DK157196B - Krystallinsk 4,1',6'-trichlor-4,1',6,-tridesoxygalactosaccharose, anvendelse deraf som soedemiddel og soedemiddel indeholdende denne - Google Patents

Description

DK 157196 B

Den foreliggende opfindelse angâr carbonbydratsodemidlet chlor-4,l’,6’-tndesoxygalactosaccharose i en hidtil ukendt forai.

47r,6’-Trichior-4,l\6’-tridesQxygalact0saccharose/ som eliers mere korrekt betegnes 1,6-dichlor-1 ,6-didesoxy-g-D-fruetôfuranosyJ-4-5 chlor-4-desoxy-«-D-galactopyranosid og som i det fplgende betegnes TGS, er et kraftigt spdemidde!. Oats anvendelse og præparater, i hvilke det indehoides, er beskrevet i brJtisk patentskrift nr. 1.543.167. Forbindelsen selv blev fprst rapporteret af Fairclough,

Hough og Richardson, Carbohydrate Research 40 0075) 285-298, hvor 10 den er beskrevet som en sirup; men den blev ikke angivet som ha-vende spdende egenskaber. Forbindelsen kan fâs ved en reaktions-sekvens, hvor saccharose trityleres i stillingerne 6,1’ og 6’ og ace-tyleres i de pvrige fem stillinger. Tritylgrupperne fjernes derefter ved samtidîg migration af acylgruppen pâ 4-hydroxygruppen til 6-hy-15 droxygruppen. Det resulterende 4,1’,6,-triolpentaacetat chloreres derefter under anvendelse af sulfurylchlorid og deacetyieres tiï dan-nelse af TGS. Det pâ derme mâde vundne produkt er en glasagtig substans, som er hygroskopisk, og som kan frysetorres fra en vandig opipsning, sa at den glasagtige substans fâs som et fnugget hvidt 20 pulver indeholdende ca. 4 vægtprocent vand. Den hygroskopiske karakter af denne form af TGS betyder, at den mi holdes i tæt tillukkede beholdere for at undgâ, at den degenereres til en klæbrig masse under fugtige betingelser. Det er klarl, at denne egenskab gpr TGS-glas vanskeligt at anvende kommercielt og i husholdningen, fordi 25 den bager sammen osv. TGS er blevet fremstillet i mange âr, men indtil nu har det ikke været muligt at overvinde dette problem.

Det har nu vist sig, at der kan fremstilles krystaIJinske former af TGS, som viser sig at være udtalt mindre hygroskopiske end den glasagtige form.

30 Krystallisationen blev fprst opnâet ved at pode en koncentreret vandig oplpsning af TGS (10 g i 5 ml) med et isomorft krystaUinsk stof, som er fremstillet ved ionbytterharpiksbehandling af en vandig TGS-oplpsning. Oplosningen var blevet behandlet med en bianding af Àmberlite (varemærke) IRA 35 og IRC 72 (svage anion- og kation-35 bytterharpikser) til fjernelse af natrium- og chloridioner. En fraktion

' . DK 157196 B

2 s t mdeholdende TGS som en sirup biev vundet fra den vandige fa se. En senere fraktion blev vundet ved eiuering af harpiksen med methanol, og dette materiaie krystatliserede. Et podemateriale af dette ikke-se-de, krystallinske stof bfev anvendt tit at pode en koncentreret vandig 5 TGS-opiesning. Den nejagtige karakter af det ikke-sede krystaliinske stof kendes tkke, men det er muiigvis et anhydro-sukker afiedt af TGS. Aile efterfeigende krystallisationer blev udfert under anvendetse af krystallinsk TGS selv som podemateriale.

Det produkt, som fâs ved krystalfisation fra vand ved stuetemperatur 10 i lebet af flere timer, er en klar krystallinsk form af TGS, smeltepunkt 36,5°C, indeholdende ca. 20 vægtprocent vand (ca. 5,5 moi vand pr. mol). Krystallisationen af giasset fra vand ved 60°C giver en anden klar krystallinsk form, som er i det væsentlige vandfri, og som tndeholder 0,3 - 0,4 vægtprocent vand (ca. 0,07 - 0,09 mol vand 15 pr. mol), smettepunkt 13û°C. Ved krystallisation af giasset fra uter-ret methanol ved 20°C fâs en anden form, tgen som klare krystaller, smeltepunkt 120σΟ, indholdende 2,3 vægtprocent vand (0,5 mol vand pr. mol) og ca. 0,4% methanol.

