KR20040017330A

KR20040017330A - 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 동결건조 제제

Info

Publication number: KR20040017330A
Application number: KR10-2004-7000829A
Authority: KR
Inventors: 커트 더글라스 디켐퍼; 앨란 리 피테스; 스티븐 엘. 네일
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2001-07-20
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2004-02-26
Also published as: EP1423124B1; IL159098A0; SI1423124T1; PL366614A1; AU2002320134B2; EP1423124A2; ATE369137T1; EA200400211A1; US20040176357A1; DE60221674D1; WO2003007912A2; ZA200400798B; MY135452A; SV2003001179A; CZ200484A3; CY1107759T1; MXPA04000541A; CA2448724A1; EA006506B1; SK182004A3

Abstract

본 발명은 올란자핀의 동결건조된 무정형 비경구용 제제를 제공한다.

Description

2-메틸-티에노-벤조디아제핀 동결건조 제제{2-METHYL-THIENO-BENZODIAZEPINE LYOPHILIZED FORMULATION}

올란자핀은 정신병 환자의 치료시에 큰 가망성을 나타내고 있다. 올란자핀의 특정한 제제는 미합중국특허 제 5,229,382 호 및 5,919,485 호에 기술된 바와 같이 공지되어 있다. 본 출원에서 청구된 발명은 가용화제 및 안정화제와 긴밀하게 혼합된 활성성분으로서 올란자핀을 함유하는 무정형의 동결건조된 비경구용 제제를 제공한다.

올란자핀은 시험관내의 세로토닌 5-HT2A/2B/2C, 5-HT3, 5-HT6, 도파민 D1/D2/D3/D4/D5, 무스카린성 콜린 작용성 (m1-m5), 알파-아드레날린 작용성, 및 히스타민 H1 수용체에서 나노몰 수용체 친화성을 나타내는 강력한 티에노벤조디아제핀 비정형성 항정신병제이다. 경구적으로 투여된 올란자핀은 현재 시판제품으로환자를 치료하는데 세계적으로 사용되며, 지금까지 560만 이상의 환자가 올란자핀으로 치료를 받고 있다.

그러나, 몇몇 경우에 이들 환자는 이들이 나타내는 흥분될 수 있는 (과활동성이고, 혼란성이고/이거나 거부성일 수 있는) 임상적 상태로 인하여 치료하기가 어렵다. 더구나, 수술후 섬망, 정신박약과 연관된 거동장애, 감정장애, 적응장애, 인격장애, 불안장애와 같은 (단, 이들로 제한되는 것은 아니다) 정신병 이외의 다른 원질환이 또한 환자가 흥분되도록 유도할 수 있다.

항정신병제의 비경구적 투여는 작용의 신속한 발현이 바람직하거나, 환자가 경구용 제제를 복용할 수 없는 경우에 흥분을 조절하는데 바람직하다. 비경구적 약물요법은 적개심, 흥분, 비협동성 또는 충동조절 결여의 레벨이 그 자신 또는 다른 사람에게 유해하거나 성질을 파괴할 가능성이 존재할 정도인 경우에 임상적으로 적절하다.

대표적인 항정신병제의 현재 이용가능한 근육내 (IM) 제제는 급성 이긴장증 (머리, 목 또는 상지의 근육의 지속적인 수축), 정좌불능 (영구적인 운동 불안정성 (motor restlessness), 및 근육 긴장감 (tightness)), QTc 간격의 연장과 같은 ECG 이상, 과도한 진정 및 신경이완성 악성증후군 (경직, 발열, 의식의 동요성 레벨, 자율 불안정성 및 증가된 근육 효소)을 포함하여 유의적인 안전성 및 효능에 대한 한계를 갖는다.

올란자핀은 소용량에서 효과적인 매우 강력한 화합물이다. 올란자핀의 유력한 성질에 비추어서 지속적인 용량 균일성은 절대적인 것이다. 또한, 올란자핀은준안정성이며, 특히 실온이나 냉장하에서도 용액 또는 습윤 환경에서 가수분해를 일으키기 쉽다. 또한, 올란자핀은 주사에 적합한 비경구용 희석제중에서 비교적 불용성이다.

동결건조된 제품은 종종 분해되지 않거나, 바이알 또는 스토퍼의 벽에 부착하지 않거나, 또는 재조제하였을 때 제품에 남지 않는 균일한 고체 플러그 (plug)로 제조하기가 어렵다. 용해되지 않은 제품은 재조제시에 활성성분이 완전히 용해되지 않은 경우에 나타날 수 있는 잠재적인 용량 변화로 인하여 올란자핀과 같은 강력한 화합물의 취급시에 특히 문제가 된다. 따라서, 치료하기가 어려운 흥분된 환자에게서 사용하기에 적합한 비교적 긴 저장수명을 갖는 올란자핀의 안정하고, 균일하며 용이하게 재조제할 수 있고 신속하게 작용하는 주사용 제제가 필요하다. 이러한 제제는 바람직하게는 등장성이며, 작은 주사용적에서 재조제할 수 있다.

