HRP20040037A2 - 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation - Google Patents

2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation Download PDF

Info

Publication number
HRP20040037A2
HRP20040037A2 HR20040037A HRP20040037A HRP20040037A2 HR P20040037 A2 HRP20040037 A2 HR P20040037A2 HR 20040037 A HR20040037 A HR 20040037A HR P20040037 A HRP20040037 A HR P20040037A HR P20040037 A2 HRP20040037 A2 HR P20040037A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
olanzapine
preparation according
approximately
preparation
disorders
Prior art date
Application number
HR20040037A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Douglas Dekemper
Alan Lee Fites
Steven Lamar Nail
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HRP20040037A2 publication Critical patent/HRP20040037A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Ovaj izum opisuje amorfni, liofilizirani parenteralni pripravak 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-1OH-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepin, u ovom dokumentu dalje: olanzepin.
Olanzepin se pokazao kao vrlo obećavajući u tretmanu psihotičnih pacijenata. Neki su pripravci olanzepina poznati, kao što je opisano u U.S. Patent Nos 5,229,328 i 5,919,485. Ovdje iznesena izjava o izumu obuhvaća olanzepin kao aktivni sastojak, koji je izmiješan sa tvarima koje pospješuju topivost i stabilnost.
Olanzepin je snažan tienobenzodiazepinski atipični antipsihotični agens, koji pokazuje in vitro nanomlarni afinitet za serotoninske 5-HT2A/2B/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminske D1/D2/D3/D4/D5, muskarinske kolinergičke (m1-m5), alfa1-adrenergičke i histaminske H1 receptore. Olanzepinom kao produktom na tržištu, u oralnoj primjeni, trenutačno se liječe pacijenti širom svijeta i do sada je njime tretirano preko 5,6 milijuna ljudi.
Međutim, u nekim je slučajevima liječenje otežano stoga što njihov trenutni klinički status može biti agitiran (hiperaktivan, kaotičan i/ili negativan). K tome, druga osnovna stanja, koja pored psihoze mogu također uzrokovati agitaciju kod pacijenata kao što su, ali ne i ograničena na, postkirurški delirij, poremećaji u ponašanju koji su povezani s mentalnom retardacijom, poremećaji raspoloženja, poremećaji prilagodbe, poremećaji ličnosti kao i anksiozni poremećaji.
Parenteralnoj se primjeni antipsihotika daje prednost u kontroli agitacije kada je poželjan brzi učinak ili kada se pacijenti ne mogu pridržavati uzimanja oralnih pripravaka. Parenteralna je primjena klinički opravdana kada je stupanj neprijateljstva, uzbuđenja, nekooperativnosti ili nedostatka impulsne kontrole takav da postoji mogućnost da dođe do ranjavanja sebe ili drugih, ili pak do uništavanja imovine.
Trenutačno dostupni intramuskularni (IM) pripravci tipičnih antipsihotika imaju značajna ograničenja u sigurnosti primjene i učinkovitosti uključujući i akutne distonije (neprekidne kontrakcije mišića glave, vrata i gornjih udova), akateziju (perzistentan motorički nemir i ukočenost mišića), abnormalnosti u ECG kao što je prolongirani QTc interval, prekomjerna sedacija i neuroleptički maligni sindrom (rigidnost, vrućica, fluktuirajuća razina svijesti, autonomna nestabilnost i povišenje mišićnih enzima).
Olanzepin je izuzetno djelotvorna supstanca koja je učinkovita u malim dozama. U svjetlu jačine djelovanja olanzepina, konzistentnost u uniformnosti doze je imperativ. K tome, olanzepin je metastabilan i podložan hidrolizi, osobito u otopini i vlažnim uvjetima, na sobnoj temperaturi pa čak i u uvjetima čuvanja na hladnom. Dodatno, olanzepin je relativno netopiv u parenteralnim razrjeđivačima prikladnima za pripravu injekcija.
Liofilizirane je proizvode vrlo često teško dobiti kao uniformne, čvrste «kolače» koji se ne degradiraju, ne prianjaju uz stjenke bočica ili čepa ili pak da nakon rekonstitucije ne dolazi do zaostajanja proizvoda. Neotopljeni je proizvod naročito problematičan kada je u pitanju supstanca snažnog djelovanja, kao što je olanzepin, stoga što se mogu pojaviti potencijalne varijacije u doziranju ako se aktivni agens ne otopi u potpunosti prilikom rekonstuticije. Prema tome, postoji potreba za stabilnom, uniformnom, lako rekonstituirajućim injektabilnim pripravkom olanzepina, brzog djelovanja s relativno dugim rokom upotrebe, prikladnim za upotrebu u uvjetima otežanog tretmana kod agitiranih pacijenata. Takav je pripravak, preferencijalno, izotoničan i moguće ga je rekonstituirati u malim injekcijskim zapreminama.
Prijavitelji su stvorili injektabilan, amorfni, liofilizirani pripravak, u kojem se olanzepin kombinira sa prikladnim pospješivačem topivosti i prikladnim stabilizatorom, koji posjeduje željenu fizikalnu i kemijsku stabilnost, lakoću rekonstitucije, uniformnost, dugi rok trajanja i brzo djelovanje potrebno za liječenje agitiranih pacijenata. Prijavitelji su pronašli da injektabilni liofilizirani, amorfni pripravci predstavljaju superiornu terapiju za agitirane pacijente. Ovaj se pripravak poželjno koristi za brzu kontrolu agitiranog i poremećenog ponašanja koje je povezano s agitacijom vezanom uz shizofreniju, bipolarno manička i mješovita stanja, demenciju i pridružene poremećaje i neurodegenerativne poremećaje. Ovdje upotrijebljen pojam «neurodegenerativni poremećaj», znači stanje koje je povezano s retrogradnim neuronskim patološkim promjenama koje dovode do gubitka funkcije centralnog živčanog sustava.