En kurve over opfeselighed som funktion af temperatur af TGS i vand 20 fremgar af' fig. t. En enkett diskontinuitet i kurven ved ca. 38°C antyder, at der effektivt kun findes to former TGS, der kan fâs ved krystallisation fra vand. Ansegerne bar fundet, at disse er pentahy-dratet, som fâs ved krystallisation ved temperaturer under ca. 38°C, og den vandfrie form, som fis ved krystallisation ved temperaturer 25 over ca. 38°C, fortrinsvis over 60°C, f.eks. ca. 70 - 80°C. Pentahy-dratet kan terres i vakuum til fjernelse af noget af dets fcrystallisa-tionsvand til dannelse af forskellige lavere hydrater, men disse synes kun at bestâ af pentahydratstrukturen med noget vand fjernet og ïkke af uafhængige selvstændige former.

30 Den foreliggende opfindefse angar sâledes krystallinsk, r det væsentlige vandfrit 4,1 ' ,6’-trichlor-4,1 ' ,6'-tridesoxygalactosaccharose med smeltepunkt ca. T3G°C. Opfindelsen angâr ogsâ en fremgangsmâde til fremstilling af krystallinsk 4, T' ,6’-trïch[or-4,1 ’, S'-tridesoxygalactosac-charose ved at afkele en podet vandig oplesning af 4,1',6'-tricblor- 3

DK 157196 B

4,1', 6'-tridesoxygalactosaccharose tîî en temperatur over ca. 38°C og sainte det krystaîliserede materiate.

forbîndelserne ifpige opfîndeisen har samme grad af spdhed som TGS i glasform og har den yderligere fordél, at de er væsentligt mindre 5 hygroskopiske, hviiket sâtedes muliggor lettere maniputering og formule ring. Specielt den vandige form er meget stabil under fugtige be* tingelser. Sorptionsisotermer for den vandfrie krystaiiinske forro og giasset viser, at den fugtighed, der adsorberes af den krystaiiinske form, er meget mindre end den, der adsorberes af giasset, som 10 hurtigt flyder hen ved hoje fugtighedsgrader. Den vandfrie krystal-iînske form ligner i virkeiigheden i bemærkelsesvaerdig hpj grad krystallinsk saccharose med hensyn ti! sine adsorptionsegenskaber, sâtedes som det fremgâr af fig. 2, som viser en kurve over vandind-holdet som funktion af ERH (relativ fugtighed ved ligevasgt) ved 15 21 °C, frembragt under anvendelse af et NOVA-SlNÂ-ækvi-HYDRO- SCOPE-fugtighedsmâleinstrument for den krystaiiinske vandfrie form af TGS, saccharose og TGS-glas (stigende kurver). Den store iighed meiiem TGS-anhydrat og saccharose er let at se, medens giasset er ekstremt hygroskopisk, især ved en fugtighed over 70%. Der kunne 20 ikke optages nogen sammenligningskurve for pentahydratet, da stoffet taber vand ved lav fugtighed og hurtigt flyder hén ved hojere fugtighedsgrader, hviiket g&r mâiingen umulig.

Den vandfrie krystaiiinske form har en behageiig orthorhombisk nâtelignende krystalstruktur. fig. 3 viser enhedsceUen, baseret pâ 25 rpntgenkrystailografiske data. Strukturen indeholder îngen egnede steder for vand, og éventuelle smâ mængder vand i stoffet adsorberes formodentiig pi krystallernes overflader.

1 nedenstâende label er angivet positionsparametre (atomkoordinater), som er afledt ved rpntgenkrystallografi pâ vandfrit krystallinsk TGS.

DK 157196 B

4 4

TabeL

AtomkoordmateF (x 10 } med skonnede standardafvigelser i parentes.