본 출원인은 올란자핀을 적합한 가용화제 및 적합한 안정화제와 배합시켜 흥분된 환자를 치료하는데 필요한 바람직한 물리적 및 화학적 안정성, 재조제의 용이성, 균일성, 긴 저장수명 및 신속한 작용을 제공하는 동결건조된 무정형 주사용 제제를 발명하였다. 본 출원인은 올란자핀의 동결건조된 무정형 주사용 제제가 흥분된 환자에 대해서 탁월한 치료법을 제공하는 것을 밝혀내었다. 이 제제는 바람직하게는 흥분, 및 정신분열증, 양극성 조증 및 혼합형 상태, 치매 및 관련 장애, 및 신경변성 장애와 연관된 흥분과 관련된 장애된 거동의 신속한 조절에 유용하다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "신경변성 장애"는 중추신경계 기능의 손실을 야기시키는 퇴행성 뉴론 병리학적 변화와 연관된 상태를 의미한다.

본 발명에서 사용된 것으로 용어 "치료"는 언급된 상태의 예방 또는 이미 상태가 발생한 후에 그 상태의 개선 또는 소실을 포함한다.

용어 "동결건조된 제제"는 본 기술분야에서 공지되어 있는 방법에 의해서 제조되고, 필수성분으로서 올란자핀, 가용화제 및 안정화제를 함유하는 동결-건조된 제제를 의미한다.

"신속하게 작용하는"은 주사한 후 약 1분 내지 약 12시간, 바람직하게는 주사한 후 약 5분 내지 약 10시간, 가장 바람직하게는 주사한 후 약 15분 내지 약 2시간 이내에 흥분된 환자에게서 흥분을 완화시키거나, 실질적으로 감소시키는데 효과적인 비경구용 제제를 의미한다.

본 발명에서 사용된 것으로 용어 "흥분 (agitation)" 또는 "흥분된 환자"는 통상적으로 비생산적이며 반복적인 과도한 운동성 또는 언어성 활동을 의미한다. 이것의 핵심적인 정신의학적 증상에는 적개심, 긴장, 흥분, 비협동심 및 열등한 충동 조절이 포함된다.

흥분은 다수의 장애와 함께 나타날 수 있다. 이것은 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애 (조증 및 혼합형 상태 둘 다), 치매 및 관련 장애, 및 신경변성 장애의 공통적인 요소이다. 그의 현상학은 매우 유사한 교차성 질병 (across disease)이며, 그의 임상적 상황은 잘 특정화되어 있다.

문헌 (The Diagnostic and Statistical Manual 4^thEdition; DSM IV)에서 정신운동성 흥분은 "통상적으로 비생산적이고 반복적인 과도한 운동활성..."으로 정의된다 (DSM IV, Fourth Edition, Washington DC, American Psychiatric Association, p 763, 1994). 흥분의 운동적 표현의 예는 활동항진, 공격성, 물리적 파괴성 및 협박적 제스처이다. 그밖의 다른 저자들은 흥분의 언어적 형태를 언어 폭발, 협박적 언어, 언어 폭행 및 곤궁의 과도한 언어화를 포함한 과도한 언어적 또는 음성적 표현으로 기술하고 있다 (Cohen-Mansfiels and Billing, J Am Geriatr Soc 34:711-721, 1986; Lanz and Marin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9:107-119, 1996; Mintzer and Brawman-Mintzer, J Clin Psychiatry 57(s):55-63, 1996; Fugate et al., Arch Phys Med Rehabil 78:917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin Psychiatry 61 (suppl 14):5-10, 2000).

본 발명에서, 용어 "흥분"은 정신병리학의 인정된 형태와 연관된 흥분, 바람직하게는 정신분열증, 양극성 조증 및 혼합형 상태, 치매 및 관련 장애 및 신경변성 장애와 연관된 흥분을 포함한다. 더욱 구체적으로, 용어 "흥분"은 섬망, 치매 및 건망증 및 그밖의 인식성 장애 (DSM IV pp 123-164), 일반적인 의학적 상태로 인한 정신적 장애 (DSM IV pp 165-174), 물질관련 장애 (DSM IV pp 175-272), 정신분열증 및 그밖의 정신병적 장애 (DSM IV 273-316), 감정장애 (DSM IV pp 317-392), 불안장애 (DSM IV pp 393674 444), 적응장애 (DSM IV pp 623-628), 또는 인격장애 (DSM IV pp 629-674)를 포함한다.

