JP2006096761A - ホスホリパーゼ阻害剤の[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1h−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウムを含む薬学的組成物 - Google Patents
ホスホリパーゼ阻害剤の[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1h−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウムを含む薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】化合物(I)を水性のキャリア中で安定に保つこと。もう一つの課題は、均一な様相を持ち、再生が良好で、かつ保存中に化合物(I)の含有物の崩壊が起こらない品質の良い、優れた凍結乾燥した化合物(I)の調製剤を提供することである。
【解決手段】
[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム、溶解剤、及び安定化剤を含む凍結乾燥した薬学的組成物が記載されている。このような組成物は保存安定性で、水性媒体に容易に溶解して敗血症などの治療の際に注入可能な溶液を提供する。
Description
本発明はホスホリパーゼ阻害剤を含む薬学的組成物、具体的には活性成分として[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウムを含む安定性の高い薬学的組成物に関する。
本明細書に参照文献としてその開示内容が組み入れられる、JP−A7-285933、ヨーロッパ特許出願第95302166.4号(EP公開第0 675 110 A1)及び米国特許第5,654,326号において開示されているように、[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム(本明細書において以下、化合物(I)または活性成分と言う。)は、ヒトの非膵臓分泌性ホスホリパーゼA2(以下、sPLA2と言う。)に対する阻害剤として有用な化合物である。
本発明の発明者らは上述した課題を解決するために、化合物(I)の調製剤に対してさまざまな添加剤を研究した。結果として化合物(I)を用いた調製剤において、溶解剤を加えることによって、好ましくは安定化剤を同時に加えることによって、本発明者らは望ましい性質を持つ、例えば含有物の崩壊がなく、安定性が良好で、様相が均一、そして再生能力が良好な化合物(I)の改良された調製剤を発見した。
定義
「凍結乾燥組成物」という用語は、本発明の方法によって調製される材料を固体状にフリーズドライした組成物のことを意味し、それは必須成分として、(1)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム、(2)溶解剤、及び(3)安定化剤を含む。
本発明で用いられる化合物(I)はJP−A7 185933に記載された既知の方法によって合成でき、それは何らかの状態、例えば結晶、アモルファス、水和物、溶液、またはそれらの形態の混合物のような状態で本発明の組成物及び調製剤のために利用できる。同様に化合物(I)は、その開示内容が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,654,326号に教示されている合成スキームによって準備することもできる。化合物(I)の別の合成方法は、1998年6月26に提出され、「Process for Preparing 4-substituted 1-H-Indole-3-glyoxyamides」と表題のついた米国特許出願第09/105381号に記載されている。なおこの文献の開示内容全体は、参照として本明細書に組み入れられる。
140mLのシクロヘキサンを溶媒とする1.3Mのsec−ブチルリチウム溶液を、ドライアイス−エタノール浴を用いて−40℃以下の温度に保たれている250mLのTHFを溶媒とするN−tert−ブトキシカルボニル−3−メトキシ−2−メチルアニリン(21.3g、0.09モル)にゆっくりと添加した。この浴を取り外して温度を0℃にまで上昇させ、続いてその浴を再び配置した。温度が−60℃になるまで冷却してから、等しい容量のTHF中のN−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(18.5g、0.18モル)を滴下して加えた。その反応混合液を5分間攪拌し、冷却用浴を取り外してからさらに18時間攪拌した。続いてそれを300mLのエーテルと400mLの0.5NのHClの混合溶液中に注ぎ込んだ。