Atom x y z C-1 3183(3) 7374(5) 1797(3) 5 C-2 3020(4) 7831(5) 3692(9) C-3 3718(4) 8265(5) 4581(9) C-4 4106(3) 9097(5) 3345(10) €-5 _ 4236(4) 8566(5) 1481(10) C-6 4575(4) 9337(6) 83(10) 10 0-1 3635(2) 6403(3) 2060(6) 0-2 2683(3) 7034(4) 4839(8) 0-3 3543(3) 8701(4) 6333(7)

Cl-4 3561(1) 103380 ) 3106(3) 0-5 3552(2) 8166(3) 712(6) 15 0-S 4782(3) 8691(4) -1490(7) C-r 3567(4) 5937(5) -1160(9) C-2* 3569(4) 5510(5) 827(9) C-3* 292913) 4700(5) 1311(9) 0-4' 3300(4) 3741(5) 2262(10) .20 C-5' 4078(4) 3745(5) 1470(10) 0-2r 4236(2) 4905(3) 1152(7) 0-3" 2407(3) 5277(4) ' 2410(8) 0-4’ 2960(3) 2700(4) 1939(8) C-6’ 4626(4) 3242(6) 2788(11) 25 Cî-r 3643(1) 4812(2) -2727(3) Cî-6f 5548(1) 3304(2) 1922(3)

Krystaidata er sont fplger:

Orthorhombisk; rumgruppe P2^2^2^ (jfp. International Tables for X-Ray CrystaHography, Kynoch Press, 1965); 30 aa 18,210), b7,36(1), c = 12,04(1)A.

Hæfdningerr I opleseitghedskurven (ftg, 1), viser, at i det tempera-turomâde, der behoves til dannelse af de vandfrie krystaller, dvs. over ca. 38°C, er graden af udvindmg af TGS ved en omkrystallisa- 5

DK 157196 B

tien særdeles god. Sâîedes har f.eks. en mættet oplpsning ved 75°C et faststofindhold pâ ca. 73%, medens det mættede faststofindhold ved 40°C er ca. 39%. Som konkrei eksempe! indeholder en preve pa 100 g af en mættet oplpsning ved 75°C 27 g vand og 73 g 5 TG5. Nâr denne preve afkeles til 40°C, bliver der 27 g vend tilbage, men i en oplpsning med et faststoflndhold pâ 39% og et vandindhold pâ 61%. Oplpsningen indeholder sâîedes 17,26 g TGS, idet 55,74 g TGS er udfældet, dvs. i et udbytte pâ 76,35%. TGS kan sâîedes krystalJiseres i godi udbytte fra en krystallisation af vand ved 10 over 40°C.

Alternativt kan pentahydratet fâs ved krystaliisation fra vand under 38°C. Som eksempe! vil det ved ekstrapolation fra fig. 1 ses, at en mættet opîesning ved 35°C indeholder ca. 36% TGS, medens indholdet ved 10% kun er ca. 16% TGS, sâ at krystallisation 15 vil give ca. 66% TGS som det krystallinske pentahydrat.

Bade den krystallinske vandfrie og den krystallinske pentahydratform af TGS har samme grad af sodhed som den giasagtige form. Sâîedes har f.eks. smagspanefer indiceret, at TGS er mange hundreder gange spdere end saccharose. Det npjagtige tal afhænger af koneen-20 trationen af den saecharoseoplpsning, med hvilken en TGS-opl0sning sammenl ignés ti! bedemmelse af lige stor sodhed. Fpigende tal er typiske:

Koncentration af saccharose Spdhedsfaktor for TGS

25 4% 667 7% 500 10% 450

Det krystallinske TGS kan sâîedes anvendes til at sede aile typer 30 af stoffer, herunder indtagelige kompositioner (dvs. beregnet til konsumption) og orale konsumptioner (dvs. til oral anvendefse uden eynkning, f.eks. mundskyllemidler). Det kan især formuleres som et fast præparat i forening med en indtageiig bærer, et indtage- 6

DK 157196 B

l'igt fortyndingsmiddel effer en indtagelig excipiens (f.eks. i sodetab-letter etc.) eller med et næringsmiddel- eüer drikkoncentrat (f.eks. en ter formulermg tîl fortynding med vand tîl dannefse af et naerings-middef , et konfekture elter en drik).

5 Opfîndefsen beiyses nærmere j de tefgende eksempfer. "Amberlite" er et varemaerke:

Eksempel 1.

TGS fâs ved metoden i henhold tîl Fairclough et al., (op.cit). En charge pâ 50 g oplpst i varmt acetone chromatograferes pâ en spjle 10 af siHcagei (600 g) ved eluermg med dichformethan O fiter) og gradienteluering med dichlormethan/acetone (20 titer î ait) til opnâ-etse af et produkt, der kun viser én pfet med tyndtlagschromatografi.