Pojam «liječenje» kako je ovdje upotrijebljen označava profilaksu naznačenog stanja ili poboljšanje ili eliminaciju stanja nakon što je isto nastalo.
Pojam «liofilizirani pripravak» označava pripravak dobiven smrzavanjem-sušenjem postupkom poznatim u struci koji sadrži kao značajne sastojke olanzepin, pospješivač topivosti i stabilizator.
Pod «brzim djelovanjem» podrazumijeva se parenteralni pripravak koji je učinkovit u ublažavanju ili značajnom smanjenju agitacije u agitiranih pacijenata od približno jedne minute do približno dvanaest sati nakon injektiranja, radije od približno pet minuta do približno deset sati nakon injektiranja, a nabolje od približno petnaest minuta do približno dva sata nakon injektiranja.
Pojam «agitacija» ili «agitirani pacijent», ovdje upotrijebljen znači prekomjernu motoričku ili verbalnu aktivnost koja je često neproduktivna i ponavljajuća. Njezini najznačajniji psihijatrijski simptomi uključuju neprijateljstvo, napetost, uzbuđenje, nekooperativnost i slabu kontrolu impulsa.
Do agitacije mogu dovesti mnogi poremećaji. Česta je komponenta psihotičnih poremećaja, shizofrenije, bipolarnih poremećaja (i maničnih i mješovitih stanja), demencije i povezani poremećaja kao i neurodegenerativnih poremećaja. Njezina fenomenologija je izvanredno slična duž bolesnih stanja i njezin je klinički opis vrlo dobro karakteriziran.
«Diagnostic and Statistical Manual», četvrto izdanje (DSM IV) definira psihomotoričku agitaciju kao «prekomjernu motoričku aktivnost...koja je često neproduktivna i ponavljajuća» (DSM IV, Fourth Edidtion, Washington DC, American Psychiatric Association, p763, 1994). Primjeri motoričkih manifestacija agitacije su hiperaktivnost, fizički napadi, psihička destruktivnost i prijeteća gestikulacija. Drugi autori opisuju verbalne oblike agitacije kao prekomjerne verbalne ili glasovne ispade koje uključuju prijeteći rječnik, pogrdni govor i prekomjernu verbalizaciju poteškoća (Cohen-Mansfiels i Billing, J Am Geriatr Soc 34:711-721, 1986; Lanz i Marin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9:107-119, 1996; Fugate i sur., Arch Phys Med Rehabil 78:917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin Psychiatry 61(suppl 14):5-10, 2000).
U ovom se izumu pojmom «agitacija» obuhvaća agitacija koja je povezana s bilo kojim psihopatološkim oblikom, radije, agitacija koja je povezana sa shizofrenijom, bipolarnim maničkim i mješovitim stanjima, demencijom i pratećim poremećajima i neurodegenarativnim poremećajima. Pobliže, pojam «agitacija» uključuje agitaciju povezanu s Delirijem, demencijom i amnezijom i drugim kognitivnim poremećajima (DSM IV pp 123-164), Mentalnim poremećajima uzrokovanim općim medicinskim stanjem (DSM IV pp 165-174), Poremećajima vezanim uz supstanciju (DSM IV pp 175-272), Shizofrenijom i drugim psihotičnim poremećajima (DSM IV pp 273-316), Poremećajima raspoloženja (DSM IV pp 317-392), anksioznim poremećajima (DSM IV pp 393674 444), Poremećajima prilagodbe (DSM IV pp 623-628) ili Poremećajima ličnosti (DSM IV pp 629-674).
Olanzepinski oblik II je najstabilniji poznati bezvodni oblik olanzepina i stoga je značajan u komercijalnom razvoju farmaceutski prvoklasnih pripravaka. Međutim, oblik II je neprikladan za liofilizirane pripravke stoga što se ne otapa u potpunosti u konvencionalnim parenteralnim razrjeđivačima. U skladu s ovim izumom, Prijavitelji su pronašli da je, iznenađujuće, amorfni olanzepin, i to amorfni olanzepin tartarat, prikladan za stabilan liofilizirani pripravak olanzepina, brzog djelovanja, koji se lako rekonstituira i koji je konzistentno reproducibilne doze.
Ovaj izum obuhvaća stabilnu, amorfnu, liofilizirani, parenteralni pripravak koji sadrži olanzepin kao aktivni sastojak, pospješivač topivosti i stabilizator. Ovakav je pripravak naročito koristan u liječenju agitacije. Još je jedan poželjan način korištenja izuma upotreba pripravka za proizvodnju lijeka kojim je moguće liječiti agitaciju. U još jednom poželjnom načinu korištenja izuma, je farmaceutski pripravak za upotrebu u liječenju agitacije u ljudi, a koji se sastoji od aktivnog sastojka za liječenje agitacije, pospješivača topivosti i stabilizatora u kojem je spomenuti aktivni sastojak olanzepin.
Ovaj izum nadalje obuhvaća i pripravak koji se daje parenteralno, intarmuskularnom injekcijom.
U drugom poželjnom načinu ostvarivanja izuma olanzepin je u amorfnom stanju. Još poželjnijem načimnu korištenja pripravka ovog izuma, je onaj dio gdje je olanzepin je sol - tartarat.
Poželjno je pospješivač topivosti u pripravku vinska kiselina i stabilizator je laktoza. U dodatno poželjnom korištenju izuma, laktoza je laktoza-monohidrat.