有機層を分離して水、食塩水で洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮することによって、25.5gの粗の1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メトキシフェニル]−2−ブタノンを得た。この材料を250mLの塩化メチレンと50mLのトリフロロ酢酸に溶解し、合計17時間攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水を残っているオイルに加えた。酢酸エチルを分離してから食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した後濃縮した。この残渣をシリカ上で20%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させるクロマトグラフィーに3回かけることにより、13.9gの2−エチル−4−メトキシ−1H−インドールを得ることができた。
2−エチル−4−メトキシ−1H−インドール(4.2g、24ミリモル)を30mLのDMFに溶解し、60%のNaH/鉱油、960mg(24ミリモル)を添加した。1.5時間後、2.9mL(24ミリモル)のベンジルブロマイドを添加した。4時間後その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた酢酸エチルを食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)してから減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、20%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出することによって、3.1g(収率49%)の2−エチル−4−メトキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドールを得ることができた。
3.1g(11.7ミリモル)の2−エチル−4−メトキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドールを、室温で5時間攪拌しながら1MのBBr3の塩化メチレン溶液、48.6mLを用いて処理することによってO−脱メチル化し、続いて減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄してから乾燥(MgSO4)した。減圧下で濃縮した後、その残渣をシリカゲル上、20%のEtOAc/ヘキサンを用いて溶出させるクロマトグラフィーにかけることによって、1.58g(収率54%)の2−エチル−4−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドールを得ることができた。
2−エチル−4−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−1H−インドール(1.56g、6.2ミリモル)を、20mLのDMF中、248mg(6.2ミリモル)の60%NaH/鉱油の混合液に添加し、0.67時間攪拌した。
オキサリルクロリド(0.4mL、4.2ミリモル)を、10mLの塩化メチレンに入れた1.36g(4.2ミリモル)の[[2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステルに添加し、その混合液を1.5時間攪拌した。その混合液を減圧下で濃縮し、残渣を10mLの塩化メチレンで取り上げた。無水アンモニアを0.25時間気泡注入し、その混合物を1.5時間攪拌してから減圧しながら吸引した。残渣を20mLの酢酸エチルとともに攪拌し、その混合液を濾過した。濾過物を濃縮することによって、1.37gの[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステルと塩化アンモニウムの混合物を1.37g得た。この混合物は172−187℃で溶融した。
788mg(2ミリモル)の[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸メチルエステルと、10mLの1NのNaOHと、30mLのMeOHとからなる混合液を加熱して0.5時間の還流を維持し、室温で0.5時間攪拌してから減圧しながら濃縮した。