올란자핀 형태 II는 공지된 올란자핀의 가장 안정한 무정형 형태이며, 따라서 약제학적으로 정밀한 제제의 상업적 개발에 중요하다. 그러나, 형태 II는 통상적인 비경구용 희석제에 쉽게 용해하지 않기 때문에 동결건조된 제제에 부적합하다. 본 발명에 따라, 본 출원인은 놀랍게도 무정형 올란자핀, 특히 무정형 올란자핀 타르트레이트가 지속적으로 재현가능한 용량을 갖는 안정하며 신속하게 작용하고 쉽게 재조제할 수 있는 동결건조된 올란자핀 제제에 바람직한 것을 발견하였다.

본 발명은 이하에서 올란자핀 (olanzapine)이라고 불리우는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 동결건조된 무정형 비경구용 제제를 제공한다.

본 발명은 활성성분으로서 올란자핀, 가용화제 및 안정화제를 함유하는, 안정한 무정형의 동결건조된 비경구용 제제를 제공한다. 이러한 제제는 특히 흥분을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 구체예는 흥분의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제제의 용도이다. 또 다른 바람직한 구체예에서는 흥분을 치료하기 위한 활성성분, 가용화제 및 안정화제를 함유하여 인체에서 흥분을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 제제에 있어서 활성성분이 올란자핀임을 특징으로 하는 제제가 제공된다.

본 발명은 또한, 비경구적인 근육내 주사를 통해서 투여되는 제제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 올란자핀은 무정형 상태이다. 본 발명의 제제에서 추가의 더욱 바람직한 것은 올란자핀이 타르트레이트 염인 것이다.

바람직하게는, 제제의 가용화제는 타르타르산이고 안정화제는 락토오스이다. 추가의 바람직한 구체예에서, 락토오스는 락토오스 일수화물이다.

바람직한 것은 약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀, 약 20 내지 50 ㎎/㎖의락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제이다.

특히 바람직한 것은 약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀, 약 22.5 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제이다.

추가로 바람직한 것은 5 ㎎/㎖의 올란자핀, 1.7 ㎎/㎖의 타르타르산 및 25 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물을 함유하는 제제이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 제제내의 올란자핀의 양은 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 ㎎/㎖로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 20 ㎎의 올란자핀, 7 ㎎의 타르타르산 및 100 ㎎의 락토오스를 함유하는 것이다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 본 출원인은 본 발명의 제제가 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애 (조증 및 혼합형 상태 둘 다), 치매 및 관련 장애, 및 신경변성 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애와 연관된 흥분을 치료하는데 특히 유용한 것을 밝혀내었다.

특히 바람직한 것은 섬망, 치매 및 건망증 및 그밖의 인식성 장애 (DSM IV pp 123-164), 일반적인 의학적 상태로 인한 정신적 장애 (DSM IV pp 165-174), 물질관련 장애 (DSM IV pp 175-272), 정신분열증 및 그밖의 정신병적 장애 (DSM IV 273-316), 감정장애 (DSM IV pp 317-392), 불안장애 (DSM IV pp 393674 444), 적응장애 (DSM IV pp 623-628), 또는 인격장애 (DSM IV pp 629-674)로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애와 연관된 흥분을 치료하기 위해 사용되는 제제이다.

본 발명의 또 다른 관점은 포장재, 및 흥분을 치료하는데 유용한 올란자핀을 함유하는 제제를 함유하는 제품이며, 여기에서 포장재는 제제가 올란자핀을 함유하며 흥분을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨 또는 포장삽입물을 포함한다.

용어 "무정형"은 결정격자 구조를 갖지 않는 물리적 상태를 의미하며, X-선 회절, 고체상 NMR (SSNMR), 및 편광현미경 및 시차주사열량측정법 (DSC)에 의한 관찰과 같은 그밖의 다른 지지수단에 의해서 입증될 수 있다.

X-선 분말회절을 사용하여 동결건조된 제제가 무정형 상태임을 입증할 수 있다. 동결건조된 올란자핀 제제에 대한 X-선 분말회절 (XRD) 패턴은 CuKα 공급원 (λ= 1.54056 Å) 및 케벡스 고체상 검출기 (Kevex solid-state detector)가 장치되고 최소 35 kV 및 30 mA에서 작동하는 시멘스 (Siemens) D5000 X-선 분말회절계상에서 수득하였다. 샘플은 2θ에서 4° 및 35°사이에서 주사되며, 최대 주사율은 초당, 2θ에서 0.05°이다. 무정형의 동결건조된 올란자핀 제제에 대한 대표적인 XRD 패턴은 도 1에 나타내었다.