Poželjan je pripravak koji ima približno 1 do 20 mg/ml olanzepina, od približno 20 do 50 mg/ml laktoza- monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
Osobito je poželjan pripravak koji sadržava približno 1 do 20 mg/ml olanzepina, od približno 22,5 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
Dodatno je poželjan pripravak koji sadrži 5 mg/ml olanzepina, 1,7 mg/ml vinske kiseline i 25 mg/ml laktoza- monohidrata.
U drugom poželjnom načinu korištenja izuma, količina se olanzepina u pripravku odabire iz grupe koja se sastoji od 1, 2.5,5, 7.5, 10, 15, 20 mg/ml.
Naročito je poželjan način korištenja izuma onaj koji sadrži 20 mg olanzepina, 7 mg vinske kiseline i 100 mg laktoze.
U narednom načinu korištenja izuma, Prijavitelji su pronašli da je pripravak opisan izumom naročito koristan u liječenju agitacije koja je povezana s poremećajima odabranim iz grupe koja sadrži psihotične poremećaje, shizofreniju, bipolarne poremećaje (i manična i mješovita stanja), demenciju i prateće poremećaje i neurodegenerativne poremećaje.
Posebno je poželjan pripravak u upotrebi za liječenje pratećih poremećaja kod agitacije odabranih iz skupine koja se sastoji od Delirija, demencije i amnezije i drugih kognitivnih poremećaja (DSM IV pp 123-164), Mentalnih poremećaja uzrokovanih općim medicinskim stanjem (DSM IV pp 165-174), Poremećaja vezanih uz supstanciju (DSM IV pp 175-272), Shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja (DSM IV pp 273-316), Poremećaja raspoloženja (DSM IV pp 317-392), anksioznih poremećaja (DSM IV pp 393674 444), Poremećaja prilagodbe (DSM IV pp 623-628) ili Poremećaja ličnosti (DSM IV pp 629-674).
Druga značajka izuma je stavka o proizvodnji, koja obuhvaća materijal za pakiranje i pripravak koji sadrži olanzepin u kojem je olanzepin koristan u liječenju agitacije, a navedeni materijal za pakiranje obuhvaća oznaku, ili podlistak u pakiranju, na kojem je naznačeno da pripravak sadrži olanzepin i može se koristiti za liječenje agitacije.
Pojam «amorfni» označava fizikalno svojstvo koje nema kristalnu strukturu i može se potvrditi difrakcijom rentgenskih zraka, nuklearnom magnetskom rezonancijom čvrstog stanja (SSNMR) i drugim pomoćnim metodama, kao što je polarizacijska svjetlosna mikroskopija i diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC).
Difrakcija X-zraka na prahu može se koristiti kako bi se utvrdilo da je liofilizirani pripravak u amorfnom stanju. Uzorak difrakcije X-zraka na prahu (XRD) za liofilizirani olanzepinski pripravak dobiven je na Siemensovom D5000 difraktometru X-zraka na prahu, koji je opremljen s CuKα izvorom (λ = 1,54056 Å) i na Kevexovom detektoru čvrstog stanja koji radi na minimalno 35 kV i 30 mA. Uzorak se skenira između 4º i 35º u 2 θ, s maksimalnom brzinom skeniranja od 0,05º u 2θ u sekundi. Tipičan uzorak dobiven s XRD za amorfni, liofilizirani pripravak prikazuje Slika I.
13C NMR tehnika unakrsne polarizacije s vrtnjom pod magičnim kutom (eng. cross polarization/magic angle spinning NMR (SSMR), dalje u tekstu 13C CP/MAS NMR (SSNMR)), može se koristiti kako bi se utvrdilo da je liofilizirani pripravak stabiliziran u amorfnom stanju kao sol vinske kiseline. Spektri dobiveni 13C (CP/MAS) NMR (SSMR) dobivaju se uz pomoć spektrofotometra Varian Unity Inova 400 MHz NMR koji radi na frekvenciji od 100,573 MHz i opremljen je s potpunim čvrstim priborom i sondom Varian 5 mm VT CP/MAS ili Chemagnetics 5 mm T3. Dobiveni parametri su slijedeći: 90º protonski r.f. širine pulsa od 5.0 μs, vrijeme kontakta 2,0 ms, vrijeme ponavljanja pulsa 10 s, frekvencija MAS 7,0 kHz, dužina spektra 50 kHz i vrijeme akvizicije 50 ms. Kemijski pomaci se uspoređuju s metilnom grupu heksametil-benzena (δ = 17,3 ppm) tako da se uzorci zamjenjuju. Identifikacija olanzepinskog tartarata se zasniva na komparativnim podacima kemijskih pomaka koji se prikupljaju na izostrukturnim solvatima olanzepinskog hemitartarata koristeći eksperimentalnu proceduru istu kao i za prikupljanje SSMR podataka kao što je gore navedeno. Tipičan uzorak SSNMR koji pokazuje da je olanzepin stabiliziran kao sol vinske kiseline prikazan je na Slici II.
Napoželjnije, amorfni olanzepinski tartarat u ovom pripravku ne sadrži kristalne oblike olanzepina i sadrži manje od 1.5% ukupnih vezanih tvari, gdje «vezane tvari» označavaju nepoželjna kemijska onečišćenja i razgradne produkte olanzepina.
Laktoza je poželjna kao stabilizator. Liofilizirani pripravci koji sadrže alternativne stabilizatore, evaluirani su. Uzorci su ispitani na djelotvornost i vezane supstance nakon dva i tri tjedna pohranjivanja na 5°C, 25°C, 40°C/75% relativne vlažnosti i 50°C. Pripravci koji sadrže laktozu, iznenađujuće, pokazuju veću djelotvornost i manju degradaciju nego drugi stabilizatori. Stoga je laktoza iznenađujući i značajan sastojak stabilnog, liofiliziranog pripravka olanzepina. Laktoza-monohidrat je poželjan oblik.