En yderfigere charge pâ 60 g behandies pi samme mâde, og der fâs i ait 90 g ved af kombinere de te udbytter. Dette materiafe 15 oplpses i vand (10%'s koncentration) og behandies med ca. 100 g af en 50:5O-bfandîng af Amberlite IRA 35 og IRC 72-harpiks i 1 time onder ornrpring. Opipsntngen filtreres og kortcentreres, hvorved fâs TGS (ca. 33 g). Harpiksen efueres derefter med methanol (4 x 500 ml) og methanoiet koncentreres, hvorved fâs 55 g af et ikke-spdt 20 materiale, som krystafltserer. En fille prpve af dette materiate sættes derefter sont podemateriale til en mættet vandig oplpsning· af TGS ved ca. 3G°C. Opfpsningen afkples, og krystaflinsk TGS frafiltreres. Krystaflerne viser sig at vaere at TGS-pentahydrat, smettepunkt 36,5°C. De ukendte krystaller er sâiedes tilsyneladende isomorfe 25 med. TGS.

En etier to af TGS-pentahydratkrystaflerne an vendes til podning af en varm maettet vandig oplpsning af TGS (ca. 60°C), og denne giver ved afkpUng krystalfinsk vandfrit TGS, smeltepunkt 130°C.

DK 157196B

7

Eksernpel 2.

2,1 kg TGS-pentaacetat, fremstrltet ved metoden î henhoid tel Fair-cfough et al. (op.cit) deacetyleres ved behandling med methanolisk natriummethoxîd, hvorved fis TGS I form af en sirup (ca. 13¾) g) 5 som oploses i vand (ca. 10%) og filtreres gennem aktivt kul. FHtratet koncentreres til en sirup og genoplpses i vand i et omfang pâ ca.

65 vægtprocent. Opfosningen opvarmes og podes ved ca. 65 - 70°C med en autentisk prpve af krystallinsk TGS (vandfrit). Opipsningen afkeles til 40°C og derefter yderligere til omtrentlig omgivefsestempe-10 ratur. Det udfældede krystalfinske materiale frafiltreres.

Der fâs et udbytte pâ 710 g. Moderludportîonerne opvarmes, koncentreres, podes igen og af-kptes, hvorved der fâs et yderligere udbytte pâ 255 g. En tredje krystallisation giver yderligere 77,5 g, si at det samlede udbytte er 1042,5 g (76,6%) rent TGS som vandfrie t5 krystaller, srneftepunkt 130°C, med de ovenfor angivne rontgenkrystal-lografiske paramétré.

Claims (6)

1. Krystallinsk, i det væsentlige vandfrit 4,r,6,-tricWor-4#r,6,-tpi’· desoxygaiactosaccharose med smeitepunkt ca. 13Û°C.

2. Krystallinsk, i det væsentlige vandfrit 4,1,r6'-trichlor-4,r/6'-tri-5 desoxygaiactosaccharose ifplge krav 1, kendeteg net ved, at de n er i forai af orthorhombiske krystalier med rumgruppe P2^2^2^ med en enhedscelle med ca. fpigen-de dimensioner: a = 18,21(1), b = 7,36(1), c = 12,04(1) Â.

3. Fremgangsmâde til fremstilling af krystallinsk 4,V,6’-trich1or-10 4,r,6’-tridesoxygalactosaccharose ifolge krav 1, kendeteg net ved, at man afkpler en podet mættet vandîg opîosning af 4,1,,6'-trichlor-4,1,,6,-tridesoxygalaetosaccharose til en temperatur over ca. 38°C 6g samler det krystalliserede materiale.

4. Fremgangsmâde ifolge krav 3, 15 kendetegnet ved, at oplosningen er en sâdan, som er mættet ved over 60°C.

5. Anvendelse af krystallinsk 4,r,6,-trichlor-4,1',6,-tridesoxygalacto-saccharose ifplge krav 1 som sodemiddel.

6. Fast præparat, 20 kendetegnet ved, at det indeholder krystallinsk 4,V,6*-trichlor-4,T,,6,-tridesoxygaîactosaccharose ifolge krav 1 i forbindelse med en indtagelig bærer, et indtageligt fortyndingsmîddel eller en ïndtagelig excipiens, eller i forbindelse med et drikkoncentrat.