¹³C 교차 편극화 (cross polarization)/요술각 선회 (magic angle spinning)(CP/MAS) NMR (SSNMR)을 사용하여 동결건조된 제제내의 올란자핀이 무정형 상태에서 타르트레이트 염으로 안정화되는 것을 입증할 수 있다.¹³C 교차 편극화/요술각 선회 (CP/MAS) NMR (고체상 NMR 또는 SSNMR) 스펙트럼은 100.573 MHz의 탄소 주파수에서 작동하며 완전 고체 악세사리 (complete solids accessory) 및 배리안 (Varian) 5 ㎜ VT CP/MAS 또는 케마그네틱스 (Chemagnetics) 7.5 ㎜ T3 프로브가 장치된 배리안 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 수득하였다. 포착 파라메터는 다음과 같다: 90°양자 r.f. 펄스폭 5.0 ㎲, 접촉시간 2.0 ms, 펄스 반복시간 10 s, MAS 주파수 7.0 kHz, 스펙트럼 폭 50 kHz, 및 포착시간 50 ms. 화학적 이동은 샘플 치환에 의해서 헥사메틸벤젠의 메틸 그룹 (δ= 17.3 ppm)을 참고로 한다. 올란자핀 타르트레이트의 동정은 상기와 같은 SSNMR 데이타 수집을 위한 동일한 실험적 과정을 사용하여 올란자핀 헤미타르트레이트의 이소구조 용매화물상에서 수집된 비교용 화학적 이동 데이타를 기준으로 한다. 올란자핀이 타르트레이트 염으로 무정형 상태로 안정화되는 것을 입증하는 대표적인 SSNMR 패턴은 도 II에 나타내었다.

가장 바람직하게는, 제제의 무정형 올란자핀 타르트레이트는 올란자핀의 결정형을 함유하지 않으며, 약 1.5% 미만의 총 관련물질을 함유하며, 여기에서 "관련물질"은 바람직하지 않은 화학적 불순물 및 올란자핀의 분해생성물을 언급하는 것이다.

락토오스는 안정화제로서 바람직하다. 대용 안정화제를 함유하는 동결건조된 제제가 평가되었다. 샘플은 5℃, 25℃, 40℃/75% 상대습도, 및 50℃에서 약 2주 및 3주일 저장한 후에 효력 및 관련물질에 대하여 평가하였다. 락토오스를 함유하는 제제는 놀랍게도 더 큰 효력을 가지며, 다른 안정화제를 함유하는 제제보다 분해를 덜 나타낸다. 따라서, 락토오스는 올란자핀의 안정한 동결건조 제제의 놀랍고도 중요한 성분이다. 락토오스 일수화물이 바람직하다.

적합한 가용화제에는 타르타르산, 염산, 시트르산, 아세트산, 말산, 푸마르산 및 인산과 같은 유기산이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 타르타르산이 최적의 용해도, 분산, 안정성 및 동결-건조 특성에 바람직하다.

올란자핀은 넓은 용량범위에 걸쳐서 효과적이며, 투여되는 실제 용량은 치료할 상태에 따라서 좌우된다. 예를들어, 성인의 치료시에는 1일에 약 0.25 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 20 ㎎의 용량이 사용될 수 있다. 치료학적 효과를 수득하기 위해서 본 발명에 따라 투여되는 올란자핀의 특정 용량은 물론 치료할 상태를 포함한 증례와 관련된 특정한 상황에 의해서 결정될 수 있다. 흥분된 환자의 치료를 위해서는 주사당, 1 내지 20 ㎎의 용량 범위가 적합하며, 바람직하게는 2.5 내지 12.5 ㎎/주사, 가장 바람직하게는 10 ㎎/주사의 용량이 적합하다. 흥분된 환자는 1일에 1 내지 3회, 바람직하게는 1회의 주사를 투여받을 수 있다. 환자의 연령 및 상태에 따라서 투여량에 일상적인 변화를 주는 것이 필요할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 동결건조된 제제는 활성성분으로서 약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀 (바람직하게는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎖), 약 22.5 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제이다.

본 발명의 바람직한 동결건조된 제제는 활성성분으로서 약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀 (바람직하게는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎖), 약 20 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제이다. 바람직하게는 올란자핀/타르타르산 약 1.67/1 내지 0.5/1 (중량/중량) 범위로 올란자핀에 대하여 과량의 타르타르산이 올란자핀 용해도를 유지시키는데 필요하다. 특히 바람직한 것은 활성성분의 유효량으로 5 ㎎/㎖의 올란자핀, 1.7 ㎎/㎖의 타르타르산 및 25 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물을 함유하는 동결건조된 제제이다. 또한, 이러한 제제는 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1.5% 이하의 총 관련물질, 더욱 바람직하게는 약 1.0% 이하의 총 관련물질을 함유할 수 있다. 추가로, 이러한 제제는 바람직하게는 약 4% 이하의 수분, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 미만의 수분을 함유할 수 있다.

