жидкой фазы биопрепарата, оставшейся после кристаллизации воды.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что предварительно перед сушкой приготавливают пробные образцы биопрепарата с защитной средой или одну защитную среду с разной концентрацией вещества-наполнителя с последующим проведением термического, или рентгено-фазового анализа, или пробной лиофилизации при температуре сушки, равной или выше температуры коллапса исходного биопрепарата, а концентрацию вещества-наполнителя выбирают равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, кривая термического или рентгенофазового анализа которого содержит дополнительный пик по сравнению с аналогичной кривой термического или рентгенофазового анализа образца исходного биопрепарата, или равной или более концентрации вещества-наполнителя в пробном образце биопрепарата, показывающем наличие таблетки после лиофилизации.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества-наполнителя используют хлорид натрия.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества-наполнителя используют хлорид калия.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества-наполнителя используют глицин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95118775/06A RU2111426C1 (ru) | 1995-11-03 | 1995-11-03 | Способ лиофильной сушки биопрепарата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95118775/06A RU2111426C1 (ru) | 1995-11-03 | 1995-11-03 | Способ лиофильной сушки биопрепарата |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95118775A RU95118775A (ru) | 1997-11-20 |
| RU2111426C1 true RU2111426C1 (ru) | 1998-05-20 |
Family
ID=20173472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95118775/06A RU2111426C1 (ru) | 1995-11-03 | 1995-11-03 | Способ лиофильной сушки биопрепарата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2111426C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029467A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Btf Pty Ltd | Rapid freeze drying process |
| RU2455014C1 (ru) * | 2011-01-19 | 2012-07-10 | Федеральное казённое учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФКУЗ РосНИПЧИ "Микроб "Роспотребнадзора) | Способ получения лиофилизированного препарата кровь гемолизированная |
| RU2476791C1 (ru) * | 2011-07-05 | 2013-02-27 | Федеральное государственное учреждение здравоохранения Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Роспотребнадзора | Способ лиофильной сушки эритроцитарного диагностикума |
| RU2662172C2 (ru) * | 2016-12-13 | 2018-07-24 | Акаев Ислам Умарович | Способ получения регенеративного ветеринарного препарата на основе экстракта мезенхимальных стволовых клеток и кондиционной среды |
| RU2662926C1 (ru) * | 2017-05-22 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "НТЦ "ПромТехЭнерго" | Способ получения лиофилизированного препарата для иммунологической диагностики беременности и бесплодия коров и телок |
| RU2734536C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2020-10-20 | Сяоян СЮЙ | Система и способ лиофилизации клеток |
| RU2785667C1 (ru) * | 2022-01-17 | 2022-12-12 | Артем Викторович Сухарев | Способ лиофилизации продукта и система для его осуществления |
-
1995
- 1995-11-03 RU RU95118775/06A patent/RU2111426C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. L.O.Henderson, J.S.Hazlehurst, L.Taylor and W.H.Hannon. Preparation of lyophillzed human serum based reference materials with graded levels of apolipoproteins A-I and B. - Clin.Biochem., 1988, v. 21, p. 219 - 223. 2. Y.Matsuda. Factors affecting the blological activity of lyophilized myofibrils - protective substances and collapse temperatures. in: Fundamantals and applications of freeze-drying to biological materials, drugs and foodstuffs. - Proceeding of meeting of Commiss. Ci, Tokyo, May 20 - 22, 1985, -Intern.Inst.Refrigeration, 1985, p. 103. 3. Селезнева А.Ю., Николаева О.В., Фадеева Л.Л., Халецкая Э.В., Ролдугина В.В. Методические рекомендации по лиофилизации различных групп вирусов для целей длительного хранения. - Институт Вирусологии им.Д.И.Ивановского АМН СССР, N 2101 - 83 Деп.-М.:, 1982, с. 7. 4. F.Franks. Jap. J. Freeezing Dryting 1992, v. 38, p. 5. 5. H. Levine and L. Slade, Gryo-Lett. 1989, v. 9, p. 21. 6. B.S. Chang and C.S.Randall, Cryobiology, 1992, v. 29, p. 632. 7 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029467A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Btf Pty Ltd | Rapid freeze drying process |