Prikladni pospješivači topivosti uključuju organske kiseline kao što su, ali ne i ograničene na, vinska kiselina, hidroklorna kiselina, limunska kiselina, octena kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina i fosforna kiselina. Vinska je kiselina najpoželjnija za optimalnu topljivost, disperziju, stabilnost i karakteristike smrzavanja-sušenja.
Olanzepin je djelotvoran u širokom rasponu doza, a doza koja se primjenjuje ovisi o stanju koje se liječi. Na primjer, u liječenju ljudi mogu se koristiti doze od približno 0,25 do 50 mg, poželjno od 1 do 30 mg, i najpoželjnije 1 do 20 mg dnevno. Specifične doze olanzepina koje će se koristiti prema ovom izumu kako bi se postigao terapijski učinak, određivat će se, naravno, prema specifičnim okolnostima u vezi sa slučajem, uključujući i stanje koje se liječi. Za liječenje agitiranih pacijenta prikladne su doze u rasponu od 1 do 20 mg/injekciji, poželjne su od 2,5 do 12,5 mg/injekciji, najpoželjnije 10 mg/injekciji. Agitirani pacijenti mogu primiti jednu do tri, poželjno jednu injekciju(e) dnevno. Može se procijeniti da će biti neophodno unositi rutinske varijacije u doziranje zavisno o dobi i stanju pacijenta.
Liofilizirani pripravak izuma je pripravak koji obuhvaća od približno 1 do 20 mg/ml olanzepina kao aktivnog sastojka (poželjno od približno 1 do 10 mg/ml), od približno 22,5 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
Poželjan je u korištenju izuma pripravak koji sadrži od 1 do 20 mg/ml olanzepin kao aktivni pripravak (poželjno od približno 1 do približno 10 mg/ml), od približno 20 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline. Suvišak vinske kiseline u odnosu na olanzepin, poželjno u rasponu od približno 1,67/1 do 0,5/1 težina/težina – olanzepin/vinska kiselina, neophodan je kako bi se održala topivost olanzepina. Posebno je poželjan liofilizirani pripravak koji sadrži 5 mg/ml mg olanzepina kao efektivne količine aktivnog sastojka, 1,7 mg/ml vinske kiseline i 25 mg/ml laktoza-monohidrata. Nadalje, takav pripravak poželjno ne sadrži više od 0,1 % do približno 1,5 % ukupnih povezanih spojeva, naročito poželjno ne više od 1,0 % ukupnih povezanih supstanci. Dodatno, takvi pripravci poželjno ne sadrže više od 4 % vlage, poželjnije od toga ne više od 0,1 % vlage.
Pripravak je poželjno može rekonstituirati u približno 1,1 do približno 2,2 ml razrjeđivača, poželjno 2 ml, kako bi se dobila otopina koncentracije od približno 5 do 10 mg/ml, i može se otopiti u farmaceutski prihvatljivom otapalu, kao što je sterilna voda za injekcije (WFI) s tim da sterilna voda može sadržavati otopinu soli i/ili sterilnu vodu koja sadrži šećere. Na primjer, za intramuskularne se injekcije liofilizat može otopini u 2 ml WFI.
Studija u kojoj je liofilizirani pripravak čuvan pod uvjetima za ubrzano praćenje stabilnosti tijekom skoro godinu dana, ukazuje na farmaceutski prihvatljivu djelotvornost i stabilnost. Uzorci se čuvaju na 25ºC, 40ºC i 75% relativne vlage, i 50ºC i ispituju na djelotvornost i postotke vezanih supstanci u 39 danu, 77 danu, 109 danu, 202 danu i 343 danu.
Materijali iz ovog izuma mogu se kupiti ili pripraviti različitim metodama koje su dobro poznate onima koji s običnim poznavanjem stanja tehnike. Olanzepin se može pripraviti kao što je opisano u Chakrabarti u U.S. Patent No 5,229,382 ('382).
Liofilizirani, amorfni pripravak ovog izuma može se pripraviti sušenjem-smrzavanjem otopine koja sadrži tehnički olanzepin, laktozu i pospješivač topivosti, pod visokim vakuumom sublimirajuće vode.
Poželjno se liofilizacijska otopina pripravlja otapajući oko 3,5 mg/ml vinske kiseline (pospješivač topivosti) i približno 50 mg/ml laktoze u prikladnom otapalu, poželjno u vodu ili sterilnoj vodi za injekcije (WFI). Pospješivač topivosti i laktoza pomiješaju se i miješanje se nastavlja dok se ne otope i otopina se poželjno ohladi na temperaturu od približno 2 ºC do približno 25 ºC, poželjno približno 6 ºC do približno 12 ºC, prije nego se doda olanzepin. Alternativno, laktoza se može dodati nakon što je dodan olanzepin. Dodaje se od približno 1 mg/ml do približno 10 mg/ml olanzepina. pH se provjerava i, ako je potrebno, podešava. pH otopine treba biti u rasponu od približno 5,2 do približno 6,0, poželjno 5,5 do 5,7. pH se može podešavati s HCl ili NaOH. Otopina se dodatkom WFI dovede do prikladnog volumena. Inicijalni volumen WFI treba biti najmanje 90% od ukupnog volumena kako bi se postiglo prihvatljivo otapanje olanzepina.