제제는 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2.2 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖의 희석제중에서 재조제하여 약 5 및 10 ㎎/㎖의 농도를 갖는 용액을 수득할 수 있으며, 주사용 멸균수 (WFI), 임의로 식염을 함유하는 멸균수 및/또는 당을 함유하는 멸균수와 같은 약제학적으로 허용되는 캐리어내에 용해될 수 있다. 예를들어, 근육주사의 경우에 동결건조된 플러그는 2 ㎖의 WFI내에 용해될 수 있다.

거의 1년 동안 가속화된 안정성 조건하에서 저장된 동결건조된 제제의 시험에서는 약제학적으로 허용되는 효력 및 안정성을 나타낸다. 샘플은 25℃, 40℃ 및 75% 상대습도, 및 50℃에서 저장하고, 39일, 77일, 109일, 202일 및 343일에 효력 및 관련물질의 백분율을 시험한다.

본 발명을 위한 물질은 구입하거나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 다양한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 올란자핀은 미합중국특허 제 5,229,382 호 ('382; Chakrabarti)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 동결건조된 무정형 제제는 공업등급 (technical grade)의 올란자핀, 락토오스 및 가용화제를 함유하는 용액을 물을 승화시키기 위해서 고진공중에서 동결건조시킴으로써 제조할 수 있다.

바람직하게는, 동결건조 용액은 적합한 용매, 바람직하게는 물 또는 주사용 물 (WFI)중에 약 3.5 ㎎/㎖의 타르타르산 (가용화제) 및 약 50 ㎎/㎖의 락토오스를 용해시킴으로써 제조된다. 가용화제 및 락토오스를 혼합시키고, 이들이 용해할 때 까지 교반하고, 올란자핀을 첨가하기 전에 용액을 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 6℃ 내지 약 12℃의 온도로 냉각시킨다. 대체방법으로는, 올란자핀을 첨가한 후에 락토오스를 첨가할 수도 있다. 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 5 ㎎/㎖의 올란자핀을 첨가한다. pH를 조사하고, 필요에 따라서 조정한다. 용액의 pH는 약 5.2 내지 약 6.0, 바람직하게는 5.5 내지 5.7의 범위이어야 한다. pH는 HCl 또는 NaOH로 조정할 수 있다. 그후, 용액은 WFI를 사용하여 적절한 용적으로 만든다. WFI의 초기 용적은 올란자핀의 허용가능한 용해를 수득하기 위해서 총용적의 적어도 90%이어야 한다.

가수분해가 분해의 주경로이기 때문에, 동결건조하기 전에 용액의 유지시간 (holding time) 및 온도는 중요하다. 동결건조 용액은 충진시키기 전에 약 2 내지 12℃, 바람직하게는 10℃ 이하에서 냉장시켜야 할 것을 추천한다. 용액을 충진시키고, 동결건조는 용액 제조로부터 약 1 내지 약 48시간 이내, 바람직하게는 24시간 이내에 개시하여야 한다.

올란자핀 분해를 최소화시키고 최적의 저장수명을 제공하기 위해서 최종 생성물내의 수분을 0.6% 미만으로 감소시키는데 충분한 2차 건조사이클이 바람직하다. 동결건조된 플러그는 약제학적으로 허용되는 희석제로 재조제하는 경우에 쉽게 용해한다.

필요에 따라서, 동결건조시키기 전에 동결건조 용액은 여과공정에 적용시킬 수 있다. 여과공정은 예를들어, 동결건조 용액을 멸균여과시켜 미생물 또는 그밖의 다른 오염성 물질을 제거하는 것을 포함할 수 있다.

필요에 따라서, 동결건조시키기 전에 동결건조 용액을 분배공정에 적용할 수도 있다. 분배공정은 예를들어, 바이알 동결건조의 경우에는 동결건조시키기 전에 바이알 제품이 목적하는 양의 올란자핀을 보유하도록 하기 위해서 올란자핀의 농도를 고려하여 동결건조 용액의 적합한 용적을 바이알에 분배시키는 공정을 포함한다.

동결건조된 조성물은 순차적인 냉각 및 가열 공정에 의해서 제조된다. 바람직하게는, 동결건조된 조성물을 제조하는 방법은 (a) 동결건조 용액을 적어도 1시간 동안 -35℃ 이하의 온도로 냉각시키고; (b) 단계 (a)의 생성물을 대기압 이하의 압력하에서 적어도 8시간 동안 적어도 -22℃의 온도로 가열하여 물을 제거하고; (c) 단계 (b)의 생성물을 수성 용매로부터 물을 제거하고 고체 동결건조된 생성물을 수득하기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 대기압 이하의 압력하에서 적어도 6시간 동안, 적어도 30℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도로 가열하는 순차적 단계를 포함한다. 단계 (b) 및 (c)는 125 mTorr 미만, 바람직하게는 약 90 mTorr 내지 약 115 mTorr의 대기압 이하의 압력에서 수행한다.