一つの態様において、本発明は活性成分としての化合物(I)とキレート試薬として作用する溶解剤の有効量とを含む薬学的組成物であって、そのキレート試薬は例えば、好ましくはクエン酸、エデト酸(例えばEDTAの二ナトリウム塩)、ポリ燐酸及びそれらの塩から選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはクエン酸ナトリウムである。ポリ燐酸及びそれらの塩の例としては、日本の食品添加物標準表の第6版に記載されているようなポリ燐酸カリウム、及び日本の食品添加物標準表の第6版または日本の化粧品成分標準表の第2版に記載されているようなポリ燐酸ナトリウムが挙げられる。クエン酸ナトリウムはクエン酸三ナトリウム無水物、クエン酸三ナトリウム二水和物、及びクエン酸三ナトリウム五水和物として利用できるが、最も便利で好んで用いられるのはクエン酸三ナトリウム二水和物(分子量294.10)である。
前節に記載された薬学的組成物を凍結乾燥することが好ましい。この凍結乾燥した組成物は最も好ましくは、化合物(I)の崩壊温度特性を利用してアニーリング工程を行って調製される。
[表1]本発明の特に好ましい凍結乾燥組成物の一覧
(全ての量はミリグラム単位である。)
A.I.=活性成分
クエン酸ナトリウム=クエン酸三ナトリウム二水和物
EDTA=エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩
本発明の凍結乾燥組成物とは、化合物(I)を含む溶液をフリーズドライして調製した調製剤のことであり、任意で加熱処理工程に処したり、また水が昇華する高度な真空度で乾燥させたりして調製される。このような凍結乾燥した調製剤には、上述したような凍結乾燥した注入用調製剤が含まれる。凍結乾燥した調製剤は、トレー凍結乾燥法、スプレー凍結乾燥法及びバイアル凍結乾燥法などの簡便な方法によって製造することができる。バイアル凍結乾燥法は、以下に記載のように本発明の多用量ユニットを製造する場合に優れている。
(a)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム、溶解剤、及び安定化剤からなる凍結乾燥組成物成分を水性溶媒に溶解する段階、
(b)段階(a)の処理溶液を−33℃以下の温度に冷却する段階、
(c)段階(b)の生成物を−33℃以上の温度に加熱する段階、
(d)段階(c)の生成物を−33℃以下の温度に冷却する段階、
(e)水性溶媒から水を除去して固体の凍結乾燥した生成物を得るのに充分な時間、大気圧より低い圧力で段階(d)の生成物を−13℃以上の温度に加熱する段階。
本発明の製剤の用量−濃縮物の形態は、例えば12時間または24時間といった標準的な治療間隔で用いられる本発明の凍結乾燥された薬学的製剤の量を保持する密封容器である。用量−濃縮物の形態は、1時間から1週間の範囲の期間、好ましくは4時間から48時間の範囲の期間、哺乳動物を治療するのに充分な量で容器(例えば、ガラス製またはプラスチック製ボトル、バイアル、アンプル)に凍結乾燥組成物を収容することによって準備される。またこの容器は、(i)水性溶媒を添加することと、さらに(ii)添加した水性溶媒に入った凍結乾燥組成物を振動させて完全な溶液にするのに必要な別の空間を持つこととが可能になるような充分な大きさの空の空間を含んでいることが好ましい。この容器は貫通可能な上部である例えばゴム製シールが装着されているとよく、それは水性溶媒を皮下注射のシリンジでそのシールを貫通することによって添加でき、またその濃縮物を続いて同じ手段によって取り出すためである。
用量−濃縮物容器(典型的には淡黄色)に形成された凍結乾燥組成物の濃縮溶液は、適当な水性溶媒を含むIV(静脈内)容器に添加される。用いることのできる溶媒は、前述したような注入のための標準的な溶液(例えば、注入用の5%のデキストロースまたは滅菌水など)である。代表的な単位用量IVバッグは入口と出口を持つとともに、標準的な収容能力(例えば、250ml及び500ml)を有する便利なガラス製またはプラスチック製の容器である。凍結乾燥した薬学的製剤の濃縮溶液をその単位用量IVバッグに、化合物(I)の濃度が1mlあたり約0.05から2.0mgに、好ましくは1mlあたり0.2から0.8mgになるような量で添加する。
この凍結乾燥組成物を用いる改良された治療方法は、次のように実施できると思われる。即ち、本発明の希釈された製剤は、皮下か筋肉内のいずれかに注射することによって、または静脈に注射することによって投与する。静脈内注射は治療すべき哺乳動物に供給するのに好まれる形態であり、それは速やかに効果を示し、循環血中系に迅速に入るという有利性を、特に緊急を要する状況で提供する。
本発明は次の実施例によってより具体的に記載され説明されるが、これらに限定するわけではない。
溶液は、表2の材料を溶媒と混合することによって調製した。この溶媒は注入用の水、等張性の塩化ナトリウム溶液及び5%のグルコース溶液からなる一つで、20mlの容量である。
[表2] 溶液の調製
A.I.=活性成分
クエン酸ナトリウム=クエン酸三ナトリウム二水和物