Budući da je hidroliza glavni degradacijski put, pridržavanje vremena i temperature otopine prije liofilizacije je kritično. Preporuča se da se liofilizacijska otopina hladi na od približno 2 do 12ºC, poželjno na manje od 10 , prije nego što se puni. Otopinu je potrebno napuniti i započeti s liofilizacijom unutar od približno 1 do približno 48 sati nakon što je otopina priređena, poželjno unutar 24 sata.
Sekundarni ciklus sušenja, dovoljan da reducira stupanj vlažnosti krajnjeg proizvoda na manje od 6 %, je poželjan kako bi se degradacija olanzepina svela na najmanju moguću mjeru i osigurao optimalni rok trajanja. Liofilizat se dobro otapa kada se rekonstituira s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem.
Prije liofilizacije može se, po želji, liofilizacijska otopina provesti kroz proces filtracije. Filtracijski proces može uključivati, na primjer, sterilizacijsku filtraciju kojom se eliminiraju mikroorganizmi ili druge kontaminirajuće tvari.
Prije liofilizacije može se, po želji, liofilizacijska otopina provesti kroz proces distribucije. Distribucijski proces uključuje, na primjer u slučaju liofilizacija bočica, proces distribucije prikladne zapremine liofilizacijske tekućine prije liofilizacije, u bočice imajući na umu koncentraciju olanzepina kako bi bočice proizvoda sadržavale željenu količinu olanzepina.
Liofilizacijski pripravak priređuje se sekvencionalnim procesima hlađenja i zagrijavanja. Poželjno je da se proces za pripravu liofilizata satoji od:
hlađenje liofilizacijski tekućine na temperaturu manje od -35ºC tijekom najmanje jedno sata;
zagrijavanje produkta iz koraka (a) na temperaturu od najmanje -22ºC tijekom najmanje osam sati pod subatmosferskim pritiskom kako bi se uklonila voda;
zagrijavanje produkta iz koraka (b) na temperaturu od približno 30ºC do približno 40ºC, toliko dugo koliko je potrebno da se ukloni voda iz vodene otopine i napravi čvrsti liofilizacijski produkt, poželjno najmanje šest sati pod subatmosferskim pritiskom. Koraci (b) i (c) provode se pod subatmosferskim pritiskom manjim od 125 mTorr, poželjno od približno 90 mTorr do približno 115 mTorr.
Poželjni parametri u liofilizacijskom procesu su oni u kojima se olanzepin smrzava hlađenjem na manje od -35ºC, poželjno na približno -35ºC do približno -45ºC. Ovaj se korak hlađenja provodi poželjno tijekom 1 do 4 sata. Ovaj se proces u ovdje označava kao «primarni proces hlađenja».
Smrznuta otopina dobivena u primarnom procesu hlađenja se tada zagrijava do temperature u rasponu od -15ºC do približno -25ºC, poželjno na temperaturi većoj ili jednakoj -22ºC, pod subatmosferskim pritiskom, poželjno u rasponu od približno 90 mTorr do 115 mTorr. Ovaj korak u zagrijavanju se poželjno provodi do potpunog završetka u približno 6 do 40 sati. Ovaj se proces niže dolje označava kao «primarni proces sušenja».
Sastav dobiven u primarnom procesu sušenja se suši pod visokim vakuumom sublimirajuće vode prema metodama poznate onima koji su upoznati sa stanjem tehnike. Na taj način, dobiva se liofilizirani pripravak opisanog ovim izumom. Po želji, dva se koraka sušenja u kojima su temperatura i stupanj vakuuma drugačiji mogu obaviti kako bi se uklonila voda, a prema metodama poznatim u stanju tehnike. Na primjer, sekundarni se proces sušenja može provoditi na temperaturama od približno 30ºC do približno 40ºC, poželjno od približno 30ºC do približno 35ºC tijekom najmanje šest sati.
Liofilizacijskim procesom uklanja se voda koja je originalno bila prisutna no, međutim, moguće je da finalni liofilizacijski produkt sadrži rezidualnu slobodnu vodu, poželjno manje od 2,5%. Tipično, sadržaj vode može se kretati od približno 0,1% do približno 2,5% težinskog postotka. Još češće, sadržaj vode kreće se od 0,2% do približno 0,6%.
Konfiguracija u obliku koncentrirane doze pripravka kojeg ovaj izum opisuje, zatvara se u posudu koja sadržava količinu liofiliziranog farmaceutskog pripravka ovog izuma. Konfiguracija u obliku koncentrirane doze dobiva se tako da se liofilizat stavi u posudu (npr. staklene ili plastične boce, bočice, ampule, patrone, šprice) u količini koja je dovoljna da se tretira najmanje jedan sisavac. (Onako kako se ovdje upotrebljava pojam «sisavac se odnosi na razred Mammalia viših kralješnjaka») Pojam «sisavac» uključuje, ali nije i ograničen na ljude, kao i na srodne veterinarski važne vrste sisavaca, pripitomljene četveronošce kao što su majmuni, psi, mačke, konji, ovce, svinje, koze i krave.)