동결건조 공정에서 바람직한 파라메터는 올란자핀을 -35℃ 미만, 바람직하게는 약 -35℃ 내지 약 -45℃로 냉각시킴으로써 동결시키는 것이다. 이 냉각단계는 바람직하게는 1 내지 4시간에 걸쳐서 수행된다. 이하에서 이 공정은 "일차 동결공정"이라고 불리운다.

일차 동결공정에서 수득된 동결된 용액은 그후에 대기압 이하의 압력, 바람직하게는 약 90 mTorr 내지 약 115 mTorr의 범위에서 약 -15℃ 내지 약 -25℃의 범위, 바람직하게는 -22℃ 이상의 범위의 온도로 가온한다. 이 가온단계는 바람직하게는 6 내지 40시간 내에 완결하도록 수행된다. 이 공정은 이하에서 "일차 건조공정"이라고 불리운다.

일차 건조공정을 통해서 수득한 조성물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 따라서 물을 승화시킴으로써 고진공하에서 건조시킨다. 이렇게하여, 본 발명의 동결건조된 제제가 수득된다. 필요에 따라서, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 따라 온도 및 진공도가 상이한 2단계 건조방법이 물을 제거하기 위해서 수행될 수 있다. 예를들어, 이차 건조단계는 적어도 6시간 동안 약 30℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행될 수 있다.

동결건조 공정은 원래 존재하는 물을 대부분 제거하지만, 최종적인 동결건조된 생성물의 조성물은 잔류하는 유리수를 바람직하게는 2.5% 미만으로 함유할 수 있다. 일반적으로, 수분 함량은 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위일 수 있다. 더욱 일반적으로, 수분 함량은 약 0.2% 내지 약 0.6% 범위이다.

본 발명의 제제의 용량-농축물 장치는 본 발명의 동결건조된 약제학적 제제의 일정량을 보유하는 밀봉된 용기이다. 용량-농축물 장치는 동결건조된 조성물을 적어도 1개체의 포유동물을 치료하는데 유효한 양으로 용기 (예를들어, 유리 또는 플라스틱 병, 바이알, 앰플, 카트리지, 시린지)내에 수용시킴으로써 제조된다. (본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "표유동물"은 더 고등 척추동물의 맘밀라 강 (Mammilla class)를 의미하는 것이다. 용어 "포유동물"에는 인간 뿐만 아니라 포유동물의 관련된 중요한 수의과적 종, 원숭이, 개, 강아지, 말, 양, 돼지, 염소 및 소와 같이 발이 4개인 가축이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.)

용기는 바람직하게는 또한, (i) 수성 용매의 첨가를 허용하는데 충분한 크기의 빈 공간과 (ii) 첨가된 수성 용매내에서 동결건조된 조성물의 교반을 허용하여 완전한 용해를 일으키는데 필요한 추가의 공간을 함유한다. 용기에는 밀봉재를 피하 주사침으로 관통시키고, 이어서 동일한 수단을 사용하여 농축물을 분리시킴으로써 수성 용매를 첨가할 수 있도록 관통가능한 상부 (penetrable top), 예를들어 고무 밀봉재, 바람직하게는 저수분 부틸고무 스토퍼가 장치될 수 있다. 용량-농축물 장치의 예는 동결건조된 약제학적 제제내에 1 내지 150 ㎎의 올란자핀을 함유하는 약 5 내지 약 100 ㎖의 수용량을 갖는 유리 바이알이다. 고체 조성물 위의 빈 공간은 전체 내용물을 교반하기 위한 수용공간(room) 외에 주사용 멸균수와 같은 용매를 첨가하기 위한 넓은 수용공간을 갖는다. 용량-농축물 장치에 대한 수성 용매의 첨가로 액체 농축물이 생성되며, 이것은 그후에 근육주사로 즉시 사용하기 위해서, 또는 정맥내 사용을 목적으로 희석하기 위해서 전체 내용물을 꺼냄으로써 액체 약제학적 제제의 단위 투여량을 형성시키는데 편리하게 사용될 수 있다. 정맥내사용의 경우에는, 농축물을 적합한 수성 용매를 함유하는 IV (정맥내) 용기에 첨가한다. 유용한 용매는 주사용 표준용액 (예를들어, 5% 덱스트로즈 또는 주사용 멸균수 등)이다. 대표적인 단위 투여량 IV 백 (bags)은 유입 및 유출 수단을 가지며 표준 (예를들어, 250 ㎖ 및 500 ㎖) 수용량을 갖는 통상적인 유리 또는 플라스틱 용기이다. 동결건조된 약제학적 제제의 농축된 용액은 약 1 내지 약 40 ㎎의 올란자핀의 총용량을 수득하는데 충분한 양으로 단위용량 IV 백에 첨가된다. 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 본 발명의 동결건조된 제제에 첨가할 수도 있다. 동결건조된 제제를 주사를 위해서 사용하고자 하는 경우에는 여기에 등장화제 또는 완화제 (soothing agent) 또는 그밖의 다른 첨가제를 첨가할 수도 있다.