[表3] 溶解性試験の結果(表1の調製剤に20mLの水1を添加した場合)
[表4] 溶解性試験の結果(表1の調製剤に20mLの食塩水2を添加した場合)
[表5] 溶解性試験の結果(表1の調製剤に20mLのグルコース溶液3を添加した場合)
表2から表4の記号の説明
O・・・優れた溶液
△・・・溶液にわずかに結晶が生じたもの
1水・・・注射用水
2塩水・・・等張性の塩化ナトリウム溶液
3グルコース溶液・・・5%グルコース溶液
凍結乾燥前の処理溶液は、例えば化合物(I)の濃度が10mg/gになるように、表6の材料を日本薬局方に記載された溶媒である注入用の水に溶解することによって調製した。凍結乾燥の前の処理溶液は孔の大きさが0.22マイクロメートルのメンブランフィルターを用いて滅菌濾過してからガラス製バイアルに分配した。
[表6] 凍結乾燥した調製剤の組成物(1バイアル中)
A.I.=活性成分
クエン酸ナトリウム=クエン酸三ナトリウム二水和物
[表7] 凍結乾燥後のケーキの外観
1このケーキにはクラックの生じた部分、収縮した部分、及びケーキ表面の薄層がない。
凍結乾燥の前の処理溶液は、例えば化合物(I)の濃度が15mg/gになるように、表8の材料を日本薬局方に記載された溶媒である注入用の水に溶解することによって調製した。凍結乾燥の前の処理溶液は孔の大きさが0.22マイクロメートルのメンブランフィルターを用いて滅菌濾過してからガラス製バイアルに分配した。
[表8] 凍結乾燥した調製剤の組成物(1バイアル中)
A.I.=活性成分
クエン酸ナトリウム=クエン酸三ナトリウム二水和物
本発明の凍結乾燥組成物を調製する別の実施例は次のとおりである。即ち、凍結乾燥するに好適な溶液(処理溶液)の調製である。
(A)固体状の凍結乾燥した薬学的組成物の最終容量の約80%に等しい容量の水を製造容器中に入れた。
(B)マンニトールとクエン酸ナトリウムをその容器にまず添加し、完全な溶解物に変わるまで攪拌した。
(C)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウムをその容器に添加し、完全に溶解するまで攪拌した。
(D)残りの水を、最終的な活性成分濃度が10mg/mlになるまで添加した。
1.この実施例の前の段階で調製した処理溶液の10mlを含む密封可能なバイアルを、0℃で予め冷却した凍結乾燥装置の棚の上に配置した。
2.全てのバイアルをその棚の上に置いた後、棚の温度を−40℃に冷却した。一旦モニターしたバイアルの製品温度が−40℃になってからそのバイアルをその温度で2時間維持した。
3.続いてその棚の温度を−10℃に上昇させ、凍結溶液をアニーリングした。この温度はその溶液の崩壊温度よりも高く、その温度で溶解物の結晶化が起きる。生成物をその温度で数時間維持した。
4.続いて棚の温度を短時間で再び−40℃に下げ、完全にアニーリング(温度サイクル)工程をした。
5.次に第1乾燥工程を棚の温度を0℃に上昇させ、かつチャンバー内の圧力を約13.3Pa(100ミリトル)に減少させて開始した。第1乾燥工程は、製品温度が上昇し始めて溶媒の水が除去したことを示すまで、24時間以上をかけて終えた。
6.第2乾燥工程は、チャンバーの圧力を13.3Pa(100ミリトル)に維持しつつ、チャンバー内の温度を28℃に上昇させて行い、数時間で終了した。この生成物はオフホワイト色でクラックのない固体状のケーキであった。
Claims (27)
- 活性成分として[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウムと溶解剤としてのキレート試薬とを含む薬学的組成物。
- キレート試薬が、クエン酸、エデト酸、ポリ燐酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項1記載の薬学的組成物。
- キレート試薬がクエン酸ナトリウムである、請求項1記載の薬学的組成物。
- キレート試薬の量が、活性成分の等価酸の量の1%から400%(w/w)である、請求項1記載の薬学的組成物。
- クエン酸ナトリウムの量が、活性成分の等価酸の量の10%から100%(w/w)である請求項3記載の薬学的組成物。
- 活性成分及びキレート試薬以外では塩を含まない請求項1記載の薬学的組成物。
- 凍結乾燥される請求項1記載の薬学的組成物。
- 安定化剤として固形の糖及び糖アルコールからなる群より選択される少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- 安定化剤が、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトース及びマルトースからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 安定化剤がマンニトールである、請求項8記載の薬学的組成物。