Posuda poželjno sadrži i prazan prostor u veličini koja je dovoljna da se dozvoli (i) dodatak vodenog otapala i još (ii) dodatni prostor koji je potreban kako bi se omogućila trešnja i postiglo potpuno otapanje liofiliziranog sastava dodanoj vodenoj otopini. Posuda može sadržavati vrh kroz koji je moguća penetracija, na primjer, gumeni zatvarač, poželjno butilni gumeni zatvarač niske vlažnosti, tako da se vodena otopina može dodavati tako da se u zatvarač penetrira uz pomoć hipodermalne igle nakon čega se i koncentrat isti način uklanja. Primjer konfiguracije u obliku koncentrirane doze je staklena bočica koja ima kapacitet od približno 5 do približno 1000 mililitara koja sadrži 1 do 150 miligrama olanzepina u liofiliziranom farmaceutskom pripravku. Prazan prostor iznad čvrstih sastojaka je dovoljan za dodavanje otapala kao što je sterilna voda za injekcije i još k tome mjesta za miješanje ukupnog sadržaja. Dodatkom vodene otopine u konfiguraciju u obliku koncentrirane doze dolazi do nastanka tekućeg koncentrata koji se onda može prikladno koristiti za priređivanje jediničnih doza tekućeg farmaceutskog pripravka tako da se cijeli sadržaj ukloni i istog trena upotrijebi za intramuskulane injekcije ili se razrjeđuje za intravenoznu upotrebu. Za intravenoznu upotrebu, koncentrat se dodaje u IV (intravenoznu) posudu koja sadrži pogodno vodeno otapalo. Pogodna otapala su standardne otopine za injekcije (npr. 5% dekstroza ili sterilna voda za injekcije (WFI) itd.) Tipične vrećice jediničnih IV doza su konvencionalne staklene ili plastične posude koje imaju mogućnost dodavanja i uzimanja i imaju standardne (npr. 250 ml i 500 ml) kapacitete. Koncentrirane otopine liofiliziranih farmaceutskih pripravaka se dodaju u vrećice jediničnih IV doza u količini dovoljnoj da se postigne ukupna doza od približno 1 do približno 40 mg olanzepina. Drugi farmaceutski prihvatljivi aditivi mogu se dodavati u liofilizirane pripravke iz ovog izuma. Tamo gdje se liofilizirani pripravci upotrebljavaju za injekcije u njih se mogu dodavati izotonizirajući agensi ili ublažavajući agensi ili drugi aditivi.
Intramuskularne su injekcije poželjan način primjene u sisavaca naročito kada ih se tretira u hitnim slučajevima. Specifičan primjer je staklena bočica od 5 ml s gumenim zatvaračem niskog zadržavanja vlage i malih brzina transmisije para, u kojoj se nalazi liofilizirani sadržaj koji se sastoji od olanzepina, 3,5 mg vinske kiseline i 50 mg laktoza-monohidrata. Poželjno je da se liofilizirani pripravak opisan u ovom izumu razrijedi s vodenim otapalom koje je prikladno za injiciranje i tekući jedinični oblik se pripravlja za primjenu u sisavaca. Brzina apsorpcije olanzepina je veća nakon parenteralne primjene, kao što je IM, nego nakon oralne primjene jednake doze.
Djelotvornost liofiliziranog, amorfnog, parenteralnog olanzepinskog pripravka za kontrolu agitacije je provjerena u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji s placebom i aktivnim usporednim lijekom kao kontrolama u agitiranih pacijenata, kao što su na primjer oni sa shizofrenijom, bipolarnim manijama i demencijom povezanom s neurodegenerativnim poremećajima. Pacijenti su predstavljali raspon dobi od mladih do starih, i raspon kliničkih stanja, uključujući i psihotične i nepsihotične pacijente s umjerenom do jakom agitacijom.
Smanjenje agitacije se postiže upotrebom skupa mjera, uključujući, ali ne i ograničenih na, srednju promjenu od bazičnih vrijednosti u Pozitivnoj i negativnoj skali sindroma (PANSS) komponenata uzbuđenja (Kay et al., Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990). Dodatne mjere za djelotvornost uključuju Skalu za evaluaciju agitacije-mirnoće (ACES), Corriganovu skalu agitiranog ponašanja ( Corridan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2):262-77, 1989) i Cohen-Mansfieldovu agitacijska lista (Cohen-Mansfield et al., Journal of Clinical Psychiatry, 57(5):190-8, 1996; Cohen-Mansfield et al. , Int Pshychogeriatrics 4:221-240,1992; Cohen-Mansfield et al. Gerontology, 36(3); 150-8, 1990). Rezultati ove studije podupiru djelotvornost olanzepinskog pripravka u liječenju agitacije u različitim populacijama pacijenata.
ACES je sastavljena tako da se mogu diferencirati agitirana, mirna i stanja spavanja i koristi posebno razvijenu ljestvicu koju čini 9 stupnjeva:
1 = Značajna agitacija
2 = Umjerena agitacija
3 = Slaba agitacija
4 = Normalno
5 = Slaba mirnoća
6 = Umjerena mirnoća
7 = Značajna mirnoća
8 = Duboki san
9 = Nemogućnost buđenja
Rezultati se prikazuju kao jedan broj, a mogu se kretati u rasponu od 1 do 9.
Početak djelovanja parenteralnog, liofiliziranog pripravka, amorfnog olanzepinskog pripravka je praćen u različitim vremenima koja se kreću od 15 minuta do 2 sata nakon prve injekcije. Liofilizirani olanzepinski pripravak pokazuje superiorno smanjivanje agitacije na PANSS komponenata uzbuđenja u najranijem (15 min) izmjerenom vremenu.
Slijedeći primjeri su dani u svrhu ilustracije i ne bi ih se smjelo shvaćati kao limitirajuće u odnosu na doseg opisanog izuma.
Primjer 1
Olanzepin za injekcije, 10 mg, Jedinična formula (mg/bočici)
Olanzepin 10 mg
Laktoza-monohidrat 50 mg
Vinska kiselina 3,5 mg
WFI q.s. do 2 ml
HCl, 10% otopina i/ili NaOH, 10% otopina q.s. za podešavanje pH vrijednosti
Priprava:
Raspodijelite WFI u posudu za proizvodnju (približno 75 do 90% od q.s. težine).
Dodajte vinsku kiselinu u vodu i miješajte dok se ne otopi.
Dodajte laktoza-monohidrat u posudu za proizvodnju i miješajte dok se ne otopi.