근육내 주사는 특히 응급상황에서 치료할 포유동물에게 송달하는 바람직한 방식이다. 구체적인 예는 10 ㎎의 올란자핀, 3.5 ㎎의 타르타르산 및 50 ㎎의 락토오스 일수화물을 함유하는 동결건조된 약제학적 조성물을 가지며, 작은 수분 보유 및 작은 증기투과율을 갖는 고무 스토퍼가 있는 5 ㎖ 유리 바이알이다. 바람직하게는, 본 발명의 동결건조된 약제학적 제제는 주사에 적합한 수성 용매로 희석하여 포유동물에게 투여하기 위한 액체 단위투약형을 제조한다. 올란자핀의 흡수율은 동일한 용량을 경구투여한 후에 보다 IM과 같은 비경구 투여후에 더 빠르다.

흥분을 조절하기 위한 동결건조된 무정형 비경구용 올란자핀 제제의 효능은 예를들어 정신분열증, 양극성 조증, 및 신경변성 장애와 연관된 치매를 갖는 환자와 같은 흥분된 환자에게서 무작위, 이중맹검, 위약- 및 활성 비교물질-조절시험에서 평가한다. 환자들은 젊은이부터 노인까지의 넓은 연령 범위, 및 중등도 내지심각한 흥분이 있는 정신병적 및 비정신병적 환자 둘 다를 포함한 광범한 임상적 조건을 나타낸다.

흥분의 완화는 양성 및 음성 증상스케일 (Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS) 흥분요소 (Excited Component) (Kay et al., Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990)에서의 기준선으로부터의 평균 변화를 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 일련의 척도를 사용함으로써 평가된다. 추가의 효능 척도에는 흥분-평온 평가스케일 (Agitation-Calmness Evaluation Scale; ACES), 코리간 흥분된 거동스케일 (Corrigan Agitated Behavior Scale; Corrigan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2):262-77, 1989) 및 코헨-맨스필드 흥분목록 (Cohen-Mansfield Agitation Inventory; Cohen-Mansfield et. Al., Journal of Clinical Psychiatry, 57(5):190-8, 1996; Cohen-Mansfield et., Int Psychogeriatrics 4:221-240, 1992; Cohen Manfield et Al., Gerontology, 36(3);150-8, 1990)이 포함된다. 시험의 결과는 다양한 환자집단에 걸쳐서 흥분의 치료시에 동결건조된 올란자핀 제제의 효능을 지지한다.

ACES는 구체적으로 개발된 9-점 스케일을 이용함으로써 흥분되고, 평온하고 취침 상태 사이을 구분하도록 디자인된다:

1 = 현저한 흥분

2 = 중등도의 흥분

3 = 온화한 흥분

4 = 정상

5 = 온화한 평온

6 = 중등도의 평온

7 = 현저한 평온

8 = 깊은 취침

9 = 깨울 수 없음

점수는 1 내지 9의 단일 점수로부터의 범위일 수 있다.

비경구용의 동결건조된 무정형 올란자핀 제제의 작용발현은 일차 주사한지 15분 내지 2시간에 걸친 다양한 시점에서 조사한다. 동결건조된 올라자핀 제제는 측정된 가장 빠른 시점 (15분)에서 PANSS 흥분요소상에서 흥분의 탁월한 감소를 나타내었다.

이하의 실시예는 설명을 목적으로 제공된 것이며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 의미는 아니다.

실시예 1

주사용 올란자핀, 10 ㎎, 단위제제 (㎎/바이알)

올란자핀 10 ㎎

락토오스 일수화물 50 ㎎

타르타르산 3.5 ㎎

WFI 적량을 가하여 2 ㎖로 만듬.

pH 조정을 위한 HCl 용액 10% 및/또는 NaOH 용액 10% 적량

제조

1. WFI를 제조용기에 분배시킨다 (적정 중량의 대략 75% 내지 90%).

2. 물에 타르타르산을 첨가하고 용해할 때 까지 교반한다.

3. 제조용기에 락토오스 일수화물을 첨가하고 용해할 때 까지 교반한다.

4. 올란자핀을 첨가하고 용해할 때 까지 교반한다 (5 내지 60분).

5. 필요에 따라 10% NaOH 및/또는 10% HCl 용액을 사용하여 pH를 5.50 내지 5.70으로 조정한다.