- 安定化剤の量が、活性成分の等価酸の量の40%から500%(w/w)である、請求項8記載の薬学的組成物。
- 活性成分としての[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム、安定化剤、及び溶解剤を含む、凍結乾燥組成物。
- 溶解剤がクエン酸、エデト酸、ポリ燐酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一つの化合物から選択され、かつ安定化剤がマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトース及びマルトースからなる群より選択される少なくとも一つの化合物から選択される、請求項12記載の組成物。
- 溶解剤がクエン酸ナトリウム二水和物またはEDTAの二ナトリウム塩であり、かつ安定化剤がマンニトールである、請求項12記載の組成物。
- 活性成分の等価酸の量に対して安定化剤が1から100%(w/w)存在し、かつ溶解剤が50から200%(w/w)存在する、請求項12記載の組成物。
- 活性成分、溶解剤、及び安定化剤以外は塩を含まない、請求項12、13、14または15のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下の段階を含む、本発明の薬学的製剤を製造する方法:
a)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム、溶解剤、及び安定化剤を含む組成物を水性溶媒に溶解する段階、
b)段階(a)の処理溶液を約−33℃以下の温度に冷却する段階、
c)段階(b)の生成物を約−33℃以上の温度に加熱する段階、
d)段階(c)の生成物を−33℃以下の温度に冷却する段階、
e)水性溶媒から水を除去して固体の凍結乾燥した生成物を得るのに充分な時間、大気圧より低い圧力で段階(d)の生成物を−13℃以上の温度に加熱する段階。 - 以下の段階を含む、請求項17記載の方法:
段階(a)が水性溶媒中に、[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム;クエン酸、エデト酸、ポリ燐酸及びそれらの塩から選択される溶解剤であって、その量が活性成分の等価酸の量の1から100%(w/w)である溶解剤;およびマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトース及びマルトースから選択される安定化剤であってその量が活性成分の等価酸の量の50%から200%(w/w)である安定化剤を溶解することによって進行する段階。 - 段階(b)、(c)、(d)及び(e)がそれぞれ少なくとも1時間半の間に進行し、かつ段階(e)が133Pa(1000ミリトル(milliTorr)以下の大気圧よりも低い圧力で行われる、請求項17記載の方法。
- 請求項17記載の方法によって調製される、凍結乾燥組成物。
- sPLA2を請求項1または12記載の組成物から調製される溶液の治療的有効量と接触させる段階を含む、脂肪酸の遊離を仲介するsPLA2を阻害する方法。
- 炎症性疾患の病理学上の効果を緩和するためのヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項1または12記載の製剤から調製された溶液の治療的有効量を哺乳動物に非経口的に投与する段階を含む方法。
- 水性溶液の治療的有効量を投与する段階を含む敗血症を治療または予防するための方法であって、以下の組成物を含む方法:
(a)[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−フェニルメチル)−1H−インドール−4−イル]オキシ]酢酸ナトリウム
(b)クエン酸三ナトリウム二水和物、及び
(c)マンニトール。 - 敗血症に現在罹患しているか、または敗血症に罹患し易いヒトを含む哺乳動物を治療する医薬品を製造するための、請求項1または12記載の凍結乾燥組成物。
- 請求項1または12記載の凍結乾燥組成物を収容する密封容器を含む用量−濃縮物であって、該容器が製剤の濃縮溶液を形成するのに充分な容積の水性溶媒を取り入れるのに充分な空間を有する用量−濃縮物。
- 炎症性の疾患を治療する際に静脈内注入する液体を収容するのに好適であり、改良点として以下の段階を含む、一単位用量のIVバッグまたはIVボトル:
請求項1または12記載の組成物から調製した水性溶液で該バッグを充填する段階。 - 本明細書の実施例のいずれかによって記載されたような炎症性の疾患を治療するための凍結乾燥組成物。
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