Dodajte olanzepin i miješajte dok se ne otopi (5 do 60 minuta)
Podesite pH vrijednost na 5,50 do 5,70 s 10% NaOH i/ili 10% otopinom HCl koliko je potrebno.
Q.S. do finalne težine s WFI
Provjerite pH; ponovno podesite na 5,50 do 5,70 ako je potrebno.
Filtirajte otopinu kroz 0.22 mikronski filter koji zadržava mikrobne čestice
Napunite do prikladne zapremine
Smrznite i osušite.

Claims (35)

1. Stabilni, amorfni, liofilizirani, parenteralni pripravak, naznačen time da sadrži olanzepin kao aktivni sastojak, pospješivač topivosti i stabilizator.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da se primjenjuje u obliku intramuskularne injekcije.
3. Pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time da se olanzepin nalazi u amorfnom stanju.
4. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time da je pospješivač topivosti vinska kiselina i stabilizator laktoza.
5. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time da je olanzepin u obliku soli – tartarata.
6. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time da je laktoza u obliku laktoza-monohidrata.
7. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time da sadrži od približno 1 do približno 20 mg/ml olanzepina, od približno 22,5 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
8. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time da sadrži 5 mg/ml olanzepina, 1,7 mg/ml vinske kiseline i 25 mg/ml laktoza-monohidrata.
9. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time da je količina olanzepina izbor iz grupe koja se sastoji od 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 mg/ml.
10. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time da sadrži 20 mg/ml olanzepina, 7 mg/ml vinske kiseline i 100 mg/ml laktoze.
11. Pripravak prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 10, naznačen time da se upotrebljava u liječenju agitiranosti.
12. Pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time da je agitacija povezana s poremećajima odabranim iz grupe koja se sastoji od psihotičnih poremećaja, shizofrenije, bipolarnih poremećaja (i maničnih i mješovitih stanja), demencije i pridruženih poremećaja i neurodegenerativnih poremećaja.
13. Pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time da je agitacija povezana s poremećajima koji su odabrani iz grupe koja se sastoji iz Delirija, demencije i amnezije i drugih kognitivnih poremećaja (DSM IV pp 123-164), Mentalnih poremećajia uzrokovanim općim medicinskim stanjem (DSM IV pp 165-174), Poremećaja vezanim uz supstanciju (DSM IV pp 175-272), Shizofrenije i drugim psihotičnim poremećajia (DSM IV pp 273-316), Poremećaja raspoloženja (DSM IV pp 317-392), anksioznim poremećaja (DSM IV pp 393674 444), Poremećaja prilagodbe (DSM IV pp 623-628) ili Poremećaja ličnosti (DSM IV pp 629-674).
14. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1 do 10, naznačen time da je prilagođen za liječenje agitacije.
15. Upotreba je pripravka prema zahtjevima 1 do 10, naznačena time da se koristi za proizvodnju lijeka kojim se liječi agitacija.
16. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1 do 10, naznačen time da se koristi za liječenje agitacije kod ljudi, sadrži aktivni sastojak za liječenje agitacije, pospješivač topivosti i stabilizator, karakterističan po tome što je aktivni sastojak olanzepin.
17. Stavka o proizvodnji, koja sadrži materijal za pakiranje i pripravak koji sadrži olanzepin prema zahtjevima 1 do 10, naznačen time da je olanzepin koristan u liječenje agitacije i da je navedeni materijal za pakiranje sastavljen od oznake ili umetka u pakiranju na kojoj je označeno da navedeni pripravak sadrži olanzepin i da se može koristiti u liječenju agitacije.
18. Pripravak je naznačen time da sadrži olanzepin, vinsku kiselinu i stabilizator.
19. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time da je stabilizator laktoza.
20. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time da je stabilizator laktoza-monohidrat.
21. Pripravak, naznačen time da sadrži od približno 1 do približno 20 mg/ml olanzepina, od približno 22,5 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
22. Pripravak, naznačen time da sadrži od približno 1 do približno 20 mg/ml olanzepina, od približno 20,0 do 50 mg/ml laktoza-monohidrata i od približno 0,35 do 10 mg/ml vinske kiseline.
23. Pripravak kao što je naveden u bilo kojem od zahtjeva od 18 do 22, naznačen time da ne sadrži kristalne oblike olanzepina.
24. Pripravak, naznačen time da se može dobiti u procesu koji uključuje liofilizaciju otopine koja sadrži olanzepin, pospješivač topivosti i stabilizator.
25. Pripravak prema zahtjevu 24, naznačen time da je otopina vodena otopina.
26. Pripravak prema zahtjevu 24, naznačen time da je pospješivač topivosti vinska kiselina i stabilizator je laktoza.
27. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time da je otopina vodena otopina.
28. Pripravak prema zahtjevu 27, naznačen time da se pripravak stavlja u posudu u količini dovoljnoj da se tretira jedan sisavac.
29. Pripravak prema zahtjevu 28, naznačen time da količina olanzepina od 0,25 do 50 mg.
30. Pripravak prema zahtjevu 28, naznačen time da količina olanzepina od 1 do 30 mg.
31. Proces za dobivanje pripravka, naznačen time da sadrži liofilizaciju otopine koja sadrži olanzepin, pospješivač topivosti i stabilizator.
32. Proces prema zahtjevu 31, naznačen time da je otopina vodena otopina.
33. Proces prema zahtjevu 31, naznačen time da je pospješivač topivosti vinska kiselina, a stabilizator laktoza.
34. Proces prema zahtjevu 33, naznačen time da je otopina vodena otopina.
35. Proces prema zahtjevu 34, naznačen time da se pripravak stavlja u posudu u količini dovoljnoj da se tretira jedan sisavac.