6. 최종 중량까지 적량의 WFI를 첨가한다.

7. pH를 검사하고, 필요에 따라 5.50 내지 5.70으로 재조정한다.

8. 용액을 0.22 미크론 미생물 보존필터를 통해서 여과한다.

9. 적절한 용량까지 충진시킨다.

10. 동결건조시킨다.

Claims

활성성분으로서 올란자핀을 함유하고, 가용화제 및 안정화제를 함유하는 안정한 무정형의 동결건조된 비경구용 제제.
제 1 항에 있어서, 근육내 주사를 통해서 투여하는 제제.
제 2 항에 있어서, 올란자핀이 무정형 상태인 제제.
제 3 항에 있어서, 가용화제가 타르타르산이고, 안정화제가 락토오스인 제제.
제 4 항에 있어서, 올란자핀이 타르트레이트 염인 제제.
제 4 항에 있어서, 락토오스가 락토오스 일수화물인 제제.
제 6 항에 있어서, 약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀, 약 22.5 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제.
제 6 항에 있어서, 5 ㎎/㎖의 올란자핀, 1.7 ㎎/㎖의 타르타르산 및 25 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물을 함유하는 제제.
제 6 항에 있어서, 올란자핀의 양이 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 ㎎/㎖로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제제.
제 6 항에 있어서, 20 ㎎의 올란자핀, 7 ㎎의 타르타르산 및 100 ㎎의 락토오스를 함유하는 제제.
제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 흥분을 치료하는데 사용하기 위한 제제.
제 11 항에 있어서, 흥분이 정신병적 장애, 정신분열증, 양극성 장애 (조증 및 혼합형 상태 둘 다), 치매 및 관련 장애, 및 신경변성 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애와 연관되는 제제.
제 12 항에 있어서, 흥분이 섬망, 치매 및 건망증 및 그밖의 인식성 장애 (DSM IV pp 123-164), 일반적인 의학적 상태로 인한 정신적 장애 (DSM IV pp 165-174), 물질관련 장애 (DSM IV pp 175-272), 정신분열증 및 그밖의 정신병적 장애 (DSM IV 273-316), 감정장애 (DSM IV pp 317-392), 불안장애 (DSM IV pp 393674 444), 적응장애 (DSM IV pp 623-628), 또는 인격장애 (DSM IV pp 629-674)로 구성된 그룹으로부터 선택된 장애와 연관되는 제제.
흥분을 치료하는데 적합한 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제.
흥분의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
흥분을 치료하기 위한 활성성분, 가용화제 및 안정화제를 함유하는, 인간에게서 흥분을 치료하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제에 있어서, 활성성분이 올란자핀임을 특징으로하는 제제.
제제가 올란자핀을 함유하며 흥분을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨 또는 포장삽입물을 포함하는 포장재, 및 흥분을 치료하는데 유용한 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 올란자핀을 함유하는 제제를 포함하는 제품.
올란자핀, 타르타르산 및 안정화제를 함유하는 제제.
제 18 항에 있어서, 안정화제가 락토오스인 제제.
제 18 항에 있어서, 안정화제가 락토오스 일수화물인 제제.
약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀, 약 22.5 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제.
약 1 내지 약 20 ㎎/㎖의 올란자핀, 약 20.0 내지 50 ㎎/㎖의 락토오스 일수화물 및 약 0.35 내지 10 ㎎/㎖의 타르타르산을 함유하는 제제.
제 18 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형의 올란자핀을 함유하지 않는 제제.
올란자핀, 가용화제 및 안정화제를 함유하는 용액의 동결건조를 포함하는 방법에 의해서 수득할 수 있는 제제.
제 24 항에 있어서, 용액이 수용액인 제제.
제 24 항에 있어서, 가용화제가 타르타르산이고 안정화제가 락토오스인 제제.
제 26 항에 있어서, 용액이 수용액인 제제.
제 27 항에 있어서, 포유동물 1개체를 치료하는데 충분한 양으로 용기내에 수용된 제제.
제 28 항에 있어서, 올란자핀의 양이 0.25 내지 50 ㎎인 제제.
제 28 항에 있어서, 올란자핀의 양이 1 내지 30 ㎎인 제제.
올란자핀, 가용화제 및 안정화제를 함유하는 용액을 동결건조시키는 것을 포함하여 제제를 제조하는 방법.
제 31 항에 있어서, 용액이 수용액인 방법.
제 31 항에 있어서, 가용화제가 타르타르산이고 안정화제가 락토오스인 방법.
제 33 항에 있어서, 용액이 수용액인 방법.
제 34 항에 있어서, 제제가 포유동물 1개체를 치료하는데 충분한 양으로 용기내에 수용되는 방법.