| RU2455014C1 (ru) * | 2011-01-19 | 2012-07-10 | Федеральное казённое учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФКУЗ РосНИПЧИ "Микроб "Роспотребнадзора) | Способ получения лиофилизированного препарата кровь гемолизированная |
| RU2476791C1 (ru) * | 2011-07-05 | 2013-02-27 | Федеральное государственное учреждение здравоохранения Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Роспотребнадзора | Способ лиофильной сушки эритроцитарного диагностикума |
| RU2662172C2 (ru) * | 2016-12-13 | 2018-07-24 | Акаев Ислам Умарович | Способ получения регенеративного ветеринарного препарата на основе экстракта мезенхимальных стволовых клеток и кондиционной среды |
| RU2734536C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2020-10-20 | Сяоян СЮЙ | Система и способ лиофилизации клеток |
| RU2662926C1 (ru) * | 2017-05-22 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "НТЦ "ПромТехЭнерго" | Способ получения лиофилизированного препарата для иммунологической диагностики беременности и бесплодия коров и телок |
| RU2785667C1 (ru) * | 2022-01-17 | 2022-12-12 | Артем Викторович Сухарев | Способ лиофилизации продукта и система для его осуществления |
| RU2819659C1 (ru) * | 2024-01-17 | 2024-05-22 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Институт биологии южных морей имени А.О. Ковалевского РАН" (ФИЦ ИнБЮМ) | Способ получения лиофилизированного продукта из гидролизатов двустворчатых моллюсков |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chang et al. | Use of subambient thermal analysis to optimize protein lyophilization | |
| AU710039B2 (en) | Compositions in glassy phase, stabilised by a sugar | |
| Franks et al. | Freeze-drying of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals | |
| Liao et al. | Influence of processing conditions on the physical state of mannitol—implications in freeze-drying | |
| Telang et al. | Effective inhibition of mannitol crystallization in frozen solutions by sodium chloride | |
| Lee et al. | Investigation of the heating rate dependency associated with the loss of crystalline structure in sucrose, glucose, and fructose using a thermal analysis approach (part I) | |
| EP0394050B1 (en) | A method of preparing a freeze-dried formulation containing a drug | |
| DE60035125T2 (de) | Konservierung von empfindlichem biologischen material | |
| DK157196B (da) | Krystallinsk 4,1',6'-trichlor-4,1',6,-tridesoxygalactosaccharose, anvendelse deraf som soedemiddel og soedemiddel indeholdende denne | |
| Wittaya-Areekul et al. | Freeze-drying of tert-butyl alcohol/water cosolvent systems: effects of formulation and process variables on residual solvents | |
| RU2111426C1 (ru) | Способ лиофильной сушки биопрепарата | |
| US4104391A (en) | Method of preparing stable sterile ampoules of crystalline cephalosporins for parenteral administration | |
| Reid et al. | Water and ice | |
| KR20120102715A (ko) | 동결건조 방법, 조성물, 및 키트 | |
| BR112015013502B1 (pt) | Método para congelar uma quantidade contendo-água, uso de um mineral como um nucleador, recipiente com um nucleador mineral e solução aquosa | |
| Ericsson et al. | Thermotropic phase behaviour of long-chain alkylmaltosides | |
| IE45994B1 (en) | Improvements in or relating to freeze-drying cefazolin sodium | |
| Atawa et al. | Impact of chirality on the Glass Forming Ability and the crystallization from the amorphous state of 5-ethyl-5-methylhydantoin, a chiral poor glass former | |
| Evdokimov et al. | Investigation of crystallization process of lactose in milk serum permeate | |
| Milton et al. | The physical state of nafcillin sodium in frozen aqueous solutions and freeze-dried powders | |
| Hirakura et al. | The improved dissolution and prevention of ampoule breakage attained by the introduction of pretreatment into the production process of the lyophilized formulation of recombinant human Interleukin-11 (rhIL-11) | |
| KR970004045B1 (ko) | 세파졸린나트륨의 α형결정 | |
| US4132848A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration | |
| US4222939A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| RU2021218C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХАЛЬКОГЕНИДНОГО СТЕКЛА GeS2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051104 |