HR20040037A 2001-07-20 2004-01-15 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation HRP20040037A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30682901P 2001-07-20 2001-07-20
US38647402P 2002-06-07 2002-06-07
PCT/US2002/019799 WO2003007912A2 (en) 2001-07-20 2002-07-05 Lyophilized formulation comprising olanzapine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040037A2 true HRP20040037A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=26975390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040037A HRP20040037A2 (en) 2001-07-20 2004-01-15 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20040176357A1 (hr)
EP (1) EP1423124B1 (hr)
JP (1) JP2004537546A (hr)
KR (1) KR20040017330A (hr)
CN (1) CN1537007A (hr)
AR (1) AR036180A1 (hr)
AT (1) ATE369137T1 (hr)
AU (1) AU2002320134B2 (hr)
BR (1) BR0211250A (hr)
CA (1) CA2448724A1 (hr)
CO (1) CO5540279A2 (hr)
CY (1) CY1107759T1 (hr)
CZ (1) CZ200484A3 (hr)
DE (1) DE60221674T2 (hr)
DK (1) DK1423124T3 (hr)
EA (1) EA006506B1 (hr)
ES (1) ES2289126T3 (hr)
HK (1) HK1066484A1 (hr)
HR (1) HRP20040037A2 (hr)
HU (1) HUP0401157A3 (hr)
IL (1) IL159098A0 (hr)
MX (1) MXPA04000541A (hr)
MY (1) MY135452A (hr)
NZ (1) NZ529667A (hr)
PE (1) PE20030281A1 (hr)
PL (1) PL366614A1 (hr)
PT (1) PT1423124E (hr)
SI (1) SI1423124T1 (hr)
SK (1) SK182004A3 (hr)
SV (1) SV2003001179A (hr)
UA (1) UA80095C2 (hr)
WO (1) WO2003007912A2 (hr)
ZA (1) ZA200400798B (hr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
HU226410B1 (en) 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
ATE504588T1 (de) 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin
WO2006076124A2 (en) * 2004-12-16 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable, non-crystalline formulation comprising olanzapine
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070293479A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-20 Osinga Niels J Olanzapine pharmaceutical composition
BR112020013750A8 (pt) 2018-01-05 2022-10-18 Impel Neuropharma Inc Dispensação intranasal de olanzapina por dispositivo olfativo de precisão
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
CN115006406A (zh) * 2021-12-28 2022-09-06 南京清普生物科技有限公司 一种稳定的奥氮平制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0421297T3 (da) * 1989-09-30 1994-01-17 Eisai Co Ltd Injicerbare præparater indeholdende cephalosporin som lægemiddel og anvendelse deraf
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use

Also Published As

Publication number Publication date
DE60221674D1 (de) 2007-09-20
AR036180A1 (es) 2004-08-18
HUP0401157A3 (en) 2008-01-28
SK182004A3 (en) 2004-09-08
MXPA04000541A (es) 2004-05-04
WO2003007912A3 (en) 2003-05-01
AU2002320134B2 (en) 2007-04-05
EP1423124A2 (en) 2004-06-02
NZ529667A (en) 2006-02-24
KR20040017330A (ko) 2004-02-26
EA200400211A1 (ru) 2004-06-24
SI1423124T1 (sl) 2008-02-29
CN1537007A (zh) 2004-10-13
DE60221674T2 (de) 2008-04-30
ATE369137T1 (de) 2007-08-15
HK1066484A1 (en) 2005-03-24
ES2289126T3 (es) 2008-02-01
EA006506B1 (ru) 2005-12-29
PT1423124E (pt) 2007-10-29
DK1423124T3 (da) 2007-12-03
BR0211250A (pt) 2004-07-27
IL159098A0 (en) 2004-05-12
CO5540279A2 (es) 2005-07-29
UA80095C2 (en) 2007-08-27
EP1423124B1 (en) 2007-08-08
HUP0401157A2 (hu) 2004-10-28
WO2003007912A2 (en) 2003-01-30
PE20030281A1 (es) 2003-03-27
ZA200400798B (en) 2005-07-27
PL366614A1 (en) 2005-02-07
CY1107759T1 (el) 2013-06-19
CZ200484A3 (cs) 2005-01-12
US20040176357A1 (en) 2004-09-09
MY135452A (en) 2008-04-30
SV2003001179A (es) 2003-07-29
JP2004537546A (ja) 2004-12-16
CA2448724A1 (en) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11446310B2 (en) Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
JP5406197B2 (ja) ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法
AU2005293552B2 (en) Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
US20040224942A1 (en) Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
KR20090040248A (ko) 화합물의 비경구 전달을 위한 제형 및 이의 용도
HRP20040037A2 (en) 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation
Jones et al. The efficacy of a rapid-acting intramuscular formulation of olanzapine for positive symptoms
KR20180048707A (ko) 중환자 치료 동안 사용을 위한 진정제 및 비경구 제제의 방법들
AU2002320134A1 (en) Lyophilized formulation comprising olanzapine
Bernardi et al. Effects of abrupt and gradual withdrawal from long-term haloperidol treatment on open field behavior of rats
CN107961215B (zh) 一种左西替利嗪注射剂
Rampello et al. Nicergoline facilitates vestibular compensation in aged male rats with unilateral labyrinthectomy
Hurtado et al. Tolerance to rewarding brain electrical stimulation: Differential effects of contingent and non-contingent activation of parabrachial complex and lateral hypothalamus
JP5557409B2 (ja) （ｓ）−２−（ベンジルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３）ｅインドール−８−オンと神経遮断薬との組合せ
KR20230165778A (ko) 저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080630

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn